CZ288876B6 - Farmaceutické mikrokuličky valprové kyseliny k orálnímu podávání, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Farmaceutické mikrokuličky valprové kyseliny k orálnímu podávání, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288876B6 CZ288876B6 CZ19991211A CZ121199A CZ288876B6 CZ 288876 B6 CZ288876 B6 CZ 288876B6 CZ 19991211 A CZ19991211 A CZ 19991211A CZ 121199 A CZ121199 A CZ 121199A CZ 288876 B6 CZ288876 B6 CZ 288876B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical
- weight
- carrier
- valproic acid
- microspheres according
- Prior art date
Links
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 104
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 78
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 44
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 19
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 7
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 229940096898 glyceryl palmitate Drugs 0.000 claims 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 20
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Farmaceutick mikrokuli ka obsahuje jako · innou slo ku hmotnostn nejv²Üe 35 % sm si valprov kyseliny a jedn jej farmaceuticky p°ijateln soli spolu s alespo 65 % nosi e o teplot t n 50 a 120 .degree.C, volen ho ze souboru zahrnuj c ho estery glykolu, hydrogenovan oleje, esterifikovan polyethylenglykoly, vosky a jejich sm si, p°i em se procenta vztahuj na mikrokuli ku jako celek.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká obecného způsobu použití farmaceutických mikrokuliček k orálnímu podávání.
Zvláště se vynález týká farmaceutických mikrokuliček k orálnímu podávání, obsahujících valprovou kyselinu vzsorce n— CsH7\
CH - CO2H n— C3H7/ a jednu z jejích farmaceuticky vhodných solí, zejména sůl s alkalickým kovem, jako je sodík nebo draslík, nebo sůl s kovem alkalické zeminy, jako je vápník nebo hořčík.
Dosavadní stav techniky
Valproát sodný představuje protiepileptické léčivo, které je v současné době hlavně obchodním produktem ve tvaru pilulek obsahujících 500 mg na podávanou jednotku. Pilulky, které jsou opatřeny enterickým obalem, nebo mají programované uvolňování, jsou běžné. Často je jejich podávání spojeno s nesnázemi zejména v případě dětí nebo pro osob trpících obtížným polykáním, například starších osoby. Proto jeví jako žádoucí vyvinout formy podávání lépe přizpůsobené podávání.
Kromě toho má valproát sodný hořkou, dosti nepříjemnou chuť. Na to je třeba brát zřetel při podávání dětem například ve formě sirupu nebo roztoků, určených k pití: nepříjemná chuť se musí maskovat různými látkami.
Kromě toho formy podávání, jako je sirup, neumožňují využít u dětí přednosti, které v některých případech přináší gastroresistance a prodloužené uvolňování účinné látky. Doplňující omezení v pediatrii je spojeno s nastavením dávky účinné látky podle hmotnosti dítěte.
Nové galenické podávání, objevené před několika lety, umožňuje odstranit některé nedostatky známé ze stavu techniky. Spočívá v jemné krupičce tvořené mikrokuličkami, ve kterých je účinná látka překrystalovaná nejčastěji izolujícím filmem. Tato jemná krupička spojená s polotekutou látkou, jako je například pyré, kompot nebo jogurt, se podává jako taková.
Avšak farmaceutická forma, nazývaná mikrokuličky, se hodí obtížně pro prodloužené uvolňování účinné látky. Ve skutečnosti při stejné hmotnosti povrch, vytvořený těmito kuličkami, je tím větší, čím menší je jejich průměr, což má za následek tím rychlejší rozpouštění těchto mikrokuliček. Pro tento nedostatek se obecně doporučuje možnost vhodného obalu těchto kuliček, umožňující žádoucí zpomalené uvolňování.
Průmyslově je toto obalování farmaceutických mikrokuliček realizovatelné, je však časově náročné, protože vyžaduje uložení významného množství polymerů.
Různé způsoby výroby těchto mikrokuliček, někdy nazývaných „prills“ jsou známé a pokusně byly použity pro různé účinné látky. Jeden z nich, aplikovaný na valprovou kyselinu, je popsán v literatuře („Drug Development and industrial Pharmacy“ 21 (7), str. 793 až 807,1995).
-1 CZ 288876 B6
Při tomto způsobu se míchá směs bílého včelího vosku v roztaveném stavu, valprové kyseliny a povrchově aktivního činidla ve vodném prostředí o hodnotě pH 4,5 při udržování teploty vyšší než je teplota tání vosku. Po ochlazení kulové částice, vytvořené dispergací, ztuhnou ve tvaru mikrokuliček.
Avšak průměrný obsah kyseliny valprové v mikrokuličkách nepřekračuje 17 %, pokud nejsou zbaveny určitého obsahu povrchově aktivních látek, použitých k získání směsi ethoxylovaných nebo neethoxylovaných polysorbátů.
Jiným způsobem výroby farmaceutických mikrokuliček je způsob padajících kapiček běžně nazývaný „prilling“. Při tomto způsobu (například německý patentový spis číslo DE 2 725 924) se roztaví excipient, jehož teplota tání je nižší než 120 °C, do kterého se může přidat účinná látka rozpuštěná nebo dispergovaná, tato roztavená disperse se nechává procházet vibračním žlabem vyvolávajícím přerušení pramene za vzniku kulových kapiček, které při pádu ztuhnou za vzniku mikrokuliček.
Tento způsob se například používá pro farmaceutické přísady s nedefinovaným bodem krystalizace a roztavené v excipientu (například evropský patentový spis číslo EP 438 350). Tímto excipientem může být mastný alkohol například stearylalkohol, mastná kyselina například kyselina stearová, ester glycerolu, hydrogenovaný olej, sůl mastné kyseliny, polyol, vosk, polyoxyethylenglykol a esterifikovaný polyoxyethyíen. Jako příklad excipientu se uvádí kyselina stearová. Uvádí se, že ve zvláštním případě samotného ketoprofenu může být použito pouze mastných kyselin a jejich solí, esteru glycerolu, hydrogenovaných olejů, vosků a esterifikovaných polyoxyethylenů.
