JP2003277252A - 粒状被覆製剤の製造方法 - Google Patents
粒状被覆製剤の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 苦味、辛味等の不快な味及び服用性を改善し
た粒状の多重被覆製剤及びその製造法 【解決手段】薬物を含有する粒子が担体の融点の高い順
に該担体で被覆されてなる粒状被覆製剤。薬物を含有す
る粒子を、担体の融点の高い順に、該担体の融点以上の
温度で該担体と混合し、冷却する工程を順じ繰り返すこ
とよりなる粒状被覆製剤の製造法。塩酸ミルナシプラ
ン、ロキタマイシン等の苦味のある薬剤の不快な味やそ
の服用性を改善することができる。
た粒状の多重被覆製剤及びその製造法 【解決手段】薬物を含有する粒子が担体の融点の高い順
に該担体で被覆されてなる粒状被覆製剤。薬物を含有す
る粒子を、担体の融点の高い順に、該担体の融点以上の
温度で該担体と混合し、冷却する工程を順じ繰り返すこ
とよりなる粒状被覆製剤の製造法。塩酸ミルナシプラ
ン、ロキタマイシン等の苦味のある薬剤の不快な味やそ
の服用性を改善することができる。
Description
【０００１】本発明は、薬物を含有する粒子を被覆する
ことにより、外部環境からの薬物への影響を受けにくく
し、また、苦味、辛味、甘味等の不快な味を改善し、服
用性を改善する粒状被覆製剤の製造方法、およびその粒
状被覆製剤に関する。
ことにより、外部環境からの薬物への影響を受けにくく
し、また、苦味、辛味、甘味等の不快な味を改善し、服
用性を改善する粒状被覆製剤の製造方法、およびその粒
状被覆製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】比表面積の大きいドライシロップ剤、散
剤、細粒剤などの粒状製剤は、外部環境からの影響を受
けやすく、また、味を感じやすく、薬物が不快な味（苦
味、辛味、渋み、不快な臭いを含む）を有する場合に
は、服用性が非常に悪くなる。特に、小児用製剤におい
ては、服薬困難等のコンプライアンスの問題が発生す
る。ドライシロップ剤、細粒剤は、処方、服用の簡便さ
から小児用剤形として選択されることが多いが、薬物の
不快な味の漏出を充分抑制しているものは少なく、香料
や甘味料を添加して矯味しているのが現状である。
剤、細粒剤などの粒状製剤は、外部環境からの影響を受
けやすく、また、味を感じやすく、薬物が不快な味（苦
味、辛味、渋み、不快な臭いを含む）を有する場合に
は、服用性が非常に悪くなる。特に、小児用製剤におい
ては、服薬困難等のコンプライアンスの問題が発生す
る。ドライシロップ剤、細粒剤は、処方、服用の簡便さ
から小児用剤形として選択されることが多いが、薬物の
不快な味の漏出を充分抑制しているものは少なく、香料
や甘味料を添加して矯味しているのが現状である。
【０００３】従来、医薬品において、不快な味を有する
物質の味を軽減させる方法として、粒子の表面に高分子
物質を被覆する方法が知られている。例えば、ヒドロキ
シプロピルセルロース等の水溶性高分子物質を使用する
場合には、薬物が水に易溶である場合は被覆膜表面への
薬物の浸潤や、水に不安定な薬物は活性の低下が起こる
可能性がある。また、エチルセルロース等の水不溶性高
分子物質を使用する場合は、有機溶媒を使用する（特開
平２−９６５１６号公報）が、溶媒中への薬物の移行に
よってマスキング効果が悪くなる可能性があり、有機溶
媒の使用は環境への影響の面から考えても好ましくな
く、爆発・引火等の危険性もある。また、水溶性高分子
物質を使用する場合は口中での粘着が、水不溶性高分子
物質の場合もその形状からざらつき感を伴うため、いず
れも服用性が好ましくない。
物質の味を軽減させる方法として、粒子の表面に高分子
物質を被覆する方法が知られている。例えば、ヒドロキ
シプロピルセルロース等の水溶性高分子物質を使用する
場合には、薬物が水に易溶である場合は被覆膜表面への
薬物の浸潤や、水に不安定な薬物は活性の低下が起こる
可能性がある。また、エチルセルロース等の水不溶性高
分子物質を使用する場合は、有機溶媒を使用する（特開
平２−９６５１６号公報）が、溶媒中への薬物の移行に
よってマスキング効果が悪くなる可能性があり、有機溶
媒の使用は環境への影響の面から考えても好ましくな
く、爆発・引火等の危険性もある。また、水溶性高分子
物質を使用する場合は口中での粘着が、水不溶性高分子
物質の場合もその形状からざらつき感を伴うため、いず
れも服用性が好ましくない。
【０００４】近年これらの問題を解決するため、粒子表
面に低融点物質を加熱処理することによって溶融させた
後冷却し被覆する方法（特開平１−２８７０２１号公
報、特開平２−９６５１６号公報、特開平４−３００８
２１号公報等）が開発された。しかし、この方法でもマ
スキング効果を高めようとすると被膜内部と外部の接触
を極力抑制しなくてはならず、そのために被覆部分が厚
くなり、結果的に低融点物質を多量に必要としたり溶出
遅延や凝集物の増加など製品の品質に悪影響を及ぼすな
ど問題がある。よって、現状の方法では品質とマスキン
グの両立は不十分である。
面に低融点物質を加熱処理することによって溶融させた
後冷却し被覆する方法（特開平１−２８７０２１号公
報、特開平２−９６５１６号公報、特開平４−３００８
２１号公報等）が開発された。しかし、この方法でもマ
スキング効果を高めようとすると被膜内部と外部の接触
を極力抑制しなくてはならず、そのために被覆部分が厚
くなり、結果的に低融点物質を多量に必要としたり溶出
遅延や凝集物の増加など製品の品質に悪影響を及ぼすな
ど問題がある。よって、現状の方法では品質とマスキン
グの両立は不十分である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、服用性に優
れ、しかも速やかな溶出を示し、生体内での吸収も優れ
た粒状被覆製剤の製造方法を提供することが目的であ
る。
れ、しかも速やかな溶出を示し、生体内での吸収も優れ
た粒状被覆製剤の製造方法を提供することが目的であ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、前記課題を
解決するため鋭意検討した結果、２種以上の担体を該担
体の融点を高い順に、薬物を含有する粒子を被覆してな
る粒状被覆製剤の製造法であって、少なくとも以下の
ａ）ｂ）の工程を含む粒状被覆製剤の製造法を見出し
た。 ａ）薬物を含有する粒子を、２種以上の担体のうち最も
融点の高い担体と、該融点以上の温度で混合した後、冷
却し、一重被覆製剤を得る工程。 ｂ）ａ）で得られた一重被覆製剤を、２種以上の担体の
うち２番目に融点の高い担体と、２種以上の担体のうち
２番目に高い融点以上、かつ最も高い融点未満の温度で
混合した後、冷却し、二重被覆製剤を得る工程。 ｃ）更に、担体が3種類以上ある場合にはｂ）で得られ
た二重被覆製剤を次に融点の高い担体と、その担体の融
点以上、かつ直前に用いた担体の融点未満の温度で混合
した後、冷却し、被覆する工程、以下この工程を必要に
応じて順次繰り返して行う工程。
解決するため鋭意検討した結果、２種以上の担体を該担
体の融点を高い順に、薬物を含有する粒子を被覆してな
る粒状被覆製剤の製造法であって、少なくとも以下の
ａ）ｂ）の工程を含む粒状被覆製剤の製造法を見出し
た。 ａ）薬物を含有する粒子を、２種以上の担体のうち最も
融点の高い担体と、該融点以上の温度で混合した後、冷
却し、一重被覆製剤を得る工程。 ｂ）ａ）で得られた一重被覆製剤を、２種以上の担体の
うち２番目に融点の高い担体と、２種以上の担体のうち
２番目に高い融点以上、かつ最も高い融点未満の温度で
混合した後、冷却し、二重被覆製剤を得る工程。 ｃ）更に、担体が3種類以上ある場合にはｂ）で得られ
た二重被覆製剤を次に融点の高い担体と、その担体の融
点以上、かつ直前に用いた担体の融点未満の温度で混合
した後、冷却し、被覆する工程、以下この工程を必要に
応じて順次繰り返して行う工程。
【０００７】本発明においては、薬物を含有する粒子
に、融点が４０〜９０℃で薬学的に許容できる担体を2
種類以上選択し、それらを融点が高い順に溶融混合して
前記粒子の表面を順に被覆し冷却する事を繰り返して粒
状被覆製剤を得ることが望ましい。2種類以上の担体の
融点の差は各々１０℃以上、特に１５℃以上にすること
が望ましい。また、薬物を含有する粒子１００重量部に
対し担体の総被覆量が１０〜１１０重量部であることが
望ましい、即ち少量で複数の被覆層を形成することによ
って充分なマスキング効果及び服用するのに適度な粒子
径で表面が滑らかな粒状被覆製剤が得られる。すなわ
ち、本発明は、不快な味を有する薬物を含有する造粒物
を被覆して粒状被覆製剤を製造する際に、融点が４０℃
〜９０℃である2種類以上の薬学的に許容できる担体
を、その融点が高い順に用い、該担体を溶融混合して被
覆することを繰り返す工程を含む不快な味の改善された
粒状被覆製剤を製造するものである。
に、融点が４０〜９０℃で薬学的に許容できる担体を2
種類以上選択し、それらを融点が高い順に溶融混合して
前記粒子の表面を順に被覆し冷却する事を繰り返して粒
状被覆製剤を得ることが望ましい。2種類以上の担体の
融点の差は各々１０℃以上、特に１５℃以上にすること
が望ましい。また、薬物を含有する粒子１００重量部に
対し担体の総被覆量が１０〜１１０重量部であることが
望ましい、即ち少量で複数の被覆層を形成することによ
って充分なマスキング効果及び服用するのに適度な粒子
径で表面が滑らかな粒状被覆製剤が得られる。すなわ
ち、本発明は、不快な味を有する薬物を含有する造粒物
を被覆して粒状被覆製剤を製造する際に、融点が４０℃
〜９０℃である2種類以上の薬学的に許容できる担体
を、その融点が高い順に用い、該担体を溶融混合して被
覆することを繰り返す工程を含む不快な味の改善された
粒状被覆製剤を製造するものである。
【０００８】さらに、この担体は、水不溶性であること
が好ましく、具体的には油脂、特にヒマシ硬化油、ナタ
ネ硬化油を用いることが好ましい。また、担体被覆後の
粒子は、その粒子径が、全て８５０μｍ以下であり、５
００μｍ以上のものが全重量の５％以下、かつ７５μｍ
以下のものが１０％以下であることが望ましい。これら
の薬物としては不快な味、特に苦味を呈する薬物、具体
的にはロキタマイシン、塩酸ミルナシプラン及び塩酸セ
フチゾキシムアラピボキシル等が用いられる。特に薬物
が塩酸セフチゾキシムアラピボキシルの場合は、日本薬
局方一般試験法溶出試験第２法において３０分で薬物の
含有率の７５％以上が溶出するものであることが望まし
い。
が好ましく、具体的には油脂、特にヒマシ硬化油、ナタ
ネ硬化油を用いることが好ましい。また、担体被覆後の
粒子は、その粒子径が、全て８５０μｍ以下であり、５
００μｍ以上のものが全重量の５％以下、かつ７５μｍ
以下のものが１０％以下であることが望ましい。これら
の薬物としては不快な味、特に苦味を呈する薬物、具体
的にはロキタマイシン、塩酸ミルナシプラン及び塩酸セ
フチゾキシムアラピボキシル等が用いられる。特に薬物
が塩酸セフチゾキシムアラピボキシルの場合は、日本薬
局方一般試験法溶出試験第２法において３０分で薬物の
含有率の７５％以上が溶出するものであることが望まし
い。
【０００９】また本発明は、不快な味を有する薬物を含
有する造粒物を担体で被覆して得られる粒状被覆製剤に
関する。この粒状被覆製剤は、融点が４０℃〜９０℃で
ある薬学的に許容できる担体による被覆された被覆層が
２層以上形成されており、内側の被覆層から外側の被覆
層の順に、融点が高い担体から低い担体が使用されてい
ることを特徴とする不快な味の改善された粒状被覆製剤
である。また、本発明により得られる製剤は、不快な味
の改善に対して効果を示すだけではなく、例えば、薬剤
の安定化、徐放化、溶出部位の選択にも効果を示す。吸
