KR100187540B1 - 속방성 피복 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

불쾌한 풍미를 나타내는 약제 입자를 융점이 45 내지 90℃인 소수성 물질과 융점이 이보다 낮은 계면활성제와의 혼합물로 피복시키고 피복층을 계면활성제의 융점 부근 내지 소수성 물질의 융점 미만의 온도에서 열처리하여 피복층의 특성을 변형시킨 피복 제제.

이러한 피복 제제는 약제를 신속하게 용출시키며 불쾌한 풍미를 충분히 은폐시킬 수 있다.

Description

[발명의 명칭]

속방성 피복 제제 및 이의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

[기술 분야]

본 발명은 불쾌한 풍미가 은폐된 속방성 피복 제제(quick ralease coated preparation) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

[배경 기술]

쓴 맛과 같은 불쾌한 풍미를 나타내는 약제를 함유하는 약제학적 제제는 그대로 경구투여되는 경우 불쾌한 풍미를 야기시키기 때문에 당의정, 필름-피복된 정제 또는 캡슐제 등의 투여 형태로 투여된다. 반면에, 산제, 세립제 및 과립제 등과 같은 약제 제조시 편리한 입제용 조성물에 대한 필요성이 크기 때문에 이들 조성물에서 쓴 맛을 은폐시키기 위해 여러가지 시도가 행해졌다. 이러한 시도의 전형적인 예는 융점이 40 내지 100℃인 용융된 왁스상 고체 물질에 약제를 분산시키고 생성된 혼합물을 배기 노즐로부터 분출시키거나 그대로 냉각시킴으로써 고화시킨 후 고화된 생성물을 분쇄시켜 산제 조성물을 제조하는 방법을 들 수 있다. 그러나, 이러한 방법에 의해 수득된 조성물은 약제의 용출성이 고려되지 않았기 때문에 이들의 우수한 마스킹(masking) 효과에도 불구하고 소화기관내에서 약제를 충분하게 용출시킬 수 없어서 약제의 생물학적 이용률을 저하시킨다.

이러한 문제점들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 HLB가 높은 슈크로즈 지방산 에스테르와 같은 수용성 물질을 혼합시킴으로써 해결할 수 있으나, 이러한 수용성 물질은 왁스상 고체 물질과 용융된 상태로 균일하게 혼합시킬 수 없다는 또 다른 문제점이 있다. 또한, 락토즈 및 만니톨 등과 같은 수용성 부형제의 혼합은 전술한 문제점 해결에 거의 효과적이지 않다.

JPA 제5495719호(본원에서 사용된 용어 JPA는 미심사 일본국 공개특허공보를 의미한다)에는 경화유, 머크로졸(macrosol) 및 임의로는 계면활성제로 이루어진 조성물을 용융시키고 주요한 쓴 맛의 약제로서 티아르아미드 하이드로클로라이드를 용융된 조성물에 현탁시킨 후 생성된 현탁액을 분무 고화시켜 수득한 세립이 주요 시약의 용출성을 저하시키지 않으면서 쓴 맛을 은폐시킬 수 있다고 기술되어 있다. 그러나, 100분 후 이러한 세립으로부터의 약제의 용출 비율은 약 55%이며 경구 투여된 주요 약제의 위에서의 용출성은 만족스럽지 못하다.

[발명의 기술]

전술한 바와 같은 상황하에서, 본 발명의 발명자들은 광범위하게 연구한 결과, 쓴 맛을 은폐시키는 효과 및 우수한 약제 용출성을 나타내는 약제학적 제제를 개발하는데 성공했다.

따라서, 본 발명은 불쾌한 풍미를 나타내는 약제 입자를 융점이 45 내지 90℃인 소수성 물질 및 융점이 소수성 물질보다 낮은 40 내지 85℃이고 피복층내에서 재분포된 상태로 존재하는 계면활성제를 포함하는 혼합물로 피복시켜 제조한, 불쾌한 풍미가 은폐된 속방성 피복 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 이들 제제의 제조방법을 제공한다.

[도면의 간단한 설명]

제1도는 실시예 1에서 기술한 120% 피복 조립 생성물을 55℃에서 12시간 동안 숙성시킨 후 수득한 피복 입자의 표면을 나타내는 현미경사진이다.

