CZ280884B6

CZ280884B6 - Farmaceutický přípravek

Info

Publication number: CZ280884B6
Application number: CS914033A
Authority: CZ
Inventors: Michael Bernard James; Leonard Geoffrey Elliott
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1987-05-14
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 1996-04-17
Also published as: PT87474B; NO176695C; HK106191A; IT1219941B; MY103525A; SG51491G; GR1000357B; PL272429A1; IE61693B1; HUT47022A; CS403391A3; RU1837876C; FI90825C; JPS63303928A; BE1000956A5; IE881452L; GB8811378D0; DE3816464C3; ES2009915A6; FR2615101A1

Abstract

Řešení se týká prostředku s obsahem cefuroximaxetilu ve formě partikulí, které jsou opatřeny jednolitým povlakem, odolným proti vodě, sestávajícím z lipidu nebo směsi lipidů, nerozpustných ve vodě a sloužící k zakrytí hořké chuti účinné složky při perorálním podávání, povlak se rozpadá a rozpouští při kontaktu s gastrointestinální tekutinou.ŕ

Description

Vynález se týká přípravku obsahujícího 1-acetoxyethyl ester cefuroximu se schváleným názvem axetyl cefuroxim a farmaceutického prostředku s jeho obsahem.

Dosavadní stav techniky

Podle britského patentového spisu č. 1453049 je cefuroxim účinně širokospektré antibiotikum s vysokou účinností proti širokému okruhu gram-pozitivnich i gram-negativních mikroorganizmů. Tato vlastnost je potencována vysokou stabilitou látky vzhledem k beta-laktamázám, jež produkují četné gram-negativní mikroorganismy. Cefuroxim a jeho soli se podávají hlavně v injekční formě, protože se špatné vstřebávají z gastrointestinálního traktu.

V britském patentovém spisu č. 1571683 byla popsána esterifikace karboxylové skupiny cefuroximu, jež vede ke vzniku 1-acetoxyethylového esteru s názvem acetyl cefuroxim se zvýšenou účinností při orálním podávání. Přítomnost 1-acetoxyethylové esterifikační skupiny vede k výrazné absorpci látky z gastrointensinálního traktu. Tato esterifikační skupina je však dále hydrolyzována enzymy přítomnými například v séru nebo ve tkáních těla, což vede ke vzniku aktivního antibiotika v podobě kyseliny. Britský patentový spis č. 2127401 popisuje výhodnou amorfní formu acetil cefuroximu.

Protože axetil cefuroxim lze podávat perorálně rozšiřují se tím terapeutické možnosti cefuroximu.

Běžný způsob podávání tohoto antibiotika je ve formě granulí podávaných ve formě roztoku, suspenze nebo jen zapíjených douškem vody. Roztok nebo suspenze granulí, například v podobě sirupu je běžně užíván při podávání antibiotik dětem. Axetil cefuroximu má neobyčejně hořkou chuť, která dlouho přetrvává a kterou nelze dostatečně zakrýt přidáním sladidel nebo látek s příchutí.

Kromě toho má axetil cefuroxim, jak v podobě krystalické, tak ve shora uvedené formě amorfní, sklon vytvářet želatinovou hmotu při styku s vodním prostředím. Tento gelujicí efekt je závislý na teplotě a objevuje se při teplotách 37 °C, což je fyziologická teplota, při které se orálně podávané granule rozpouštějí. Tam, kde je po požití poměrné malá disperze axetil cefuroximu do okolního vodního prostředí, je nebezpečí, že axetil cefuroxim je přítomen v podobě gelu. Tvorba takového gelu může vést ke špatnému rozpouštění axetil cefuroximu, tím ke špatnému vstřebávání z gastrointestinálního traktu, a tím k nízké dostupnosti látky. V případě, že se jedná o granule, je výhodnější použít partikule o malém průměru s velkou povrchovou plochou, a tím předejít takovému gelování.

Při formování axetil cefuroximu do granulí je velmi důležité zabránit látce, aby se uvolnila do jakékoli formy vodní suspenze, i kdyby to bylo i v ústech. Takové problémy lze minimalizovat

-1CZ 280884 B6 tím, že při formování axetilu cefuroximu do granulí se tyto granule potáhnou lipidovou vrstvou s omezenou prostupností pro vodu. Jakákoli mezera v potahování znamená, že hořká chuť není dostatečně zakryta a je tedy nutné, aby potah byl celistvý.

Zjistilo se, že mimořádné hořkou chuť axetil cefuroximu při podávání lze odstranit tím, že jsou partikule potaženy celistvým lipidovým potahem, který je v zásadě nerozpustný ve vodě, ale snadno rozpustný gastrointestinální tekutinou. Takto potažené částice neuvolňují hořký axetil cefuroximu v ústech, ale rozpadnou se při kontaktu s gastrointestinální tekutinou, což vede k rychlému uvolnění látky a jejímu rozpuštěni v gastrointestinálním traktu.

