JP2008007496A - 攪拌型造粒機を用いた製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】製剤の製造過程において、流動層造粒機を用いることによる煩雑な工程を経ることなく、製剤に含まれる成分の不快な味を改善する製剤の製造方法の提供。
【解決手段】攪拌型造粒機を用いて、不快な味を有する成分を含有するコア薬剤を、不快な味を有しない成分からなるコーティング剤で被覆した粒状の経口投与製剤を製造する方法において、不快な味を有する成分を含有する薬剤を攪拌造粒によって湿式造粒してコア薬剤を形成する第一工程と、ついで、不快な味を有しない成分からなるコーティング剤を上記コア薬剤に加えて攪拌造粒によって湿式造粒する第二工程とを具備することを特徴とする、経口投与製剤の製造方法であり、複数回の湿式造粒の各造粒工程後に乾燥工程を設けることなく連続して各造粒工程を行うことができる。本発明に係る方法を用いると、従来の方法を用いた場合に比べ、経費の節約及び時間の短縮が可能となる。
【選択図】図１

Description

本発明は、経口投与される製剤の不快な味を抑制するための簡便な製剤の製造方法に関する。

従来、経口投与される製剤に含有される成分の不快な味を抑制するための製造方法としては、図２に示すように流動層造粒機等のコーティング装置を用いて成分表面をエチルセルロースなどの高分子で覆うコーティング工程や溶融造粒した粒状物に付着性の良い賦形剤を加えて再度造粒を行う方法などが行われており、流動層造粒機等のコーティング装置と不快な味を抑制するための高度な技術を必要とする（特許文献１及び２）。特許文献１の方法は、１回目、２回目ともに流動層を用いて溶融造粒という工程を行っており、低融点物質のポリエチレングリコールを加熱して溶かす必要が有る。一般に流動層造粒機は、攪拌型造粒機に比べ、同じ容量では装置が縦に長くなり設置スペースが必要であり、造粒工程と乾燥工程が一度で行えるという点は優れているが、処理量という点では、仕込みを１回毎のバッチ処理で考えると造粒時間が数分で済む攪拌造粒が優れている。（何回も造粒を繰り返し、造粒物を大型乾燥機で一度に乾燥させる方法にすれば単位処理量が多くなる。）さらに、流動層造粒機は、下から空気を送って粉体を流動状態にして造粒することから成分間に密度差があると偏析が起きる場合があること及び粉塵爆発の危険性があるなどのマイナス点がある。
一方、遠心転動型造粒機の場合、コーティングを内核の周囲に層状に形成させるために内核として球形の粒子が必要であり操作も煩雑となっている。

特開平１０−２３６９４７ 特開２００１−１７２２０１

しかしながら、上記技術によれば不快な味を抑制するために流動層造粒機等のコーティング装置を用いた成分表面のコーティング工程や溶融造粒が必要であった。
本発明は、流動層造粒機等のコーティング装置を用いた成分表面のコーティング工程や溶融造粒などの煩雑な工程を経ることなく、製剤に含まれる成分の不快な味を改善する製造方法を提供することを目的とする。

以上の課題を解決するために、本発明者らは、造粒工程に関し、鋭意研究を重ねた結果、攪拌型造粒機を用いて複数回、湿式造粒を行うことで成分の不快な味を改善することを見出した。