제2도는 실시예 1에서 기술한 120% 피복 조립 생성물을 55℃에서 3시간 동안 숙성시킨 후 수득한 피복 입자의 표면을 나타내는 현미경사진이다.

제3도는 실시예 1에서 기술한 숙성처리전의 120% 피복 조립 생성물의 표면을 나타내는 현미경사진이다.

제4도는 실시예 2에서 수득한 피복 산제의 용출속도를 실시예 2에서 기술한 숙성처리를 수행하지 않은 산제의 용출속도와 비교하여 도시한 그래프이다.

제5도는 실시예 2의 피복 산제의 시간 경과에 따른 용출속도의 변화를 도시한 그래프이다. 그래프에서 나타낸 데이타는 조제 직후 및 실온, 40℃ 및 50℃에서 3개월 동안 보존한 후 측정한 것이다.

제6도는 비교 실시예 1의 피복 산제의 시간 경과에 따른 용출속도의 변화를 도시한 그래프이며, 이들 용출속도는 조제 직후 및 실온에서 40일 동안 보존한 후 측정한 것이다.

제7도는 숙성처리전 및 55℃에서 숙성처리를 12시간 동안 수행한 후 측정한 비교 실시예 2의 피복 산제의 용출속도를 도시한 그래프이다.

제8도는 실시예 5에서 수득한 피복 산제의 용출속도를 실시예 5에서 기술한 숙성처리를 수행하지 않은 산제의 용출 속도와 비교하여 도시한 그래프이다.

제9도는 실시예 6에서 수득한 피복 산제의 용출속도를 실시예 6에서 기술한 숙성처리를 수행하지 않은 산제의 용출 속도와 비교하여 도시한 그래프이다.

제10도는 실시예 8에서 수득한 피복 산제의 용출속도를 실시예 8에서 기술한 숙성처리를 수행하지 않은 산제의 용출 속도와 비교하여 도시한 그래프이다.

[발명을 수행하기 위한 최선의 형태]

하기에서는 본 발명의 구성이 상세하게 설명된다.

본 발명의 목적은 쓴 맛 등과 같은 불쾌한 풍미를 나타내는 약제로부터 불쾌한 풍미를 은폐시키고자 함이다. 이러한 약제의 예에는 베르베린 클로라이드, 디지톡신, 설피린, 에틸레프린 하이드로클로라이드, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 프로프란올롤 하이드로클로라이드, 클로르암페니콜, 아미노필린, 에리트로마이신, 페노바르비탈, 칼슘 판토테네이트, 인델옥사진 하이드로클로라이드 및 아미노구아니딘 클로라이드 등이 포함된다.

이들 약제가 분무에 의해 피복되는 경우, 불쾌한 풍미 은폐에 필요한 피복 물질의 양은 주로 약제 물질의 입자 크기 분포에 따라 달라지며, 특히 메쉬 크기가 325 이하인 미분말이 유동층내에서 현탁되고 몇몇 경우에는 일부의 분말이 피복되지 않는다. 따라서, 약제 물질의 입자 크기 분포를 하기 처리방법에 따라 미리 조정하는 것이 바람직하다. 즉, 진동사(vibrating screen)(예를 들면, 100메쉬)를 통해 강제사과시킨(screened by force) 약제 물질의 미분말을 유동층중에서 유동화시키고 유동층 튜브 및 백 필터에 대한 이들 약제의 정전 부착 및 과도의 응집을 방지하기 위해 대전 방지제의 용액을 분무시키면서 조립을 수행한 후 조 대립자를 또 다른 진동사(예를 들면, 80메쉬)를 통해 강제사과시켜 제거한다.

본 발명의 속방성 피복 제제는 불쾌한 풍미를 나타내는 약제를 융점이 45내지 90℃인 소수성 물질 및 융점이 소수성 물질보다 낮은, 40 내지 85℃인 계면활성제를 포함하는 혼합물로 분무 피복방법과 같은 적합한 방법으로 피복시킨 후 숙성시킴으로써 제조한다.

하기에서 제조방법이 구체적으로 설명된다. 먼저, 약제를 유동층 조립기에서 유동화시키고 여기에 소수성 물질 및 계면활성제의 피복 용액을 조립기 측면에 배치된 분무 주입기로부터 분무시킴으로써 약제를 피복시킨다.