Prováděly se zkoušky také sjinými farmaceutickými složkami rovněž za použití způsobu padajících kapiček.
V literatuře („Bulletin technique“ č. 83, str. 33 až 47, 1990 společnosti Gattefossé) se popisují zkoušky výroby mikrokuliček, obsahujících jako účinnou složku théofyllin, za použití jako nosiče systému kyselina stearová/bílý vosk nebo kamaubský vosk/glycerylstearát (PRECIROL* WL2155), s přísadou nebo bez přísady nasyceného polyglykolizovaného glyceridu (GELUCIRE® 50-13) s využitím vlastností nosičů pro zvolený postup. Avšak problémy s homogenitou vedly podle této publikace k opuštění uvedených voskových směsí pro vytváření mikrokuliček na bázi theophyllinu.
Tato technika byla aplikována na valproát sodný. Avšak první zkoušky, provedení s nosičem obsahujícím derivát stearové kyseliny, ukázaly řadu problémů, zvláště krystalizaci valproátu sodného ve směsi podrobené způsobu padajících kapiček a viskozitu nepřizpůsobenou výrobě mikrokuliček.
Tyto potíže se projevily zejména při použití systému hmotnostně 68/2/30 stearylalkohol/produkt GELUCIRE® 50-13/valproát sodný.
Kromě toho zkoušky s použitím valproátu sodného a kyseliny stearové jako nosiče ukázaly významnou nesnášenlivost, jelikož se zjišťuje výrazné vysrážení, způsobené stykem těchto složek.
Jevilo se tedy jako iluzorní použít pro valproát sodný nosiče běžně používané podle dosavadního stavu techniky k přípravě farmaceutických mikrokuliček způsobem padajících kapiček. Ostatně neúspěšné pokusy jednak způsobem podle stavu techniky, jednak způsobem podle tohoto vynálezu kázaly, že neexistuje typ nosiče k zavedení způsobu padajících kapiček pro libovolné účinné farmaceutické složky.
-2CZ 288876 B6
Proto je nesporným zájmem vyvinout formy podávání valproátu sodného, která by byla vhodná pro pediatrii a pro geriatrii a schopná maskovat nepříjemnou chuť těchto složek a mající výhodné prodloužené uvolňování.
Nyní se s překvapením zjistilo, že uvedeným nedostatkům je možno se vyhnout použitím jako formy podání mikrokuliček, obsahujících jako účinnou složku valproát sodný nebo jakoukoli farmaceuticky vhodnou sůl valprové kyseliny a valprovou kyselinu spolu se vhodným nosičem. Ve většině případů jsou tyto mikrokuličky přizpůsobeny k prodlouženému uvolňování účinné složky bez nutnosti vybavit je zvláštním obalem k tomuto účelu.
Podstata vynálezu
Farmaceutická mikrokulička spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jako účinnou složku hmotnostně nejvýše 35 % směsi valprové kyseliny a jedné její farmaceuticky přijatelné soli spolu s alespoň 65% nosiče o teplotě tání 50 až 120 °C, voleného ze souboru zahrnujícího estery glykolu, hydrogenované oleje, esterifikované polyethylenglykoly, vosky a jejich směsi, přičemž se procenta vztahují na mikrokuličku jako celek.
Vynález se také týká způsobu přípravy mikrokuliček obsahujících směs kyseliny valprové a jedné z jejích farmaceutických vhodných solí spolu s nosičem, který podle vynálezu spočívá v tom, že
- se přidává valprová kyselina a jedna z jejích farmaceuticky vhodných solí do nosiče ve formě taveniny a rozpouští se v nosiči za míšení vzniklé směsi až do vyčeření,
- čirá směs se vypouští ve formě kapiček, které klesají působením gravitace za vibrování a současného chlazení a
- vytvořené mikrokuličky se shromažďují.
Vynález se také týká farmaceutické formy k orálnímu podávání obsahující mikrokuličky podle vynálezu.
Způsob padajících kapiček je podrobně popsán v německém patentovém spise číslo DE-2 725 924 a objasněn v příkladu 1. Vynález blíže objasňuje následující podrobný popis a připojené obrázky.
Seznam obrázků
Na obr. 1 jsou profily rozpouštění na ose x je doba v minutách, na ose y procento rozpouštění
| —A- | platí | pro | formulaci | 1 |
| --—- | platí | pro | formulaci | 2 |
| --- | platí | pro | formulaci | 3 |
| ---o--- | platí | pro | formulaci | 4 |
| ----·--- | platí | pro | formulaci | 5 |
-3CZ 288876 B6
Na obr. 2 jsou profily rozpouštění na ose x je doba v hodinách, na ose y procento rozpouštění
---X--- platí pro mikrokuličky platí pro tablety se zpomaleným uvolňováním
Na obr. 3 je průběh v čase koncentrace účinné látky v krvi na ose x je doba v hodinách, na ose y koncentrace v mg/1 ·--- platí pro formulaci A/voda
4i--- platí pro formulaci A/jogurt
platí pro slisovanou formulaci
Účinnou látkou se zde vždy míní směs kyseliny valprové a jedné zjejích farmaceuticky vhodných solí, použitá způsobem podle vynálezu.
Popřípadě se ke koloně, do které se kapky zavádějí gravitací může připojit fluidizovaná vrstva, která umožní trvalou fluidizací ztuhnutí dosud neúplně ztuhlých kuliček.
V praxi lze získat směs použitou při tomto způsobu ohřevem nosiče na jeho teplotu tání a po roztavení veškeré hmoty přidávat směs kyseliny valprové a pak její farmaceuticky vhodnou sůl za stálého míchání až do získání čiré tekutiny.
