CN105456217A - 一种双丙戊酸钠缓释剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种双丙戊酸钠缓释剂组合物，包括：占所述组合物总重量60-80％的双丙戊酸钠；占所述组合物总重量10-39％的缓释材料，所述缓释材料选自由硬脂酸、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、棕榈蜡及其组合组成的组；以及占所述组合物总重量的1-10％的润滑剂，所述润滑剂选自由硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉及其组合组成的组。本发明还提供制备本发明的双丙戊酸钠缓释剂组合物的方法。本发明的组合物配方简单，无需添加常规制剂生产中所需的粘合剂，崩解剂等辅料，为临床提供一种疗效稳定、作用持久和给药方便的缓释制剂。与现有技术相比，本发明提供了一种简单而有效的双丙戊酸钠缓释片生产方法，制备工艺非常简单而且易于放大。

Description

一种双丙戊酸钠缓释剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种双丙戊酸钠缓释剂组合物及其制备方法。将双丙戊酸钠分散于骨架型缓释材料中，改善药物释药行为，为临床提供一种更优的制剂。

背景技术

癫痫是一种反复发作、病程迁延、突发性大脑机能失调的慢性疾病。其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。癫痫是人类最古老的疾病之一，根据放电神经元所在部位的不同，临床表现也不经相同，发作类型分为部分性发作、全面性发作、全面强直阵挛性发作。

双丙戊酸钠是继丙戊酸钠、丙戊酸之后上市用于治疗癫痫、偏头痛和狂躁症的药物，三者在体内水解产生丙戊酸根而发挥药效。双丙戊酸钠为丙戊酸和丙戊酸钠形成的低聚物，可以较好的改善丙戊酸钠的吸湿特性从而改善制剂的稳定性。但是双丙戊酸钠很容易聚集，长期放置的过程中极易结块，同时双丙戊酸钠熔点在90～100℃，在压片的过程中极易粘冲，导致难以连续化生产。美国专利US6419953公开一种HMPC缓释骨架的制备方法，为克服上述问题，选择使用1-10μm的二氧化硅来克服粘冲等问题。

为克服双丙戊酸钠缓释制剂上述工艺问题，发明人经过大量试验研究，成功制备了一种全新的双丙戊酸钠缓释骨架片。从根本上解决了双丙戊酸钠的粘冲问题。双丙戊酸钠口服半衰期6-10h，普通制剂需每日服药2-3次，本发明中的双丙戊酸钠缓释片只需每日服用一次，提高临床顺应性。

发明内容

本发明涉及双丙戊酸钠缓释剂组合物以及制备双丙戊酸钠缓释片的方法，生产得到的片剂可均匀缓慢释药至胃肠道，为临床提供一种疗效稳定、作用持久和给药方便的缓释制剂。双丙戊酸钠与缓释材料混合均匀，双丙戊酸钠可被缓释材料均匀包裹，附着在缓释材料的骨架上，通过选择骨架成分控制双丙戊酸钠的释放速度，达到预期的缓释效果。

本发明的一个方面提供一种双丙戊酸钠缓释剂组合物，所述组合物包括：

占所述组合物总重量60-80％的双丙戊酸钠；

占所述组合物总重量10-39％的缓释材料硬脂酸、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、棕榈蜡其中一种或其组合成的组合物；

占所述组合物总重量0-35％的填充剂微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙其中一种或其组合成的组合物；

占所述组合物总重量的1-10％的润滑剂，所述润滑剂选自由硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉或其组合组成的组。

本发明的制备方法采用熔融制备法，即先加热将缓释材料熔化后加入主药和其它辅料形成骨架结构。

本发明的一个方面提供一种双丙戊酸钠缓释剂组合物，其特征在于所述组合物包括：

占所述组合物总重量60-80％的双丙戊酸钠；

占所述组合物总重量10-39％的缓释材料，所述缓释材料选自由硬脂酸、氢化蓖麻油、棕榈蜡、山嵛酸甘油酯及其组合组成的组；

占所述组合物总重量的1-10％的润滑剂，所述润滑剂选自由硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉及其组合组成的组。

在一些实施方案中，所述缓释材料是山嵛酸甘油酯或氢化蓖麻油。

在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁与二氧化硅的组合。

在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明的组合物中还含有总重量0-35％的填充材料，所述填充材料选自由微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙及其组合组成的组。

在一些实施方案中，本发明的组合物包括：

占所述组合物重量的64-75％的双丙戊酸钠；

占所述组合物重量的15-35％的缓释材料；

占所述组合物重量的0-25％的填充材料；以及

占所述组合物重量的1-5％的润滑剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物包括：

占占所述组合物重量的65-70％的双丙戊酸钠；

占所述组合物重量的17-25％的缓释材料；

占所述组合物重量的9-17％的填充材料；以及

占所述组合物重量的1-5％的润滑剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物包括：

占占所述组合物重量的60-70％的双丙戊酸钠；

占所述组合物重量的25-35％的缓释材料；以及

占所述组合物重量的1-5％的润滑剂。

本发明的另一方面提供一种制备双丙戊酸钠缓释剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将缓释材料熔融，并将熔融的缓释材料与双丙戊酸钠混合均匀，得到均一混合物；

