TW508251B - Pharmaceutical microspheres containing valproic acid for oral administration - Google Patents

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508251 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（

本發明一般係關於 、 剛於口服用艾新穎微球體。 特定地説，本發明M 月係關於新#頁口服用之含 醫藥微球體·· " A丙戊酸 n〜C3H7、 n*^C3H^CH^C〇2H 及其一種醫藥上可接受的鹽，特別是鹼金屬鹽'如 鹽，或驗土金屬鹽，如轉或鍰鹽，的醫藥微球體。$或卸 丙戊酸鈉疋現在普遍銷售的抗癲癇藥物，特別是每終7 單位含5 0 0毫克的錠劑。 τ 此等錠劑具有腸衣或按計劃釋出的塗覆， η〈組積相當 大0 結果是，這樣的錠一般都有缺點，特別是對於兒童及吞 ":燕困難的人，如老人。 對於這類病人似乎需要一種方便的給予形式，此種劑形 適合於他們的情況也適合他們的病情。 而且，丙戊酸鈉味道較苦。在給予兒童時應考膚到這— 缺點，而給以較適宜的形式，例如口服糖漿或溶液的•形 .式，以各種矯味劑蓋住其苦味。 但類如糖漿之類的給予形式不=能讓兒童受益於某些情形 下由胃抗拒（gastroresistance，即胃不吸收之意）及活性 成分延長釋出所導致的好處。 此外，視兒童體重而調整活性成分劑量，即劑量/觀察到 的體重，也是小兒科的又一限制。 -4- 本紙張尺度適用中酬家標率（CNS ) A4規格（21Gx297公幻 ---------拍衣—— (請先閲讀背面之注意事項本頁〕 、-口 線 .tm ......1 In 1 1 1— mil—

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-—I I -I 1 -I 508251 A7 B7 五、發明説明（2 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 幾年以前，出現了一種新的醫藥劑形能滿足此等需要， 此士彳开^由以微球體組成的細葶塵（s e ^ 〇 1 i n a)所構成，於迫 微球體中活性成分常常是覆以分離膜。將此細葶藶撒佈承 一茶匙半固體食物，例如濃湯，煮熟的糖潰水果或優酪敦 上，以其原樣給予。 但此種所謂微球體形式並不太適於活性成·分的持續釋 出。這是因爲，質量相等時，球體直徑越小其形成的表面 積會越大，結果是此等微球體溶解的會越快。 爲克服此一缺點， 使其釋出延緩。雖則工業上給醫藥微球體作塗覆是可能的，但很費時 因爲需投置大量的聚合物。現已知有各種製造此類微球體的方法，有時稱作"造耜 (p r i 11 s π)，也冒就各種活性成分作過實驗。 "Drug Development and Industrial Pharma〇r 21(7) ’頁793 - 807 ( 1 995)曾述及使用此法於丙戊酸。根據此法，是將由融化態的白蜂蠟，丙戊酸及界面活1 劑構成的混合物於水性介質内ρΗ = 4·5攪掉，同時維持I 物溫度高於蠟的熔解溫度。以分散形成的球形顆粒冷却石 即固化成微球體。 · 7但此微球體内的平均丙戊酸濃度不超過17%，此等微王 體的界面活性财—定濃度，其界面活性劑爲乙氧化或a 乙氧化多乙氧基醚。另一製造醫藥微球體的技術爲造粒技術。 般是建議將球體作適當的塗覆 -5- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項^^^本頁} 裝 、11 線 1—疆- - · 508251 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 根據此一技術，如DE 2,725,924專利所述，是將熔點低 1 2 0 C的賦形劑溶化，將活性成分分散或溶於其内，然後 將此熔化的分散液通過一振動的噴嘴，使喷射流破碎，形 成球形小滴，在落下過程中即冷却成微球體。 這方法6使用於’例如，無確定結晶點並溶於賦形劑 的醫樂成分，如EP專利43 8,3 5 〇號所述。賦形·劑可以是， 例如，脂肪醇，如硬脂基醇，脂肪酸，如硬脂酸，甘油 酯，氫化油，脂肪酸鹽，多元醇，蠟，聚氧乙二醇或酯化 的聚氧乙二醇。而且其中舉硬脂酸爲例。 仁其中在特定苯酮苯丙酸例中，指定可單獨使用脂肪酸 及其鹽，甘油酯，氫化油，堪，或酯化聚氧乙烯。 其他醫藥成分也以此造粒技術作過實驗。 Gatte fosse公司的"Technical Bulletin，，，No.83 頁 3 3 -47 ( 1 990)報告曾作過製造含茶鹼的微球體的試驗，以 硬脂酸/白蠟或巴西棕櫚蠟/硬脂酸甘油酯（Preciai⑧wt 2 1 5 5 )之混合物作爲基質賦形劑，視需要可加飽和的聚乙二 醇甘油酯（Gelucire 50-13)，此視製法中所選賦形劑的特 性而定。 $ -但是，根據此一出版物，因在所謂白蠟混合物内有均質 問題而放棄了荼鹼微球體的製造。 在這一方面，本發明試圖將此技術使用於丙戊酸鈉。但 第一個試驗，以含有硬脂酸衍生物基質起始，顯示有幾個 問題，包括行造粒的混合物内有丙戊酸納結晶以及其黏度 .不適於製成微球體。 & (請先閲讀背面之注意^-項^^^本頁) •裝·

