RS49602B - Farmaceutske mikrosfere valproinske kiseline za oralnu upotrebu - Google Patents

Abstract

Farmaceutske mikrosfere, naznačene time, što sadrže kao aktivni princip, smešu valproinske kiseline i jednu od njenih farmaceutski prihvatljivih soli, u kombinaciji sa matričnim nosačem, odabranom od glicerol estara, hidrogenizovanih ulja, esterifikovanih polietilenglikola ili voskova i njihovih smeša. Prijava sadrži još 21 patentni zahtev.

Description

Predmetni pronalazak se generalno odnosi na nove farmaceutske mikrosfere za oralnu administraciju.

Tačnije, pronalazak se odnosi na nove farmaceutske mikrosfere za oralnu administraciju koje sadrže valproinsku kiselinu formule:

i neku od njenih farmaceutski prihvatljivih soli, a posebno so alkalnog metala kao što je natrijum ili kalijum, ili zemnoalkalnog metala kao što je so kalcijuma ili magnezij uma.

Natrijum valproat je lek protiv epilepsije koji se danas prodaje u velikim količinama u obliku tableta od 500 mg po jedinici administracije.

Ove tablete imaju gastrorezistentnu oblogu ili oblogu za programirano oslobađanje, te su iz ovog razloga relativno velike.

Shodno tome, ovakve tablete će generalno biti nepogodne, naročito za decu ili za osobe koje imaju problema sa gutanjem, na primer starije osobe.

Prema tome, za ove pacijente, čine se poželjnim oblici za administraciju lekova koji su prilagođeni njihovim stanjima.

Pored ostalog, natrijum valproat ima prilično neprijatan, gorak ukus. Zbog toga se pokazalo potrebnim da se o ovom vodi računa kod oblika za administraciju prilagođenih za decu, na primer kod sirupa ili rastvora koji se uzimaju oralno, maskiranjem ukusa upotrebim različitih dodataka.

Međutim, oblici za administraciju, kao što su sirupi ne omogućavaju da deca koriste pogodnosti koje u izvesnim slučajevima pruža gastrorezistentnost i produženo oslobađanje aktivnog sastojka.

Dalje, podešavanje doze aktivnog sastojka prema težini deteta, prema posologiji za decu po kg telesne težine, predstavlja dodatno ograničenje u pedijatriji.

Pre par godina pojavio se novi farmaceutski preparat koji omogućava ispunjavanje nekih od ovih zahteva. On sadrži fina zrnca semoline koja se sastoje od mikrosfera, gde je aktivna materija vrlo često obložena izolacionim slojem (filmom). Ova fina zrnca semoline, rasuta na kasičicu polutvrde hrane, na primer pirea, kompota, jogurta, su administrirana kao takva.

Međutim, farmaceutski oblik nazvan mikrosfere nije pogodan za produženo oslobađanje aktivnog sastojka. Ovo je zbog toga, za jednake mase razvijena površina ovih sfera će biti veća što je njihov prečnik manji, što za posledicu ima brže rastvaranje ovih mikrosfera.

Da bi se otklonio ovaj nedostatak, obično se preporučuje da se na ove sfere nanese odgovarajući sloj (obloga) koja će omogućiti traženo odloženo oslobađanje .

Mada je oblaganje farmaceutskih mikrosfera i industrijski izvodljivo ovaj proces je dugotrajan, jer zahteva nanošenje velike količine polimera.

Poznati su različiti načini proizvodnje ovih mikrosfera, poznatih kao "granule" i vršeni su eksperimenti na različite aktivne sastojke.

Jedan od njih, koji koristi valproinsku kiselinu, opisan je u "Drug Developpment and Industrial Pharmacv". 21 (7). str. 793-805 (1995).

Prema ovom postupku meša se smeša koja se sastoji od rastopljenog belog pčelinjeg voska, valproinske kiseline i površinski aktivnog agensa u vodenoj sredini na pH=4.5 pri čemu se smeša održava na temperaturi višoj od temperature topljenja voska. Hlađenjem sfernc čestice, dobijene disergovanjem, stvrdnjavaju se (očvršćavaju) u mikrosfere.

Tako, srednja koncentracija valproinske kiseline u ovim mikrosferama ne prelazi 17%, ove mikrosfere sadrže i određenu koncentraciju površinski aktivnog sredstva tj. smešu etoksilovanih ili neetoksilovanih polisorbata.

Druga tehnika formiranja farmaceutskih mikrosfera poziva se na tehniku izrade očvršćavanjem rastopljenih soli, rasprskavanjem („prilling").