(2)混合物中加入填充材料；

(3)将所述混合物制成软材，将所述软材过筛并且烘干，得到所述混合物的颗粒；

(4)将所述颗粒与润滑剂均匀混合并压制成片，得到所述组合物；

其中，所述双丙戊酸钠占所述组合物重量的65-70％；所述缓释材料占所述组合物重量的17-25％，所述缓释材料选自由硬脂酸、氢化蓖麻油、棕榈蜡、山嵛酸甘油酯及其组合组成的组；所述填充材料占所述组合物重量的9-17％，所述填充材料选自由微晶纤维素、乳糖及其组合组成的组；所述润滑剂占所述组合物重量的1-5％，所述润滑剂选自由硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉及其组合组成的组。

在一些实施方案中，缓释材料的熔融温度为不高于120℃。

本发明的组合物与现有技术相比，所用处方简单，无需添加常规制剂生产中所需的粘合剂，崩解剂等辅料；制备工艺非常简单而且易于放大；因制剂规格(1.2g/片)较大，最大限度降低片剂大小，提高依从性。此外，与现有技术相比，本发明提供了一种简单而有效的双丙戊酸钠缓释片生产方法。

附图说明

图1是本发明实施例2在USPII、100rpm和37℃条件下，所述缓释片的0.1Mol/L盐酸中的药物释放特征图。

具体实施方式

本发明中提及的双丙戊酸钠是指2-丙基戊酸钠。

本发明实施例中涉及的试剂均为商业上可获得的常规试剂。

本发明中提及的缓释材料主要是硬脂酸、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、棕榈蜡或它们的组合。优选地，缓释材料选山嵛酸甘油酯或氢化蓖麻油。

本发明中提及的润滑剂主要是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉或其它们的组合。优选地，润滑剂是硬脂酸镁和二氧化硅的组合物。

本发明的双丙戊酸钠缓释片体外释放度2小时、6小时和12小时的释放度为标示量的20-55％、45-70％和80％以上。在组合物中，当缓释材料过量时，双丙戊酸钠的释放缓慢，前2小时释放低于20％，无法满足临床用药需求。

以下所举的说明性的实施例仅为了说明，并不对本发明造成限制。因此，本发明的保护范围并不受以下实施例所限，仅以所附的权利要求书的范围为准。

实施例1：双丙戊酸钠缓释片的制备

表1双丙戊酸钠缓释片(200片)配方

成分	剂量(200片)
		双丙戊酸钠	100.0g
硬脂酸	23.0g
		微晶纤维素	20.0g
硬脂酸镁	1.0g
		二氧化硅	1.5g

制备方法：首先称取硬脂酸加热熔化，加入处方量双丙戊酸钠，搅拌均匀后加入和微晶纤维素制粒，并降温至室温，过30目筛，加入润滑剂硬脂酸镁和二氧化硅，压片即得。

实施例2：双丙戊酸钠缓释片的制备

表2双丙戊酸钠缓释片(200片)配方

成分	剂量(200片)
		双丙戊酸钠	100.0g
氢化蓖麻油	25.0g
		微晶纤维素	20.0g
硬脂酸镁	2.0g
		二氧化硅	1.5g

制备方法：首先称取氢化蓖麻油25.0g，加热至85℃，并持续搅拌使熔融，加入处方量双丙戊酸钠，混合均匀后加入微晶纤维素，搅拌并降温至室温，过30目筛，加入润滑剂硬脂酸镁和二氧化硅，压片即得。

在USPII、100rpm和37℃条件下，所述缓释片的0.1Mol/L盐酸中的药物释放特征图参见图1。

实施例3：双丙戊酸钠缓释片的制备

表3双丙戊酸钠缓释片(200片)配方

成分	剂量(200片)
		双丙戊酸钠	100.0g
氢化蓖麻油	25.0g
		微晶纤维素	10.0g
乳糖	10.0g
		硬脂酸镁	2.0g
二氧化硅	1.5g

制备方法：首先称取氢化蓖麻油25.0g，加热至85℃，并持续搅拌使熔融，加入处方量双丙戊酸钠，微晶纤维素和乳糖的混合物，搅拌均匀并降温至室温，过30目筛，加入润滑剂硬脂酸镁和二氧化硅，压片即得。

实施例4：双丙戊酸钠缓释片的制备

表4双丙戊酸钠缓释片(200片)配方

成分	剂量(200片)
		双丙戊酸钠	100.0g
氢化蓖麻油	25.0g
		硬脂酸镁	2.0g
二氧化硅	1.5g

制备方法：首先称取氢化蓖麻油25.0g，加热至60℃，并持续搅拌使熔融，加入处方量双丙戊酸钠，搅拌并降温至室温，过30目筛，加入润滑剂硬脂酸镁和二氧化硅，压片即得。