湿性の高い薬剤であって、吸湿により分解する薬剤であ
れば、本発明により水不溶性の担体による粒状被覆製剤
とすることで、分解を防止できる。また、特定臓器の消
化液に分解されにくい担体を選択することにより、徐放
化、溶出部位の選択も可能である。
有する造粒物を担体で被覆して得られる粒状被覆製剤に
関する。この粒状被覆製剤は、融点が４０℃〜９０℃で
ある薬学的に許容できる担体による被覆された被覆層が
２層以上形成されており、内側の被覆層から外側の被覆
層の順に、融点が高い担体から低い担体が使用されてい
ることを特徴とする不快な味の改善された粒状被覆製剤
である。また、本発明により得られる製剤は、不快な味
の改善に対して効果を示すだけではなく、例えば、薬剤
の安定化、徐放化、溶出部位の選択にも効果を示す。吸
湿性の高い薬剤であって、吸湿により分解する薬剤であ
れば、本発明により水不溶性の担体による粒状被覆製剤
とすることで、分解を防止できる。また、特定臓器の消
化液に分解されにくい担体を選択することにより、徐放
化、溶出部位の選択も可能である。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明について、以下具体的に説
明する。本発明の薬物としては、乾燥状態において固形
となるものであれば特に限定されないが、好ましくは不
快な味（苦味、辛味、渋み、不快な臭いを含む）を有す
るもの、徐放化が好ましいものなどが挙げられる。具体
的には中枢神経系用薬（アスピリン、塩酸メクロフェノ
キサート、クロルプロマジン、トルメチンナトリウム、
塩酸ミルナシプラン、フェノバルビタール等）、抹消神
経系用薬（エトミドリン、塩酸トルペリゾン、臭化エチ
ルピペタナート、臭化メチルベナクチジウム、フロプロ
ピオン等）、循環器官用薬（アミノフィリン、塩酸エチ
レフリン、塩酸ジルチアゼム、ジギトキシン、カプトプ
リル等）呼吸器官用薬（塩酸エフェドリン、塩酸クロル
プレナリン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、
クロモグリク酸ナトリウム等）、消化器官用薬（塩化ベ
ルベリン、塩酸ロペラミド、シメチジン、センノシド、
デヒドロコール酸等）、ビタミン剤（アスコルビン酸、
塩酸セトチアミン、コカルボキシラーゼ、パントテン酸
カルシウム、酪酸リボフラビン等）、代謝性製剤（メシ
ル酸カモスタット、ミゾリビン、塩化リゾチーム等）ア
レルギー用薬（塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒ
ドラミン、酒石酸アリメマジン、トシル酸スプラタス
ト、マレイン酸ジフェンヒドラミン等）、化学療法剤
（アシクロビル、エノキサシン、オフロキサシン、ピペ
ミド酸三水和物、レボフロキサシン等）、抗生物質製剤
（エリスロマイシン、塩酸セフカペンピボキシル、セフ
テラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、セフ
ァクロル、クラリスロマイシン、ロキタマイシン、塩酸
セフチゾキシムアラピボキシルで示される(Pivaloyloxy
methyl-[(6R,7R)-7-[(Z)-2-[(S)-alanylamino]-4-thiaz
olyl]-2-methoxyiminoacetamido]-8-oxo-5-thia-1-azab
icyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylate）hydrochlorid
e（特公平６−１０２６６７号公報等）が挙げられる。
更にこのような薬物の中で、水に易溶性又は水の存在下
で物質として不安定なものが特に好ましい。
明する。本発明の薬物としては、乾燥状態において固形
となるものであれば特に限定されないが、好ましくは不
快な味（苦味、辛味、渋み、不快な臭いを含む）を有す
るもの、徐放化が好ましいものなどが挙げられる。具体
的には中枢神経系用薬（アスピリン、塩酸メクロフェノ
キサート、クロルプロマジン、トルメチンナトリウム、
塩酸ミルナシプラン、フェノバルビタール等）、抹消神
経系用薬（エトミドリン、塩酸トルペリゾン、臭化エチ
ルピペタナート、臭化メチルベナクチジウム、フロプロ
ピオン等）、循環器官用薬（アミノフィリン、塩酸エチ
レフリン、塩酸ジルチアゼム、ジギトキシン、カプトプ
リル等）呼吸器官用薬（塩酸エフェドリン、塩酸クロル
プレナリン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、
クロモグリク酸ナトリウム等）、消化器官用薬（塩化ベ
ルベリン、塩酸ロペラミド、シメチジン、センノシド、
デヒドロコール酸等）、ビタミン剤（アスコルビン酸、
塩酸セトチアミン、コカルボキシラーゼ、パントテン酸
カルシウム、酪酸リボフラビン等）、代謝性製剤（メシ
ル酸カモスタット、ミゾリビン、塩化リゾチーム等）ア
レルギー用薬（塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒ
ドラミン、酒石酸アリメマジン、トシル酸スプラタス
ト、マレイン酸ジフェンヒドラミン等）、化学療法剤
（アシクロビル、エノキサシン、オフロキサシン、ピペ
ミド酸三水和物、レボフロキサシン等）、抗生物質製剤
（エリスロマイシン、塩酸セフカペンピボキシル、セフ
テラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、セフ
ァクロル、クラリスロマイシン、ロキタマイシン、塩酸
セフチゾキシムアラピボキシルで示される(Pivaloyloxy
methyl-[(6R,7R)-7-[(Z)-2-[(S)-alanylamino]-4-thiaz
olyl]-2-methoxyiminoacetamido]-8-oxo-5-thia-1-azab
icyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylate）hydrochlorid
e（特公平６−１０２６６７号公報等）が挙げられる。
更にこのような薬物の中で、水に易溶性又は水の存在下
で物質として不安定なものが特に好ましい。
【００１１】薬物は通常微粒子であるため、何らかの方
法で一旦造粒することが好ましい。必要に応じて賦形
剤、緩衝剤、崩壊剤、結合剤等の医薬用添加物を添加し
ても構わない。医薬用添加物を添加する場合には、通常
の添加量、添加方法によればよい。造粒の方法として
は、一般的には、乾式造粒法、湿式造粒法などが挙げら
れるが、方法は限定されず、造粒物が目的の粒子径を得
られれば良い。最終製品（被覆後の造粒物）の平均粒子
径が１００μｍ〜１０００μｍ程度、好ましくは第１４
改正日本薬局法の散剤の規格（８５０μｍ以上の粒子が
なく，５００μｍ以上の粒子が全重量の５％以下）、更
に好ましくは第１４改正日本薬局法の細粒剤の規格（散
剤の規格に適合し、更に７５μｍ以下の粒子が全重量の
１０％以下）に適合するような粒子径を目的とするの
で、造粒物の平均粒子径は５０μｍ〜４００μｍ程度が
例示される。
法で一旦造粒することが好ましい。必要に応じて賦形
剤、緩衝剤、崩壊剤、結合剤等の医薬用添加物を添加し
ても構わない。医薬用添加物を添加する場合には、通常
の添加量、添加方法によればよい。造粒の方法として
は、一般的には、乾式造粒法、湿式造粒法などが挙げら
れるが、方法は限定されず、造粒物が目的の粒子径を得
られれば良い。最終製品（被覆後の造粒物）の平均粒子
径が１００μｍ〜１０００μｍ程度、好ましくは第１４
改正日本薬局法の散剤の規格（８５０μｍ以上の粒子が
なく，５００μｍ以上の粒子が全重量の５％以下）、更
に好ましくは第１４改正日本薬局法の細粒剤の規格（散
剤の規格に適合し、更に７５μｍ以下の粒子が全重量の
１０％以下）に適合するような粒子径を目的とするの
で、造粒物の平均粒子径は５０μｍ〜４００μｍ程度が
例示される。
【００１２】本発明の融点が４０℃〜９０℃である薬学
的に許容できる担体としては、特に限定されない。これ
らの融点は、製造の作業性や薬物への影響を考慮すれば
９０℃以下であることが好ましく、製品の保存形態を考
えると少なくとも４０℃以上であることが好ましい。具
体的には、例えば、ヒマシ硬化油（融点＝８６℃、以下
括弧内は融点を示す）、大豆硬化油（６７℃）、ナタネ
硬化油（６８℃）等の各種硬化油；ステアリルアルコー
ル（５９℃）、セタノール（５０℃）等の高級アルコー
ル；ステアリン酸（６９℃）、パルミチン酸（５６℃）
等の高級脂肪酸；カルナウバロウ（８６℃）、さらし蜜
ロウ（６７℃）等の植物性または動物性脂肪またはロ
ウ；パラフィン（５０〜７０℃）等の炭化水素；マクロ
ゴール４０００（５５℃）、マクロゴール６０００（５
９℃）等のポリエチレングリコール；ショ糖脂肪酸エス
テル（４０〜６０℃）、モノステアリン酸グリセリン
（６０℃）等の高級脂肪酸モノグリセライド、ポリオキ
シプロピレングリコール（４０〜６０℃）等の界面活性
剤が挙げられる。好ましくは、水不溶性物質であり、特
に好ましくは、保存時の温度影響を受けにくい融点が６
０℃〜９０℃で、溶融時の液の展延性に優れたヒマシ硬
化油、ナタネ硬化油、カルナウバロウ等が例示される。
的に許容できる担体としては、特に限定されない。これ
らの融点は、製造の作業性や薬物への影響を考慮すれば
９０℃以下であることが好ましく、製品の保存形態を考
えると少なくとも４０℃以上であることが好ましい。具
体的には、例えば、ヒマシ硬化油（融点＝８６℃、以下
括弧内は融点を示す）、大豆硬化油（６７℃）、ナタネ
硬化油（６８℃）等の各種硬化油；ステアリルアルコー
ル（５９℃）、セタノール（５０℃）等の高級アルコー
ル；ステアリン酸（６９℃）、パルミチン酸（５６℃）
等の高級脂肪酸；カルナウバロウ（８６℃）、さらし蜜
ロウ（６７℃）等の植物性または動物性脂肪またはロ
ウ；パラフィン（５０〜７０℃）等の炭化水素；マクロ
ゴール４０００（５５℃）、マクロゴール６０００（５
９℃）等のポリエチレングリコール；ショ糖脂肪酸エス
テル（４０〜６０℃）、モノステアリン酸グリセリン
（６０℃）等の高級脂肪酸モノグリセライド、ポリオキ
シプロピレングリコール（４０〜６０℃）等の界面活性
剤が挙げられる。好ましくは、水不溶性物質であり、特
に好ましくは、保存時の温度影響を受けにくい融点が６
０℃〜９０℃で、溶融時の液の展延性に優れたヒマシ硬
化油、ナタネ硬化油、カルナウバロウ等が例示される。
【００１３】本発明において使用する融点が４０℃〜９
０℃で薬学的に許容できる担体は、２種類以上であれば
何種類でもかまわないが、それぞれの温度差が少なくと
も１０℃以上離れていることが好ましい。例えば、ヒマ
シ硬化油とナタネ硬化油（融点差１８℃）、カルナウバ
ロウとステアリルアルコール（融点差２７℃）、ステア
リン酸とセタノール（融点差１９℃）等が好ましい組み
合わせとして例示される。
０℃で薬学的に許容できる担体は、２種類以上であれば
何種類でもかまわないが、それぞれの温度差が少なくと
も１０℃以上離れていることが好ましい。例えば、ヒマ
シ硬化油とナタネ硬化油（融点差１８℃）、カルナウバ
ロウとステアリルアルコール（融点差２７℃）、ステア
リン酸とセタノール（融点差１９℃）等が好ましい組み
合わせとして例示される。
【００１４】薬物を含有する造粒物に対するこれらの担
体の添加方法は、適宜の方法を用いることができるが、
通常は、造粒物に担体を加温しながら混合する方法が好
ましい例として例示される。担体の添加に際しては、担
体は、粉体又は液体のいずれの状態により添加しても構
わないが、工程の簡便さを考慮すれば粉体での添加が好
ましい。加温または加熱温度は、担体の融点以上にすれ
ばよいが、通常は、担体の融点より約５〜１０℃高い程
度、好ましくは１０℃程度高い温度が例示される。加熱