상기 약제 피복 단계에서 사용되는 피복 물질중에서 융점이 45 내지 90℃인 소수성 물질은 입안에서 약제의 불쾌한 풍미를 은폐시키는 작용을 하며 융점이 40내지 85℃인 계면활성제는 위 및 장내에서 약제를 신속하게 용출시키는 작용을 한다.

융점이 45 내지 90℃인 소수성 물질의 예에는 파라핀, 페트롤라튬 및 미정성 왁스 등과 같은 석유 왁스; 황밀, 백밀 및 울밀 등과 같은 동물성 왁스; 카르나우바 왁스, 일본산 왁스, 코코아 버터 왁스 및 야자 왁스 등과 같은 식물성 왁스; 카카오 버터 등과 같은 지방; 우지, 라아드, 대두유, 피마자유 및 종유 등과 같은 경화유 및 고급 포화 지방산 트리글리세라이드; 라우르산 및 스테아르산 등과 같은 고급 지방산 및 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜 등과 같은 고급 알콜 등이 포함된다. 이들 물질의 둘 이상의 혼합물도 사용할 수 있다.

이들 소수성 물질중에서, 바람직한 물질은 융점이 55 내지 90℃인 물질이다. 이러한 물질의 예에는 황밀(융점: 60 내지 67℃); 백밀(융점: 60 내지 67℃); 카르나우바 왁스(융점: 80 내지 86℃); 스테아르산(융점: 56 내지 72℃); 경화 종유(융점: 69℃) 및 경화 피마자유(융점: 85 내지 87℃)가 포함된다.

융점이 40 내지 85℃인 계면활성제의 예에는 소르비탄 지방산 에스테르, 슈크로즈 지방산 에스테르, 고급 지방산 모노글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 글리콜(예 : PEG-6000 및 PEG-20000 등), 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 및 나트륨 라우릴 설페이트 등이 포함된다. 이들 계면활성제 둘 이상의 혼합물도 사용할 수 있다.

이들 계면활성제중에서, 유기 용매에 가용성이며 융점 범위가 45 내지 60℃인 계면활성제가 바람직하다. 이러한 계면활성제의 예에는 슈크로즈의 스테아르산 에스테르(융점: 52 내지 53℃); 슈크로즈의 올레산 에스테르(융점: 50 내지 54℃); 소르비탄 모노스테아레이트(융점: 53℃); 글리세롤 모노스테아레이트(융점: 58℃); 폴리옥시에틸렌[160]옥시프로필렌[30]글리콜(융점: 50℃); PEG-2000(융점: 50 내지 53℃); PEG-4000(융점: 53.5 내지 57.5℃); PEG-6000(융점: 60 내지 63℃) 및 PEG-20000(융점: 62 내지 68℃)이 포함된다.

또한 이들 계면활성제들은 소수성 물질의 고농도 피복 용액에서의 침전을 방지시키는 작용을 하기 때문에 분무 피복방법의 피복 단계에서 분무 주입기의 봉쇄를 방지할 수 있다.

약제와 피복물질 사이의 양적 관계에 대해, 계면활성제는 소수성 물질을 기준으로 하여 2 내지 30중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%의 양으로 사용될 수 있으며 피복물질은 약제 중량의 0.1 내지 2.0배, 바람직하게는 시간 경과에 따른 격심한 조건하에서의 변화를 고려하는 경우 약제 중량의 0.04배 이상의 양으로 사용될 수 있다.

필요한 경우, 피복물질에 의해 상기와 같이 피복된 약제를 약제학적 제제로 제형화한다. 약제학적 제제 제형 단계에 있어서, 피복 약제는 유동층 조립기 등을 사용하여 유동화제, D만니톨 및 락토즈 등과 같은 수용성 부형제, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 폴리(비닐 피롤리돈) 등과 같은 수용성 피복 물질의 수용액 등과 함께 적합한 입자 크기가 되도록 조립화한다. 약제학적 제제의 유형에는 산제, 세립제, 과립제 및 건조시럽제 등과 같은 고형 제제가 포함된다. 목적하는 약제학적 제제가 산제인 경우 제제를 피복후 32메쉬의 진동사를 통해 통과시키는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에 따르면, 숙성 단계는 주로 약제의 피복층을 숙성시키고자 하는 것이다.