V Britském patentovém spise č. 2081092 bylo popsáno potahování voskem (tedy lipidem) za účelem zakrytí hořké chuti u léčivých látek. Od stránky 1, řádek 4 po stránku 2, řádek 5, je popsáno použití voskových potahů, které však vedou ke špatné rozpustnosti léčivých látek v zažívacím systému, což je doloženo příkladem penamecillinu potaženého lipidy obsahujícími hydrogenovaný ricínový olej, jak je popsáno v Britském patentovém spisu č. 1323161; v Britském patentovém spisu č. 2081092 je návrh jak obejít tento problém, totiž smísením vosků s materiály, které bobtnají ve vodě. Tento postup je zcela nevhodný pro axetil cefuroxim, protože pokud je rozpuštěn, musí si podržet schopnost zakrýt hořkou chuť po dobu skladování, což je 14 dnů. Jestliže by byly použity pro potažení granulí látky bobtnající ve vodě, potom by došlo ke ztrátě krycího účinku potahováni, protože doba skladování ve vodním prostředí je příliš dlouhá.

Potahování bylo až dosud použito pro volné sypké prášky (viz například US patent č. 3247065) a k přípravě léčivých látek se zpomaleným uvolňováním, které mohou být formovány jako tablety nebo kapsle (viz například US patent č. 3146167). Tyto výrobky mají všeobecně větší velikost partikulí, než by bylo přijatelné pro vodní suspenzi při perorálním podávání. Vzhledem ke skutečnosti, že: i/ použité lipidové potahování vede ke zpomalenému uvolňování léčivých látek ii/ v Britském patentovém spisu č. 2081092 byl řešen problém nízké biologické dostupnosti léčivých látek s voskovými potahy iii/ je známa skutečnost, že axetil cefuroximu má sklon vytvářet gely, což vede k následné špatné absorbci látky z gastrointestinálního traktu - je zvláště překvapivé, že partikule axetil cefuroximu potažené jednolitým lipidovým potahem se rychle dispergují a rozpustí v gastrointestinálním traktu, což umožňuje dosáhnout přijatelnou hladinu pro biologickou dostupnost.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří přípravek obsahující axetil cefuroximu ve formě částic, přičemž tyto částice jsou opatřeny jednolitým povlakem, odolným proti vodě, sestávajícím z lipidu nebo směsi lipidů s teplotou tání 30 až 80 °C, nerozpustných ve vodě a sloužících k zakrytí hořké chuti axetilu cefuroximu při perorálním podávání, povlak se rozpadá a rozpouští při styku s gastrointestinální tekutinou, povlečené částice mají průměr 1 až 250 mikrometrů.

-2CZ 280884 B6

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s antibiotickým účinkem pro perorální podání, který jako svou účinnou složku obsahuje přípravek axetil cefuroxim, spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.

Proto, abychom dosáhli zakrytí chutě u partikuli axetil cefuroximu a byl tak vhodný pro perorální podání, bylo třeba volit lipidy o takové teplotě tavení, která je dostatečné vysoká aby zabránila roztavení potahu v ústech, protože to by vedlo k uvolnění granulí s hořkou chutí. Teplota taveni však nesmí být příliš vysoká, aby nedošlo při potahování partikuli k chemické degradaci nebo k roztavení základní látky. Proto lipid nebo směs lipidů používaná ve vynálezu měla obvykle teplotu tavení od 30 do 80 °C, optimálně od 40 do 70 °C. V případě použití amorfního axetil cefuroximu v přípravku, měl lipid nebo směs lipidů teplotu tavení od 45 do 60 °C.

Mezi vhodné lipidy patří mastné kyseliny, jejich alkoholové monohydráty, netuhnoucí oleje, tuky, vosky, steroly, fosfolipidy a glykolipidy. Může se jednat o tuky s vysokou molekulovou hmotností (^cio-3o) ^{s n}®rozvětveným řetězcem nasycených a nenasycených alifatických kyselin, jako je kyselina stearová nebo palmitová; může jít o triglyceridy o vysoké molekulové hmotnosti ^^Cio-3O^ alifatických kyselin, jako je glyceryl trilaurát nebo glyceryl trimyristát; muže jít o částečně hydrogenovaný rostlinný olej jako je bavlníkový olej nebo sojový olej; muže jít také o vosky jako například včelí vosk nebo karnaubský vosk; nebo alifatické alkoholy s nerozvétveným řetězcem o vysoké molekulové hmotnosti (Cio_3o) jako je stearyl alkohol nebo cetyl alkohol; nebo se může jednat o směs všech. Směs mastných kyselin o vysoké molekulové hmotnosti jako je směs kyseliny stearové a palmitové; směs nerozvětvených alifatických alkoholů o vysoké molekulové hmotnosti jako je cetostearyl; směsi částečně hydrogenovaného bavlnikového a sojového oleje a směs alifatických kyselin a esterů glycerylu jako je směs stearové kyseliny a trilaurátu glycerylu, to jsou všechno příklady, které lze použit. Zvlášť výhodná kombinace lipidů s dobrou biologickou dostupností, fyzikálními vlastnostmi a kompatibilní s axetil cefuroximem je stearová kyselina s příměsí kyseliny palmitové v hmotnostním poměru v rozsahu 3:7 až 7:3, optimálně kolem 1:1.