Alternativně je možno také připravit tuto směs odděleným přidáváním farmaceuticky vhodné soli valprové kyseliny do samotné valprové kyseliny a pak vnášet tuto směs do nosiče za tavení.
Účinnou látkou, obsahují mikrokuličky podle vynálezu, je směs jakýchkoliv podílů valprové kyseliny a jedné zjejích farmaceuticky vhodných solí. Touto solí je obvykle sůl s alkalickým kovem, s výhodou sodná sůl, nebo sůl s kovem alkalické zeminy, s výhodou vápenatá nebo hořečnatá sůl.
Výhodným, avšak nikoliv jediným způsobem je použití jako účinné látky směsí obsahujících hmotnostně nejméně 5 % buď valprové kyseliny, nebo jedné z jejích farmaceuticky vhodných solí, a maximálně 95 % farmaceuticky vhodné soli kyseliny valprové nebo samotné kyseliny valprové.
Účinnou látkou je směs hmotnostně 15 až 60 % kyseliny valprové a 40 až 85 % farmaceuticky vhodné soli kyseliny valprové.
Podle vynálezu jsou obzvlášť výhodné směsi obsahující hmotnostně 25 až 35 % kyseliny valprové a 65 až 75 % farmaceuticky vhodné soli kyseliny valprové.
Podle obecného pravidla představuje viskozita prostředku, tvořeného farmaceutickou složkou a nosičem, limitující faktor pro provádění způsobu padajících kapiček upraveného k výrobě farmaceutických mikrokuliček.
Podle vynálezu se vyrábějí budou mikrokuličky obsahující hmotnostně 35 %, s výhodou hmotnostně 30 % až 35 % účinné látky.
-4CZ 288876 B6
Bylo pozorováno, že hmotnostní množství účinné látky vyšší než 35 % vyžaduje zvýšenou teplotu nosiče k udržení viskozity vhodné pro výrobu mikrokuliček. Koncentrace účinné složky vyšší než 35 % způsobuje potíže při jejím rozpouštění v nosiči.
Tento nosič, tvořený jedním nebo několika excipienty třídy esterů glycerolu, hydrogenovaných olejů, esterifikovaných polyethylenglykolů nebo vosků, se volí tak, aby jeho teplota tání byla 50 až 120 °C, zpravidla 70 až 90 °C.
Tento nosič je prostý všech dodatečných přísad povrchově aktivních činidel, jako jsou ethoxylované nebo neethoxylované polysorbáty.
S výhodou se volí nosiče tavitelné při teplotě řádově 80 °C, která odpovídá teplotě, která umožňuje rozpuštění účinné složky v nosiči a odpovídá maximální teplotě použitelné k dobré konzervaci vytvořených mikrokuliček. Jinak by příliš vysoká teplota vyžadovala příliš vysokou násypnou kolonu pro vytváření mikrokuliček k dosažení úplného ztuhnutí při nebezpečí degradace účinné složky.
Při respektování tohoto doporučeného omezení teploty tání je možno volit nosiče ze souboru zahrnujícího:
- glyceridy mastných nasycených nebo nenasycených kyselin, zejména glyceridy obsahující až 80 atomů uhlíku, jako jsou například glyceryltribehenát, glycerylpalmitostearát, glycerylmonostearát, glycerylmonooleát, glyceridy kaprylkaprinové kyseliny jako je glyceryltrikaprylkaprinát,
- nasycené polyglykolyzované glyceridy, jako jsou směsi monoesterů, diesterů a triesterů glycerolu a monoestery a diestery polyethylenglykolů,
- hydrogenované oleje, jako je hydrogenovaný ricinový olej,
- vosky, jako je přírodní nebo syntetický včelí vosk.
Například mohou být nosiče, schopné vytvářet mikrokuličky podle vynálezu, voleny ze souboru zahrnujícího:
- glyceryltribehenát (například obchodní produkt COMPRITOL® 888),
- glycerylpalmitostearát (například obchodní produkt PRECIROL® ATO5),
- hydrogenovaný ricinový olej (například obchodní produkt CUTINA®HR),
- glycerylmonostearát (například obchodní produkt MONOMULS® 90/25,
- glycerylmonoeoleát (například obchodní produkt MYVEROL® 18/99),
- glyceryltrikaprylkaprinát (například obchodní produkt lipofilní LABRAFAC®),
- nasycené polyglykolované glyceridy (například obchodní produkty GELUCIRE® 50-02 a LABRAFIL® 213OCS,
- přírodní nebo syntetický včelí vosk (například obchodní produkt CUTINA® BW),
- parafín.
Nosiče, použité podle vynálezu, se volí ostatně se zřetelem na jejich povahu hydrofílní, lipofilní (nebo hydrofobní) nebo ampifilní a podle kinetiky žádaného uvolňování účinné látky.
Zejména, bez záměru na jakémkoliv omezení, připadají v úvahu směsi nosičů typu systému:
glyceryltribehenát (COMPRITOL® 888)/glycerylmonooleát (MYVEROL® 18/99), syntetický včelí vosk (CUTINA® BW/hydrogenovaný ricinový olej (CUTINA® HR)/monostearát glycerylu (MONOMULS® 90/25),
-5CZ 288876 B6 které se osvědčily jako přizpůsobené ke spíše okamžitému uvolňování účinné látky.
Pro posouzení těchto nosičů se provádějí testy rozpouštění in vitro při hodnotě pH 6,8 po dobu šesti hodin způsobem popsaným v literatuře („Essais de dissolution des formes orales solides“, Pharmacopée Européenne II, části Prescriptions Genérales V. 5.4, str. 1 až 9, 1995). Používá se mikrokuliček, obsahujících hmotnostně 55 až 60 % produktu COMPRITOL® 888 nebo produktu PRECIROL® ATO5, 30 až 35 % účinné látky (směs valproové kyseliny a valproátu sodného) a 10 až 15 % povrchově aktivního činidla LBRAFIL® 213OCS. Po jedné hodině se zjistilo 100% rozpuštění účinné látky v případě formulace obsahující PRECIROL® ATO5 a 85% rozpuštění účinné látky v případě formulace obsahující COMPRITOL® 888.