본원에 사용된 용어 숙성은 계면활성제를 피복층에 재분포시키는 방법을 의미하며 재분포가 성취될 수 있는 한 어떠한 조건도 사용할 수 있다. 바람직하게는, 재분포는 소수성 물질이 용융되지 않도록 하는 조건하에서 적합한 시간 동안 계면활성제를 용융 상태 또는 거의 용융된 상태로 유지시킴으로써 수행될 수 있다. 이러한 처리방법으로는 온풍 처리 방법 등이 적합하다.

숙성은 계면활성제의 융점에 따라 달라지기는 하지만, 30℃ 내지 소수성 물질의 융점 미만의 온도에서 수행할 수 있다. 숙성 온도가 낮은 경우, 바람직한 속방성을 수득하기 위해서는 시간을 연장시킬 필요가 있다. 숙성 온도가 높은 경우, 속방성을 단시간 내에 수득할 수 있으나, 약제의 열안정성이 낮은 경우 고온으로 인해 약제에 악영향을 미칠 수 있으며 왁스 용융으로 인한 입자의 응집이 야기될 수 있다는 우려가 있다.

따라서, 융점이 55 내지 90℃인 소수성 물질과 융점이 45 내지 60℃인 계면활성제의 배합물을 선택하여 계면활성제의 융점 부근 내지 소수성 물질의 융점 미만의 온도, 바람직하게는 50 내지 60℃에서 숙성시킴으로써 보다 효과적으로 숙성시킬 수 있다. 또한, 약제의 열안정성이 낮은 경우 저온에서 보다 연장된 시간 동안 숙성시키는 것이 바람직하다.

숙성 시간은 1시간 이상, 바람직하게는 3 내지 24시간 동안 일수 있으며, 숙성 온도 및 목적하는 속방화 정도에 따라 적합하게 선택할 수 있다.

저온 숙성은 감압하에서 숙성을 수행함으로써 실현될 수 있다.

왁스 등과 같은 소수성 물질 및 수용성 계면활성제는 용융 상태하에서 혼합되는 경우에 조차도 균일하게 혼합될 수 없는 것으로 공지되어 있다. 피복층내에서의 계면활성제의 재분포는, 피복층내에서 계면활성제 분자가 피복층 숙성에 의해 불안정하게 용융되거나 거의 용융되는 경우 주위의 소수성 물질과의 상호 반응으로 인해 야기되는 것으로 추측된다. 그 결과, 계면활성제는 피복층의 표면 위에 재분포된 상태의 스케일 형태(scaly shape)로 돌출되어 미세한 불규칙 구조를 형성한다(도면 참조).

첨언하면, 숙성 단계는 약제학적 제제의 제형단계 전에 수행할 수 있으나, 이때 제형 단계는 소수성 물질의 융점을 초과하는 온도에서의 가열 단계를 포함하지 않으며, 또한 숙성 단계는 약제학적 제제의 제형 단계후에도 수행할 수 있다.

전술한 단계를 통해 수득된 본 발명의 피복 제제는 입안에서 제제내에 함유된 약제의 쓴 맛 등과 같은 불쾌한 풍미를 완전히 은폐시킬 수 있으며, 약제는 재분포된 계면활성제의 효능으로 인해 위 및 장내에서 신속하게 용출된다. 이러한 경우에 있어서, 약제를 계면활성제가 부족한 피복물질로(소수성 물질만으로) 피복시켜 제조한 제제는 본 발명에 따른 제제에 비해 숙성에 따른 약제의 용출속도가 느리다. 또한 숙성 단계를 수행하지 않고서 제조한 피복 제제의 약제용출성은 시간이 경과함에 따라 변화되는 반면에 숙성처리된 피복 제제는 거의 변화되지 않는다.

하기 실시예 및 비교 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다.

[실시예 1]

유동층 조립기(상표명: UniGlatt)를 사용하여 인델옥사진 하이드로클로라이드 300g을 유동화시키고 입자 크기 조정을 위해 여기에 2.5%의 폴리옥시에틸렌[160]폴리옥시프로필렌[30]글리콜(융점 50℃)(상표명: Pluronic F68, 제조원: Asahi Denka Kogyo K. K.)을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 600g을 분무시켜 조립핵을 수득한다.