Prema ovoj tehnici, opisanoj u patentu DE 2,725,924, istopi se inertni punilac (ekscipijent) čija je tačka topljenja ispod 120°C, u koji se može dodati rastvoren ili dispergovan aktivni sastojak i onda se ova rastopljena disperzija propušta kroz mlaznicu izloženu vibracijama koje izazivaju prekidanje mlaza i dolazi do formiranja sfernih kapljica koje se pri padu hlade u mikrosfere.

Ovaj postupak je primenjen , na primer, na farmaceutske sastojke sa nedefinisanom tačkom kristalizacije koji su rastopljeni su u inertnom puniocu (ekscipijentu), kao što jc opisano u patentu EP 438,350. Ovaj ekscipijent može biti, na primer, masni alkohol, kao što je stearil akohol, masna kiselina, kao što je stearinska kiselina, glicerol estar, hidrogenizovano ulje, so masne kiseline, polivalentni alkohol, vosak, polioksietilenglikol, esterifikovan polioksietilen. Stearinska kiselina je data kao primer ekscipijenta.

Dalje, precizirano je da se u posebnom slučaju ketoprofena, mogu koristiti samo masne kiseline i njihove soli, estri glicerina, hidrogenizovana ulja, voskovi ili esterifikovani polioksietileni.

U tehnici očvršćavanja rastopljenih soli rasprskavanjem, takođe je eksperimentisano i sa drugim farmaceutskim sastojcima.

Tako su objavljena u „Bulletin technique" N° 83, str. 33-47 (1990) kompanije Gattefosse, ispitivanja proizvodnje mikrosfera koje sadrže teofilin kao aktivni sastojak, uz korišćenje, kao matrični ekcipijent, kombinacije kao što su stearinska kiselina/beli vosak ili karnauba vosak/gliceril stearat (Precirol® WL 2155) po potrebi uz dodatak zasićenog poliglikolizovanog glicerida (GELUCIRE@ 50-13) uzimajući u obzir karakteristike ovih ekscipi jenata kod odabranog postupka.

Međutim, zabeleženi su problemi homogenosti koji su doveli, prema ovoj publikaciji, do odustajanja od mešavina voskova za formiranje teofilin mikrosfera.

LJ okviru ovog pronalaska pokušano je sa primenom ove tehnologije na natrijum valproat. Međutim, prva izvršena ispitivanja, koja su polazila od matriksa koji sadrži slearinski derivat, pokazala su brojne probleme, uključujući i kristalisanje natrijum valproata u smeši koja je podvrgnuta očvršćavanju rastopljenih soli rasprskavanjem, pri čemu je viskoznost neprodesna za proizvodnju mikrosfera.

Ovi nedostaci su posebno izraženi kod korišćenja smeše 68/2/30 masenih delova stearil alkohola/ Gelucire ® 50-13/natrijum valproata.

Dalje, ispitivanja vršena sa natrijum valproatom i stearinskom kiselinom kao ekscipijentom su pokazala značajan stepen nekompatibilnosti, budući da je zabeleženo taloženje izazvano kontaktom ovih sastojaka.

Čini se iluzornim da se na natrijum valproat prenesu matrični ekscipijenti koji se obično koriste u stanju tehnike za pripremanje farmaceutskih mikrosfera tehnikom očvršćavanja rastopljenih soli, rasprskavanjem.

Dodatno, s jedne strane su u stanju tehnike navedena bezuspešna ispitivanja, dok s druge strane u okviru predmetnog pronalaska, pokazano je da ne postoji standardni ekscipijent koji se može primeniti u postupku očvršćavanja rastopljenih soli rasprskavanjem bez obzira na to koji se aktivni sastojak koristi.

Shodno tome, ostaje neosporan interes razvoj oblika za administraciju natrijum valproata koji se istovremeno može koristiti u pedijatriji i gerijatriji, a koji može da maskira neprijatan ukus ovog aktivnog sastojka i da prvenstveno ima profil produženog oslobađanja.

Neočekivano se pokazalo da je moguće izbeći napred pomenute nedostatke, koristeći kao oblik za administraciju, mikrosfere koje kao aktivan sastojak sadrže natrijum valproat ili sve druge farmaceutski prihvatljive soli valproinske kiseline i samu valproinsku kiselinu, u kombinaciji sa pogodno odabranim matričnim nosačem.

U većini slučajeva ove mikrosfere pokazale su se pogodnim za produženo oslobađanje aktivnog sastojka bez potrebe da se za to koristi posebna obloga (film).