すなわち、本発明は以下の（１）〜（１１）である。
（１）本発明の第１の実施態様に係る発明は、「不快な味を有する成分を含有するコア薬剤を、不快な味を有しない成分からなるコーティング剤で被覆した粒状の経口投与製剤を製造する方法において、不快な味を有する成分を含有する薬剤を攪拌造粒によって湿式造粒してコア薬剤を形成する第一工程と、ついで、不快な味を有しない成分からなるコーティング剤を上記コア薬剤に加えて攪拌造粒によって湿式造粒する第二工程とを具備することを特徴とする、経口投与製剤の製造方法。」である。
（２）本発明の第２の実施態様に係る発明は、「第一工程及び／又は第二工程を一又は複数回実施することを特徴とする、（１）に記載の経口投与製剤の製造方法。」である。
（３）本発明の第３の実施態様に係る発明は、「第一工程、第二工程、及び第一工程と第二工程の間の何れにおいても乾燥工程を実施しないことを特徴とする、（１）又は（２）に記載の経口投与製剤の製造方法。」である。
（４）本発明の第４の実施態様に係る発明は、「不快な味を有する成分を含有するコア薬剤が、不快な味を有する成分と不快な味を有しない成分とを含有することを特徴とする、（１）から（３）の何れかに記載の経口投与製剤の製造方法。」である。
（５）本発明の第５の実施態様に係る発明は、「湿式造粒が、水、酸、又はアルコールから選択される結合液の存在下で行われる、（１）から（４）の何れかに記載の経口投与製剤の製造方法。」である。
（６）本発明の第６の実施態様に係る発明は、「前記不快な味を有する成分が、イブプロフェン、塩酸プソイドエフェドリン、無水カフェイン、アセトアミノフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸ジヒドロコデイン、グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸メクリジン、ビタミンＢ１誘導体、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、アスコルビン酸カルシウム、ベラドンナ総アルカロイド、グリチルリチン酸から成るグループより選択されることを特徴とする、（１）から（５）の何れかに記載の経口投与製剤の製造方法。」である。
（７）本発明の第７の実施態様に係る発明は、「第二工程の最終工程において、化学的に不安定な成分を造粒することを特徴とする、（１）から（６）の何れかに記載の経口投与製剤の製造方法。」である。
（８）本発明の第８の実施態様に係る発明は、「化学的に不安定な成分を油の存在下で造粒することを特徴とする、（７）に記載の経口投与製剤の製造方法。」である。
（９）本発明の第９の実施態様に係る発明は、「前記油が、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ウイキョウ油、オレンジ油、ケイヒ油、ゴマ油、ダイズ油、チョウジ油、トウヒ油、トウモロコシ油、ハッカ油、ヒマワリ油、綿実油、ヤシ油、ユーカリ油、ラッカセイ油、レモン油からなるグループから選択されることを特徴とする、（８）に記載の経口投与製剤の製造方法。」である。
（１０）本発明の第１０の実施態様に係る発明は、「前記化学的に不安定な成分が、ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム）、ビタミンＢ１誘導体、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６から成るグループから選択されることを特徴とする、（７）から（９）の何れか一項に記載の経口投与製剤の製造方法。」である。
（１１）本発明の第１１の実施態様に係る発明は、「（１）から（１０）に記載の方法で製造した粒状の経口投与製剤。」である。

本発明の製造方法によれば、コーティング工程や流動層造粒機を用いての溶融造粒等の煩雑な工程無しで経口投与製剤の不快な味を改善することができる。

さらに、本発明の製造方法によれば、一度造粒した造粒物を乾燥させずに別の成分を加えて連続的に造粒を行うことができ、乾燥工程が一度で済み、迅速な造粒が実現できる。

また、本発明の製造方法によれば、相互作用のある成分を一度に造粒することができ、化学的に不安定な成分を造粒する場合に、安定性を改善することができる。

本発明は、不快な味を有する成分を含有するコア薬剤を、不快な味を有しない成分からなるコーティング剤で被覆した粒状の経口投与製剤を製造する方法において、不快な味を有する成分を含有する薬剤を攪拌造粒によって湿式造粒してコア薬剤を形成する第一工程と、ついで、不快な味を有しない成分からなるコーティング剤を上記コア薬剤に加えて攪拌造粒によって湿式造粒する第二工程とを具備することを特徴とする、経口投与製剤の製造方法である。
本発明の一実施形態を図１に示す。
本体１は攪拌型造粒機の一例を示しているが、ここで示すものに限定されるものでなく、当業者が通常用いる攪拌型造粒機であれば如何なるものでも使用可能である。
まず、本体１の内部に不快な味を有する成分を入れて１回目の造粒を行うが、その際、不快な味を有する成分以外の成分を加えて造粒してもよい。