상기와 같이 수득한 조립핵에 10%의 경화 종유(융점: 69.2℃)(상표명: Lubriwax 103, 제조원: Freund Sangyo Co., Ltd), 1.4%의 폴리옥시에틸렌[160]폴리옥시프로필렌[30]글리콜(융점 50℃)(상표명: Pluronic F68, 제조원: Asahi Denka Kogyo K. K.) 및 0.1%의 슈크로즈 지방산 에스테르[융점: 51℃(개시점), 58℃(피크점) 및 69℃(DSC에 의한 융점)](상표명: Ryoto-Sugar Ester S370, 제조원: Mitsubishi Kasei Corp.)를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액을 분무시켜 120% 피복 조립 생성물을 수득한다. 생성물의 입자 크기 분포는 하기에 제시된다.

입자 크기(메쉬) 비율(%)

60-80 32.9

80-100 27.0

100-150 18.7

150-200 12.1

200-250 3.1

250-325 4.1

325- 2.1

상기와 같이 수득한 120% 피복 조립 생성물을 숙성시키고 계면활성제의 재분포를 현미경하에 관찰한다. 그 결과는 제1도(55℃에서 12시간 동안 통기 건조시킴으로써 숙성시킨 후) 및 제2도(동일한 조건하에서 3시간 동안 숙성시킨 후)에 나타낸 바와 같다. 대조용으로 숙성처리전 촬영한 현미경 사진은 제3도에 나타낸 바와 같다.

[실시예 2]

실시예 1에서 수득한 120% 피복 조립 생성물 22g에 유동화제로서 연성 규산 무수물(상표명: Adsolider 101, 제조원: Freund Sangyo Co., Ltd.) 0.22g 및 부형제로서 D만니톨 100g 및 적당량의 락토즈를 가하고 10% 하이드록시프로필셀룰로오즈 수용액 125g을 사용하여 조립화하여 총 500g의 산제를 수득한다. 상기와 같이 수득한 산제를 32메쉬(500㎛)의 사를 사용하여 사별하고 사별된 제제를 55℃에서 12시간 동안 통기 건조시킴으로써 숙성시킨다.

일본국 약전 용출 시험법 제2법에 따라 정제수 500ml를 사용하여 50회전 용출 시험을 수행한다. 제4도에 나타낸 바와 같이, 숙성 처리된 산제의 용출속도가 상당히 증진되었음이 확인된다. 약제의 쓴 맛은 격심한 조건하에 보존한 후에도 입안에서 약 60초 동안 은폐된다(주1). 또한, 제5도에 나타낸 바와 같이 시간 경과에 따른 용출 속도의 변화는 격심한 조건하에서 보존한 후에 조차도 거의 관찰되지 않는다.(주1)

쓴 맛의 은폐 효과는 하기 방법으로 확인한다.

(1) 약제의 수렴성 쓴 맛의 역치 시험

피험자의 입을 정제수를 사용하여 철저히 세척한 후, 인델옥사진 하이드로클로라이드 수용액 10ml(100 내지 300㎍/ml)를 입안에서 유지시킨다. 약 10초 후에, 입안의 내용물을 뱉아낸 후 입안을 세척하고 맛의 관능적 평가를 하기 5단계의 측정기준을 기본으로 하여 수행한다.

1: 물과 동일한 맛

2: 물과 상이한 맛

3: 약간 쓴 맛

4: 쓴 맛

5: 강한 쓴 맛

그 결과는 표 1에 주어진다.

역치 시험에 의한 관능적 평가 결과로부터 명백하듯이, 쓴 맛은 인델옥사진 하이드로클로라이드의 경우, 일반적으로 200㎍/ml의 약제농도에서 인지될 수 있다.

(2) 약제의 수렴성 쓴 맛의 시험관내 평가(단순화된 용출법)

5ml 용량의 주사기에 실시예 2의 산제(55℃에서 12시간 동안 숙성시킨 후의 산제)를 인델옥사진 하이드로클로라이드 10mg에 상응하는 양으로 충전시킨다. 여기에 정제수 5ml를 37℃에서 가하고 샘플을 30초당 10회의 횟수로 주사기를 위 아래로 반복 운동시킴으로써 정제수와 혼합시킨다. 이어서, 밀리포어 필터(공극 크기 0.45㎛)를 주사기 끝에 부착시켜 내용물을 여과시킨다. 생성된 여액을 정제수로 10배 희석시키고 248nm에서 흡광도를 희석 단계 60초 후 측정한다.