、1T 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Κ)Χ297公爱） 508251 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 .A 7 _______B7 五、發明説明（4 ) 此類缺點尤其展現於硬脂基醇/ Gelllcire® 5〇-13/丙戊 酸鋼於混合物中之重量比爲6 8 / 2 / 3 0時。 此外，以丙戊酸鈉及硬脂酸作爲賦形劑所作的試驗顯示 有鬲不相容性，因爲此二種成分接觸時產生沉澱。 因之，將丙戊酸鈉置於前此技藝所習用的賦形劑以造粒 技術製備醫藥微球體似是不切實際的。 此外，不論是此技藝試驗所作的報告或本發明試驗所作 的報告，都具有説服力地顯示，並沒有一種標準的賦形劑 可用於此造粒方法，不管是用甚麼醫藥活性成分。 因I，發展成一種丙戊酸鈉的給予形式，同時適於小兒 科及老年科使用，能盖住活性成分的不快味道，並具有持 續釋出的特性，仍有不可否認的利益。 .現已令人驚奇地發現，使用含作爲活性成分❸丙戊酸鋼 或任何其他醫藥上可接受的丙戊酸鹽及丙戊酸與適宜的基 質賦形劑的微球體作爲給予形式可避免以上所述的缺點。 在夕數h形下，此等微球體還適於持續釋出活性成分而 典需作特定塗覆即可使用。 疋以本發明的第一主題是關於醫藥微球體，此微竦體 内口作爲活性成分的丙戊酸及其一種醫藥上可接受的鹽， 如鈉鹽，及選自甘油酉旨，氫，化鸿，醋化聚乙二醇，壤及其 混合物的基質載體的混合物。 本發月另王過是關於製造含有丙戊酸及此酸的醫藥上 可接受的鹽及基質載體的微球體的方法。 取後’本發明是關於含本發明微球體的口服醫藥形式。 --- --------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) 、νά 線 4’年（p月抑日

A7 B7 第086117675號專利申請案 中文說明書修正頁（91年4月） 五、發明説明（5 ) 圖示簡單說明 圖 1說明分別由 Cutina®HR(式 1)、Cutina®BW(式 2)、 石蝶（式 3)、Gelucire ⑧ 50-02(式 3)及Labrafac@親脂劑 所調配之微球體之溶解情形。 圖2說明分別由組合物A微球體（微球體）及含丙戊酸/丙 戊故鈉混合物作為活性成份之已知的可分延遲键（键）之溶 解情形。 圖3說明水内之組合物A微球體（組合物a /水）、優酪乳 内之組合物A微球體（組合物a /優酪乳）及可分延遲錠（錠） 所得之平均血液濃度。 於此文中’在說明及申請專利二部分所用，，有效成分，，意 指丙戊酸及此酸的醫藥上可接受的鹽。 本發明微球體可根據上述造粒方法製得，此法包括： —將丙戊酸及此酸的醫藥上可接受的鹽加於融化的基質載 體内，此活性成分溶於基質内，並將此混合物攪拌至澄 清液體。 —將此澄清形式的混合物用力由噴嘴噴出，並使此噴嘴振 動，由而使噴嘴的流出物生成小滴，此小滴藉重力進入 塔内，此塔内有冷氣，一般是冰凍冷氣，逆流流動。 一於塔底部收取微球體。 如有必要，此塔可加以流化床（fluidized bed)，此床可 使尚未完全固化的微球體不停流動。 實行時，用以造粒的混合物可藉將基質載體加熱至其溶 點，然後，在此物質完找料，加w酸，錢加此酸 -8 - 508251 第086117675號專利申請案 中文說明書修正頁（91年4月） 修