Pro přípravek ve vynálezu byl použit axetil cefuroxim jak v krystalické formě, ale vhodnější byla amorfní forma popsaná v Britském patentovém spisu č. 2127401.

Jestliže je to potřeba, axetil cefuroximu může být předběžně potažen látkou s potahovacími vlastnostmi. Toto předběžné potahování má sloužit k tomu, aby chránilo axetil cefuroximu před potahovacími lipidy, na které je chemicky citlivý.

Látka pro předběžné potahování by měla být rozpustná ve vodě a schopná tvořit tenký povlak. Do této skupiny patří polysacharidy jako je maltodextrin, alkylcelulózy jako je methyl nebo ethyl celulóza, hydroxyalkylcelulózy (například hydroxypropylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulózy), polyvinylpyrolidon a polymery založené na methakrylové kyselině. Lze je použít jako pro pro

-3CZ 280884 B6 středí s vodou, tak i bez vody. Zvlášť výhodný je maltodextrin. Pro potahování lipidy se běžně používají předběžně potažené partikule, ve kterých je axetil cefuroximu přítomen v koncentraci 10 až 30 % hmot, nejčasěji ve 20 % hmot.

Lipidem potahované partikule v tomto vynálezu obsahovaly od 5 do 90 %, ale spíše od 5 do 50 % a optimálně od 5 do 30 % hmot, axetil cefuroxim. V těch případech, kde byl axetil cefuroximu předběžně potahován, obsahovaly lipidem potažené partikule 5 až 15 % hmot, axetil cefuroximu; tam, kde předběžné potahování nebylo nutné, obsahovaly partikule od 10 do 30 % hmot axetil cefuroxim.

Všeobecně lze říci, že partikule u kterých se provádělo jednolité lipidové potahování za účelem zakrytí hořké chuti axetil cefuroximu měly průměr menší než 250 mikrometrů. Žádoucí bylo aby se potažené partikule pohybovaly od 1 do 250 mikrometrů. Velikost potažených partikulí je velmi důležitý faktor vzhledem k biologické dostupnosti axetil cefuroximu a pro přijatelnost tohoto výrobku při perorálním podávání, jsou-li totiž partikule větší než 250 mikrometrů v průměru, vzniká v ústech nepříjemný pískovitý pocit. Farmaceutické výrobky v tomto vynálezu byly proto většinou v podobě potažených partikulí o průměru méně než 100 mikrometrů, to znamená v rozmezí od 20 do 100 mikrometrů s optimem mezi 30 a 60 mikrometry. Amorfní axetil cefuroximu lze připravit podle popisu v Britském patentovém spisu č. 2127401, totiž formováním v dutých mikrosférách o průměrném objemu v rozsahu 5 až 50 mikrometrů pomocí metody sušení rozprašováním.

Potažené partikule v tomto vynálezu lze konvenčně připravit atomizací disperze daného axetil cefuroximu v roztaveném lipidu s následným zchlazením potažených partikulí a tento proces představuje další charakteristický rys vynálezu. Disperzi lze vytvořit přidáním hrubého axetilu scefuroximu k roztavenému lipidu nebo směsi lipidů, nebo naopak smísením ingredientů disperze dohromady v pevném stavu a potom roztavením lipidu nebo směsi lipidů.

Hrubý axetil cefuroximu lze dispergovat v roztaveném lipidu pomocí konvenčni techniky jako je například mísící zařízení s velkým střihovým namáháním. Všeobecně by teplota roztaveného lipidu měla být o 10 až 20 C vyšší, než jeho teplota tavení.

Zvlášť výhodná disperze pro přípravu lipidem potažených partikulí axetil cefuroximu je disperze axetil cefuroximu ve směsi kyseliny stearové a palmitové v poměru 3:7 až 7:3 celkové váhy, optimální poměr je kolem 1:1. Roztavená disperze je rozprášena tak, aby vznikly lipidem potažené partikule axetil cefuroximu při následném zchlazení. Použité techniky zahrnují běžné způsoby rozprašování jako je otočný rozprašovač, tlaková tryska, pneumatická tryska a sonická tryska.

