CN101778626B - 含有瑞巴派特的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种降低了苦味表达的药物制剂。本发明的药物组合物含有瑞巴派特或其盐及L-精氨酸或其盐。本发明的药物组合物的优选方案含有瑞巴派特或其盐及L-精氨酸或其盐，同时含有选自由奇异果甜蛋白、甜叶菊及罗汉果提取物组成的组中的至少一种甜味剂。通过添加上述甜味剂，可以显著地降低药物组合物的来自于瑞巴派特或其盐的苦味。

Description

含有瑞巴派特的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含有瑞巴派特的药物组合物。 
背景技术
已知瑞巴派特(Rebamipide)或其盐(以下也简单地称作“瑞巴派特”)是减轻胃溃疡、胃炎等疾病的自觉症状及他觉症状的药物。 
瑞巴派特本身非常苦，因此用于口服给药的药物制剂时，为了降低口中的苦味，在瑞巴派特的周围形成包衣。从而，瑞巴派特一般被制成薄膜衣片剂、薄膜衣颗粒剂等形式(日本专利第3466921号)。 
但是，即便进行了包衣，当患者无法吞咽药片时，有时将药片粉碎后服用。颗粒剂的情况下，当留在口中的颗粒在患者牙齿之间被碾碎时，苦味的显现是无法避免的。考虑到上述情况，期待开发出即使制成带包衣的制剂时苦味表达也被进一步降低的制剂。 
而且，对于难以服用片剂及颗粒剂的老年患者，在口中迅速崩解的口腔内崩解片正逐渐普及。这一普及要求开发出不形成包衣也可降低苦味的药物制剂。 
还有报道称瑞巴派特可用于治疗口腔炎(日本专利第2839847号)。用于治疗口腔炎时，要求在口腔内对粘膜刺激性小、即便含有高浓度瑞巴派特也无苦味的药物制剂。 
为了改善药物成分的味道，改善服用性，广泛地使用矫味剂、甜味剂等添加剂。但是，某些矫味剂可能随时间经过降低药物成分的稳定性。在上述情况下，无法以可以充分地抑制制剂苦味、改善其服用性的量加入矫味剂。进而，仅增加甜味剂的量，无法令人满意地抑制苦味，而且某些合成甜味剂反而会增加苦味、辛辣等使人不愉快的味道。进而，还没开发出可以令人满意地抑制瑞巴派特强烈持久的苦味 的矫味剂或甜味剂。 
发明内容
本发明涉及一种降低含有瑞巴派特的药物组合物的苦味的技术。 
发明人等为了达到上述目的进行了广泛研究，发现通过在含有瑞巴派特的药物组合物中加入L-精氨酸或其盐(以下有时也称作“L-精氨酸”)，可以降低瑞巴派特的苦味。发明人等还发现通过在含有瑞巴派特的药物组合物中加入L-精氨酸和酸性物质，可以维持降低苦味的效果，同时抑制对粘膜的刺激性。 
发明人等还发现加入特定的甜味剂可以降低瑞巴派特的苦味。 
进而，发明人等发现通过在瑞巴派特中加入L-精氨酸和甜味剂，特别是奇异果甜蛋白，可以加强苦味降低和改善服用性的效果。 
本发明是基于上述发现而完成的。 
本发明提供下述项1～31的药物组合物。 
项1.一种药物组合物，含有瑞巴派特或其盐及L-精氨酸或其盐。 
项2.如项1所述的药物组合物，其中，相对于100重量份瑞巴派特或其盐，L-精氨酸或其盐的含量瑞巴派特为0.001～300重量份。 
项3.如项1或2所述的药物组合物，其中，含有选自由奇异果甜蛋白、甜叶菊及罗汉果提取物组成的组中的至少一种甜味剂。 
项4.如项3所述的药物组合物，其中，所述甜味剂为奇异果甜蛋白。 
项5.如项1～4中任一项所述的药物组合物，其中，进一步含有酸性物质。 
项6.如项5所述的药物组合物，其中，酸性物质的含量是混悬或溶解于水中时使pH为3～11的量。 
项7.如项5或6所述的药物组合物，其中，所述酸性物质为有机酸或无机酸。 
项8.如项5～7中任一项所述的药物组合物，其中，所述酸性物质是选自由盐酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬 酸、马来酸、乙酸及草酸组成的组中的至少一种。 
项9.如项8所述的药物组合物，其中，所述酸性物质是选自由柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸及琥珀酸组成的组中的至少一种。 
项10.如项9所述的药物组合物，其中，所述酸性物质为柠檬酸。 