により担体を溶融させ、被覆し、その後冷却（室温程
度）することで、担体が実質的な層（被覆層）を形成す
ることによって被覆される。但し、それらの担体を被覆
する際に、最初に被覆した物質が後から被覆する時に溶
融する様な組み合わせでは充分な効果は得られない。即
ち最初に被覆された層と後からの被覆された層の複数の
被覆層を形成することによって、少量の添加で充分なマ
スキング効果を得られるのである。よって、最初の担体
の融点はより高温で、後の担体の融点はより低温である
ような組み合わせが好ましく、両者の融点の差が大きい
ほど明瞭な被服層が形成されやすく、また低温側の融点
の担体を溶融処理する際の温度制御も容易であるので、
前述したような融点差１０℃程度の組み合わせが好まし
い。さらに好ましくは１５℃、より好ましくは１８℃、
最も好ましくは２０℃以上の融点差が好ましい。なお、
被膜形成を阻害するような物質以外は、担体と同時に被
覆することも可能である。
体の添加方法は、適宜の方法を用いることができるが、
通常は、造粒物に担体を加温しながら混合する方法が好
ましい例として例示される。担体の添加に際しては、担
体は、粉体又は液体のいずれの状態により添加しても構
わないが、工程の簡便さを考慮すれば粉体での添加が好
ましい。加温または加熱温度は、担体の融点以上にすれ
ばよいが、通常は、担体の融点より約５〜１０℃高い程
度、好ましくは１０℃程度高い温度が例示される。加熱
により担体を溶融させ、被覆し、その後冷却（室温程
度）することで、担体が実質的な層（被覆層）を形成す
ることによって被覆される。但し、それらの担体を被覆
する際に、最初に被覆した物質が後から被覆する時に溶
融する様な組み合わせでは充分な効果は得られない。即
ち最初に被覆された層と後からの被覆された層の複数の
被覆層を形成することによって、少量の添加で充分なマ
スキング効果を得られるのである。よって、最初の担体
の融点はより高温で、後の担体の融点はより低温である
ような組み合わせが好ましく、両者の融点の差が大きい
ほど明瞭な被服層が形成されやすく、また低温側の融点
の担体を溶融処理する際の温度制御も容易であるので、
前述したような融点差１０℃程度の組み合わせが好まし
い。さらに好ましくは１５℃、より好ましくは１８℃、
最も好ましくは２０℃以上の融点差が好ましい。なお、
被膜形成を阻害するような物質以外は、担体と同時に被
覆することも可能である。
【００１５】本発明において造粒物を被覆する担体の添
加量（以下被覆量と呼ぶ）は、造粒物を被覆する最低量
であれば特に制限されない。しかし、粒子の表面積によ
り不快な味をマスキングする被覆量は異なるため、均一
な被覆厚さを達成する量としては、造粒物１００重量部
に対して被覆量１０重量部以上が好ましい。ただし、被
覆することによって薬物の溶出性が極端に悪くなること
を避けるため、塩酸セフチゾキシムアラピボキシルの場
合は、日本薬局方一般試験法 溶出試験法 第２法（パ
ドル法、パドル回転数５０回転）に従い９００ｍＬの緩
衝液（塩化ナトリウム２.０ｇに希塩酸２４.０ｍＬ及び
水を溶かして１０００ｍＬとした液でｐＨ約１.２、液
温度３７℃）中において３０分で薬物の含有率の７５％
以上が溶出するような被覆量が好ましい。また、被覆量
が多くなれば粒子径が大きくなり、ざらつきなどの服用
感が悪くなるため、通常は造粒物１００重量部に対して
１１０重量部以下、特に好ましくは３０重量部以下が好
ましい。
加量（以下被覆量と呼ぶ）は、造粒物を被覆する最低量
であれば特に制限されない。しかし、粒子の表面積によ
り不快な味をマスキングする被覆量は異なるため、均一
な被覆厚さを達成する量としては、造粒物１００重量部
に対して被覆量１０重量部以上が好ましい。ただし、被
覆することによって薬物の溶出性が極端に悪くなること
を避けるため、塩酸セフチゾキシムアラピボキシルの場
合は、日本薬局方一般試験法 溶出試験法 第２法（パ
ドル法、パドル回転数５０回転）に従い９００ｍＬの緩
衝液（塩化ナトリウム２.０ｇに希塩酸２４.０ｍＬ及び
水を溶かして１０００ｍＬとした液でｐＨ約１.２、液
温度３７℃）中において３０分で薬物の含有率の７５％
以上が溶出するような被覆量が好ましい。また、被覆量
が多くなれば粒子径が大きくなり、ざらつきなどの服用
感が悪くなるため、通常は造粒物１００重量部に対して
１１０重量部以下、特に好ましくは３０重量部以下が好
ましい。
【００１６】本発明の粒状被覆製剤の製造方法は、例え
ば以下の方法により行なうことができる。まず、薬物と
各種添加剤を混合・造粒し、薬物を含有する粒子を得
る。この薬物を含有する粒子の粒径は５０〜４００μｍ
が好ましい。この薬物を含有する粒子と２種以上の担体
のうち最も融点の高い担体を加温機能を有する撹拌造粒
機中に投入し、混合しながらこの担体の融点より５〜１
０℃高い温度に加温し、充分に溶融され薬物を含有する
粒子の表面に均一に付着されたことを確認後、室温に戻
し冷却することによって一重被覆製剤を得る。この際予
め撹拌造粒機を上記の温度に加温しておくと短時間で被
覆できる。次いで、この一重被覆製剤と前記の担体の次
に融点の高い担体を撹拌造粒機中で混合し、融点の最も
高い担体は融けないが、次に融点の高い担体は融ける温
度、すなわち２種以上の担体のうち２番目に高い融点以
上かつ最も高い融点未満の温度に加温し、融点の２番目
に高い担体が充分に溶融され一重被覆製剤に均一に付着
されたことを確認後、室温に戻し冷却することによって
二次被覆製剤を得る。この場合も予め撹拌造粒機を加温
しておくと短時間で被覆できる。また、必要に応じて更
に高次の被覆製剤を得てもよい。この場合、更に整粒装
置を用いて粒子形状を揃える。最後に、通常医薬品添加
物として使用されている各種添加剤を加えて粒状被覆製
剤を得る。
ば以下の方法により行なうことができる。まず、薬物と
各種添加剤を混合・造粒し、薬物を含有する粒子を得
る。この薬物を含有する粒子の粒径は５０〜４００μｍ
が好ましい。この薬物を含有する粒子と２種以上の担体
のうち最も融点の高い担体を加温機能を有する撹拌造粒
機中に投入し、混合しながらこの担体の融点より５〜１
０℃高い温度に加温し、充分に溶融され薬物を含有する
粒子の表面に均一に付着されたことを確認後、室温に戻
し冷却することによって一重被覆製剤を得る。この際予
め撹拌造粒機を上記の温度に加温しておくと短時間で被
覆できる。次いで、この一重被覆製剤と前記の担体の次
に融点の高い担体を撹拌造粒機中で混合し、融点の最も
高い担体は融けないが、次に融点の高い担体は融ける温
度、すなわち２種以上の担体のうち２番目に高い融点以
上かつ最も高い融点未満の温度に加温し、融点の２番目
に高い担体が充分に溶融され一重被覆製剤に均一に付着
されたことを確認後、室温に戻し冷却することによって
二次被覆製剤を得る。この場合も予め撹拌造粒機を加温
しておくと短時間で被覆できる。また、必要に応じて更
に高次の被覆製剤を得てもよい。この場合、更に整粒装
置を用いて粒子形状を揃える。最後に、通常医薬品添加
物として使用されている各種添加剤を加えて粒状被覆製
剤を得る。
【００１７】本発明において、粒状被覆製剤としては、
具体的には、ドライシロップ剤、散剤、細粒剤等が例示
される。
具体的には、ドライシロップ剤、散剤、細粒剤等が例示
される。
【００１８】
【実施例】 本発明を実施例に基づいて具体的に説明す
るが、本発明は実施例により限定されない。
るが、本発明は実施例により限定されない。
【００１９】
【実施例１】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部（薬物、特公平６−１０２６６７号公報記載の方法
に従い製したもの）、沈降炭酸カルシウム３０重量部
（備北粉化工業(株)製）、結晶セルロース４０重量部
（旭化成（株）製、商品名アビセルＰＨ−１０１）を混
合し、乾式造粒機（フロイント産業（株）製、商品名Ｔ
Ｆ−ＭＩＮＩ）にて造粒後整粒し粒子径２００μｍ程度
の造粒物とした。この造粒物９０重量部に対しヒマシ硬
化油（フロイント産業（株）製、商品名Lubri wax101、
融点８６℃）１０重量部を加えて撹拌造粒機（（株）パ
ウレック製、商品名ＦＭ−ＶＧ−０１）中でゆっくり混
合しながら約９５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物
に均一に付着されたことを確認後、撹拌造粒機中から取
り出し室温放置することによって冷却処理した。更にこ
の1回被覆した造粒物９０重量部に対しナタネ硬化油
（フロイント産業（株）製、商品名Lubri wax 103、融
点６８℃）を１０重量部加えて撹拌造粒機中でゆっくり
混合しながら約７５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒
物に均一に付着されたことを確認後、撹拌造粒機中から
取り出し室温放置することによって冷却処理した。その
後５００μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状被覆製剤
とし、更にアスパルテーム（味の素（株）製）、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学（株）製、商品
名ノイシリンUFL２）を適量加えた。（造粒物１００重
量部に対し約２３重量部の被覆量、粒子径８５０μｍ以
上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以下１％，平均
粒子径＝２６０μｍ）
量部（薬物、特公平６−１０２６６７号公報記載の方法
に従い製したもの）、沈降炭酸カルシウム３０重量部
（備北粉化工業(株)製）、結晶セルロース４０重量部
（旭化成（株）製、商品名アビセルＰＨ−１０１）を混
合し、乾式造粒機（フロイント産業（株）製、商品名Ｔ
Ｆ−ＭＩＮＩ）にて造粒後整粒し粒子径２００μｍ程度
の造粒物とした。この造粒物９０重量部に対しヒマシ硬
化油（フロイント産業（株）製、商品名Lubri wax101、
融点８６℃）１０重量部を加えて撹拌造粒機（（株）パ
ウレック製、商品名ＦＭ−ＶＧ−０１）中でゆっくり混
合しながら約９５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物
に均一に付着されたことを確認後、撹拌造粒機中から取
り出し室温放置することによって冷却処理した。更にこ
の1回被覆した造粒物９０重量部に対しナタネ硬化油
（フロイント産業（株）製、商品名Lubri wax 103、融
点６８℃）を１０重量部加えて撹拌造粒機中でゆっくり
混合しながら約７５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒
物に均一に付着されたことを確認後、撹拌造粒機中から
取り出し室温放置することによって冷却処理した。その
後５００μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状被覆製剤
とし、更にアスパルテーム（味の素（株）製）、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学（株）製、商品
名ノイシリンUFL２）を適量加えた。（造粒物１００重
量部に対し約２３重量部の被覆量、粒子径８５０μｍ以
上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以下１％，平均
粒子径＝２６０μｍ）
【００２０】
【実施例２】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム１５重量部、クエン酸三ナト
リウム（昭和化工（株）製）１５重量部、結晶セルロー
ス４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒
子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の方法
は実施例１と同様に行い、５００μｍの目開きのメッシ
ュで整粒し粒状被覆製剤とした後、沈降炭酸カルシウ
ム、アスパルテーム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し約２３重
量部の被覆量、粒子径 ８５０μｍ以上０％，５００μ
ｍ以上０％，７５μｍ以下１％，平均粒子径＝２６０μ
ｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム１５重量部、クエン酸三ナト
リウム（昭和化工（株）製）１５重量部、結晶セルロー
ス４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒
子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の方法
は実施例１と同様に行い、５００μｍの目開きのメッシ
ュで整粒し粒状被覆製剤とした後、沈降炭酸カルシウ
ム、アスパルテーム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し約２３重
量部の被覆量、粒子径 ８５０μｍ以上０％，５００μ
ｍ以上０％，７５μｍ以下１％，平均粒子径＝２６０μ
ｍ）
【００２１】
【実施例３】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物７０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）３０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。更にこの1回被覆した造粒物７０
重量部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）を３０重量部
加えて撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約７５℃に
加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたこ
とを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置するこ
とによって冷却処理した。その後５００μｍの目開きの
メッシュで整粒し粒状被覆製剤とし、アスパルテーム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造
粒物１００重量部に対し約１０４重量部の被覆量、粒子
径 ８５０μｍ以上０％，５００μｍ以上１％，７５μ
ｍ以下４％，平均粒子径＝３７０μｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物７０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）３０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。更にこの1回被覆した造粒物７０
重量部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）を３０重量部
加えて撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約７５℃に
加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたこ
とを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置するこ
とによって冷却処理した。その後５００μｍの目開きの
メッシュで整粒し粒状被覆製剤とし、アスパルテーム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造
粒物１００重量部に対し約１０４重量部の被覆量、粒子
径 ８５０μｍ以上０％，５００μｍ以上１％，７５μ
ｍ以下４％，平均粒子径＝３７０μｍ）
【００２２】
【実施例４】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物９５重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）５重量部を加えて
撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱処
理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを確
認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することによ
って冷却処理した。更にこの1回被覆した造粒物９５重
量部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）を５重量部加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約７５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。その後５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテーム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造粒物１０
０重量部に対し約１１重量部の被覆量、粒子径 ８５０
μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以下０
％，平均粒子径＝２３０μｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物９５重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）５重量部を加えて
撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱処
理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを確
認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することによ
って冷却処理した。更にこの1回被覆した造粒物９５重
量部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）を５重量部加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約７５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。その後５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテーム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造粒物１０
０重量部に対し約１１重量部の被覆量、粒子径 ８５０
μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以下０
％，平均粒子径＝２３０μｍ）
【００２３】
【実施例５】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物９０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）１０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。更にこの1回被覆した造粒物９０
重量部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）を１０重量部
加えて撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約７５℃に
加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたこ
とを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置するこ
とによって冷却処理した。その後、更にアスパルテー
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。
（造粒物１００重量部に対し約２３重量部の被覆量、粒
子径８５０μｍ以上２％，５００μｍ以上３％，７５μ
ｍ以下１％，平均粒子径＝３００μｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物９０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）１０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。更にこの1回被覆した造粒物９０
重量部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）を１０重量部
加えて撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約７５℃に
加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたこ
とを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置するこ
とによって冷却処理した。その後、更にアスパルテー
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。
（造粒物１００重量部に対し約２３重量部の被覆量、粒
子径８５０μｍ以上２％，５００μｍ以上３％，７５μ
ｍ以下１％，平均粒子径＝３００μｍ）
【００２４】
【実施例６】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、クエン酸三ナトリウム３０重量部、結晶セルロー
ス１０重量部（旭化成（株）製、商品名アビセルＰＨ−
３０２）、エチルセルロース３０重量部（ダウケミカル
(株)製、商品名エトセル１０ＦＰ）を混合し、無水エタ
ノールを結合液として攪拌造粒機にて造粒後、乾燥、整
粒し粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物
８０重量部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）２０重量
部を加えて撹拌造粒機でゆっくり混合しながら約９５℃
に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着された
ことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置する
ことによって冷却処理した。次にこの1回被覆した造粒
物９０重量部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）を１０
重量部加えて撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約７
５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着さ
れたことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置