五、發明説明（5a ) 的醫藥上可接受的鹽，並持續攪:拌此混合物至成為澄清液 體製得。 或者，也可將丙戊酸的醫藥上可接受的鹽加入丙戊酸 内，然後將此混合物加於熔化的基質載體内製備成混合 物。 本發明的微球體含作為有效成分的各種比例的丙戊酸及 此酸的醫藥上可接受的鹽的混合物。 此鹽一般是驗金屬鹽，較佳是鋼鹽，或驗土金屬鹽，如 躬鹽或鎂鹽。 較佳是，但並非唯一，使用含至少5 %重量比的丙戊酸或 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 508251 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 其一種醫藥上可接受的鹽，其餘爲最多95%重量比的丙戊 酸的醫藥上可接受的鹽或丙戊酸的混合物。 特定地説，有效成分係由1 5 %至6 0 %重量比的丙戊酸及 40%至85%重量比的此酸的醫藥上可接受的鹽的混合物構 成。 含2 5 %至3 5 %重量比的丙戊酸及6 5 %至7 5 %重量比的此 酸的鹽的混合物代表特宜使用於本發明的混合物。 一般是，以此醫藥成分及基質賦形劑所製成的組合物的 黏度是使用造粒方法製備醫藥微球體的限制因素。 在此情形及基於此理由，本發明微球體含最多3 5 %重量 比的前述有效成分，較佳是3 〇 %至3 5 %重量比。 確是如此，現已注意到，有效成分的重量濃度超過3 5 0/〇 時，基質物質的溫度需較高才能使後者維持足夠的黏度以 製備微球體。此外，有效成分的濃度大於3 5 %時，會使後 者難以溶於基質載體内。 由甘油酯，氫化油，酯化聚乙二醇，蠟及其混合物所構 成的基質載體應選其溶點爲5 〇。(3至1 2 0。〇的，一般是7 0 °C 至9 0 °C的。 》 -此基質載體不含任何其他界面活性劑，如乙氧化或非乙 氧化多乙氧基醚之類的界面活性劑。 較佳是選擇這樣的賦形劑，能在約8 〇 的溫度熔化，此 一溫度相當於有效成分溶解於基質載體内的溫度，也相當 於儲存製成的微球體的最高溫度。此外，過高的溫度需過 向的滴高度才能使微球體固化，這就有導致有效成分降解 __ · 9 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚 I---------狀衣-- C請先閱讀背面之注意事項本頁〕