단순화된 용출 시험 결과는 표 2에 나타내며 이는 관능적 시험 결과와 일치된다.

관능적 시험 결과:

샘플 각각은 희석 단계 60초 후에는 인지되지 않으나, 약 120초 후에는 인지된다.

[비교 실시예 1]

산제를 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 제조하되, 숙성처리는 수행하지 않는다. 시간 경과에 따른 산제의 용출 속도 변화는 초기 단계 및 실온에서 40일 동안 보존한 후 측정하며, 제6도에 나타낸 바와 같다. 약제의 쓴 맛은 입안에서 약 60초 동안 은폐된다.

제5도의 도면에서의 비교로부터 명백하듯이, 숙성 처리를 수행하지 않은 비교 실시예 1의 산제의 용출속도는 실시예 2의 숙성처리된 산제의 용출속도보다 느리며 비교 실시예 1의 산제의 용출비율은 시간 경과에 따라 변화한다.

[비교 실시예 2]

피복 조립 생성물을 실시예 1의 방법을 반복하여 제조하되, 실시예 1에서 사용한 세가지 성분을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 대신에 10%의 경화 종유(상표명: Lubriwax 103, 제조원: Freund Sangyo Co., Ltd.)를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액을 사용하여 분무시키고 수득된 조립 생성물을 산제로 제조하고 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 숙성시킨다. 약제의 쓴 맛은 입안에서 약 60초 동안 은폐된다.

제7도에 나타낸 바와 같이, 숙성처리에 의한 약제 용출 속도의 증진효과는 계면활성제를 사용하지 않은 비교 실시예 2의 산제에서는 전혀 발견되지 않았다.

[실시예 3]

a) 125% 피복 조립 생성물을 실시예 1의 방법을 반복하여 제조하되, 실시예 1에서 사용한 세가지 성분을 함유하는 메틸렌클로라이드 용액 대신에 10%의 경화 종유 및 0.5%의 슈크로즈 지방산 에스테르를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액을 사용하여 분무시킨다. 상기와 같이 수득한 조립 생성물을 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여 피복 산제로 제조한다.

b) 동일한 방법으로, 3가지 성분을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 대신 10%의 경화 종유 및 1.0%의 슈크로즈 지방산 에스테르를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액을 사용하여 150% 피복 조립 생성물을 제조한다. 상기와 같이 수득한 조립 생성물을 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여 피복 산제로 제조한다.

c) 동일한 방법으로, 3가지 성분을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 대신 10%의 경화 종유 및 2.0%의 슈크로즈 지방산 에스테르를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액을 분무하여 150% 피복 조립 생성물을 제조한다. 상기와 같이 수득한 조립 생성물을 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여 피복 산제로 제조한다.

이렇게 하여 제조한 산제 각각은 약제의 쓴 맛을 완전하게 은폐시킨다.

용출 시험:

약제 총량의 75% 분획을 용출시키는데 필요한 시간(분)[T75%(분)]을 본 실시예에서 숙성 처리하지 않거나(숙성전) 55℃에서 12시간 동안 숙성처리한 후(숙성후) 수득한 피복 산제 각각에 대해 측정한다. 그 결과는 하기 표 3에 다타낸다:

표 3에 나타낸 바와 같이, 피복 산제로부터의 약제의 용출속도는 숙성 처리하지 않은 경우에 비해 숙성처리시키는 경우 크게 증진되었다. 이는 본 발명의 피복 산제가 투여될 때 약제가 위 및 장내에서 신속하게 용출되어 약제의 유효 이용률이 현저하게 증진됨을 의미한다.

[실시예 4]

a) 150% 피복 조립 생성물을 실시예 1의 방법을 반복하여 제조하되, 실시예 1에서 사용한 세가지 성분을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 대신에 10%의 경화 종유 및 2.0%의 폴리옥시에틸렌[160]폴리옥시프로필렌[30]글리콜을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액을 사용하여 분무시킨다. 상기와 같이 수득한 조립 생성물을 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여 피복 산제로 제조한다.

b) 동일한 방법으로, 세가지 성분을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 대신에 10%의 경화 종유 및 1.5%의 폴리옥시에틸렌[160]폴리옥시프로필렌[30]글리콜을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액으로 분무시켜 80% 피복 조립 생성물을 제조한다. 상기와 같이 수득한 조립 생성물을 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 산제로 제조한 후 50℃에서 3일 동안 통기건조시킴으로써 숙성 처리한다.