Zvlášť vhodné uspořádání pro standardní rozprašování při lyofilizaci představuje použití pneumatické trysky a zvláštní pneumatické trysky pro dvé tekutiny se zevním nebo vnitřním míšením. V Britském patentovém spisu č. 1412133 je popsána tato technika trysky s vnitřním míšením dvou tekutin.

-4CZ 280884 B6

Pří rozprašovacím postupu za použití rozprašovací trysky s vnitřním míšením dvou tekutin, což je preferované hledisko vynálezu, je roztavená lipidová disperze s cefuroximem většinou přiváděna do rozprašovací hlavy při teplotě v rozmezí 60 až 80 °C s optimální teplotou 65 až 75 °C, i když přesná teplota závisí na jednotlivém lipidu, který byl použit. Rozprašovací plyn přiváděný do trysky může být vzduch nebo inertní plyn jako je bezvodý dusík. Teplota plynu je všeobecně v rozmezí od 60 do 90 °C, nejlépe mezi 70 až 85 °C, přičemž přesná teplota bude záviset od jednotlivého lipidu, který byl použit. Zjistilo se, že teplota, za které má být udržována roztavená disperze při potahovacím procesu je v rozsahu 10 až 20 °C nad teplotou tavení lipidu nebo směsi lipidů, jestliže má směs mít žádanou viskozitu při rozprašování. Proto, aby bylo dosaženo potažených partikulí o žádané velikosti, bylo třeba sledovat tlak potřebný k rozprašování.

Potažené částice byly ztuženy a zachyceny konvenčními technikami. Potažené partikule byly obvykle ztuženy aplikací studeného proudu vzduchu nebo lépe bezvodým dusíkem do rozprašovací komůrky. Teplota při zchlazováni se pohybovala kolem 0 až 30 'C, nejlépe 5 až 20 °C dokud nedošlo ke ztužení partikulí. Výrobek byl jímán pomocí cyklonového separátoru, prachového filtru nebo tíhovým zrychlením.

Tam, kde byl axetil cefuroxim před disperzí lipidovým materiálem předběžně potahován, používaly se běžné potahovací postupy, například potahování rozprašováním za použití generátoru fluidni vrstvy, dále odstředivé potahování fluidni vrstvou, nebo rozprašovací sušárně, nebo potahováni v rotačním granulátoru. Ve výrobcích, kde jsou partikule potaženy lipidem podle postupů popsaných shora je koncentrace axetil cefuroximu po předběžném potahování a v roztavené disperzi obvykle v rozmezí od 20 do 80 % hmot, nejlépe 35 až 65 % hmot. Lipidové potahování pak představuje 20 až 80 %, nejlépe 35 až 65 % hmot, potažených partikulí v závislosti na postupu.

Takto vzniklý výrobek lze použít jako farmaceutický přípravek pro perorální podávání a může být v podobě suspenze, nebo jako suchý výrobek k rozpuštěni ve vodě nebo v jiném vhodném vehikulu před použitím, nebo pro přímé podání k zapiti vodou nebo jiným vhodným roztokem. Tyto výrobky jsou připraveny konvenčními postupy za použití farmaceuticky přijatelných přísad jako jsou stabilizátory suspenze a pojivá, například alkylcelulózy jako je methyl celulóza, hydroxyalkylcelulozy jako je hydroxypropylceluloza a hydroxypropylmethylceluloza, natrium karboxycelulóza nebo jejich směsi, pregelatinizovaný kukuřičný škrob nebo polyvinylpyrolidon; plnidla jako je sacharóza, škrob, laktóza a mikrokrystalická celulóza; adsorbenty a tekuté pomůcky jako je talek, aluminium oxid a silikon dioxid; emulzifikační látky a zahušťovadla jako je lecitin nebo stearát hliníku; povrchové aktivní látky jako je natrium-lauryl-sulfát nebo neionizované kopolymery polyoxyethylene-polyoxypropylenu; konzervační prostředky jako jsou methyl nebo propyl hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová; barviva jako je oxid titaničitý - jeho pigmenty, laková barviva a pigmenty oxidu železitého; aromatizující prostředky jako je mentolová chuť u pepermintových aromatizačních prostředků; a objemová sladidla jako je sorbitol a sacharóza nebo umělá sladidla jako je cukerín a natrium glutamát.

-5CZ 280884 B6

Pokud se jedná o aditiva v tuhé formě, potom je možné smíchat je s partikulemi používanými ve vynálezu do suché směsi, nebo lze z aditiv vytvořit pomocné granule ke smísení s partikulemi ve vynálezu, ale nejvhodnější je granulovat partikule ve vynálezu dohromady s aditivy za pomoci konvenčních postupů.