、1T 線 508251 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 、A7 B7 ________ _________ 五、發明説明（7 ) 的危險。 ’ 考慮及此建議的熔化溫度，所需的賦形劑可選自： 一飽和或不飽和的含達8 0個碳原子的脂肪酸甘油醋，如三 山，俞酸甘油酯，棕櫚酸/硬脂酸甘油酯，單硬脂酸甘油 醋，單油酸甘油酯，或辛酸/癸酸甘油酯，如三辛酸甘油 酯/癸酸甘油酯 一飽和的聚糖解甘油醋，如甘油單酯，二酯及三醋的混合 物，及聚乙二醇單-及二酯的混合物 --氫化油，如氫化萬麻油 一蠟，如天然蜂蠟或合成蜂蠟。 舉例説，能生成本發明微球體的基質賦形劑可選自： 〜二山如故甘油自曰’如以商品名Compritol⑧888所出售者 - ·棕搁酸/硬脂酸甘油酯，如以商品名Precir〇1®AT〇5所出 售者 --氫化篦麻油，如此商品名C u t i n a Θ H R所出售者 一單硬脂酸甘油酯，如以商品名Monomuls ®90/25所出售 者 〜單油酸甘油酯，如以商品名Myver〇1®丨8/99所出售者· 三辛酸/癸酸甘油酯，如以商品名Labrafac®Hp〇phile 所出售者 . 一飽和聚糖解甘油酯，如以商品名Gelucire®50-〇2或 Labrafil®2130CS所出售者 一天然蜂蠟或合成蜂蠟，如以商品名Cutina®BW所出售者 --石虫鼠0 _____ _____-__ -10- 度適用中國國家標準（CNS ) ϋ^77Γ〇Χ297公釐) - (請先閱讀背面之注意事項再®Ν4頁) -裝- 訂 線 508251 ΑΊ --—_______ Β7 五、發明説明（8 ) ~"~ 本發明所用賦形劑，還應考慮及其親水性，親脂性（或疏 水性）或兩親性以及所需有效成分釋出藥物動力學性質而選 擇。 特別是下述類形的賦形劑混合物： 或是 二山俞酸甘油酯（Compritol® 8 8 8) /界面活性劑 (Labrafil(S)2130CS . 或是 三山荼酸甘油酯（Compi:it〇l@ 8 8 8)/單油酸甘油酯 (My verol® 1 8/99) 或是合成蜂蠟（〇1^1^(§)：8\^)/氫化篦麻油（(：1^1^@1111) /單硬脂酸甘油g旨（Monomuls⑧90/25) 已證明適用於立即釋出有效成分，但並非只限定是這些。 舉例而言，活體外溶解試驗係於pH = 6.8根據專文 "Dissolution tests for solid oral formsMof the European Pharmacopoeia II in the part General Directions V· 5.4，pp. 1 -9( 1 9 9 5 )所述方法進行 6 小 時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以含55%至60%重量比Compritol⑧888或Precirol⑧ AT05，30%至35。/。重量比有效成分（丙戊酸/丙戊酸鈉/)及 -10%至15%重量比界面活性劑Labrafil®2 13 0CS之微球體 用於此目的。 ‘ 1小時後，含Precirol® AT05的調配物中的有效成分已 1 0 0 %溶解，含C 〇 mp ri t ο 1 ® 8 8 8的調配物中的有效成分有 8 5 %溶解。 同樣，以相同的條件作微球體溶解試驗，此微球體内含 _____-11-_____ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 508251 A7 Β7 五、發明説明（9 ) 20%至25%重量比的Cut in a®HR，20%至25%重量比 Cutina^BW ’ 20% 至 25% 重量比 Monumuls®90/25 及 3 0 %至3 5 %重量比有效成分（丙戊酸/丙戊酸鈉），顯示1小 時後有效成分1 〇 〇 %溶解。 此外’以55%至60%重量比（]〇1]1卩1：丨1:〇1@888，30%至 3 5 %重量比有效成分（丙戊酸/丙戊酸鈉）及丨〇 %重量比 Myverol® 18/99作類似試驗，也顯示立即釋出的特性。 根據此等試驗，可以結論説，所試驗的上述舉例的調配 物無一展現延遲至6小時後釋出有效成分的特性。 相反的，其他含Compritol® 8 8 8作爲唯一基質賦形劑的 微球體調配物已被證明相當適於有效成分的延時釋出。 加特定的疏水物質，如氫化藏麻油，蜂 虫 敗’石虫鼠’ G e 1 u c i r e⑧5 0 - 0 2或L a b r a f a c⑧親脂劑，可進一 步延遲有效成分的釋出。 舉例而5’含65至70%重量比〇〇111卩1*丨1:〇1@888及30%至 3 5 %重量比有效成分（丙戊酸/丙戊酸鈉）的微球體，在分解 試驗中顯示有緩慢溶解的特性。類似的結果也見於含55% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 、-口 至60%重量比Compritol⑧8 8 8 ，10%至15%重量，比 -Cutina®HR ’ 蜂蠟，石蠟，Gelucire ⑧ 50-02 或 Labrafac(E) 親脂劑及3 0 %至3 5 %重量比有效喊分的微球體。 特定地説，以有如下配方的微球體用上述歐洲藥典π所述 方法於ρΗ = 6·8作溶解試驗9小時，即： 尽紙張尺度適财關家辟（CNS ) -12- 508251 A7 B7 五、發明説明（10 ) %重量比 Compritol® 8 8 8 58.37 佐劑 10 丙戊酸 - 9.63 丙戊酸納 22 100.00 . •e ⑧ 50- 經濟部中央標準局員工消費合作社印$- 〇 2及L a b r a f a c ®親脂劑。 所仔/谷解特點見附圖I，於該圖中： a Γ式1 ”所指曲線代表作爲時間函數的丙戊酸鹽由土述微粒 體落解出的百分比，於此微球體中佐劑爲Cutina@HR b) ”式2"所指曲線代表類似”式丨"曲線的百分比，佐劑爲 Cutina0BW c) "式3"所指曲線代表類似”式丨，，曲線的百分比，佐劑爲石 虫鼠 d) ’’式4 "所指曲線代表類似”式厂曲線的百分比，佐劑爲 Gelucire®5 0-02 e) n式5Π所指曲線代表類似”式丨，，曲線的百分比，佐齊j爲 L a b r a f a c ®親月旨劑。 所得結果顯示出有效成分琏遲:釋出的動力學。由此可推 論出，含石蠟，氫化篦麻油（Cutina®HR)及合成蜂壤 (C u t i n a ® B W)的調配物爲最佳。 由於本發明所用有效成分含疏水性成分構成，即丙戊 酸，及親水性成分，即此酸的醫藥上可接受的鹽，似乎最 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意t項再^^本頁) -裝- 線 508251 A7