项11.如项1～10中任一项所述的药物组合物，其中，进一步含有调味剂。 
项12.如项1～11中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为未进行包衣的片剂或者颗粒剂、进行了包衣的片剂或者颗粒剂、口腔内崩解片、口服液体制剂、含漱剂、口腔内喷雾剂或口腔内膜剂的形式。 
项13.如项12所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为未进行包衣的颗粒剂或进行了包衣的颗粒剂的形式。 
项14.如项12所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为进行了包衣的颗粒剂的形式。 
项15.如项14所述的药物组合物，其中，进行了包衣的颗粒剂的核颗粒含有瑞巴派特或其盐、L-精氨酸或其盐、酸性物质、以及选自由奇异果甜蛋白、甜叶菊及罗汉果提取物组成的组中的至少一种甜味剂。 
项16.如项15所述的药物组合物，其中，在包衣中进一步含有大豆卵磷脂。 
项17.一种药物组合物，含有瑞巴派特或其盐，以及选自由奇异果甜蛋白、甜叶菊及罗汉果提取物组成的组中的至少一种甜味剂。 
项18.如项17所述的药物组合物，其中，所述甜味剂为奇异果甜蛋白。 
项19.如项17或18所述的药物组合物，其中进一步含有酸性物质。 
项20.如项19所述的药物组合物，其中酸性物质的含量是混悬或溶解于水中时使pH为3～11的量。 
项21.如项19或20所述的药物组合物，其中所述酸性物质为有机酸或无机酸。 
项22.如项19～21中任一项所述的药物组合物，其中所述酸性物质是选自由盐酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、乙酸及草酸组成的组中的至少一种。 
项23.如项22所述的药物组合物，其中所述酸性物质是选自由柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸及琥珀酸组成的组中的至少一种。 
项24.如项23所述的药物组合物，其中所述酸性物质为柠檬酸。 
项25.如项17～24中任一项所述的药物组合物，其中进一步含有调味剂。 
项26.如项17～25中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为未进行包衣的片剂或者颗粒剂、进行了包衣的片剂或者颗粒剂、口腔内崩解片、口服液体制剂、含漱剂、口腔内喷雾剂或口腔内膜剂的形式。 
项27.如项26所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为未进行包衣的颗粒剂或者进行了包衣的颗粒剂的形式。 
项28.如项27所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为进行了包衣的颗粒剂的形式。 
项29.如项28所述的药物组合物，其中，进行了包衣的颗粒剂的核颗粒含有瑞巴派特或其盐、酸性物质、以及选自由奇异果甜蛋白、甜叶菊及罗汉果提取物组成的组中的至少一种甜味剂。 
项30.如项29所述的药物组合物，其中，在包衣中进一步含有大豆卵磷脂。 
项31.一种降低瑞巴派特的苦味的方法，包括在含有瑞巴派特的组合物中添加L-精氨酸或其盐、柠檬酸及奇异果甜蛋白的步骤。 
药物组合物A
本发明的药物组合物含有瑞巴派特及L-精氨酸。以下将上述组合物称作药物组合物A。 
已知瑞巴派特(化学名：2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸)是对胃溃疡、胃炎等的自觉症状及他觉症状有效的药物。瑞巴派特没有气味，但有非常强烈的苦味。 
各种生理学或药理学允许的盐可以被用作药理学允许的瑞巴派特的盐。例如可以举出与通常使用的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氨丁三醇(三(羟甲基)氨基甲烷)、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、葡甲胺等形成的盐。 