ここで、「コア薬剤」は、不快な味を有する成分を含有するものであるが、不快な味を有する成分と不快な味を有しない成分とを含有してもよい。
また、「不快な味を有する成分」とは、製剤（錠剤、顆粒など）を経口にて服用する際に、服用者において不快感を生じさせる成分のことで、例えば、苦み、酸味、渋み、刺激感などを与える成分のことを意味する。具体的には、限定はしないが、イブプロフェン、塩酸プソイドエフェドリン、無水カフェイン、アセトアミノフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸ジヒドロコデイン、グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸メクリジン、ビタミンＢ１誘導体、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、アスコルビン酸カルシウム、ベラドンナ総アルカロイド、グリチルリチン酸などの成分が含まれる。
「コーティング剤」は不快な味を有しない成分からなり、「不快な味を有しない成分」には賦形剤、滑沢剤、崩壊剤および結合剤など、その他造粒を行うにあたり必要な成分の全てが含まれる。不快な味を有しない成分には、有機系のものと無機系のものがあり、有機系のものには、限定はしないが、具体的には、乳糖、白糖（ドライシロップなど）、ブドウ糖、マンニトール、ソルビットなどの糖類や糖アルコール類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、αデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、、プルラン、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン類やデンプン誘導体、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースやセルロース誘導体、DLロイシンなどのアミノ酸、デキストラン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムなどの有機高分子、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩などの脂肪酸塩、又はワックス類などが含まれる。無機系のものには、限定はしないが、具体的には、ホウ酸、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸及びケイ酸塩及びリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルクなどの無機塩などが含まれる。
本発明における「被覆」とは、不快な味を有する成分を不快な味を有しない成分で覆うことをいい、不快な味を有する成分を含有するコア薬剤が不快な味を有しない成分により、経口投与製剤の味が改善される程度に覆われていればよい。
「湿式造粒」とは、粉末に結合液を加えて均質化する操作のことで、当該技術分野において通常用いられている方法であれば如何なる方法でも使用可能である。湿式造粒法においては、造粒時に加える結合液の割合が造粒物の質に大きく影響を及ぼす因子として知られているが、本発明においては、粉末の重量に対して５−２００重量％の結合液を加えて実施することができ、好ましくは１０−５０重量％の結合液を加えることが望ましい。
本発明における「結合液」は、当該技術分野において通常用いられているものであれば如何なるものでも使用可能であるが、水、エタノール及び水とエタノールの混合液及びそれらの溶液に薬物あるいはエキスを溶解または懸濁したものが含まれる。

本発明の製造方法においては、撹拌型造粒機を用いて複数回の湿式造粒の各造粒工程後に乾燥工程を設けることなく連続して各造粒工程を行うことで、迅速に造粒を行うことができ、また、従来法におけるコーティング工程や溶融造粒工程などの煩雑な工程を経ることなく、簡便に不快な味を抑制した経口投与製剤を得ることができる。ここで、複数回とは、目的の経口投与製剤を取得するにあたり必要となる回数であれば何回でも良いが、例えば、２〜３回が適当である。

本発明の他の実施形態は、複数回の造粒工程のうち、最終工程において化学的に不安定な物質を加えることにより製剤に含有せしめる成分の中で化学的に不安定な物質の安定性を保持する製剤の製造方法である。ここで、「化学的に不安定」とは、酸化などにより構造が変化又は壊れるなど、当該技術分野において一般的に理解される物質の状態を意味し、「化学的に不安定」な物質としては、例えば、ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム）、ビタミンＢ１誘導体、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６などを挙げることができる。