Tako, prvi predmet pronalaska odnosi se na farmaceutske mikrosfere koje sadrže kao aktivni princip, smešu valproinske kiseline i od njenih farmaceutski prihvatljive soli kao što je natrijumova so, u kombinaciji sa matričnim nosačem odabranim od glicerol estara. hidrogenizovanih ulja, esterifikovanih polietilenglikola, voskova i njihovih smeša.

Drugi predmet pronalaska se odnosi na postupak za pripremanje mikrosfera koje sadrže smešu valproinske kiseline i farmaceutski prihvatljiu so ove kiseline u kombinaciji sa matričnim nosačem.

Konačno, pronalazak se odnosi na jedan farmaceutski oblik za oralnu administraciju koji sadrži mikrosfere prema pronalasku.

U ovom kontekstu, i u tekstu opisa i u patentnim zahtevima, pod "aktivnim principom" podrazumeva se smeša valproinske kiseline i farmaceutski prihvatljive soli ove kiseline koja se koriti u okviru ovog pronalaska.

Mikrosfere prema pronalasku se mogu dobiti prema ranije pomenutom postupku očvršćavanjem rastopljenih soli rasprskavanjem, koji obuhvata: - dodavanje valproinske kiseline i farmaceutski prihvatljive soli ove kiseline u rastopljeni matričnu nosač, tako da se rastvore ovi aktivni sastojci u matriksu, i dobijena smeša A, se meša sve dok se ne dobije bistra tečnost, - ovako dobij ena bistra smeša potisrte se kroz mlaznicu koja je podvrgnuta vibracijama, tako da se na izlazu mlaznice formiraju kapljice koje padaju pod dejstvom sile zemljine teže kroz kolonu (toranj) u kojoj hladan gas, generalno rashlađen vazduh, struji u suprotnom smeru.

- prikupljanje mikrosfera na dnu kolone.

Ako je potrebno, u kolonu za očvršćavanje rastopljenih soli, rasprskavanjem, može se dodati fluidiziran sloj koji omogućava da se, ne potpuno očvrsnute mikrosfere , održavaju konstantno fluidizovanim.

U praksi, smeša koja se koristi u procesu očvršćavanja rastopljenih soli rasprskavanjem, može se dobiti zagrevanjem matričnog nosača do temperature topljenja i onda, dok je masa potpuno rastopljena, dodaje se valproinska kiselina i onda farmaceutski prihvatljiva so ove kiseline i meša se sve dok se ne dobije bistra tečnost.

Alternativno, takođe je moguće dobiti ovu smešu odvojenim dodavanjem farmaceutski prihvatljive soli valproinske kiseline u samu valproinsku kiselinu i zatim uvođenjem ove smeše u rastopljen matrični nosač.

Mikrosfere pronalaska sadrže kao aktivni princip, smešu u svim proporcijama valproinske kiseline i njenih farmaceuitski prihvatljivih soli.

So je generalno, so alakalnog metala, prvenstveno natrijumova so, ili so zemnoalkalnog metala kao što su soli kacijuma ili magnezijuma.

Prvenstveno, ali ne i isključivo, primenjuju se smeše koje kao aktivni princip sadrže najmanje 5 masenih % ili valproinske kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli, a ostatak čini najviše do 95 masenih % farmaceutski prihvatljive soli valproinske kiseline ili valproinska kiselina.

Posebno se aktivni princip se sastoji od smeše 15% do 60 masenih % valproinske kiseline i 40% do 85 mas. % farmaceutski prihvatljive soli ove kiseline.

Prvenstveno se koriste smeše koje sadrže 25 % do 35 mas. % valproinske kiseline i 65% do 75 mas.% pomenute soli.

Kao opšte pravilo važi da viskoznost preparata dobijenog od farmaceutskih sastojaka i matričnih ekscipijenata predstavlja ograničavajući faktor za postupak očvršćavanja rastopljenih soli, rasprskavanjem, koji je pogodan za dobijanje farmaceutskih mikrosfera.

U ovom slučaju i iz tog razloga, mikrosfere prema pronalasku sadržaće najviše 35 mas. % aktivnog principa, kao što je ranije opisano, prvenstveno od 30% do 35 mas. %.

Svakako je uočeno da težinska koncentracija aktivnog principa iznad 35% zahteva vrlo visoku temperaturu matrične mase radi održavanja dovoljne viskoznosti istog, za dobijanje mikrosfera. Dalje, koncentracija aktivnog principa veća od 35% izaziva teškoće pri rastvaranju istog u matričnom nosaču.