Podobně ukázaly testy, provedené za těchže podmínek s mikrokuličkami obsahujícími hmotnostně 20 až 25 % produktu CUTINA® HRE, 20 až 25 % produktu CUTINA® BW, 20 až 25 % produktu MONOMULS® 90/25 a 30 až 35 % účinné látky (směsi kyseliny valproové a valproátu sodného) 100% rozpuštění účinné látky po jedné hodině.
Obdobný test rozpouštění, provedený s hmotnostně 55 až 60 % produktu COMPRITOL® 888, 30 až 35% účinné látky (směsi kyseliny valproové a valproátu sodného) a 10% produktu MYVEROL® 18/99, doložil rovněž okamžité uvolnění.
Na základě těchto testů se dospělo k závěru, že žádná ze zkoušených shora definovaných formulací nevykazuje zpomalené uvolňování účinné látky v průběhu šesti hodin.
Naopak jiné formulace mikrokuliček, obsahujících COMPRITOL* 888 jako jediný nosič, se jeví spíše přizpůsobené ke zpomalenému uvolňování účinné látky.
Přísada určitých hydrofobních látek, jako jsou hydrogenovaný ricinový olej (CUTINA® HR), včelí vosk, parafin, GELUCIRE® 50-02, lipofilní LABRAFAC®, umožňovala výrazně odlišné uvolňování účinné látky.
Například mikrokuličky, obsahující hmotnostně 65 až 70 % produktu COMPRITOL® 888 a 30 až 35 % účinné látky (směsi kyseliny valproové a valproátu sodného), vykázaly při rozpouštěcím testu zpožďované rozpouštění. Analogické výsledky se zaznamenaly v případě mikrokuliček, obsahujících hmotnostně 55 až 60% produktu COMPRITOL® 888, 10 až 15% produktu CUTINA® HR, včelího vosku, parafinu, produktu GELUCIRE® 50-02 nebo lipofilního produktu LABRAFAC® a 30 až 35 % účinné látky.
Mikrokuličky následujících formulací byly podrobeny rozpouštěcím zkouškám při hodnotě pH 6,8 v průběhu devíti hodin způsobem podle Pharmacopée Européenne II shora popsaným:
| hmotnostní % | |
| COMPRITOL* 888 | 58,37 |
| adjuvanty | 10 |
| valproová kyselina | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Adjuvanty odpovídají produktům CUTINA® HR, CUTINAR®BW, parafin, GELUCIRE® 50-52 a lipofilní LABRAVAC®.
Získané profily rozpouštění jsou znázorněny na obr. 1:
a) křivka označená „formulace 1“ představuje procenta rozpuštění valproátového aniontu v závislosti na čase v dále uvedených mikrokuličkách obsahujících jako adjuvant produkt CUTINA®HR
-6CZ 288876 B6
b) křivka označená „formulace 2“ představuje procenta obdobná jako u křivky „formulace 1“, přičemž adjuvantem je CUTINA® BW,
c) křivka označená „formulace 3“ představuje procenta obdobná jako u křivky „formulace 1“, přičemž adjuvantem je parafín,
d) křivka označená „formulace 4“ představuje procenta obdobná jako u křivky „formulace 1“, přičemž adjuvantem je GELUCIRE® 50-02
e) křivka označená „formulace 5“ představuje procenta obdobná jako u křivky „formulace 1“, přičemž adjuvantem je lipofilní LABRAFAC®.
Získané výsledky ukazují kinetiku zpomaleného uvolňování účinné látky. Je možno odvodit, že formulace, obsahující parafin, hydrogenovaný ricinový olej (CUTINA® HR) a syntetický včelí vosk (CUTINA® BW), se jeví jako nejzajímavější.
Pro účinnou látku, použitou podle tohoto vynálezu, tvořenou hydrofobní složkou, totiž kyselinou valprovou a hydrofilní složkou, totiž farmaceuticky vhodnou solí této kyseliny, se jeví jako nejlépe přizpůsobené nosiče, které by mohly být amfífílními látkami zajišťující svou hydrofobní složkou zpomalené uvolňování účinné látky a svou hydrofilní složkou regulaci počátku uvolňování účinné látky. S překvapením se totiž zjistilo, že nosič, vytvořený jedině z přírodního včelího vosku, z tuků typicky hydrofobních, umožňuje profil uvolňování účinné látky dokonale kompatibilní s retardační farmakologickou formulací. Tento profil se ostatně jeví jako dosti podobný profilu uvolňování v případě známých tablet majících jako účinnou složku směs kyseliny valprové a valproátu sodného.
Obzvláště se provedly testy rozpustnosti podobné farmaceutickým testům:
- jednak mikrokuliček obsahujících 68,37 g přírodního včelího vosku jako nosič a 31,63 g účinné látky, totiž 9,63 g valprové kyseliny a 22 g valproátu sodného, dále označované „mikrokuličky složení A“. Účinnou složku tvoří směs kyseliny valprové a valproátu sodného ve hmotnostním poměru 30,45 %/69,55 %,
- jednak retardované pilulky obsahující 478 mg směsi kyseliny valprové a valproátu sodného, totiž 145 mg kyseliny a 333 mg soli, přičemž pilulka obsahuje polymery methakrylových kyselin jako nosič.
Účinné složky této obchodně dostupné pilulky odpovídají směsi kyseliny valprové a valproátu sodného ve hmotnostním poměru 30,33 %/69,67 %, přičemž obsahují 500 mg účinné složky, vyjádřené jako valproát sodný.
I. Rozpouštěcí test
Tyto testy se provádějí in vitro při hodnotě pH 6,8 shora popsaným způsobem. Profily rozpouštění jsou na obr. 2.
a) křivka označená —x— představuje procenta rozpuštění valproátového aniontu v závislosti na čase z mikrokuliček o složení A,
b) křivka označená —o— představuje procenta rozpuštění valproátového aniontu v závislosti na čase z tablety se zpomaleným uvolňováním.