상기와 같이 수득한 산제 각각은 약제의 쓴 맛을 완전하게 은폐시킨다.

용출 시험:

상기와 같이 수득한 산제 각각을 실시예 3에서 기술한 바와 동일한 방법으로 용출시험한다. 그 결과는 표 4에 나타낸다.

[실시예 5]

유동층 조립기(상표명: UniGlatt)를 사용하여 아미노구아니딘 하이드로클로라이드(입자크기: 125 내지 500㎛) 300g을 유동화시키고 여기에 10%의 경화 종유, 1.4%의 폴리옥시에틸렌[160]폴리옥시프로필렌[30]글리콜 및 0.1%의 슈크로즈 지방산 에스테르를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액을 분무시켜 40% 피복 조립 생성물을 수득한다.

상기와 같이 수득한 생성물을 55℃에서 15시간 동안 통기 건조시킴으로써 숙성처리한다.

일본국 약전 용출시험법 제2법에 따라 0.1% 트윈(Tween) 80 수용액 500ml를 사용하여 100회전 용출 시험을 수행한다. 제8도에 나타낸 바와 같이, 숙성 처리한 조립 생성물의 용출 속도가 크게 증진되었음이 확인된다. 약제의 쓴 맛은 숙성처리 전후 모두 입안에서 약 60초 동안 은폐된다.

[실시예 6]

유동층 조립기(상표명: UniGlatt)를 사용하여 인델옥사진 하이드로클로라이드(입자크기: 125 내지 500㎛) 300g을 유동화시키고 여기에 10%의 스테아르산(상표명: 63 Stearin, 제조원: Kawaken Fine Chemical), 1.4% 폴리옥시에틸렌[160]폴리옥시프로필렌[30]글리콜 및 0.1%의 슈크로즈 지방산 에스테르를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액을 분무시켜 40% 피복 조립 생성물을 수득한다.

상기와 같이 수득한 생성물을 55℃에서 15시간 동안 통기건조시킴으로써 숙성처리한다.

일본국 약전 용출시험법 제2법에 따라 0.1% 트윈 80 수용액 500ml를 사용하여 100회전 용출 시험한다. 제9도에 나타낸 바와 같이, 숙성 처리한 조립 생성물의 용출 속도가 크게 증진되었음이 확인된다. 약제의 쓴 맛은 숙성처리전후 모두 입안에서 약 60초 동안 은폐된다.

[실시예 7]

120% 피복 조립 생성물을 실시예 1에서 기술한 바와 동일한 방법으로 제조한다.

상기와 같이 제조된 120% 피복 조립 생성물 22g에 유동화제로서 연성 규산 무수물 0.22g 및 부형제로서 D만니톨 150g 및 적당량의 슈크로즈 및 향료를 가하고 10%의 하이드록시프로필 셀룰로오즈 용액 125g을 사용하여 조립화하여 총 500g의 건조 시럽제를 수득한다. 상기와 같이 수득한 건조 시럽제를 55℃에서 15시간 동안 통기건조시킴으로써 숙성시킨다.

일본국 약전 용출시험법 제2법에 따라 0.1% 트윈 80 수용액 500ml를 사용하여 100회전 용출 시험하는 경우, 숙성 처리된 건조 시럽제의 용출 속도는 산제의 경우와 유사하게 상당히 증진되는 것으로 밝혀졌다. 건조 시럽제를 정제수 5ml에 분산시키고 관능적 시험을 수행하는 경우, 약제의 쓴 맛은 분산 10분 후에도 은폐되는 것으로 밝혀졌다.