することによって冷却処理した。更にこの２回被覆した
造粒物８０重量部に対し沈降炭酸カルシウム８重量部、
ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ（株）製、商品
名シュガーエステルP-1670）１０重量部、アスパルテー
ム２重量部を加えて攪拌造粒機中でゆっくり混合しなが
ら約５５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に
付着されたことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室
温放置することによって冷却処理した。その後５００μ
ｍの目開きのメッシュで整粒し粒状製剤とし、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、香料を適量加えた。（造粒
物１００重量部に対し約７４重量部の被覆量、粒子径
８５０μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以
下３％，平均粒子径＝３００μｍ）
量部、クエン酸三ナトリウム３０重量部、結晶セルロー
ス１０重量部（旭化成（株）製、商品名アビセルＰＨ−
３０２）、エチルセルロース３０重量部（ダウケミカル
(株)製、商品名エトセル１０ＦＰ）を混合し、無水エタ
ノールを結合液として攪拌造粒機にて造粒後、乾燥、整
粒し粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物
８０重量部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）２０重量
部を加えて撹拌造粒機でゆっくり混合しながら約９５℃
に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着された
ことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置する
ことによって冷却処理した。次にこの1回被覆した造粒
物９０重量部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）を１０
重量部加えて撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約７
５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着さ
れたことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置
することによって冷却処理した。更にこの２回被覆した
造粒物８０重量部に対し沈降炭酸カルシウム８重量部、
ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ（株）製、商品
名シュガーエステルP-1670）１０重量部、アスパルテー
ム２重量部を加えて攪拌造粒機中でゆっくり混合しなが
ら約５５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に
付着されたことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室
温放置することによって冷却処理した。その後５００μ
ｍの目開きのメッシュで整粒し粒状製剤とし、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、香料を適量加えた。（造粒
物１００重量部に対し約７４重量部の被覆量、粒子径
８５０μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以
下３％，平均粒子径＝３００μｍ）
【００２５】
【実施例７】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
１０重量部、エチルセルロース３０重量部を混合し、無
水エタノールを結合液として攪拌造粒機にて造粒後、乾
燥、整粒し粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。この
造粒物８０重量部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）２
０重量部を加えて撹拌造粒機でゆっくり混合しながら約
９５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着
されたことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放
置することによって冷却処理した。次にこの1回被覆し
た造粒物９０重量部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）
を１０重量部加えて撹拌造粒機中でゆっくり混合しなが
ら約７５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に
付着されたことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室
温放置することによって冷却処理した。更にこの２回被
覆した造粒物８０重量部に対しクエン酸三ナトリウム８
重量部、ショ糖脂肪酸エステル１０重量部、アスパルテ
ーム２重量部を加えて攪拌造粒機中でゆっくり混合しな
がら約５５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一
に付着されたことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し
室温放置することによって冷却処理した。その後５００
μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状製剤とし、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、香料を適量加えた。（造
粒物１００重量部に対し約７４重量部の被覆量、粒子径
８５０μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ
以下３％，平均粒子径＝３００μｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
１０重量部、エチルセルロース３０重量部を混合し、無
水エタノールを結合液として攪拌造粒機にて造粒後、乾
燥、整粒し粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。この
造粒物８０重量部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）２
０重量部を加えて撹拌造粒機でゆっくり混合しながら約
９５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着
されたことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放
置することによって冷却処理した。次にこの1回被覆し
た造粒物９０重量部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）
を１０重量部加えて撹拌造粒機中でゆっくり混合しなが
ら約７５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に
付着されたことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室
温放置することによって冷却処理した。更にこの２回被
覆した造粒物８０重量部に対しクエン酸三ナトリウム８
重量部、ショ糖脂肪酸エステル１０重量部、アスパルテ
ーム２重量部を加えて攪拌造粒機中でゆっくり混合しな
がら約５５℃に加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一
に付着されたことを確認後、撹拌造粒機中から取り出し
室温放置することによって冷却処理した。その後５００
μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状製剤とし、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、香料を適量加えた。（造
粒物１００重量部に対し約７４重量部の被覆量、粒子径
８５０μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ
以下３％，平均粒子径＝３００μｍ）
【００２６】
【実施例８】塩酸ミルナシプラン３０重量部（薬物、ピ
エール・ファブル社製）、結晶セルロース７０重量部を
混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子径２００μｍ
程度の造粒物とした。以降の被覆の方法は実施例１と同
様に行い、５００μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状
製剤とした後、アスパルテーム、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム、クエン酸三ナトリウムを適量加えた。
（造粒物１００重量部に対し約２３重量部の被覆量、粒
子径８５０μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μ
ｍ以下１％，平均粒子径＝２４０μｍ）
エール・ファブル社製）、結晶セルロース７０重量部を
混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子径２００μｍ
程度の造粒物とした。以降の被覆の方法は実施例１と同
様に行い、５００μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状
製剤とした後、アスパルテーム、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム、クエン酸三ナトリウムを適量加えた。
（造粒物１００重量部に対し約２３重量部の被覆量、粒
子径８５０μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μ
ｍ以下１％，平均粒子径＝２４０μｍ）
【００２７】
【実施例９】塩酸ミルナシプラン３０重量部、結晶セル
ロース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒
し粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の
方法は実施例３と同様に行い、５００μｍの目開きのメ
ッシュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウ
ムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し約１０４
重量部の被覆量、粒子径８５０μｍ以上０％，５００μ
ｍ以上０％，７５μｍ以下２％，平均粒子径＝３６０μ
ｍ）
ロース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒
し粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の
方法は実施例３と同様に行い、５００μｍの目開きのメ
ッシュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウ
ムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し約１０４