Při těchto granulačních postupech se používají konvenční granulátory jako je rozprašovací granulátor, rotační granulátor, odstředivý granulátor fluidní vrstvy, rychloběžné mísící granulátory, dále extruzní a rozmělňovací techniky. Sušení se provádí konvenčními postupy, například v granulátoru, nebo v sušicí peci nebo v teplovzdušné sušárně. Je samozřejmě žádoucí, aby byly granule připraveny takovým postupem, který zajistí vznik granulí určité velikosti; toho lze dosáhnout konvenčním upravením podmínek granulace a popřípadě, je-li to nutné také tříděním granulí.

Tam, kde se jedná o farmaceutický přípravek pro perorální podání v podobě suspenze, měl by být rozpuštěn ve vodném nebo nevodném vehikulu, které je ale kompatibilní s lipidem použitý při potahování. Přijatelné nevodné vehikulum pro suspenzi zahrnuje například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej nebo olejové estery.

Další provedení vynálezu se zabývá farmaceutickým přípravkem popsaným ve vynálezu obohaceným o více farmaceutických nosičů nebo pomocných látek.

Zvlášť se je třeba zabývat těmi granulemi pro perorální podávání, které obsahují axetil cefuroxim jak bylo již popsáno, ale s přídavkem jedné nebo více farmaceutických pomocných látek. Tyto pomocné materiály zahrnují především sladidla, například sacharozu. Mohou být přítomny další farmaceuticky přijatelné pomocné látky včetně těch, které byly popsány shora. Granule byly připraveny konvenčními postupy popsanými shora. Granulace bylo dosaženo například smísením jednotlivých složek a granulací s vodou. Výsledná granula se nechala projít sítem s cílem odstranit partikule příliš velké velikosti. Žádaná granula měla mít průměr pod 1 000 mikrometrů a zvlášť žádoucí byla granula pod 800 mikrometrů.

Pokud byly partikule vytvořeny ve vodním prostředí, jevilo se to jako výhodné pro perorální podání pro vysokou koncentraci, která napomáhala udržovat krycí schopnosti lipidového potahu vzhledem k hořké chuti vlastní látky. Tak, například, vodní prostředí může obsahovat cukr jako je sacharoza v koncentraci od 50 do 85 procent hmot., nejlépe 60 až 80 procent hmot. Takový roztok lze inkorporovat do granul obsahujících hrubý výrobek popsaný ve vynálezu. V případě sacharozy může zároveň sloužit jako sladidlo a konzervační prostředek.

Farmaceutické výrobky ve vynálezu upravené pro perorální podání jako suspenze, je třeba připravit s dostatečným množstvím vody. Suspenzi lze připravit buď jako vícedávkové balení obsahující od 500 mg po 10 g cefuroximu, nebo jako jednotlivé balení obsahující jednu dávku o 100 až 1 000 mg cefuroximu.

Dávky používané pro léčení lidí se pohybují v rozmezí 100 až 3 000 mg cefuroximu pro den, to znamená 250 až 2 000 mg cefuroxi

-6CZ 280884 B6 mu pro den u dospělých a 125 až 1 000 mg cefuroximu pro den u dítěte, i když přesná dávka bude kromě jiného záviset také na četnosti podávání.

Příklady provedení

Axetil cefuroxim použitý v níže uvedených příkladech je rozprášený suchý amorfní materiál o vysoké čistotě připravený podle Britského patentového spisu č. 2127401, kde průměrný objem jednotlivé partikule je v rozmezí 6 až 50 mikrometrů (μιη).

Revel A je komerční druh jedlé stearové kyseliny, Hyfac je komerční druh stearové kyseliny a Dynasan 112 je glyceryl trilaurát a Dynasan 114 je glyceryl trimiristát. Revel A, Hyfac, Dynasan 112 a Dynasan 114 jsou obchodní názvy. Millipor, Tween a Quantimet jsou registrované ochranné známky.

Stearová kyselina BPC je charakterizovaná jako směs mastných kyselin, hlavně stearové a palmitové, podle British Pharmacetical Codex (1973). V National Formulary XV, 1980 ve Spojených státech je stearová kyselina specifikována tak, že by neměla obsahovat méně stearové kyseliny než 40 %, kyseliny palmitové ne méně než 40 % a ne méně než 90 % obou kyselin.

Pro měření velikosti partikuli, jak je uvádí příklad 1 až 3 byl použit optický mikroskop, počítač (Coulter) a lazerový rozptyl světla.

1. Optický mikroskop: malý vzorek lipidem potaženého materiálu byl položen na mikroskopické sklíčko spolu s roztokem silikonu a při lOOx zvětšení počítán v zorném poli mikroskopu Imanco FMS.