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（η ) 適宜的基質賦形劑應是兩親性物質，以便由其疏水部分使 有效成分的釋出延遲，由其親水部分調整有效成分由赋形 劑釋出的速度。 現已出乎意料地發現，由天然蜂蠟，一種典型的疏水脂 肪物質，所製成的基質賦形劑，能有效成分的釋出具有這 樣的特點，即與延時醫藥調配物是完全相容的。此外，此 —特點還證明與已知的含丙戊酸/丙戊酸鈉混合物作爲有效 成分的錠的釋出特點相似。 特定地説，以如下的組合物作了溶解試驗及藥物動力學 試驗： . 〜或是以6 8 · 3 7克作爲基質賦形劑的天然蜂蠟及3 1 .6 3克有 效成分，即9.63克丙戊酸與22克丙戊酸鈉，製成的微球 體，此後稱"組合物A微球體"。此有效成分相當於 3 0 · 4 5 % / 6 9.5 5 %重量比丙戊酸/丙戊酸鈉混合物。 --或是可分的延時錠劑，此錠劑係用4 7 8毫克丙戊酸/丙戊 酸納混合物，即1 4 5毫克酸及3 3 3毫克鹽，製成，此錠還 特別含甲基丙烯酸聚合物作爲賦形劑。 因之’此商業上可購得的錠的有效成分相當於3 〇 . 3’3 0/〇 -/69.67%重量比丙戊酸/丙戊酸鈉混合物，或相當於以丙戊 酸鈉表示的5 0 0毫克有效成分。·： 解試驗 此等試驗係根據前述方法於p Η = 6 · 8活體外進行。 所得溶解結果重見於附圖j j，與此圖中： a)以微球體”所指的曲線代表由上述組合物Α微球體作爲時 --___-14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝. 訂 5 A7 B7