重量部の被覆量、粒子径８５０μｍ以上０％，５００μ
ｍ以上０％，７５μｍ以下２％，平均粒子径＝３６０μ
ｍ）
【００２８】
【実施例１０】ロキタマイシン３０重量部（薬物、旭化
成（株）製）、結晶セルロース７０重量部を混合し、乾
式造粒機にて造粒後整粒し粒子径２００μｍ程度の造粒
物とした。以降の被覆の方法は実施例１と同様に行い、
５００μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状製剤とした
後、アスパルテーム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、クエン酸三ナトリウムを適量加えた。（造粒物１０
０重量部に対し約２３重量部の被覆量、粒子径 ８５０
μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以下１
％，平均粒子径＝２２０μｍ）
成（株）製）、結晶セルロース７０重量部を混合し、乾
式造粒機にて造粒後整粒し粒子径２００μｍ程度の造粒
物とした。以降の被覆の方法は実施例１と同様に行い、
５００μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状製剤とした
後、アスパルテーム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、クエン酸三ナトリウムを適量加えた。（造粒物１０
０重量部に対し約２３重量部の被覆量、粒子径 ８５０
μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以下１
％，平均粒子径＝２２０μｍ）
【００２９】
【実施例１１】ロキタマイシン３０重量部、結晶セルロ
ース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し
粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の方
法は実施例３と同様に行い、５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウム
を適量加えた。（造粒物１００重量部に対し約１０４重
量部の被覆量、粒子径８５０μｍ以上０％，５００μｍ
以上０％，７５μｍ以下３％，平均粒子径＝３３０μ
ｍ）
ース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し
粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の方
法は実施例３と同様に行い、５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウム
を適量加えた。（造粒物１００重量部に対し約１０４重
量部の被覆量、粒子径８５０μｍ以上０％，５００μｍ
以上０％，７５μｍ以下３％，平均粒子径＝３３０μ
ｍ）
【００３０】
【比較例１】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）２０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。その後５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテーム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造粒物１０
０重量部に対し２５重量部の被覆量、粒子径 ８５０μ
ｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以下１％，
平均粒子径＝２６０μｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）２０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。その後５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテーム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造粒物１０
０重量部に対し２５重量部の被覆量、粒子径 ８５０μ
ｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以下１％，
平均粒子径＝２６０μｍ）
【００３１】
【比較例２】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物５０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）５０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。その後５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテーム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造粒物１０
０重量部に対し１００重量部の被覆量、粒子径 ８５０
μｍ以上０％，５００μｍ以上１％，７５μｍ以下５
％，平均粒子径＝３８０μｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物５０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）５０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。その後５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテーム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造粒物１０
０重量部に対し１００重量部の被覆量、粒子径 ８５０
μｍ以上０％，５００μｍ以上１％，７５μｍ以下５
％，平均粒子径＝３８０μｍ）
【００３２】
【比較例３】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）２０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約７５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。その後５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテーム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造粒物１０
０重量部に対し２５重量部の被覆量、粒子径 ８５０μ
ｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以下１％，
平均粒子径＝２６０μｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対しナタネ硬化油（融点６８℃）２０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約７５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。その後５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテーム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造粒物１０
０重量部に対し２５重量部の被覆量、粒子径 ８５０μ
ｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７５μｍ以下１％，
平均粒子径＝２６０μｍ）
【００３３】
【比較例４】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）の塩化メチレン溶
液を流動層造粒機（（株）パウレック製、商品名ＳＴＲ
ＥＡ−１）にて２０重量部被覆した。その後５００μｍ
の目開きのメッシュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテ
ーム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを適量加え
た。（造粒物１００重量部に対し２５重量部の被覆量、
粒子径 ８５０μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７
５μｍ以下４％，平均粒子径＝２４０μｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）の塩化メチレン溶
液を流動層造粒機（（株）パウレック製、商品名ＳＴＲ
ＥＡ−１）にて２０重量部被覆した。その後５００μｍ
の目開きのメッシュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテ
ーム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを適量加え
た。（造粒物１００重量部に対し２５重量部の被覆量、
粒子径 ８５０μｍ以上０％，５００μｍ以上０％，７
５μｍ以下４％，平均粒子径＝２４０μｍ）
【００３４】
【比較例５】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対し水不溶性高分子であるエチルセルロースのエタ
ノール溶液を流動層造粒機にて２０重量部被覆した。そ
の後５００μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状製剤と
し、アスパルテーム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し２５重量
部の被覆量、粒子径 ８５０μｍ以上０％，５００μｍ
以上０％，７５μｍ以下４％，平均粒子径＝２２０μ
ｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対し水不溶性高分子であるエチルセルロースのエタ
ノール溶液を流動層造粒機にて２０重量部被覆した。そ
の後５００μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状製剤と
し、アスパルテーム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し２５重量
部の被覆量、粒子径 ８５０μｍ以上０％，５００μｍ
以上０％，７５μｍ以下４％，平均粒子径＝２２０μ
ｍ）
【００３５】
【比較例６】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）２０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。更にこの1回被覆した造粒物９０
重量部に対し水不溶性高分子であるエチルセルロースの
エタノール溶液を流動層造粒機にて１０重量部被覆し
た。その後５００μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状
製剤とし、アスパルテーム、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し約
３９重量部の被覆量、粒子径 ８５０μｍ以上０％，５
００μｍ以上１％，７５μｍ以下３％，平均粒子径＝２