Matrični nosač, koji se sastoji od jednog ili više ekscipijenata iz klase glicerol estara, hidrogenizovanih ulja, esterifikovanih polietilenglikola ili voskova, bira se tako da tačka topljenja bude između 50°C i 120°C, obično između 70°C i 90°C.

Ovaj matrični nosač nema nikakvih dodatnih površinski aktivnih sredstava kao što su ona iz grupe etoksilovanih ili neetoksilovanih polisorbata.

Prvenstveno se biraju ekscipijenti koji se tope na temperaturi od oko 80°C, što odgovara temperaturi koja omogućuje rastvaranje aktivnog principa u matričnom nosaču kao i maksimalnoj temperaturi koja se može koristiti za dobro čuvanje dobijenih mikrosfera. S druge strane, isuviše visoka temperatura zahteva vrlo veliku visinu pada mikrosfera da bi došlo do potpunog stvrdnjavanja, uz rizik od izazivanja razlaganja (degradacije) aktivnog principa.

Da bi se uzeo u obzir ovaj preporučeni opseg temperatura, punioci se biraju između: glicerida zasićenih ili nezasićenih masnih kiselina, posebno glicerida koji sadrže do 80 ugljenikovih atoma, kao što su, na primer, gliceril tribehenat, gliceril palmitat/stearat, gliceril monostearat, gliceril monooleat ili gliceridi kaprilne/kaprinske kiseline, kao što je gliceril trikaprilat/kaprat,

zasićeni poliglikolizovani gliceridi, kao što su smeše glicerol monoestara,

diestara i triestara i mono i diestara polietilenglikola,

hidrogenizovana ulja, kao što je hidrogenizovano ricinusovo ulje vosak kao što je prirodni pčelinji vosak ili sintetički pčelinji vosak

Kao primer, matrični ekscipijenti koji mogu formirati mikrosfere prema pronalasku mogu se birati od:

gliceril tribehenata, koji se prodaje pod žigom Compritol ® 888

gliceril palmitostearata, koji se prodaje pod žigom Precirol® AT05 hidrogenizovanog ricinusovog ulja koje se prodaje pod žigom Cutina®HR gliceril monostearata koji se prodaje pod žigom Monomuls® 90/25

gliceril monooleata koji se prodaje pod žigom Mvverol® 18/99

gliceril trikaprilat/kaprata, koji se prodaje pod žigom Labrafac® lipofil zasićenih poliglikolizovanih glicerida, koji se prodaju pod žigovima

Gelucire® 50-02 ili Labrafil® 2130CS

prirodnog pčelinjeg voska ili sintetičkog pčelinjeg voska koji se prodaje pod

oznakom Cutina® BW

parafina.

Punioci koji se koriste u okviru pronalaska birani su, između ostalog, vodeći računa o hidrofilnoj, lipofilnoj (ili hidrofobnoj) ili amfifilnoj prirodi koju mogu imati i prema željenoj kinetici oslobađanja aktivnog principa.

Posebno, i bez ograničavanja, smeše ekscipijenata tipa:

ili_gliceril tribehenat (Compritol® 888)/površinski aktivno sredstvo Labrfil®

2130CS)

ili gliceril tribehenat (Compritol® 888)/gliceril monooleat (Miverol® 18/99;

ili.sintetički pčelinj vosak (Cutina®BW)/hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cutina® HR/gliceril monostearat (Monomuls® 90/25)

su se pokazale kao pogodne za trenutno oslobađanje aktivnog principa.

Kao primer, izveden je testin vitrorastvaranja na pH=6,8 u toku 6 sati, prema postupku opisanom u monografiji "Essais de dissolution des formes orales solides" u Pharmacopee Europenc II u delu Prescriptions Generales V.5A pp 1-9 (1995).

U tom cilju korišćene su mikrosfere koje sadrže od 55% do 60 mas. % proizvoda Compritol® 888 ili proizvoda Precirol® AT05, od 30% do 35 mas. % aktivnog principa (valproinska kiselina/natrijum valtroat) i od 10% do 15 mas. % površinski aktivnog sredstva Labrafil® 2130CS.

Posle 1 sata, registrovano je 100% rastvorenog aktivnog principa u slučaju formulacije koja sadrži proizvod Precirol® AT05 i 85% kod formulacije koja sadrži proizvod Compritol®888.

Slično tome, izvedena su testiranja rastvaranja, pod istim uslovima sa mikrosferama koje sadrže od 20% do 25 mas. % proizvoda Cutina® HR, 20% do 25 mas. % proizvoda Cutina® BW, od 20% do 25 mas. % proizvoda Monomuls® 90/25, i od 30% do 35% aktivnog principa (valproinska kiselina/ natrijum valproat), koja su pokazala 100% rastvaranje aktivnog pricipa posle 1 sata.