次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。

１．実施例及び比較例（錠剤）
１−１．実施例１
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン１．０５ｇ、塩酸プソイドエフェドリン２１ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．３５ｇ、グリチルリチン酸１０．５ｇ、無水カフェイン１５．７５ｇに賦形剤１７６．７５ｇを混合し、３５５μｍの篩を１回とおした混合粉末１を調製した。別途、賦形剤２７４．２２５ｇを３５５μｍの篩を１回とおした混合粉末２を調製した。混合粉末１を高速攪拌造粒機（深江パウテック製）に入れ、クエン酸２．１ｇ、酒石酸３．１５ｇに精製水７ｇ及びエタノール１７ｇを加えて溶解した溶液を練合溶液１として添加し、１回目の造粒１を行った（アジテーター回転数；５００、チョッパー回転数；２０００、攪拌時間；９０秒）。この造粒１の後、続いて混合粉末２を高速攪拌造粒機に入れ、クエン酸１．０５ｇ、酒石酸１．５７５ｇに精製水１６．６ｇ及びエタノール１６．６ｇを加えて溶解した溶液を練合溶液２として添加し、２回目の造粒を行い（アジテーター回転数；５００、チョッパー回転数；２０００、攪拌時間；６０秒）、造粒物とした。この造粒物を熱風循環型乾燥機により６５℃で乾燥し、目開き１．１９ｍｍのスクリーンで整粒した。整粒した造粒物に賦形剤７．７ｇ、甘味料２．８ｇ及び滑沢剤７ｇを加えて混合し、打錠機（岡田精工（株）社製）で直径１１mm、１錠５００ｍｇで打錠した。

１−２．実施例２
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン１．０５ｇ、塩酸プソイドエフェドリン２１ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．３５ｇ、グリチルリチン酸１０．５ｇ、無水カフェイン１５．７５ｇ、賦形剤１８８ｇを混合し、３５５μｍの篩を１回とおした混合粉末１を調製した。別途、賦形剤２７４．２２５ｇを３５５μｍの篩を１回とおした混合粉末２を調製した。混合粉末１を高速攪拌造粒機に入れ、クエン酸２．１ｇ、酒石酸３．１５ｇ、ｌ−メントール５．２５ｇに精製水７ｇ及びエタノール１７ｇを加えて溶解した溶液を練合溶液１として添加し、１回目の造粒１を行った。この造粒１の後、続いて混合粉末２を高速攪拌造粒機に入れ、クエン酸１．０５ｇ、酒石酸１．５７５ｇに精製水１６．６ｇ及びエタノール１６．６ｇを加えて溶解した溶液を練合溶液２として添加し、２回目の造粒を行い、造粒物としたこの造粒物を熱風循環型乾燥機により６５℃で乾燥し、目開き１．１９ｍｍのスクリーンで整粒した。整粒した造粒物に賦形剤７．７ｇ、甘味料２．８ｇ及び滑沢剤７ｇを加えて混合し、打錠機で直径１１mm、１錠５００ｍｇで打錠した。

１−３．比較例１
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン１．０５ｇ、塩酸プソイドエフェドリン２１ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．３５ｇ、グリチルリチン酸１０．５ｇ、無水カフェイン１５．７５ｇ、賦形剤１７６．７５ｇを３５５μｍの篩を１回とおした混合粉末を調製した。混合粉末を高速攪拌造粒機に入れ、精製水２３．６ｇ及びエタノール３３．６ｇを混合攪拌した溶液を練合溶液として添加し、造粒を行った。造粒物を熱風循環型乾燥機により６５℃で乾燥し、目開き１．１９ｍｍのスクリーンで整粒した。整粒した造粒物に賦形剤７．７ｇ、甘味料２．８ｇ及び滑沢剤７ｇを加えて混合し、打錠機で直径１１mm、１錠５００ｍｇで打錠した。

１−４．実施例１と比較例１の効果の比較
実施例１（Ａ）と比較例１（Ｂ）について苦味抑制の効果を評価した。パネラー１３名に対してＡ，Ｂ各１錠を舐めるかかじるかし、どちらが苦いか官能評価を実施した。
試験結果は、表１の通りである。
＊名称は、誰か判らないように一部変更