对本发明的药物组合物A中含有的瑞巴派特的量没有特别限定，但通常约为0.01～99重量％，优选约为0.1～90重量％。 
L-精氨酸的盐例如包括L-精氨酸与酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸等)形成的盐。 
相对于100重量份瑞巴派特，L-精氨酸的含量通常为0.001～300重量份、优选为0.01～200重量份、较优选为0.1～100重量份。为颗粒剂时，特别优选相对于100重量份瑞巴派特添加1～10重量份L-精氨酸。提供具有在制粒步骤中不发粘、并且能够容易地制造等优异性质的药物组合物。 
优选药物组合物A含有甜味剂。能够使用的甜味剂的例子包括奇异果甜蛋白、甜叶菊及罗汉果提取物。上述甜味剂可以单独使用或组合使用。甜味剂的含量相对于100重量份瑞巴派特通常为0.0001～300重量份、优选为0.001～200重量份、较优选为0.01～100重量份。 
为颗粒剂时，优选相对于100重量份瑞巴派特添加0.1～10重量份的甜味剂。特别是药物组合物相对于100重量份瑞巴派特含有0.1～1.5重量份的奇异果甜蛋白时，由于奇异果甜蛋白的甜味和瑞巴派特的苦味之间的平衡良好，所以能够容易地服用。 
被统称为甜叶菊的甜叶菊类甜味剂包括例如甜叶菊萃取物(在萃取物中含有的甜味成分中含有百分含量最多的卡哈苡苷(stevioside)的萃取物；含有百分含量最多的莱鲍迪苷(rebaudioside)的萃取物；等)、卡哈苡苷、莱鲍迪苷、杜尔可苷(dulcoside)、甜叶菊粉末、葡糖基甜叶菊(glucosyl stevia)、酶处理甜叶菊等，上述甜叶菊类甜味剂可以单独使用或组合使用。其中，特别优选卡哈苡苷。 
本发明的药物组合物A优选进一步含有酸性物质。通过加入酸性 物质，可以控制使药物组合物A溶解或混悬于水中后的pH值，从而可以降低对粘膜的刺激性。 
酸性物质的例子包括各种公知的有机酸及无机酸。有机酸的例子包括酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、乙酸、草酸等。无机酸的例子包括盐酸、磷酸等。上述酸性物质可以单独使用或组合使用。在上述酸性物质中，优选柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸及琥珀酸，特别优选柠檬酸。 
在本发明中，以在将本发明的药物组合物混悬或溶解于水中时pH通常为3～11、优选为4～10、较优选为5～9、特别优选为6～8的量添加酸性物质。具体而言，相对于每1摩尔L-精氨酸，通常添加0.01～100摩尔、优选0.1～50摩尔、较优选0.2～10摩尔的酸性物质。 
优选药物组合物A进一步含有调味剂。调味剂的例子包括柠檬、柚子、橙子、菠萝、桃子、酸乳酪、巧克力、咖啡、葡萄酒、茶粉(powderedtea)、杜松子酒(gin)等。上述调味剂可以单独使用或组合使用。相对于每100重量份瑞巴派特，调味剂的含量通常为0.0001～300重量份、优选为0.001～200重量份、较优选为0.01～100重量份。为颗粒剂时，相对于每100重量份瑞巴派特，调味剂的含量优选为0.1～10重量份。 
本发明的药物组合物A可以制成片剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、液体制剂、混悬剂、口腔内崩解片、口腔内膜剂、口腔内喷雾剂、含漱剂等口服给药制剂进行使用。上述片剂、颗粒剂及细粒剂也可以进行包衣。 
为了制备口服给药制剂，可以添加各种载体。能够使用的载体的例子包括赋形剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂、酸味剂、稀释剂等被用于本领域的载体。 