Dalje, izvedeno je analogno testiranje sa 55% do 60 mas. % proizvoda Copritol® 888, 30% do 35 mas. % aktivnog principa (valproinska kiselina/natrijum valproat) i lOmas. % Miverol® 18/99 koje je takođe dalo profil sa trenutnim oslobađanjem.

Na osnovu ovih ispitivanja može se zaključiti da ni jedna od ispitivanih formulacija i formualcija datih kao primer, nema profil odloženog oslobađanja aktivnog principa u trajanju od 6 sati.

Nasuprot tome, druge formulacije mikrosfera koje sadrže proizvod Comritol® kao jedini matrični ekscipijent, pokazale su se kao pogodnije za odloženo oslobađanje aktivnog principa.

Dodavanje određenih hidrofobnih supstanci kao što je hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cutina®HR), pčelinji vosak, parafin, proizvod Gelucire®50-02 ili proizvod Labrafac® lipofil, omogućava naglašavanje odloženog oslobađanja aktivnog principa.

Kao primer, mikrosfere koje sadrže od 65% do 70 mas.% proizvoda Compritol® 888 i od 30% do 35 mas. % aktivnog principa (valproinska kiselina/natrijum valproat) su otkrile, tokom ispitivanja rastvaranja, profil usporenog rastvaranja. Analogni rezultati zabeleženi su kod mikrosfera koje sadrže od 55% do 60 mas. % proizvoda Comritol® 888,10% do 12 mas. % proizvoda Cutina® HR, pčelinjeg voska, parafina, proizvoda Gelucire® 50-02 ili proizvoda Labrafac® lipofil i 30% do 35mas % aktivnog principa.

Tačnije, mikrosfere sledećih formulacija podrgnute testu rastvaranja na pH=6,8 tokom 9 sati prema napred opisanom postupku iz Pharmacopee Europeene II.

adjuvansi odgovaraju proizvodima Cutina® HR, Cutina® BW, parafin, Gelucire® 50-02 i Labrafac® lipofil.

Dobijem profili rastvaranja prikazani su na priloženoj lici 1, na kojoj:

a) kriva označena kao "formula I" predstavlja procente rastvaranja anjona valproata u funkciji vremena navedenih mikrosfera kod kojih je adjuvans proizvod Cutina® HR. b) kriva označena kao "formula 2" predstavlja procente analogno krivoj "formula I", pri čemu je adjuvans proizvod Cutina® BW. c) kriva označena kao "formula 3" predstavlja procente analogno krivoj "formula I", pri čemu je adjuvans parafin. d) kriva označena kao "formula 4" predstavlja procente analogno krivoj "formula I", pri čemu je adjuvans proizvod Gelucire® 50-02 e) kriva označena kao "formula 5" predstavlja procente analogno krivoj "formula I", pri čemu je adjuvans proizvod Labrafac® lipofil'.

Dobijeni rezultati pokazuju kinetiku sa odloženim slobađanjem aktivnog principa. Može se zaključiti da formulacije koje sadrže parafin, hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cutina® HR) i sintetički pčelinji vosak (Cutina®BW) izgledaju kao najpovoljniji.

Aktivni princip koji se koristi u ovom pronalasku sastoji se od hidrofobne komponente kao što je valproinska kiselina i hidrofilne komponente to jest farmaceutski prihvatljive soli te kiseline, i čini se da bi najpodesniji matrični ekscipijenti bile amfifilne supstance koje obezbeđuju, svojim hidrofobnim delom, odloženo oslobađanje aktivnog principa, a svojim hidrofilnim delom, regulaciju početka oslobađanja aktivnog principa od punioca.

Dakle, neočekivano je utvrđeno da matrični ekscipijent napravljen samo od prirodnog pčelinjeg voska, obično hidrofobne masne supstance, obezbeđuje profil oslobađanja aktivnog principa koji je u potpunosti kompatibilan sa farmaceutskom formulacijom usporenog delovanja. Dalje, ovaj profil se pokazao kao dovoljno sličan profilu oslobađanja zabeleženom kod poznatih tableta koje kao aktivni sastojak sadrže mešavinu valproinske kiseline i natrijum valproata.