８０μｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）２０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。更にこの1回被覆した造粒物９０
重量部に対し水不溶性高分子であるエチルセルロースの
エタノール溶液を流動層造粒機にて１０重量部被覆し
た。その後５００μｍの目開きのメッシュで整粒し粒状
製剤とし、アスパルテーム、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し約
３９重量部の被覆量、粒子径 ８５０μｍ以上０％，５
００μｍ以上１％，７５μｍ以下３％，平均粒子径＝２
８０μｍ）
【００３６】
【比較例７】塩酸セフチゾキシムアラピボキシル３０重
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）２０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。更にこの1回被覆した造粒物８０
重量部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）を２０重量部
加えて撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に
加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたこ
とを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置するこ
とによって冷却処理した。その後５００μｍの目開きの
メッシュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテーム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造粒物
１００重量部に対し５６重量部の被覆量、粒子径 ８５
０μｍ以上０％，５００μｍ以上１％，７５μｍ以下４
％，平均粒子径＝３１０μｍ）
量部、沈降炭酸カルシウム３０重量部、結晶セルロース
４０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し粒子
径２００μｍ程度の造粒物とした。この造粒物８０重量
部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）２０重量部を加え
て撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に加熱
処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたことを
確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置することに
よって冷却処理した。更にこの1回被覆した造粒物８０
重量部に対しヒマシ硬化油（融点８６℃）を２０重量部
加えて撹拌造粒機中でゆっくり混合しながら約９５℃に
加熱処理し、充分溶融され造粒物に均一に付着されたこ
とを確認後、撹拌造粒機中から取り出し室温放置するこ
とによって冷却処理した。その後５００μｍの目開きの
メッシュで整粒し粒状製剤とし、アスパルテーム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムを適量加えた。（造粒物
１００重量部に対し５６重量部の被覆量、粒子径 ８５
０μｍ以上０％，５００μｍ以上１％，７５μｍ以下４
％，平均粒子径＝３１０μｍ）
【００３７】
【比較例８】塩酸ミルナシプラン３０重量部と結晶セル
ロース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒
し粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の
方法は比較例１と同様に行い、５００μｍの目開きのメ
ッシュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウ
ムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し２５重量
部の被覆量、粒子径８５０μｍ以上０％，５００μｍ以
上０％，７５μｍ以下１％，平均粒子径＝２３０μｍ）
ロース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒
し粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の
方法は比較例１と同様に行い、５００μｍの目開きのメ
ッシュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウ
ムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し２５重量
部の被覆量、粒子径８５０μｍ以上０％，５００μｍ以
上０％，７５μｍ以下１％，平均粒子径＝２３０μｍ）
【００３８】
【比較例９】塩酸ミルナシプラン３０重量部と結晶セル
ロース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒
し粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の
方法は比較例４と同様に行い、５００μｍの目開きのメ
ッシュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウ
ムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し２５重量
部の被覆量、粒子径８５０μｍ以上０％，５００μｍ以
上０％，７５μｍ以下５％，平均粒子径＝２３０μｍ）
ロース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒
し粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の
方法は比較例４と同様に行い、５００μｍの目開きのメ
ッシュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウ
ムを適量加えた。（造粒物１００重量部に対し２５重量
部の被覆量、粒子径８５０μｍ以上０％，５００μｍ以
上０％，７５μｍ以下５％，平均粒子径＝２３０μｍ）
【００３９】
【比較例１０】ロキタマイシン３０重量部と結晶セルロ
ース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し
粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の方
法は比較例１と同様に行い、５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウム
を適量加えた。（造粒物１００重量部に対し２５重量部
の被覆量、粒子径 ８５０μｍ以上０％，５００μｍ以
上０％，７５μｍ以下１％，平均粒子径＝２１０μｍ）
ース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し
粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の方
法は比較例１と同様に行い、５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウム
を適量加えた。（造粒物１００重量部に対し２５重量部
の被覆量、粒子径 ８５０μｍ以上０％，５００μｍ以
上０％，７５μｍ以下１％，平均粒子径＝２１０μｍ）
【００４０】
【比較例１１】ロキタマイシン３０重量部と結晶セルロ
ース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し
粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の方
法は比較例４と同様に行い、５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウム
を適量加えた。（造粒物１００重量部に対し２５重量部
の被覆量、粒子径 ８５０μｍ以上０％，５００μｍ以
上０％，７５μｍ以下５％，平均粒子径＝２１０μｍ）
ース７０重量部を混合し、乾式造粒機にて造粒後整粒し
粒子径２００μｍ程度の造粒物とした。以降の被覆の方
法は比較例４と同様に行い、５００μｍの目開きのメッ
シュで整粒し粒状製剤とした後、アスパルテーム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、クエン酸三ナトリウム
を適量加えた。（造粒物１００重量部に対し２５重量部
の被覆量、粒子径 ８５０μｍ以上０％，５００μｍ以
上０％，７５μｍ以下５％，平均粒子径＝２１０μｍ）
【００４１】
【試験例１】実施例１〜１１及び比較例１〜１１で製造
した粒状製剤0.5gを健康成人５名に口（舌の上）に含ん
でもらい、２０〜３０秒後の官能評価を行った。評価の
方法として味に対しては無味（０）、わずかに苦みを感
じる（１）、不快と感じない程度の苦味を感じる
（２）、不快と感じる程度の苦味を感じる（３）、とて
も苦いと感じる（４）の５段階に分け、ざらつきに対し
ては滑らか（０）、ざらつく（１）の２段階に分け、5
人の評価の合計で比較した。
した粒状製剤0.5gを健康成人５名に口（舌の上）に含ん
でもらい、２０〜３０秒後の官能評価を行った。評価の
方法として味に対しては無味（０）、わずかに苦みを感
じる（１）、不快と感じない程度の苦味を感じる
（２）、不快と感じる程度の苦味を感じる（３）、とて
も苦いと感じる（４）の５段階に分け、ざらつきに対し
ては滑らか（０）、ざらつく（１）の２段階に分け、5
人の評価の合計で比較した。
【００４２】
【表１】
【表１のつづき】
【００４３】この結果、次のことが判明した。
１）実施例１〜７と比較例１〜７比較より、実施例１〜
７のほうが明らかに味のマスキング効果が高い。 ２）実施例８、９と比較例８、９の比較より、実施例の
ほうが明らかに味のマスキング効果が高い。 ３）実施例１０、１１と比較例１０、１１の比較より、
実施例のほうが明らかに味のマスキング効果が高い。 ４）実施例及び比較例とも、被覆量が増えるとマスキン
グ効果が高まる傾向がある。 ５）実施例１、２、４及び５は比較例７に比べて被覆量
が少ないにもかかわらず、味のマスキング効果が著しく
高かった。 ６）実施例及び比較例とも、被覆量が増えるとざらつく
傾向がある。 ７）実施例１と実施例５の比較より、メッシュをかけな
いとざらつく傾向がある。 ８）比較例４、５、６、８、１１より、流動層により被
覆したものはざらつく傾向がある 。
７のほうが明らかに味のマスキング効果が高い。 ２）実施例８、９と比較例８、９の比較より、実施例の
ほうが明らかに味のマスキング効果が高い。 ３）実施例１０、１１と比較例１０、１１の比較より、
実施例のほうが明らかに味のマスキング効果が高い。 ４）実施例及び比較例とも、被覆量が増えるとマスキン
グ効果が高まる傾向がある。 ５）実施例１、２、４及び５は比較例７に比べて被覆量
が少ないにもかかわらず、味のマスキング効果が著しく
高かった。 ６）実施例及び比較例とも、被覆量が増えるとざらつく
傾向がある。 ７）実施例１と実施例５の比較より、メッシュをかけな
いとざらつく傾向がある。 ８）比較例４、５、６、８、１１より、流動層により被
覆したものはざらつく傾向がある 。
【００４４】
【試験例２】実施例１〜７及び比較例１〜７で製造した
粒状製剤について日本薬局方一般試験法 溶出試験法
第２法（パドル法、パドル回転数５０回転）に従い９０
０ｍＬの緩衝液（塩化ナトリウム２.０ｇに希塩酸２４.