Získané výsledky zřetelně ukazují, že profil rozpouštění mikrokuliček složení A je podobný profilu rozpouštění tablety, protože pouze 10% odchylka je odlišuje v první hodině a zůstává konstantní nejméně 5 hodin.
-7CZ 288876 B6
II. Farmakokinetické testy
Testy se provádějí na třech skupinách 24 zdravých jedinců, kterým se podaly:
- mikrokuličky složení A ve vodě
- mikrokuličky složení A v jogurtu
- tableta „sécable retard“ jak uvedeno, tak, že každý jedinec dostal jednu dávku účinné látky (směs kyseliny valprové a valproátu sodného), ekvivalentní 500 mg valproátu sodného.
U každého jedince se zaznamenával čas v hodinách od podání, koncentrace valproátového aniontu v krvi a jmenovitě maximální koncentrace (C max) v krvi), čas po podání, při kterém se vyskytne tato maximální koncentrace (T max) a zbytková koncentrace v krvi 24 hodin po podání.
Získané výsledky jsou znázorněny na obr. 3 v dodatku, kde
a) křivka označená —·— představuje střední koncentraci v krvi získanou s mikrokuličkami složení A ve vodě.
b) křivka označená —— představuje střední koncentraci v krvi získanou s mikrokuličkami složení A v jogurtu
c) křivka označená —— představuje střední koncentraci v krvi získanou tabletou „sécable retard“.
Tyto výsledky ukazují, že C max mikrokuliček složení A je mírně vyšší než u tablety „sécable retard“, přičemž u mikrokuliček ve vodě je přibližně 16 % a u mikrokuliček v jogurtu je přibližně 22 %, zatímco T max se jeví mírně kratší pro mikrokuličky z tablety. Výsledky variační analýzy ukazují, že není významný rozdíl mezi plochami pod křivkami (AUC). Výsledky vedou k závěru, že neexistuje významný rozdíl biologické dostupnosti mezi mikrokuličkami složení A a tabletou „sécable retard“.
Proto se hlavní pozornost zaměřuje na mikrokuličky obsahující 30 až 35 % účinné látky spolu s nosičem, tvořeným zcela včelím voskem. Kuličky tohoto typu, v nichž účinnou látku tvoří 25 až 35 % valprové kyseliny a 65 až 75 % farmaceuticky vhodné soli této kyseliny, jako je valproát sodný, jsou obzvláště výhodné podle vynálezu.
Na rozdíl od ostatních technologií výroby kuliček, umožňuje způsob padajících kapiček získat granulometrii nazývanou monodisperzní a s výhodou produkci tvarově pravidelných kuliček. Při podávání léčiv, která je obsahují, je množství takových mikrokuliček, podávané pacientovi, konstantní. Farmaceutické mikrokuličky podle vynálezu tak představují výhodnou pravidelnou formu kuliček o průměru 250 až 500 pm, obecně řádu 400 pm. Popřípadě se mohou tyto kuličky povlékat fílmotvomým činidlem, které jim propůjčuje odolnost proti žaludečním šťávám.
Mohou být ostatně upraveny na různé farmaceutické formy, popřípadě jednotkové, pro orálnímu podávání. Takovými formami mohou být například tablety sušené nebo nesušené, kapsle, želé, prášky například v sáčcích nebo v jednotkovém systému jako například flakonový rozprašovač/dávkovač nebo recipient opatřený dávkovači lžičkou s řiditelným objemem například k nastavování dávky podle hmotnosti pacienta.
Při zpracování na farmaceutickém formu, se mohou do mikrokuliček přidávat činidla usnadňující polykání, mazadla, minerální látky, jako jsou silikáty, mastek a oxid hlinitý nebo sladidla například aspartam. Tyto farmaceutické prostředky mohou s výhodou obsahovat na podávanou jednotku 50 až 500 mg, s výhodou 50 až 250 mg účinné látky ve formě mikrokuliček podle vynálezu.
-8CZ 288876 B6
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava mikrokuliček obsahujících systém kyselina valprová/valproát sodného ve včelím vosku
Připraví se mikrokuličky o složení:
| % | |
| Bílý včelí vosk | 68,424 |
| Valprová kyselina | 9,576 |
| Valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
tímto způsobem:
Do dvou plášťové nádoby s termostatem nastaveným na 95 °C se vnese 68,424 g včelího vosku a taví se při teplotě 90 až 93 °C až do úplného roztavení. Za pomalého míchání se do roztaveného vosku přidá při teplotě 90 °C 9,576 g kyseliny valprové, pak 22,000 g valproátu sodného a tavenina se míchá se až do rozpuštění obou složek, které se projeví vyčeřením (bez výskytu krystalů).
Směs se zpracuje způsobem padajících kapiček při teplotě 90 °C, za použití trysek 200 um o teplotě 87 až 91 °C pod tlakem 0,05 MPa. Reguluje se frekvence vibrací zařízení (5,75 x 103 až 6,70 x 103 Hz) k individualizaci vytvářených kapiček při sledování stroboskopickou metodou při frekvenci 25000 Hz. Na dně zařízení se shromažďují mikrokuličky, ztuhlé při jejich pádu ve vzduchu (výška pádu přibližně 2,5 metru) a zmrazené protiproudem studeného vzduchu nebo lázní tekutého dusíku. Mikrokuličky mají středí průměr 400 pm.
Stejným způsobem, avšak za použití jiných nosičů se připraví mikrokuličky z následujících formulací, které se úplně vyčeří po rozpuštění účinné látky (bez výskytu krystalů).