Posebno su vršena ispitivanja rastvaranja kao i farmakokinetička ispitivanja polazeći od: - formiranih mikrosfera od 68,37 g prirodnog pčelinjeg voska kao matrične podloge i 31,63 g aktivnog principa i to 9,63 g valproinske kiseline i 22 g natrijum valproata, označene kao "mikrosfere sastava A" Shodno tome, aktivni princip odgovara smeši 30,45% /69,55 mas % valproinske kiseline/ natrijum valproata - ili od deljive tablete usporenog delovanja, formulisane sa 478 mg smeše valproinske kiseline i natrijum valproata, i to 143 mg kiseline i 333 mg soli, pri čemu ovaj komprimat sadrži polimere metakrilne kiseline kao ekscipijent.

Aktivni sastojak ove tablete koji se nalazi u prodaji odgovara smeši valproinske kiseline i natrijum valproata 30,33%/69,55mas.%, ili 500 mg aktivnog principa izražen kao natrijum valproat.

I. Ispitivanja rastvaranja

Ova su ispitivanja vršenain vitrona pH=6,0 prema ranije navedenom postupku. Dobijeni profili rastvaranja prikazani su na priloženoj slici II na kojoj: a) kriva označena kao "mikrosfere" predstavlja procente rastvaranja anjona valproata u funkciji vremena polazeći od napred opisanih mikrosfera sastava A b) kriva označena kao "tableta" predstavlja procente rastvaranja anjona valproata u funkciji vremena polazeći od prethodno opisane deljive tablete sa usporenim delovanjem.

Dobijeni rezultati jasno pokazuju daje profil rastvaranja mikrosfera sastava A blizak i sličan profilu rastvaranja tableta, budući da ih razdvaja razlika od samo 10% posle prvog sata i ostaje nepromenjcna najmanje 5 sati.

II. Farmakokinetička ispitivanja

Ispitivanje je sprovedene- na tri grupe od po 24 zdrava subjekta pri čemu je svakom adminsitrirano:

- mikrosfere sastava A u vodi

- mikrosfere sastava A u jogurtu

- deljiva tableta sa usporenim delovanjem kako je napred opisano tako što je svaki subjekt dobio jednu dozu aktivnog sastojka (valproinska kiselina/natrijum valproat) ekvivalentnu 500 mg izraženo kao natrijum valproat.

Kod svakog je subjekta onda merena koncentracija anjona valproata u krvi svakog sata od administracije, odnosno maksimalna koncentracija (C max) u krvi, posle davanja kada je postignuta maksimalna koncentracija (Tmax) i rezidualna koncentracija u krvi 24 sata posle administracije.

Dobijeni rezultati su prikazani na priloženoj slici III gde:

a) kriva označena "Kompozicija A / voda" predstavlja srednju vrednost koncentracije u krvi dobij enu sa mikrosferama sastava A u vodi b) kriva označena "Kompozicija A / jogurt" predstavlja srednju vrednost koncentracije u krvi dobij enu sa mikrosferama sastava A u jogurtu c) kriva označena "komprimat" predstavlja srednju vrednost koncentracije u krvi dobijenu sa deljivom tabletom usporenog delovanja.

Ovi rezultati pokazuju da je Cmax mikrosfera sastava A neznatno veće nego kod deljivih tableta usporenog delovanja i to oko 16% za mikrosfere u vodi i oko 22% za mikrosfere u jogurtu, s tim što se pokazalo da su vrednosti Tmax neznatno kraće za mikrosfere u odnosu na tablete.

Na kraju, rezultati analize varijancije pokazali su da nema značajne razlike između površina ispod krivih (AUC).

Odnosno, ova ispitivanja omogućila su da se dođe do zaključka da ne postoji značajna razlika u biodostupnosti između mikrosfera sastava A i deljivih tableta sa usporenim dejstvom.

Drugim recima, mikrosfere koje sadrže od 30% do 35% aktivnog principa u kombinaciji sa puniocem matriksa koji se u celini sastoji od pčelinjeg voska, predstavljaju mikrosfere od ključnog interesa.

Takođe, mikrosfere ove vrste, kod kojih aktivnu materiju čini od 25% do 35% valproinske kiseline i od 65% do 75% farmaceutski prihvatljive soli ove kiseline kao što je natrijum valproat, posebno su istaknute u okviru pronalaska.

Nasuprot drugim tehnologijama izrade sferoida, očvršćavanje rastopljenih soli rasprskavanjem, omogućava takozvanu distribuciju (preraspodelu) monodisperznih čestica sa prednošću dobijanja sfera regularne veličine. Zbog toga, tokom administracije medikamenta (leka) u čiji sastav ulaze, količne ovih mikrosfera koje pacijent prima biće konstantne.