評価の苦い方を１点、差がない場合０点で数値化するとＡ：３点、Ｂ：９点となった。
実施例１（Ａ）は、比較例１（Ｂ）より苦味が抑制されていることが判った。

２．実施例及び比較例（顆粒剤）
２−１．実施例３
イブプロフェン４５ｇ、無水カフェイン７．５ｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム２６ｇ、賦形剤１９０．２ｇを混合し、目開き５００μｍの篩を１回とおした混合粉末１を調製した。別途、賦形剤１０９．７ｇを５００μｍの篩を１回とおした混合粉末２を調製した。混合粉末１を高速攪拌造粒機に入れ、カンゾウエキスの５０％（W/W）エタノール溶液６４．３２ｇを加えて攪拌溶解した溶液を練合溶液１として添加し、１回目の造粒１を行った。この造粒１の後、続いて混合粉末２を高速攪拌造粒機に入れ、カンゾウエキスの５０％（W/W）エタノール溶液４０．６８ｇを加えて攪拌溶解した溶液を練合溶液２として添加し、２回目の造粒を行い、さらに直打用アスコルビン酸３５．６ｇとクロスカルメロースナトリウム５ｇを加えて３回目の造粒を行い、造粒物とした。この造粒物をエックペレッター（不二電気工業）を用いて０．８ｍｍのスクリーンを通して円柱状の顆粒状の造粒物とした。この造粒物を熱風循環型乾燥機により６０℃で乾燥し、目開き１．１９ｍｍのスクリーンで整粒した。整粒した造粒物を目開き０．２９７ｍｍの篩で分級して顆粒剤とした。

２−２．比較例２
イブプロフェン４５ｇ、無水カフェイン７．５ｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム２６ｇ、直打用アスコルビン酸３５．６ｇ、賦形剤３０４．９ｇを混合し、５００μｍの篩を１回とおした混合粉末を調製した。混合粉末を高速攪拌造粒機に入れ、カンゾウエキスの５０％（W/W）エタノール溶液１０５ｇを加えて攪拌溶解した溶液を練合溶液として添加し、造粒を行い、造粒物とした。この造粒物をエックペレッターを用いて０．８ｍｍのスクリーンを通して円柱状の顆粒状の造粒物とした。さらに造粒物を熱風循環型乾燥機により６０℃で乾燥し、目開き１．１９ｍｍのスクリーンで整粒した。整粒した造粒物を目開き０．２９７ｍｍの篩で分級して顆粒剤とした。

２−３．実施例３と比較例２の効果の比較
実施例３（Ｃ）と比較例２（Ｄ）についてイブプロフェンによる喉への刺激の抑制効果を評価した。パネラー７名に対して顆粒約０．７５ｇを服用し、喉への刺激の強さを比べる官能評価を実施した。
試験結果は、表２の通りである。
＊名称は、誰か判らないように一部変更

刺激抑制に関して効果有り、無しのアンケートを実施した結果、７名中５名（約７１％）に刺激抑制の効果有りの判定があり、実施例３（Ｃ）は、比較例２（Ｄ）より刺激が抑制されていることが判った。

３−１．実施例４（Ａ２）
イブプロフェン４５ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２．４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６ｇ、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン０．７５ｇ、無水カフェイン７．５ｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム２５ｇ、ビスベンチアミン２．４ｇ、賦形剤２８７．４ｇを５００μｍの篩を１回とおした混合粉末１を調製した。混合粉末１を高速攪拌造粒機に入れ、カンゾウエキスの５０％（W/W）エタノール溶液１１６．２ｇを加えて攪拌溶解した溶液を練合溶液１として添加し、１回目の造粒１を行った（アジテーター回転数；５００、チョッパー回転数；２０００、攪拌時間；４５秒）。この造粒１の後、続いてアスコルビン酸３４．５ｇを高速攪拌造粒機に入れ２回目の造粒を行い（アジテーター回転数；５００、チョッパー回転数；２０００、攪拌時間；３０秒）、造粒物とした。この造粒物をエックペレッターを用いて０．８ｍｍのスクリーンを通して円柱状の顆粒状の造粒物とした。この造粒物を熱風循環型乾燥機により６５℃（６０〜７０℃）で乾燥し、目開き１．１９ｍｍのスクリーンで整粒した。整粒した造粒物を目開き０．２９７ｍｍの篩で分級して顆粒剤Ａ２とした。