Od každé várky byly připraveny dvě sklíčka a počítáno devět polí na sklíčku. Partikule byly tříděny podle Britské standardní čtvercové síté (BS 3406, 1961) a přiřazeny do pásmových velikostí v rozmezí od 60 μιη do 7,5 μπι. Byl zaznamenám celkový počet v každé pásmové velikosti a tyto hodnoty sloužily k vypočtení střední hodnoty průměrného objemu (VDM) podle následujícího vzorce:

N(

N(X)i ⁼ P°čet v dané pásmové velikosti y .j = střed pásmové velikosti

2. čítač (Coulter): malý vzorek lipidem potaženého materiálu byl suspendován v disperzní látce (Coulter) na mikroskopickém sklíčku. Množství odpovídající tomuto vzorku bylo přidáno do měřicí kádinky čítače (Coulter) s obsahem 1% roztoku natrium chloridu v destilované vodě profiltrované přes 0,45 μπι Milliporový filtr, takže koncentrační index čítače (model IAII) registroval mezi 5 a 10 %. Potom byl obsah kádinky sonifikován po dobu 30 sekund, nastaven do čítače a jednu minutu před čítáním míchán. Potom byly počítány částice v pásmových velikostech v rozmezí

8,0 μπι až 128,0 μπι. Čítání se opakovalo po čtyřech minutách míchání .

Pro výpočet střední hodnoty průměrného objemu byly použity hodnoty každého pásma po jedné a čtyřech minutách.

Měření se opakovalo od začátku přípravy vzorku přípravku nejméně v pěti oddělených vzorcích u každé várky. Pět středních hodnot průměrného objemu bylo zprůměrováno pro každý přípravek.

Pokud není jinak uvedeno, jsou všechny hodnoty průměrné velikosti objemu měřeny metodou čítače (Coulter).

3. Lazerový rozptyl světla: Vzorek lipidem potaženého materiálu o váze 5 mg byl přidán k 5 ml 0,25% Tweenu 80 v destilované vodě a sonifikován po dobu 60 sekund. Tuba se vzorkem byla dvakrát obrácena, aby se obsah promíchal a potom byl vzorek po kapkách přidáván do měřicí komůrky zařízení pro dělení částic podle velikosti Malvern 3600 E-typ. Měření probíhalo ve světelném zástinu 0,2 a odečet se konal po jedné a čtyřech minutách míchání vzorku. Pro každý vzorek se počítala střední hodnota průměrného objemu. U každé várky se měřilo nejméně pět vzorků a počítal se celkový průměr.

Příklad 1

Disperze skládající se z amorfního axetil cefuroximu (150 g) a práškové kyseliny stearové BPC (850 g) byla připravena tak, že se teplota lipidu postupné zvyšovala až na teplotu o 15 °C vyšší než je teplota tavení lipidu a potom byl přidán axetil cefuroxim ke směsi.

Roztavená disperze lipid/acetil cefuroximu byla přiváděna do lyofilizačního aparátu pomocí peristaltické pumpy a rozprášena pomocí trysky pro dvě tekutiny se zevním míšením (rozměry výstupní trysky byly 2,54 mm - otvor pro tekutinu a od 3,81 do 4,57 mm - kruhový otvor pro rozstřikování tekutiny), za teploty vzduchu 65-70 °C a rozprašovacího tlaku kolem 345 kPa. Výrobek byl potom prudce zchlazen proudem vzduchu do komůrky při pokojové teplotě a ztužený výrobek potom byl jímán v cyklonovém separátoru.

Příklad 2

Disperze skládající se z amorfního axetil cefuroximu (150 g) a práškové kyseliny stearové BPC (850 g) byla připravena tak, že byly smíseny oba ingredienty a potom se směs zahřála a udržovala na teplotě o 15 °C vyšší, než je teplota tavení lipidu.

Roztavená disperze lipid/cefuroxim byla načerpána do lyofilizačního rozprašovacího přístroje rychlostí 300 až 500 ml/minutu a rozprášena pomocí trysky pro dvě tekutiny s vnitřním míšením (dodáno od Delavan Limited, Widnes, Cheshire katalogové číslo 32163-1, jak to bylo popsáno v Britském patentovém spisu č. 1412133), kde teplota vzduchu byla 65 až 70 °C a rozprašovací tlak v rozmezí 276 až 345 kPa. Výrobek byl prudce zchlazen prou-8CZ 280884 B6 dem studeného vzduchu do komůrky výrobek byl jímán pomocí tíhového při pokojové teplotě a ztužený zrychlení.

Příklad 3

Disperze amorfního axetil cefuroximu a práškové kyseliny stearové BPC byla připravena jako u příkladu 2.

Roztavená disperze lipid/cefuroxim byla čerpána pomocí zubového čerpadla do lyofilizačního aparátu a rozprášena pomocí trysky pro dvě tekutiny se zevním mísem (vnitřní otvor 2,0 mm), při teplotě vzduchu 75 °C a rozprašovacím tlaku 310 kPa. Výrobek byl zchlazen pomocí proudu vzduchu přivedeného do komůrky při pokojové teplotě a ztužený výrobek byl potom jímán cyklonovým separátorem.