Příklad 2
| % | |
| CUTINA* HR | 34,185 |
| CUTINA® BW | 34,185 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
-9CZ 288876 B6
Příklad 3
| % | |
| CUTINA® HR | 29,185 |
| CUTINA® BW | 29,185 |
| MONOMULS® 90-25 | 10 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Příklad 4
| % | |
| COMPRITOL* 888 | 58,37 |
| LABRAFIL® 213OCS | 10 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Příklad 5
| % | |
| PRECIROL® ATO5 | 58,37 |
| LSABRAFIL* 213OCS | 10 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Příklad 6
| % | |
| CUTINA® HR | 24,185 |
| CUTINA® BW | 24,185 |
| MONOMULS® 90-25 | 20 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Příklad 7
| % | |
| COMPRITOL® 888 | 68,37 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
-10CZ 288876 B6
Příklad 8
| % | |
| COMPRITOL* 888 | 58,37 |
| CUTINA® HR | 10 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Příklad 9
| % | |
| COMPRITOL® 888 | 58,37 |
| včelí vosk | 10 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Příklad 10
| % | |
| COMPRITOL® 888 | 58,37 |
| Parafin | 10 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Příklad 11
| % | |
| COMPRITOL® 888 | 58,37 |
| GELUCIRE® 50-02 | 10 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Příklad 12
| % | |
| COMPRITOL* 888 | 58,37 |
| LABRAFAC® BWlipofil | 10 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
-11CZ 288876 B6
Příklad 13
| % | |
| COMPRITOL® 888 | 58,37 |
| MYVEROL® 18/99 | 10 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Příklad 14
| % | |
| COMPRITOL® 888 | 34,185 |
| Včelí vosk | 34,185 |
| kyselina valprová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Příklad 15
Farmaceutické formy obsahující mikrokuličky
1) Sáčky
Do sáčku se nasype 756,7 mg mikrokuliček, připravených podle příkladu 1, k vytvoření prostředku k orálnímu podání obsahujícího 238,96 mg účinné látky, kterou je kyselina valprová a valproát sodný ve hmotnostním poměru 30,4 %/69,6 %, což odpovídá 250 mg účinné látky, vyjádřené jako valproát sodný.
2) Rozprašovač/dávkovač
Do rozprašovače o obsahu přibližně 45 ml, umožňujícího podávání jednotkových dávek, se zavede 24 g mikrokuliček, připravených podle příkladu 1, tedy 8 g účinné látky na jednotku. Rozprašovač umožní podávat přibližně 50 jednotkových dávek, obsahujících 150 mg účinné látky, kterou je směs kyseliny valprové a valproátu sodného ve hmotnostním poměru 30,4 %/69,6 %.
Průmyslová využitelnost
Nosiče pro výrobu farmaceutických mikrokuliček obsahujících směs kyseliny valprové a její farmaceuticky vhodné soli.
Claims (22)
1. Farmaceutické mikrokuličky, vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou látku hmotnostně nejvýše 35 % směsi valprové kyseliny a jedné její farmaceuticky přijatelné soli spolu s alespoň 65 % nosiče o teplotě tání 50 až 120 °C, voleného ze souboru zahrnujícího estery glykolu, hydrogenované oleje, esterifikované polyethylenglykoly, vosky a jejich směsi, přičemž se procenta vztahují na mikrokuličku jako celek.
2. Farmaceutické mikrokuličky podle nároku 1, vy zn ačuj ící se tí m, že farmaceuticky přijatelnou solí je sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy.
3. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 1 nebo 2, vyzn aču j í cí se tí m, že solí alkalického kovu je sůl sodná.
4. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že solí s kovem alkalické zeminy je vápenatá nebo hořečnatá sůl.
5. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahují hmotnostně 5 až 35 % kyseliny valprové a její farmaceuticky přijatelné soli a 65 až 95 % nosiče, vztaženo na mikrokuličku jako celek.
6. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 1 až5, vyznačující se tím, že obsahují hmotnostně nejvýše 35 % účinné látky, tvořené hmotnostně 15 až 60 % kyseliny valprové a hmotnostně 40 až 85 % farmaceuticky přijatelné soli této kyseliny, vztaženo na účinnou látku, a alespoň hmotnostně 65 % nosiče, vztaženo na mikrokuličku jako celek.
7. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků laž 6, vyznačující se tím, že obsahují hmotnostně nejvýše 35 % účinné látky, tvořené hmotnostně 25 až 35 % kyseliny valprové a hmotnostně 65 až 75 % farmaceuticky přijatelné soli této kyseliny, vztaženo na účinnou látku, a alespoň hmotnostně 65 % nosiče, vztaženo na mikrokuličku jako celek.
8. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahují maximálně hmotnostně 30 až 35 % směsi kyseliny valprové a farmaceuticky přijatelné soli této kyseliny a hmotnostně 65 až 70 % nosiče, vztaženo na mikrokuličku jako celek.
9. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahují
- jako estery glycerolu glyceridy mastných nasycených nebo nenasycených kyselin s až 80 atomy uhlíku a
- jako esterifikované polyethylenglykoly nasycené polyglykolizované glyceridy.
10. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že obsahují jako nasycené polyglykolizované glyceridy směsi monoesterů, diesterů a triesterů glycerolu a monoestery a diestery polyethylenglykolu.
11. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahují
- jako ester glycerolu glyceryltribehenát, glycerylpalmitostearát, glycerylmonostearát, glycerylmonooleát, glycerylkaprylkaprinoát,
- jako hydrogenovaný olej hydrogenovaný ricinový olej,
- jako vosk přírodní nebo syntetický včelí vosk nebo parafín.
-13CZ 288876 B6
12. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím , že obsahují jako nosič přírodní včelí vosk.
13. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že obsahují nosič o teplotě tání 70 až 90 °C.
14. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že obsahují hmotnostně 30 až 35 % účinné látky a jako zbytek do 100 % včelí vosk.
15. Farmaceutické mikrokuličky podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou látku směs hmotnostně 25 až 35 % kyseliny valprové a 65 až 75 % farmaceuticky přijatelné soli této kyseliny, vztaženo na hmotnost účinné látky.
16. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků 14 nebo 15, vyznačující se tím, že obsahují jako farmaceuticky přijatelnou sůl alkalického kovu sodnou sůl.
17. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků laž 9, vyznačující se tím, že obsahují jako nosič glyceryltribehenát, glycerylpalmitát/stearát, hydrogenovaný ricinový olej, glycerylmonostearát, glycerylmonooleát, glyceryltrikaprylkaprát, nasycené polyglykolyzované glyceridy, přírodní včelí vosk, syntetický včelí vosk nebo parafin.
18. Farmaceutické mikrokuličky podle nároků laž 9, vyznačující se tím, že obsahují jako nosič glyceryltribehenát a parafín.
19. Způsob přípravy farmaceutických mikrokuliček podle nároků 1 až 18, vyznačující se tím,že
- se přidává valprová kyselina a jedna z jejích farmaceuticky vhodných solí do nosiče ve formě taveniny a rozpouští se v nosiči za míšení vzniklé směsi až do vyčeření,
- čirá směs se vypouští ve formě kapiček, které klesají působením gravitace za vibrování a spontánního chladnutí na teplotu místnosti
- vytvořené mikrokuličky se shromažďují.
20. Farmaceutický prostředek korálnímu podávání, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutické mikrokuličky podle nároku 1 až 18.
21. Farmaceutický prostředek korálnímu podávání podle nároku 20, vyznačující se tím, že má formu tablet, kapslí, gelu nebo upraveného prášku v sáčcích nebo v systému pro dávkování jednotkových dávek.
22. Farmaceutický prostředek k orálnímu podávání podle nároků 20 nebo 21, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje činidla usnadňující rozpouštění, mazadla, minerální přísady nebo sladidla.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9612201A FR2754177B1 (fr) | 1996-10-07 | 1996-10-07 | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
| PCT/FR1997/001762 WO1998015268A1 (fr) | 1996-10-07 | 1997-10-03 | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ121199A3 CZ121199A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ288876B6 true CZ288876B6 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=9496427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991211A CZ288876B6 (cs) | 1996-10-07 | 1997-10-03 | Farmaceutické mikrokuličky valprové kyseliny k orálnímu podávání, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020001598A1 (cs) |
| EP (1) | EP0956010B1 (cs) |
| JP (1) | JP3523270B2 (cs) |
| KR (1) | KR100334687B1 (cs) |
| CN (1) | CN100367945C (cs) |
| AR (1) | AR013613A1 (cs) |
| AT (1) | ATE216228T1 (cs) |
| AU (1) | AU731235B2 (cs) |
| BR (1) | BR9712268A (cs) |
| CA (1) | CA2267096C (cs) |
| CO (1) | CO4900080A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288876B6 (cs) |
| DE (1) | DE69712100T2 (cs) |
| DK (1) | DK0956010T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2316A1 (cs) |
| EE (1) | EE03744B1 (cs) |
| EG (1) | EG24070A (cs) |
| ES (1) | ES2174293T3 (cs) |
| FR (1) | FR2754177B1 (cs) |
| HK (1) | HK1021939A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970537B1 (cs) |
| HU (1) | HU225103B1 (cs) |
| ID (1) | ID24596A (cs) |
| IL (1) | IL128745A (cs) |
| IS (1) | IS1985B (cs) |
| ME (1) | ME00664B (cs) |
| MY (1) | MY120521A (cs) |
| NO (1) | NO325723B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334399A (cs) |
| PL (1) | PL190105B1 (cs) |
| PT (1) | PT956010E (cs) |
| RS (1) | RS49602B (cs) |
| RU (1) | RU2177315C2 (cs) |
| SI (1) | SI0956010T1 (cs) |
| SK (1) | SK282113B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900789T2 (cs) |
| TW (1) | TW508251B (cs) |
| UY (1) | UY24738A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998015268A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA978954B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU775995B2 (en) * | 1999-06-07 | 2004-08-19 | Nycomed Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| CA2508855A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Frank Slade Abbott | Valproic acid analogues and pharmaceutical compositions thereof |
| TWI428271B (zh) * | 2004-06-09 | 2014-03-01 | Smithkline Beecham Corp | 生產藥物之裝置及方法 |
| MX2007002682A (es) * | 2004-09-07 | 2008-03-05 | Orphan Medical Inc | Composiciones mejoradas de gamma-hidroxibutirato ghb. |
| US9149433B2 (en) * | 2004-11-30 | 2015-10-06 | Basf Corporation | Method for formation of micro-prilled polymers |
| US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US8992422B2 (en) | 2006-03-23 | 2015-03-31 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled endoscopic accessory channel |
| CN101543631B (zh) * | 2008-03-28 | 2012-01-11 | 沈阳兴齐制药有限公司 | 含蜂蜡的微球基质、含有它的药物组合物及其用途 |
| AU2010248292B2 (en) * | 2009-05-12 | 2014-06-12 | Amorepacific Corporation | Composition for preventing hair loss or for stimulating hair growth |
| EA201600387A1 (ru) * | 2013-11-13 | 2016-08-31 | Тиллоттс Фарма АГ | Дисперсная система доставки лекарственного вещества |
| CN104013596A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-03 | 安士制药（中山）有限公司 | 一种丙戊酸软胶囊及其制备方法 |
| CN105456217A (zh) * | 2014-08-27 | 2016-04-06 | 捷思英达医药技术（上海）有限公司 | 一种双丙戊酸钠缓释剂组合物及其制备方法 |
| JPWO2019039346A1 (ja) | 2017-08-24 | 2020-03-26 | 三井化学株式会社 | 電池用非水電解液及びリチウム二次電池 |
| CN111033865A (zh) | 2017-08-24 | 2020-04-17 | 三井化学株式会社 | 锂二次电池及非水电解液 |
| FR3087445B1 (fr) * | 2018-10-19 | 2021-12-17 | Soc Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic | Composition lipidique pour l'encapsulation d'une substance active et permettant le controle de la vitesse de liberation de ladite substance active |
| CN111012753A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-04-17 | 仁和堂药业有限公司 | 一种提高丙戊酸钠片剂稳定性的方法 |
| CN112274499A (zh) * | 2020-11-16 | 2021-01-29 | 仁和堂药业有限公司 | 一种提高丙戊酸钠片剂稳定性的方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2293974A1 (fr) * | 1973-03-02 | 1976-07-09 | Kaltenbach Roger | Procede et dispositif pour la granulation reguliere de divers produits |