３−２．実施例５（Ａ３）
イブプロフェン４５ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２．４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６ｇ、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン０．７５ｇ、無水カフェイン７．５ｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム２５ｇ、ビスベンチアミン２．４ｇ、賦形剤２８７．４ｇを５００μｍの篩を１回とおした混合粉末１を調製した。混合粉末１を高速攪拌造粒機に入れ、カンゾウエキスの５０％（W/W）エタノール溶液１１６．２ｇを加えて攪拌溶解した溶液を練合溶液１として添加し、１回目の造粒１を行った。この造粒１の後、１００ｍＬビーカー中でアスコルビン酸３４．５ｇに中鎖脂肪酸トリグリセリド８ｇをしみ込ませたものを高速攪拌造粒機に加え、２回目の造粒を行い、造粒物とした。この造粒物をエックペレッターを用いて０．８ｍｍのスクリーンを通して円柱状の顆粒状の造粒物とした。この造粒物を熱風循環型乾燥機により６５℃（６０〜７０℃）で乾燥し、目開き１．１９ｍｍのスクリーンで整粒した。整粒した造粒物を目開き０．２９７ｍｍの篩で分級して顆粒剤Ａ３とした。

３−３．実施例６（Ｂ２）
実施例４でマンニトールを１８９．３３ｇ、アスコルビン酸３４．５ｇの替わりに直打用アスコルビン酸３５．５７ｇを用いた。

３−４．実施例７（Ｂ３）
実施例５でマンニトールを１８９．３３ｇ、アスコルビン酸３４．５ｇの替わりに直打用アスコルビン酸３５．５７ｇを用いた。

３−５．比較例３（Ａ１）
イブプロフェン４５ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２．４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６ｇ、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン０．７５ｇ、無水カフェイン７．５ｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム２５ｇ、ビスベンチアミン２．４ｇ、アスコルビン酸３４．５ｇ、賦形剤２８７．４ｇを５００μｍの篩を１回とおした混合粉末１を調製した。混合粉末１を高速攪拌造粒機に入れ、カンゾウエキスの５０％（W/W）エタノール溶液１１６．２ｇを加えて攪拌溶解した溶液を練合溶液として添加し、造粒を行い、造粒物とした。この造粒物をエックペレッターを用いて０．８ｍｍのスクリーンを通して円柱状の顆粒状の造粒物とした。この造粒物を熱風循環型乾燥機により６５℃（６０〜７０℃）で乾燥し、目開き１．１９ｍｍのスクリーンで整粒した。整粒した造粒物を目開き０．２９７ｍｍの篩で分級して顆粒剤Ａ１とした。

３−６．比較例４（Ｂ１）
比較例３でマンニトールを１８９．３３ｇ、アスコルビン酸３４．５ｇの替わりに直打用アスコルビン酸３５．５７ｇを用いた。

３−７．実施例４〜７と比較例３，４の効果の比較
実施例４（Ａ２）、実施例５（Ａ３）、実施例６（Ｂ２）、実施例７（Ｂ３）と比較例３（Ａ１），比較例４（Ｂ１）についてＶＣの安定性を比べた。
ＶＣの定量方法は以下の通りである。
試料溶液：試料０．３ｇ（ＶＣとして０．０２ｇ相当量）に内標準溶液１０ｍＬ、メタリン酸溶液（１→５０）１５ｍＬを加え１分間振り混ぜた後、遠心分離（３０００ｍｉｎ-1×５ｍｉｎ）．上澄液２ｍＬにメタリン酸溶液（１→５０）を加え２０ｍＬとし、試料溶液とした。
標準溶液：ＶＣ標準品０．０２ｇを精密に量り内標準溶液１０ｍＬ、メタリン酸溶液（１→５０）を加え５０ｍＬとする。この液４ｍＬにメタリン酸溶液（１→５０）を加えて２０ｍＬとし、標準溶液とした。
内標準溶液：4-アミノベンゼンスルホンアミド０．３ｇをメタリン酸溶液（１→５０）に溶かし１００ｍＬとした。

液体クロマトグラフ法操作条件：試料溶液及
び標準溶液５μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法を行い、ＶＣと内標準物質のピーク面積比よりＶＣ量を求めた。
装置：高速液体クロマトグラフ（ＬＣ−１０Ａシリーズ、島津）
検出器：ＵＶ検出器（２４５ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ・ＧＥＬ ＯＤＳ−Ａ １２０−Ｓ５（４．６ｍｍｉ.φ.×１５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：過塩素酸ナトリウム３ｇ、リン酸二水素カリウム５ｇを蒸留水に溶かして１０００ｍＬとしリン酸を加えてｐＨ２．５に調整した。
試験結果は、表３の通りである。