五、發明説明（U 間函數的丙戊酸鹽陰離子之溶解百分比 W以”鍵”所指的曲線代表由上述可分的延時錠 數的丙戊酸鹽陰離子之溶解百分比。 寺間函 ，，所得結果清楚地顯示’組合物A微球體之溶解特性與鍵之 浴解特性相近或相似，因爲只有第一 w r 』時内有10%的區 別，至少5小時中此差別維持不變。 1藥物動力輋詖給 此等試驗係以2 4個健康人作三系列成： 一水内的組合物A微球體 --優路乳内的組合物A微球體 一上述的可分的延遲鍵 使每-個受試人接受相當於以丙戊酸鈉表示的5⑽毫克有效 成分（丙戊酸/丙戊酸鈉）。 然後於給予後測定每-受試人的最高血液濃度（Cmax)， 給丁後出;見最尚血濃度的時間(Tm a。，以及給予24小時後 每一小時的殘留血液濃度。 所得結果重見於附圖ΙΠ，於此圖中： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 組合物A/水’’所指曲線代表給予水内的組合物A微g體 後所得平均血液濃度 b) "組合物A/優絡乳”所指曲·線代表給予優酪乳内的組合物 A微球體後所得平均血液度 叙π所指曲線代表給予可分的延遲錠後所得平均血液濃 度。 此等結果顯示，組合物Α微球體之cmax略大於可分的延遲 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）

第086117675號專利申請案 中文說明書修正頁（91年7月） A7 -----—__________________B7 五、發明説明（13 ) 錠的，即水内的微球體約為丨6 %，優酪乳内的微球體約為 22%，而與錠相比，微球體之稍短於錠的。 最後’各種分析顯示，曲線下的面積（AUC)無顯著區別。 換句話說，由此等試驗可作出這樣的結論，組合物A微球 體與可分的延遲錠在生物利用率方面無明顯差別。 因之含30 %至35 〇/〇有效成分及全由蜂蠛構成的基質賦形 劑的微球體代表極重要的微球體。 同樣’此型的微球體，其中有效成分由2 5 %至3 5 %丙戊 酸及65至75%的醫藥上可接受的此酸的鹽，如丙戊酸 鈉’構成，最適於本發明目的。 不同於其他生產球體的技術，造粒技術可獲得所謂單分 散顆粒大小分佈，有製成大小均句的球體的優點。因之， 在給予含此微球體的藥物時，病人所接受的微球體的量會 是恆定的。 本發明醫藥微球體具有此種優點，其球體形狀是規則 的’直徑為250微米至500微米，一般是約4〇〇微米。 如有必要，此微球體可用膜形成劑蓋住，以形成，例 如’抗胃性膜。 此外，此種微球體可包裝成各種醫藥形式，單位的或其 他形式的，適於經口給予。此種醫藥形式可以是，例如， 鍵，包括可分的錠，膠囊，包-括硬明膠膠囊，或包裝於， 例如，紙片内或配藥單位系統内的粉末，特別是配藥/計量 瓶或帶有可調節容積的計量茶匙的容器，此可調節容積的計 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 508251 五 A7 B7 、發明説明（14 ) 曰？t、匙可依病人的體重調節劑量。 以在製成醫藥形式時，此種微球體可接受促進流動的劑， ^及滑潤劑，無機填充劑，如三氧化石夕，滑石粉，或氧化 ，是甘未劑，如L _天冬胺醯基_ L _苯基丙胺酸甲基酯 (aspartame)。 *此等醫藥形式較佳是每一給予單位含50至5〇〇毫克本發明 微球體形式的有效成分，特別是5 0至2 5 0毫克。 下逑非限制性實例説明本發明·· 實例1 汚戊酸/丙成酸鈉之微球體之_備 製備有如下成分的微球體： C請先閑讀背面之注意事項本頁j %重量比 白蜂蠟 68.424 丙戊酸 9.576 丙戊酸鈉 22 100.00 製備係以下述方法進行。 / '1' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將6 8 · 4 2 4克白蜂蠟引入有套的已調整溫度定於9 5乇的熔 化裝置的反應器内，然後使蠟於9 〇至9 3 °C熔化，同時監 測產物已完全熔化。 然後將9.576克丙戊酸，再將22.000克丙戊酸鈉分散於 溫度維持於9 0 °C的熔化的蠟内，同時緩慢攪拌，確定混合 物變澄清時此二成分已完全溶解（不見有結晶）。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 508251 -A7