Následující rozměry partikuli byly zaznamenány u připraveného podle postupů uvedených pod příkladem 1 až materiálu

3:

příklad č.	E-typ Malvern 3600 záříz. pro dělení partikuli podle vel.	Čítač Coulter TAII	Optický mikr. Imanco FMS
1	44,91 μιη	48,73 μιη	4 2,07 μπι
	n = 10	n = 5	n = 2
2	4 3,93 μιη	38,80 μπι	40,10 μπι
várka A	n = 20	n = 5	n = 2
2	55,56 μπι	44,43 μπι	4 3,86 μπι
várka B	n = 10	n = 5	n = 2
3	29,46 μιη	37,21 μπι	35,18 μπι
	n = 10	n = 10	n = 2

Velikost všech partikuli je vyjádřena jako střední hodnota průměrného objemu (VMD).

n = počet měřených vzorků.

Příklad 4

Suchá směs axetil cefuroximu (124 g) a práškové kyseliny stearové BPC (676 g) byla zahřáta na 68 °C za míchání až došlo k roztaveni lipidu a vytvoření suspenze. Roztavená disperze lipid/cefuroxim byla potom rozprášena v chladicí komůrce při rychlosti kolem 400 ml/minutu a za tlaku. Potom došlo k rozprášení pomocí trysky pro dvě tekutiny s vnitřním míšením (jak je popsáno u příkladu 2), při teplotě vzduchu 78 ”C a tlaku 380 kPa. Výrobek potom byl zchlazen proudem vzduchu do komůrky a ztužený materiál byl jímán pomocí tíhového zrychlení.

Střední průměr objemu partikuli podle čítače (Coulter) byl 51 μιη. Obsah axetil cefuroximu byl 15,4 %.

-9CZ 280884 B6

Příklad 5

Disperze lipidem potaženého výrobku byla připravena roztavením lipidu, tak, aby roztavený lipid měl teplotu o 15 °c vyšší, než je jeho teplota tavení a k této bylo přidáno odpovídající množství axetil cefuroximu míšením za pomoci mísícího zařízení s velkým střihovým namáháním.

Roztavená disperze lipid/axetil-cefuroxim byla potom čerpána konvenčním rozprašovacím lyofilizátorem s rozprašovací komorou o výšce 1,82 m za rychlosti přibližné 300 ml/minutu a k rozprašování byla použita trysky pro dvě tekutiny se zevním míšením (jak bylo popsáno u příkladu 1) a rozprašovací tlak byl v rozmezí 275 až 414 kPa. Výrobek byl zchlazen proudem vzduchu vedeným do komory při teplotě 7 až 11 °C . Ztužený výrobek byl jímán cyklonovým separátorem.

Pro potažení partikulí lipidem za účelem zakrytí hořké chuti axetil cefuroximu byly použity následující směsi. Průměr partikulí byl získán pomocí optického mikroskopu za použití obrazového analyzátoru Quantimet 970.

a) prášková kyselina stearová BPC Axetil cefuroximu % hmot.

hmotnost (g)

850

150

Střední průměr partikulí podle počtu 7,18 μπι (95 % z celkového množství partikulí mělo průměr menší než 22 μπι).

Střední průměr partikulí podle objemu 41,9 μη.

b) Hyfac

Axetil cefuroximu

850

150

Střední průměr partikulí podle počtu 7,93 μη (95 % z celkového množství partikulí mělo průměr menší než 25 μη.)

Střední průměr partikulí podle objemu 47,5 μη.
	% hmot.	hmotnost (g)
c) Prášková kyselina stearová BPC	42,5	212,5
Dynasan 112	42,5	212,5
Axetil cefuroximu	15	75,0
Střední průměr partikulí podle	počtu 8,38 μη	(95 % z	celko
vého množství získaných partikulí mělo průměr menší Střední průměr partikulí podle objemu 51,0 μιη.	než 3 2	μιη).
d) Dynasan 114	85	425
Axetil cefuroximu	15	75
Střední průměr partikulí podle	počtu 7,32 μη	(95 % Z	celko
vého množství partikulí mělo průměr Střední průměr partikulí podle	menši než 21 μη). objemu 47,1 μη.

Příklad 6

U partikulí axetil cefuroximu potahovaných maltodextrinem byl následující postup. V mísícím zařízení s velkým střihovým na

-10CZ 280884 B6 máháním byl smísen maltodextrin (400 g), příchuť tutti-frutti (1 g), škrob 1 500 (25 g) v destilované vodě (do 1 1). Axetil cefuroxim (100 g) byl dispergován do této suspenze pomocí stejného zařízeni a suspenze byla sušena rozprašováním pomocí konvenčních technik. Výrobek byl jímán v cyklonovém separátoru.