表３ 保存後のＶＣの定量値（％）
W：週、Ｍ：月

上記の結果より明らかなように、比較例Ａ１，Ｂ１より実施例Ａ２、Ａ３、Ｂ２、Ｂ３の定量値が高く、ＶＣが安定化された。

以上のように、１回の攪拌造粒によって製剤を調剤する場合と比較して、複数回の攪拌造粒によって製剤を調剤した場合の方が、不快な味を抑制することできる。なお、本発明に係る製造方法におけるアジテーターの好ましい回転速度は、機種、全容量などによって異なるが、１００〜１８００回転／分であり、チョッパーの回転速度は、機種、全容量などによって異なるが、０〜４５００回転／分である。さらに、同様に機種等の条件に依存するが、造粒工程の攪拌時間は、１回目の造粒工程については４５秒〜２０分、２回目以降の造粒工程については３０秒〜２０分の範囲が好ましい。また、本発明に係る製造方法を用いると、従来の流動層造粒機を用いる場合よりも、煩雑な工程を回避することが可能であり、時間短縮を実現することができる。

以上、本発明を実施例に基づいて説明した。この実施例はあくまで例示であり、種々の変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。

本発明の一実施形態を示す図である。 従来技術を示す図である。

Claims (11)

1. 不快な味を有する成分を含有するコア薬剤を、不快な味を有しない成分からなるコーティング剤で被覆した粒状の経口投与製剤を製造する方法において、不快な味を有する成分を含有する薬剤を攪拌造粒によって湿式造粒してコア薬剤を形成する第一工程と、ついで、不快な味を有しない成分からなるコーティング剤を上記コア薬剤に加えて攪拌造粒によって湿式造粒する第二工程とを具備することを特徴とする、経口投与製剤の製造方法。
2. 第一工程及び／又は第二工程を一又は複数回実施することを特徴とする、請求項１に記載の経口投与製剤の製造方法。
3. 第一工程、第二工程、及び第一工程と第二工程の間の何れにおいても乾燥工程を実施しないことを特徴とする、請求項１又は２に記載の経口投与製剤の製造方法。
4. 不快な味を有する成分を含有するコア薬剤が、不快な味を有する成分と不快な味を有しない成分とを含有することを特徴とする、請求項１ないし３の何れか一項に記載の経口投与製剤の製造方法。
5. 湿式造粒が、水、酸又はアルコールから選択される結合液の存在下で行われる、請求項１ないし４の何れか一項に記載の経口投与製剤の製造方法。
6. 前記不快な味を有する成分が、イブプロフェン、塩酸プソイドエフェドリン、無水カフェイン、アセトアミノフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸ジヒドロコデイン、グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸メクリジン、ビタミンＢ１誘導体、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、アスコルビン酸カルシウム、ベラドンナ総アルカロイド、グリチルリチン酸から成るグループより選択されることを特徴とする、請求項１ないし５の何れか一項に記載の経口投与製剤の製造方法。
7. 第二工程の最終工程において、化学的に不安定な成分を造粒することを特徴とする、請求項１ないし６の何れか一項に記載の経口投与製剤の製造方法。
8. 化学的に不安定な成分を油の存在下で造粒することを特徴とする、請求項７に記載の経口投与製剤の製造方法。
9. 前記油が、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ウイキョウ油、オレンジ油、ケイヒ油、ゴマ油、ダイズ油、チョウジ油、トウヒ油、トウモロコシ油、ハッカ油、ヒマワリ油、綿実油、ヤシ油、ユーカリ油、ラッカセイ油、レモン油からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の経口投与製剤の製造方法。
10. 前記化学的に不安定な成分が、ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム）、ビタミンＢ１誘導体、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６から成るグループから選択されることを特徴とする請求項７ないし９の何れか一項に記載の経口投与製剤の製造方法。
11. 請求項１ないし１０の何れか一項に記載の方法で製造した粒状の経口投与製剤。