[실시예 8]

실시예 1의 방법을 반복하여 세가지 성분을 함유하는 메틸렌클로라이드 용액으로 피복시키되, 120% 피복 조립 생성물 대신 80% 피복 조립 생성물을 수득한다. 상기와 같이 수득한 조립 생성물을 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 생성물을 피복 산제로 제조한다. 후속적으로, 피복 산제를 하기의 다양한 조건하에서 통기 건조시킴으로써 숙성처리한다.

a) 50℃에서 3일(10mmHg의 감압하에)

b) 55℃에서 12시간

c) 60℃에서 12시간

d) 52℃에서 17시간

용출시험:

T75%(분) 값을 숙성시킨 제제 각각에 대해 측정한다. 그 결과는 표 5 및 제10도에 나타낸다.

[산업상 이용가능성]

상기에서 상세하게 기술된 바와 같이, 소수성 물질 및 계면활성제를 포함하는, 본 발명의 피복 제제의 피복층을 계면활성제의 융점 부근 내지 소수성 물질의 융점 미만의 온도에서 열처리하여 피복층의 특성을 개질시킨다. 이러한 개질에 의해, 본 발명의 피복 제제는 약제를 신속하게 용출시키며 동시에 약제의 불쾌한 풍미를 충분히 은폐시킬 수 있다. 소수성 물질이 사용되는 선행 기술 분야의 피복 제제에 있어서, 불쾌한 풍미의 충분한 은폐는 용출을 지연시키며 생물학적 이용률을 감소시킨다. 선행 기술 분야에 관련된 이러한 문제점들은 본 발명에 의해 해결되었다. 본 발명의 피복 제제는 정제 및 산제 뿐만 아니라 건조 시럽제에도 적용될 수 있다.

Claims (17)

1. 불쾌한 풍미를 나타내는 약제 입자가 융점이 45 내지 90℃인 소수성 물질 및 융점이 소수성 물질의 융점보다 낮은 40 내지 85℃이고 피복층내에서 재분포된 상태로 존재하는 계면활성제를 포함하는 혼합물에 의해 피복되어 있음을 특징으로 하는, 불쾌한 풍미가 은폐된 속방성 피복 제제(quick release coated preparation).
2. 제1항에 있어서, 30℃ 내지 소수성 물질의 융점 미만의 온도에서 1시간 이상 동안 숙성 처리함으로써 수득되는 속방성 피복 제제.
3. 제2항에 있어서, 소수성 물질이, 융점이 55 내지 90℃인 고급 지방산 또는 경화유이며, 계면활성제가, 융점이 45 내지 60℃이고 유기 용매에 가용성인 계면활성제인 속방성 피복 제제.
4. 불쾌한 풍미를 나타내는 약제 입자를 융점이 45 내지 90℃인 소수성 물질 및 융점이 소수성 물질의 융점보다 낮은 40 내지 85℃인 계면활성제를 포함하는 혼합물로 피복시키고, 약제 입자의 피복층을 30℃내지 소수성 물질의 융점 미만의 온도에서 숙성처리함을 특징으로 하여, 불쾌한 풍미가 은폐된 속방성 피복 제제를 제조하는 방법.
5. 제4항에 있어서, 계면활성제의 융점 부근 내지 소수성 물질의 융점 미만의 온도에서 3시간 이상 동안 숙성처리하는 방법.
6. 제1항에 있어서, 소수성 물질이 황밀인 속방성 피복 제제.
7. 제1항에 있어서, 소수성 물질이 스테아르산인 속방성 피복 제제.
8. 제1항에 있어서, 소수성 물질이 경화 종유인 속방성 피복 제제.
9. 제1항에 있어서, 소수성 물질이 경화 피마자유인 속방성 피복 제제.
10. 제1항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌[160]-옥시프로필렌[30]글리콜인 속방성 피복 제제.
11. 제1항에 있어서, 계면활성제가 슈크로즈의 스테아르산 에스테르인 속방성 피복 제제.
12. 제1항에 있어서, 계면활성제가 슈크로즈의 올레산 에스테르인 속방성 피복 제제.
13. 제1항에 있어서, 계면활성제가 소르비탄 모노스테아레이트인 속방성 피복 제제.
14. 제1항에 있어서, 약제가 인델옥사진 하이드로클로라이드인 속방성 피복 제제.
15. 제1항에 있어서, 약제가 아미노구아니딘 하이드로클로라이드인 속방성 피복 제제.
16. 제1항에 있어서, 약제가 디지톡신인 속방성 피복 제제.
17. 제1항에 있어서, 약제가 프로프란올롤 하이드로클로라이드인 속방성 피복 체제.