五、發明説明（15 ) 然後將此混合物於9 0 C，經溫度調整至8 7 至9丨。〇的+ 射器在0.5巴壓力下造粒。調整此裝置振動器的頻率 ^^^(^…^，以使形成的小滴各個分離，^ 閃窥測器於2 5，0 0 0 Η z監測。 在微球於空氣中下落.（滴高：約2.5米）中以逆流冷空氣或 液體氮浴使微球冷却固化，於裝置底部收取微球。此等微 球的平均直徑爲4 〇 〇微米。 以相同方法但用其他如下所示基質職形劑製得微球體， 此等基質賦形劑在有效成分溶解後仍爲澄清的（無結晶）： C請先閱讀背面之注意事本頁j -私衣 實例2 %重量比 Cutina@HR ---- 34.185 Cutina®B W 34.185 丙戊酸 9.63 丙戊酸鈉 22 " ^ 100.00 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例3 %重量比 Cutina®HR —--- 29.185 Cutina®BW "29.185 Monomuls® 90-25 10 丙戊酸 9.63 丙戊酸鈉 22 !〇〇.〇〇 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 508251 A7 B7 五、發明説明（16 ) 實例4 %重量比 Compritol@888 58.37 Labrafil®2 1 30 CS 10 丙戊酸 9.63 丙戊酸鋼 22 * 100.00 實例5 %重量比 Precirol⑧ΑΤΟ 5 58.37 Labrafil®2 1 30 CS 10 丙戊酸 9.63 丙戊酸鈉 22 100.00 (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· 丁 、\呑 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例6 %重量比 Cutina@HR 24.185 Cutina@BW :24.185 Monomuls@90-25 20 丙戊酸 9.63 丙戊酸鋼 22 100.00 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 508251 A7 B7 五、發明説明（Π ) 實例7 %重量比 Compritol®888 6 8.37 丙戊酸 9.63 丙戊酸納 22 100.00 . 實例8 %重量比 Compritol®888 58.37 Cutina@HR 10 丙戊酸 9.63 丙戊酸鋼 22 100.00 實例9 (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) -裝 -一口 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 %重量比 Compritol0888 58.37 蜂蠛 " 10 丙戊酸 9.63 丙戊酸鋼 22 100.00 _-20- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508251 A7 B7 五、發明説明（18 ) 實例1 0 %重量比 Compritol®888 58.37 石蠟 10 丙戊酸 9.63 丙戊酸鋼 22 - 100.00 實例1 1 %重量比 Compritol^SSS 58.37 Gelucire@50-02 10 丙戊酸 9.63 丙戊酸納 22 100.00 ---------^II (請先閲讀背面之注意事項本頁)

、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 2 %重量比 Compritol® 8 8 8 58.37 L a b r a f a c ® 親脂劑 _ 10 丙戊酸 9.63 丙戊酸鋼 22 100.00 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508251 A7 B7 五、發明説明（19 ) 實例1 3 %重量比 Compritol®888 58.37 Myverol® 18/99 10 丙戊酸 9.63 丙戊酸鈉 22 . 100.00 實例1 4 %重量比 Compritol® 8 8 8 34.185 蜂堪 34.185 丙戊酸 9.63 丙戊酸鋼 22 100.00 (請先閱讀背面之注意事項^||^馬本頁) •裝· 、-tx 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例.1 5 $ 含微球體的醫鏟形式 -1)分散劑（c h a r t u 1 a) 將7 5 6 · 7克實例1製備之微'球體引入分散劑内，使成爲口 服給予單位，内含由3 0.4 % / 6 9.6 %重量比丙戊酸/丙戊酸 鈉構成的2 3 8 · 9 6亳克有效成分，相當於2 5 0毫克以丙戊 酸鈉表示之有效成分。 2)配藥瓶/量瓶 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 508251 A7 B7 五、發明説明（20 ::實二製備之微球體， 有效成 分，引入實際容積良以戽古α 、馬4 5毛克的瓶内，此瓶可容單位劑量由此配出。 此瓶可配出約5 0個單位劑量，内含由3 〇 · 4 % / 6 9.6 %重量 比丙戊酸/丙戊酸鈉構成的150毫克有效成分。 (請先閱讀背面之注意事項\^1舄本頁) ? - 1 - · -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）

Claims (1)