Prednost farmaceutskih mikrosfera prema pronalasku je ta da imaju regularan sferni oblik, prečnika između 250um i 500um, generalno reda veličine 400um.

Po potrebi, mikrosfere se mogu obložiti agensom koji stvara film, kao na primer, sloj gastrorezistentnom filma.

Dodatno, mogu se pakovati u različite farmaceutske oblike, unitarne ili drugačije, pogodne za oralnu administraciju. Ovakvi farmaceutski oblici mogu biti, na primer, tablete, uključujući deljive tablete, kapsule uključujući tvrde želatinske kapsule, prah pakovan, na primer u papirnoj kesici ili u sistemu za deljenje u jedinične doze, naročito boca za deljenje/merenja ili kontejener sa kašikom za doziranje čija se zapremina moze regulisati, na primer, za podešacvanje doze težini pacijenta.

Kada se stave u farmaceutski oblik, ove mikrosfere mogu sadržati agense koji omogućavaju klizanje, kao i lubrikante, neorganske punioce, kao što je slicijum dioksid, talk, aluminijum oksid ili po potrebi i zaslađivači, kao što je aspartam.

Ovi farmaceutski oblici mogu da sadrže, po jedinici administracije, od od 50 do 500mg aktivnog principa u obliku mikrosfera prema pronalasku, naročito od 50 do 250 mg.

Sledeći, neograničavajući primeri ilustruju pronalazak.

PRIMER1

Pripremanje mikrosfera od valproinske kiseline / natrijum valproata u pčelinjem vosku Pripremljene su mikrosfere sledećeg sastava:

Prema sledećem postupku:

u sud sa dvostrukim dnom za topljenje sa termostatom podešenim na 95°C, dodato je 68,424 g belog pčelinjeg voska i vosak je istopljen na temperaturi od 90°C do 93°C sve do potpunog topljenja proizvoda.

u rastopljen vosak koji se održava na 90°C, uz lagano mešanje disperguje se, 9,576 g valproinske kiselina pa zatim 22,000 g natrijum valproata i prati se rastvaranje oba sastojka sve dok smeša ne postane bistra (bez kristala).

Zatim se smeša podvrgne procesu očvršćavanja, rasprskavanjem, na temperaturi od 90°C, i kroz injektore prečnika 200 (im održavane na temperaturi od 87°C do 91°C i pod pritiskom od 0,5 bar. Podešena je frekvencija vibracija uređaja (5,75.103 do 6,70.103 Hz) tako da dolazi do stvaranja pojedinačnih kapi uz stroboskopsko praćenje na frekvenci od 25000 Hz. Mikrosfere padaju pod dejstvom teže kroz kolonu (visina pada oko 2,5 m), u kojoj hladan glas ili tečni azot struji u suprotnom smeru, tako da se sa dna kolone sakupljaju stvrdnute

mikrosfere. Ove mikrosfere imaju srednji prečnik od 400[im.

Na isti način pripremljene su mikrosfere, ali korišćenjem drugih ekscipijenata matriksa, polazeći od sledećih formulacija, a za koje je potvrđeno da postaju bistre posle rastvaranja aktivnog principa (bez pojave kristala):

PRIMER 2 PRIMER 3

PRIMER 4

PRIMER 5 PRIMER 6

PRIMER 7

PRIMER 8 PRIMER 9

PRIMER 10

PRIMER 11 PRIMER 12

PRIMER 13 PRIMER 14

PRIMER 15

Farmaceutski oblici koji sadrže mikrosfere

1) Paprina kesica

U kesicu se stavlja 756,7 mg mikrosfera pripremljenih prema Primeru 1 tako da se dobija oralna jedinica administracije koja sadrži 238,96 mg aktivnog principa koji se sastoji od 30,3% 1 69,6 mas. %, valproinske kiseline / natrijum valproata, što odgovara 250 mg aktivnog principa izraženo kao natrijum valproat.

2) Boca za odmeravanie/ merenie

U bocu radne zapremine od oko 45 ml, koja omogućuje izdavanje jedinačnih doza, stavlja se 24 g mikrosfera pripremljenih prema Primeru 1 ili 8 g aktivnog principa po jedinici.

Ova boca omogućava izdavanje približno 50 jediničnih doza koje sadrže 150 mg aktivnog principa koja se sastoji od 30.4%/69.6 mas. % valproinske kiseline / natrijum valproata.

Claims (22)

1. Farmaceutske mikrosfere, naznačene time, što sadrže kao aktivni princip, smešu valproinske kiseline i jednu od njenih farmaceutski prihvatljivih soli u kombinaciji sa matričnim nosačem, odabranom od glicerol estara, hidrogenizovanih ulja. esterifikovanih polietilenglikola ili voskova i njihovih smeša.