Maltodextrinem potažený axetil cefuroximu byl potom dále potahován kyselinou stearovou BPC, jak bylo popsáno u příkladu 5.

Prášková kyselina stearová BPC Maltodextrinem potažený axetil

% hmot.	hmotnost (g)
60	600
cefuroximu 40	400

Střední průměr partikulí podle počtu 7,51 vého množství získaných partikulí mélo průměr Střední průměr partikulí podle objemu 46,0 μπι.

μπι (95 % z celkomenší než 23 μπι. )

Příklad 7

Za použití postupů popsaných u příkladu 5 a 6 bylo možné vytvořit následující směsi axetil cefuroximu s různými lipidy za účelem zakrytí nepříjemné chuti axetil cefuroximu.

	% hmot.	hmotnost
a) Prášková kyselina stearová BPC	55	611
Maltodextrinem potažený axetil
cefuroximu	45	500
b) Prášková kyselina stearová	80	800
Axetil cefuroximu	20	200
c) Revel A	80	800
Axetil cefuroximu	20	200
d) Alkohol cetostearylu	85	850
Axetil cefuroximu	15	150
e) Alkohol cetostearylu	60	600
Maltodextrinem potažený axetil	40	400
cefuroxim
f) Hyfac	60	600
Maltodextrinem potažený axetil	40	400
cefuroxim
g) Prášková kyselina stearová USNF	90	900
Axetil cefuroxim	10	100
h) Prášková kyselina stearová USNF	40	200
Dynasan 112	40	200
Axetil cefuroxim	20	100
i) Prášková kyselina stearová BPC	42,5	212,5
Dynasan 114	42,5	212,5
Axetil cefuroximu	15	75

-11CZ 280884 B6

j) Stearová kyselina	42,5	212,5
Palmitová kyselina	42,5	212,5
Axetil cefuroximu	15	75
k) Stearová kyselina	40	200
Palmitová kyselina	40	200
Axetil cefuroximu	20	100

Farmaceutický příklad

Kyselina stearová BPC pro potahování axetil cefuroximu byla kombinována se sacharozou a speciálními příchutěmi v poměrech uvedených níže. Tyto materiály byly smíseny, potom granulovány pomocí konvenčních prostředků a za použití vody a granulační tekutiny. Po vysušení byly granulace tříděny za účelem odstranění aglomerátů a potom profiltrovány do lahví. Suspenze pro perorální podávání se připravovala smísením s vodou, což poskytovalo 125 mg cefuroximu v 5 ml suspenze.

Přísady: % hmot. Axetil cefuroxim potažený kyselinou stearovou 24,92 Sacharóza 74,75 Příchutě (ovocné nebo lesní) 0,33

Claims

1. Přípravek, obsahující axetil cefuroximu ve formě částic, v yznačující se tím, že tyto částice jsou opatřeny jednolitým povlakem, odolným proti vodě, sestávajícím z lipidu nebo směsi lipidů s teplotou táni 30 až 80 C, nerozpustných ve vodě a sloužících k zakrytí hořké chuti axetilu cefuroximu při perorálním podáváni, povlak se rozpadá a rozpouští při styku s gastrointestinálni tekutinou, povlečené částice mají průměr 1 až 250 mikrometrů.

2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje lipid nebo směs lipidů s teplotou tání 40 až 70 °C.

3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipid nebo směs lipidů obsahují nasycené nebo nenasycené alifatické karboxylové kyseliny s přímým řetězcem o 10 až 30 atomech uhlíku nebo jejich glycerylestery nebo alifatické alkoholy s přímým řetězcem o 10 až 30 atomech uhlíku.

4. Přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že směs lipidů je tvořena kyselinou stearovou a palmitovou v hmotnostním poměru 3:7 až 7:3.

5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje směs kyseliny stearové a palmitové v hmotnostním poměru 1:1.

-12CZ 280884 B6

6. Přípravek podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 90 % hmot, axetilu cefuroximu.

7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 30 % hmot, axetilu cefuroximu.

8. Přípravek podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, vyzna- čující se tím, že obsahuje amorfní formu axetilu cefuroximu.

9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje axetil cefuroximu, tvořený dutými mikrokuličkami, získanými sušením rozprašováním.

10.Přípravek podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9, vy- značující se tím, že střední hodnota průměru částic je nižší než 100 mikrometrů.

11. Farmaceutický prostředek s antibiotickým účinkem pro perorálni podání, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje přípravek podle nároků 1 až 10 spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačuj í c í se tím, že obsahuje rozpuštěnou látku, přijatelnou pro perorálni podání, která spolu s lipidovým povlakem napomáhá zakrýt hořkou chuť.

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako rozpuštěnou látku obsahuje cukr v množství 50 až 85 % hmot.