1. 第0δ6117075號專利申請案 中文申请專利範圍修正本（9i年7月） 楼. q年>3

   1 *種醫藥微球體，.其含與選自甘油酯，氫化油，酯化 聚乙二醇或蠟或其混合物的基質赋形劑，與作為有效 成分的1 5 %至6 0 %重量比的丙戊鹼及4 〇 %至8 5 %重量 比的其醫藥上可接受的鹽相混合的混合物。 2·根據申请專利範圍第1項之醫藥微球體，其中醫藥上可 接受的鹽是鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥微球體，其中驗金 屬鹽是納鹽。 4 .根據申請專利範圍第1或2項之醫藥微球體，其中驗土 金屬鹽是鈣或鎂鹽。 5 ·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥微球體，其中有效 成分是由至少5 %重量比的丙戊酸或此酸的醫藥上可接 受的鹽所構成。 6·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥微球體，其中有效 成分是由2 5 %至3 5 %重量比的丙戊酸及6 5 %至7 5 %重 量比的此酸的醫藥上可接受的鹽的混合物所構成。 7·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥微球體，其含最多 3 5 %重量比的有效成分。 8 .根據申請專利範圍第1或2項之醫藥微球體，其含3 〇% 至3 5 %重量比的有效成分。 9 ·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥微球體，其中： —甘油酯是飽和的或不飽和的脂肪酸甘油酯，含有達 3 0個碳原子 --酉旨化聚乙二Bf*是飽和的多糖解甘油g旨。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 508251 A8 B8 C8 ______D8_____ 六、申請專利範圍 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥微球體，其中飽和的多 糖解甘油醋是甘油單酯、二酯及三酯的混合物及是聚 乙—鮮早g旨及.一酉旨的混合物。 11·根據申請專利範園第1或2項之醫藥微球體，其中： --甘油醋是三山荼酸甘油酯，棕櫚酸/硬脂酸甘油酯， 單硬脂故甘油酿，單油酸甘油酯或辛酸/癸酸甘油 酯， …氫化油是氫化篦麻油 •-蠟是天然蜂蠟或合成蜂蠟或石蠟。 12·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥微球體，其中基質 賦形劑是天然蜂蠟。 13·根據申請專利範圍第！或2項之醫藥微球體，其中基質 賦形劑的熔點是5 0 °C至1 2 0 °C。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之醫藥微球體，其中基質賦 形劑的熔點是7 0 °C至9 0 。 15. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥微球體，其含與由 蜂樣構成的基質賦形劑相混合的3 0 %至3 5 %的有效成 分。 16. 根據申請專利範圍第1 5項之醫藥微球體，其中有效成 分是由25。/❶至3 5%的丙戊酸及65 %至75 %的丙戊酸的 醫藥上可接受的鹽所構成。 17·根據申請專利範圍第1 5項之醫藥微球體，其中醫藥上 可接受的鹽是鈉鹽。 18· —種製備根據申請專利範圍第1或2項之醫藥微球體的 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 六、申請專利範園 方法，其中： ·-將丙戊酸及此酸的醫藥上可接受的鹽加於 能 :基質㈣劑内’並將此混合物料至成為澄清= 體， -將製得的澄清混合物經由振動中的噴嘴噴出，藉以 於噴嘴出口生成小滴，此小滴藉重力帶入塔内，‘内 有冷氣逆流運動， θ —於塔底收取微球體。 19. 20. 21. 22. 23· 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥微球體，其係包裝 為經口給予之醫藥形式。 —— " 根據申請專利範圍第19項之醫藥微球體，其醫藥形式 為錠，膠囊（包括硬明膠膠囊），或裝於紙/ = (chartulas)或裝於供分配單位劑量之系統内的粉末。 根據申請專利範圍第丨9項之醫藥微球體，其含促進流 動的劑，滑潤劑，無機填充劑及/或甘味劑。 ^ 根據申請專利範圍第i或2項之醫藥微球體，其中基質 赋型劑是三山茶酸甘油酯、石蠟或其混合物。 根據申請專利範圍第丨6項之醫藥微球體，其中醫藥上 可接受的鹽是鈉鹽。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)