０ｍＬ及び水を溶かして１０００ｍＬとした液でｐＨ約
１.２、液温度３７℃）に１００ｍｇ相当量の薬物を投
入したときの溶出率を投入後６０分まで測定した。
粒状製剤について日本薬局方一般試験法 溶出試験法
第２法（パドル法、パドル回転数５０回転）に従い９０
０ｍＬの緩衝液（塩化ナトリウム２.０ｇに希塩酸２４.
０ｍＬ及び水を溶かして１０００ｍＬとした液でｐＨ約
１.２、液温度３７℃）に１００ｍｇ相当量の薬物を投
入したときの溶出率を投入後６０分まで測定した。
【００４５】この結果、図１より実施例３と比較例２以
外は溶出が早く、３０分で８０％以上の溶出率がある。
外は溶出が早く、３０分で８０％以上の溶出率がある。
【００４６】実験例１及び２の結果より、融点が４０℃
〜９０℃である2種類以上の担体を、その融点が高い順
に用いる事によって味のマスキング効果が高まり、その
添加量を制御することによって溶出率もコントロール出
来ることが推測される。
〜９０℃である2種類以上の担体を、その融点が高い順
に用いる事によって味のマスキング効果が高まり、その
添加量を制御することによって溶出率もコントロール出
来ることが推測される。
【００４７】
【発明の効果】本発明の粒状被覆製剤は、２種類以上の
担体を被覆するため、少量の添加量で充分なマスキング
効果が得られる。また、被覆する担体の種類、比率およ
び被覆量を調節することにより、マスキングの程度（懸
濁後何時間マスキングさせるか）及び消化管における溶
出性を調節できる。従って、ドライシロップ剤、散剤、
粒剤等の各種製剤に対応して最適な粒子径、被膜厚さ等
を選択、制御することができる。また、有機溶媒を使用
しないため、安全で環境に優しく、被覆方法も簡単であ
るので、工業化が容易である。
担体を被覆するため、少量の添加量で充分なマスキング
効果が得られる。また、被覆する担体の種類、比率およ
び被覆量を調節することにより、マスキングの程度（懸
濁後何時間マスキングさせるか）及び消化管における溶
出性を調節できる。従って、ドライシロップ剤、散剤、
粒剤等の各種製剤に対応して最適な粒子径、被膜厚さ等
を選択、制御することができる。また、有機溶媒を使用
しないため、安全で環境に優しく、被覆方法も簡単であ
るので、工業化が容易である。
【図１】試験例２による薬剤の溶出率を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24
31/04 31/04
Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC01 CC32 DD25
DD27 DD41 EE31 EE41 FF52
FF63 GG18
4C086 AA01 AA02 CC12 EA14 MA02
MA05 MA09 MA41 MA52 NA03
NA09 ZB35
4C206 AA01 AA02 GA06 GA22 KA01
MA02 MA05 MA72 NA03 NA09
ZA12
Claims (15)
- 【請求項１】２種以上の担体を該担体の融点を高い順
に、薬物を含有する粒子を被覆してなる粒状被覆製剤の
製造法であって、少なくとも以下の工程を含む粒状被覆
製剤の製造法。 ａ）薬物を含有する粒子を、２種以上の担体のうち最も
融点の高い担体と、該融点以上の温度で混合した後、冷
却し、一重被覆製剤を得る工程。 ｂ）ａ）で得られた一重被覆製剤を、２種以上の担体の
うち２番目に融点の高い担体と、２種以上の担体のうち
２番目に高い融点以上、かつ最も高い融点未満の温度で
混合した後、冷却し、二重被覆製剤を得る工程。 ｃ）更に、担体が3種類以上ある場合にはｂ）で得られ
た二重被覆製剤を次に融点の高い担体と、その担体の融
点以上、かつ直前に被覆した担体の融点未満の温度で混
合した後、冷却し、被覆する工程、以下この工程を必要
に応じて順次繰り返して行う工程。 - 【請求項２】２種以上の担体の融点が４０℃〜９０℃で
ある請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】２種以上の担体の融点の差が、各々１０℃
以上である請求項１または請求項２に記載の製造方法。 - 【請求項４】２種以上の担体が水不溶性である請求項１
〜３のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項５】２種以上の担体が油脂である請求項１〜４
のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項６】担体が、ヒマシ硬化油とナタネ硬化油の２
種である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項７】担体被覆後の粒子の粒子径が、全て８５０
μｍ以下であり、５００μｍ以上のものが全重量の５％
以下、かつ７５μｍ以下のものが１０％以下である請求
項１〜６のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項８】薬物を含有する粒子１００重量部に対し
て、担体の総被覆量が１０〜１１０重量部である請求項
１〜７のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項９】薬物が、不快な味を呈する薬物である請求
項１〜８のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項１０】不快な味が苦味である請求項９に記載の
製造方法 - 【請求項１１】薬物が、ロキタマイシン、塩酸ミルナシ
プラン、塩酸セフチゾキシムアラピボキシルから選択さ
れてなる請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項１２】薬物が塩酸セフチゾキシムアラピボキシ
ルであり、日本薬局方一般試験法 溶出試験法 第２法
において３０分で薬物の含有率の７５％以上が溶出する
ことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の製造
方法。 - 【請求項１３】２種以上の担体を該担体の融点が高い順
に、薬物を含有する粒子を被覆してなる粒状被覆製剤で
あって、少なくとも以下の工程を経て製造することので
きる粒状被覆製剤。 ａ）薬物を含有する粒子を、２種以上の担体のうち最も
融点の高い担体と、該融点以上の温度で混合した後、冷
却し、一重被覆製剤を得る工程。 ｂ）ａ）で得られた一重被覆製剤を、２種以上の担体の
うち２番目に融点の高い担体と、２種以上の担体のうち
２番目に高い融点以上、かつ最も高い融点未満の温度で
混合した後、冷却し、二重被覆製剤を得る工程。 ｃ）更に、担体が3種類以上ある場合にはｂ）で得られ
た二重被覆製剤を次に融点の高い担体と、その担体の融
点以上、かつ直前に被覆した担体の融点未満の温度で混
合した後、冷却し、被覆する工程、以下この工程を必要
に応じて順次繰り返して行う工程。 - 【請求項１４】担体がヒマシ硬化油とナタネ硬化油の２
種である請求項１３に記載の製剤。 - 【請求項１５】薬剤が、ロキタマイシン、塩酸ミルナシ
プラン、塩酸セフチゾキシムアラピボキシルから選択さ
れてなる請求項１３または１４のいずれかに記載の製
剤。
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|---|---|---|---|
| JP2002078260A JP3797605B2 (ja) | 2002-03-20 | 2002-03-20 | 粒状被覆製剤の製造方法 |
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| JP2002078260A JP3797605B2 (ja) | 2002-03-20 | 2002-03-20 | 粒状被覆製剤の製造方法 |
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| JP2003277252A true JP2003277252A (ja) | 2003-10-02 |
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004067039A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
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| EP1556024A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-07-27 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| JP2005200372A (ja) * | 2004-01-16 | 2005-07-28 | Nof Corp | 油性成分被覆ｌ−カルニチン塩粉末およびその用途 |
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-
2002
- 2002-03-20 JP JP2002078260A patent/JP3797605B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| US8309128B2 (en) | 2005-06-10 | 2012-11-13 | Pierre Fabre Medicament | Stabilized milnacipran formulation |
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| TWI749006B (zh) * | 2016-04-19 | 2021-12-11 | 日商味之素股份有限公司 | 造粒物及其製造方法 |
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