| US5212326A (en) * | 1979-08-20 | 1993-05-18 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
| US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
| US4913906B1 (en) * | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
| JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| FR2657257B1 (fr) * | 1990-01-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de medicaments sous forme de perles. |
| TW209174B (cs) * | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| ATE120089T1 (de) * | 1991-05-20 | 1995-04-15 | Marion Laboratories Inc | Mehrschichtige zubereitung mit kontrollierter freisetzung. |
| FR2682677A1 (fr) * | 1991-10-17 | 1993-04-23 | Sanofi Elf | Complexe forme de l'acide propyl-2 pentene-2 ouique (e) et de son sel de sodium, sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| US6287598B1 (en) * | 1993-05-28 | 2001-09-11 | Alza Corporation | Method for providing sustained antiepileptic therapy |
| US5690959A (en) * | 1993-05-29 | 1997-11-25 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical thermal infusion process |
| AUPN969796A0 (en) * | 1996-05-07 | 1996-05-30 | F.H. Faulding & Co. Limited | Taste masked liquid suspensions |
| US5916910A (en) * | 1997-06-04 | 1999-06-29 | Medinox, Inc. | Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
-
1996
- 1996-10-07 FR FR9612201A patent/FR2754177B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-24 DZ DZ970166A patent/DZ2316A1/xx active
- 1997-10-03 RS YUP-178/99A patent/RS49602B/sr unknown
- 1997-10-03 AT AT97943943T patent/ATE216228T1/de active
- 1997-10-03 US US09/147,788 patent/US20020001598A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-03 NZ NZ334399A patent/NZ334399A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 RU RU99109087/14A patent/RU2177315C2/ru active
- 1997-10-03 SK SK364-99A patent/SK282113B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 EP EP97943943A patent/EP0956010B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 ES ES97943943T patent/ES2174293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 HU HU9903855A patent/HU225103B1/hu unknown
- 1997-10-03 PL PL97332249A patent/PL190105B1/pl unknown
- 1997-10-03 SI SI9730352T patent/SI0956010T1/xx unknown
- 1997-10-03 WO PCT/FR1997/001762 patent/WO1998015268A1/fr active IP Right Grant
- 1997-10-03 JP JP51724598A patent/JP3523270B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 TR TR1999/00789T patent/TR199900789T2/xx unknown
- 1997-10-03 AU AU45602/97A patent/AU731235B2/en not_active Expired
- 1997-10-03 IL IL12874597A patent/IL128745A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 CO CO97057983A patent/CO4900080A1/es unknown
- 1997-10-03 DE DE69712100T patent/DE69712100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 ID IDW990095D patent/ID24596A/id unknown
- 1997-10-03 CZ CZ19991211A patent/CZ288876B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 EE EEP199900140A patent/EE03744B1/xx unknown
- 1997-10-03 CN CNB971985375A patent/CN100367945C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 BR BR9712268-8A patent/BR9712268A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 KR KR1019997002824A patent/KR100334687B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 PT PT97943943T patent/PT956010E/pt unknown
- 1997-10-03 CA CA002267096A patent/CA2267096C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 ME MEP-1999-178A patent/ME00664B/me unknown
- 1997-10-03 DK DK97943943T patent/DK0956010T3/da active
- 1997-10-06 UY UY24738A patent/UY24738A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-06 AR ARP970104595A patent/AR013613A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-07 HR HR970537A patent/HRP970537B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-07 ZA ZA978954A patent/ZA978954B/xx unknown
- 1997-10-07 EG EG103597A patent/EG24070A/xx active
- 1997-10-07 MY MYPI97004682A patent/MY120521A/en unknown
- 1997-11-25 TW TW086117675A patent/TW508251B/zh active
-
1999
- 1999-03-11 IS IS4996A patent/IS1985B/is unknown
- 1999-04-06 NO NO19991613A patent/NO325723B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-15 HK HK00100894A patent/HK1021939A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-15 US US10/270,159 patent/US20030157177A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-21 US US11/357,426 patent/US8535721B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8535721B2 (en) | Pharmaceutical microspheres containing valproic acid for oral administration | |
| EP0354973B1 (en) | Drug delivery system | |
| US4786502A (en) | Palatable solid pharmaceutical compositions | |
| CZ280884B6 (cs) | Farmaceutický přípravek | |
| DE10304403A1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung | |
| AU2006240551A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising a lipid phase | |
| KR20130080428A (ko) | 펙소페나딘-기재 조성물 및 그의 제조 방법 | |
| US4832955A (en) | Controlled release potassium chloride composition | |
| WO2012156997A2 (en) | Multi-particulate pharmaceutical composition | |
| CA2516448A1 (en) | Method for preparation of an agglomerate using melt agglomeration | |
| EP2704696A1 (en) | Taste-masked ibuprofen granules | |
| MXPA99003039A (en) | Pharmaceutical microspheres of valproic acid for oral administration | |
| EP1165056B1 (en) | A process for the microencapsulation of medicaments | |
| Hongyi | A Study of Paraffin Wax as Drug Carrier in Spray Congealing | |
| JP2528946B2 (ja) | 薬剤送達用組成物 | |
| JP2020152671A (ja) | 水難溶性物質含有粒子 | |
| SI8810927A (sl) | Postopek za pripravo farmacevtskega pripravka cefuroksim aksetila |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171003 |