2. Farmaceutske mikrosfere prema zahtevu 1, naznačene time, što je farmaceutski prihvatljiva so, so alkalnog metala ili so zemnoalkalnog metala.

3. Farmaceutske mikrosfere prema zahtevu 1 ili 2, naznačene time, što je so alkalnog metala, natrij umova so.

4. Farmaceutske mikrosfere prema zahtevu 1 ili 2. naznačene time, što je so zemnoalkalnog metala, so kalcijuma ilii magnezijuma.

5. Farmaceutske mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačene time, što se aktivni princip sastoji od najmanje 5 mas. % ili valproinske kiseline ili farmaceutski prihvatljive soli ove kiseline.

6. Farmaceutsko mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačene time, što sc aktivni princip sastoji od smeše od 15% do 60 mas. % valproinske kiseline i od 40% do 85 mas.% farmaceutski prihvatljive soli ove kiseline.

7. Farmaceutsko mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 6. naznačene time. što se aktivni princip sastoji od smeše od 25% do 35mas. % valproinske kiseline i od 65% do 75 mas. % farmaceutski prihvatljive soli ove kiseline.

8. Farmaceutske mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačene time, što sadrže najviše do 35 mas. % aktivnog principa.

9. Farmaceutske mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačene time, što sadrže od 30% do 35 mas. % aktivnog principa.

10. Farmaceutske mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačene time, što su - glicerol estri, su gliceridi zasićenih ili nezasićenih masnih kiselina, koji sadrže do 80 ugljenikovih atoma - esterifikovani polietilen glikoli su zasićeni poliglikolizovani gliceridi.

11. Farmaceutske mikrosfere prema zahtevu 10, naznačene time, što su zasićeni poliglikolizovani gliceridi smeše monoestara, diestara i triestara glicerola i mono i diestara polietilenglikola.

12. Farmaceutske mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačene time, što je: glicerol estar, gliceril tribehenat, gliceril palmitat/stearat, gliceril monostearat, gliceril monooleat ili gliceridi kaprilne/kaprinske kiseline, a hidrogenizovano ulje je hidrogenizovano ricinusovo ulje, dok je vosak, prirodni pčelinji vosak ili sintetički pčelinji vosak ili parafin.

13. Farmaceutske mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 12, naznačene time. što je matrični nosač, prirodni pčelinji vosak.

14. Farmaceutske mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 13 naznačene time, što je tačka topljenja matričnog nosača između 50°C i 120°C.

15. Farmaceutske mikrosfere prema zahtevu 14, naznačene time, što je tačka topljenja matričnog nosača između 70°C i 90°C.

16. Farmaceutske mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 15 naznačene time, što sadrže od 30% do 35% aktivnog principa zajedno sa matričnim nosačem koji se sastoji od pčelinjeg voska.

17. Farmaceutske mikrosfere prema zahtevu 16 naznačene time, što je aktivni princip fromiran od 25 % do 35 % valproinske kiseline i od 65 % do 75% farmaceutski prihvatljive soli valproinske kiseline.

18: Farmaceutske mikrosfere prema zahtevu 16 ili 17 naznačene time, što je farmaceutski prihvatljiva so, so natrijuma.

19. Postupak za dobijanje farmaceutskih mikrosfera prema jednom od zahteva 1 do 18, naznačen time, što se: - valproinska kiselina i farmaceutski prihvatljiva so ove kiseline dodaju rastopljenom matričnom nosaču i dobijena smeša se meša sve do dobijanja bistre tečnosti, - ovako dobijena bistra smeša potiskuje se kroz mlaznicu podvrgnutu vibracijama, pri čemu na izlaznom otvoru mlaznice dolazi do formiranja sfernih kapljica koje padaju pod dejstvom sile teže kroz kolonu u kojoj hladan gas struji u suprotnom smeru - mikrosfere se sakupljaju sa dna kolone.

20. Farmaceutski oblici za oralnu administraciju, naznačeni time, što sadrže mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 18.

21. Farmaceutski oblici prema zahtevu 20, koji odgovaraju odgovaraju tabletama, kapsulama, uključujući tvrde želatinske kapsule ili praškovima spakovanim u papirne kesice ili u sistemu za izdavanje jediničnih doza.

22. Farmaceutski oblici prema zahtevu 20 ili 21, naznačeni time, što sadrže sredstva za poboljšanje klizanja, neorganske punioce i/ili zasladivače.