实施例5：双丙戊酸钠缓释片的制备

表5双丙戊酸钠缓释片(200片)配方

成分	剂量(200片)
		双丙戊酸钠	100.0g
棕榈蜡	25.0g
		硬脂酸镁	2.0g
二氧化硅	1.5g

制备方法：首先称取棕榈蜡25.0g，加热至60℃，并持续搅拌使熔融，加入处方量双丙戊酸钠，搅拌并降温至室温，过30目筛，加入润滑剂硬脂酸镁和二氧化硅，压片即得。

实施例6：双丙戊酸钠缓释片的制备

表6双丙戊酸钠缓释片(200片)配方

成分	剂量(200片)
		双丙戊酸钠	100.0g
山嵛酸甘油酯	25.0g
		硬脂酸镁	2.0g
二氧化硅	1.5g

制备方法：首先称取山嵛酸甘油酯25.0g，加热至60℃，并持续搅拌使熔融，加入处方量双丙戊酸钠，搅拌并降温至室温，过30目筛，加入润滑剂硬脂酸镁和二氧化硅，压片即得。

实施例7：释放度测定

取实施例6样品，以0.1M盐酸溶液500ml，转速为每分钟100转，依法操作，45min后，过滤，迅速将杯中酸性溶液换成磷酸盐缓冲溶液(pH5.5)900ml，继续溶出3h、9h、12h与24h，分别取溶液适量，并即时在操作容器中补充等量的磷酸盐缓冲液，滤过，作为供试品溶液测定。实施例6双丙戊酸钠缓释片在USP装置II中100rpm下，具有以下溶出特征：

表6双丙戊酸钠缓释片的释放度

时间(小时)	双丙戊酸钠的平均累计释放度(％)
		3	10-30
9	35-55
		12	45-70
24	>75

本发明采用热熔融制粒技术，与市售样制备工艺相比，本发明不使用黏合剂溶液，不使用溶媒，无需干燥工序，制剂中无溶剂残留，方便经济。此外，该缓释技术除了减少给药次数提高患者依从性外，另一个优点是处方组成简单、辅料占片重比小，不但能够达到很好的缓释效果，同时能够有效控制片重和药片尺寸，减少每次服用药片数目，解决患者吞咽问题，进一步提高依从性。

Claims (9)

1.一种双丙戊酸钠缓释剂组合物，其特征在于所述组合物包括：

占所述组合物总重量60-80％的双丙戊酸钠；

占所述组合物总重量10-39％的缓释材料，所述缓释材料选自由硬脂酸、氢化蓖麻油、棕榈蜡、山嵛酸甘油酯及其组合组成的组；

占所述组合物总重量的1-10％的润滑剂，所述润滑剂选自由硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉及其组合组成的组。

2.如权利要求1所述的双丙戊酸钠缓释剂组合物，其特征在于所述缓释材料是山嵛酸甘油酯或氢化蓖麻油。

3.如权利要求1所述的双丙戊酸钠缓释剂组合物，其特征在于所述润滑剂是硬脂酸镁与二氧化硅的组合。

4.如权利要求1所述的双丙戊酸钠缓释剂组合物，其特征在于所述润滑剂是硬脂酸镁。

5.如权利要求1所述的双丙戊酸钠缓释剂组合物，其特征在于所述组合物中还含有总重量0-35％的填充材料，所述填充材料选自由微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙及其组合组成的组。

6.如权利要求5所述的双丙戊酸钠缓释剂组合物，其特征在于所述组合物包括：

占所述组合物重量的65-70％的双丙戊酸钠；

占所述组合物重量的17-25％的缓释材料；

占所述组合物重量的9-17％的填充材料；以及

占所述组合物重量的1-5％的润滑剂。

7.如权利要求1所述的双丙戊酸钠缓释剂组合物，其特征在于所述组合物包括：

占所述组合物重量的60-70％的双丙戊酸钠；

占所述组合物重量的25-35％的缓释材料；以及

占所述组合物重量的1-5％的润滑剂。

8.一种制备双丙戊酸钠缓释剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将缓释材料熔融，并将熔融的缓释材料与双丙戊酸钠混合均匀，得到均一混合物；

(2)混合物中加入填充材料；

(3)将所述混合物制成软材，将所述软材过筛并且烘干，得到所述混合物的颗粒；

(4)将所述颗粒与润滑剂均匀混合并压制成片，得到所述组合物；

其中，所述双丙戊酸钠占所述组合物重量的65-70％；所述缓释材料占所述组合物重量的17-25％，所述缓释材料选自由硬脂酸、氢化蓖麻油、棕榈蜡、山嵛酸甘油酯及其组合组成的组；所述填充材料占所述组合物重量的9-17％，所述填充材料选自由微晶纤维素、乳糖及其组合组成的组；所述润滑剂占所述组合物重量的1-5％，所述润滑剂选自由硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉及其组合组成的组。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述缓释材料的熔融温度为不高于120℃。