赋形剂的具体例包括晶态纤维素、马铃薯淀粉、糊精、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、滑石、碳酸钙等。润滑剂的具体例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝等。崩解剂的具体例包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基 纤维素钠、羟丙基淀粉、马铃薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂等。粘合剂的具体例包括阿拉伯胶、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等。表面活性剂的具体例包括十二烷基硫酸钠等。增塑剂的具体例包括聚山梨酸酯80、氢化大豆油、氢化蓖麻油、野漆树蜡、氢化牛脂等油脂类；巴西棕榈蜡、蜂蜡等蜡类；石蜡、地蜡、微晶蜡等高级烃类；或者它们的混合物。酸味剂的具体例包括抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、乙酸、草酸等酸味剂。稀释剂的具体例包括鲸蜡醇、硬脂醇等高级醇；肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸等高级脂肪酸或者它们的甘油脂肪酸酯；乙酸、柠檬酸、琥珀酸等有机酸与单或双高级脂肪酸酯形成的酯等。 
制备包衣剂时，可以以不妨碍本发明效果的方式添加用于本领域的各种薄膜衣基剂。 
可以使用的薄膜衣基剂的例子包括蔗糖、果糖等糖类；甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇类；鲸蜡醇、硬脂醇等高级醇；肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸等高级脂肪酸或它们的甘油酯；乙酸、柠檬酸、琥珀酸等有机酸与甘油单或双高级脂肪酸酯形成的酯；氢化大豆油、氢化蓖麻油、野漆树蜡、氢化牛油等油脂类；巴西棕榈蜡、蜂蜡等蜡类；石蜡、地蜡、微晶蜡等高级烃类；羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、丙烯酸树脂(甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物等)、虫胶、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetatephthalate)、阿拉伯胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素(carboxy methyl ethyl cellulose)和能够用于薄膜衣的高分子化合物。 
根据需要，可以加入常用的添加剂。包衣的量可以根据固体制剂的种类适当选择，例如为颗粒剂时，相对于核颗粒总量，通常为1～200重量％、优选为1～100重量％、较优选为5～100重量％。 
本发明的口服药物制剂可以用通常公知的方法进行制造。 
本发明的药物组合物A优选为含有瑞巴派特、L-精氨酸及酸性 物质的未进行包衣的片剂、口腔内崩解片、口服液体制剂、含漱剂、口腔内喷雾或口腔内膜剂的形式。酸性物质优选为选自由柠檬酸、酒石酸及琥珀酸组成的组中的至少一种。 
本发明的药物组合物A还优选为含有瑞巴派特及L-精氨酸的进行了包衣的片剂或者颗粒剂的形式。 
本发明的药物组合物A还优选为含有瑞巴派特、L-精氨酸及酸性物质的薄膜衣片剂或薄膜衣颗粒剂的形式。 
本发明的药物组合物A还优选为含有瑞巴派特或其盐、L-精氨酸或其盐、酸性物质、甜味剂及调味剂的口腔内崩解片、口服液体制剂、口腔内喷雾及口腔内膜剂的形式。优选甜味剂是选自由奇异果甜蛋白、甜叶菊及罗汉果提取物组成的组中的至少一种。 
药物组合物A的特别优选例含有瑞巴派特、L-精氨酸、酸性物质以及选自由奇异果甜蛋白、甜叶菊及罗汉果提取物组成的组中的至少一种甜味剂。药物组合物A为未进行包衣的颗粒剂或进行了包衣的颗粒剂(特别优选进行了包衣的颗粒剂)的形式。进行了包衣的颗粒剂的核颗粒含有瑞巴派特、L-精氨酸、酸性物质、以及选自由奇异果甜蛋白、甜叶菊及罗汉果提取物组成的组中的至少一种甜味剂。该颗粒剂还在包衣中含有大豆卵磷脂。包衣中的大豆卵磷脂含量通常为0.1～50重量％，优选为1～10重量％。 
药物组合物B
本发明的药物组合物含有瑞巴派特或其盐，以及选自由奇异果甜蛋白、甜叶菊及罗汉果提取物组成的组中的至少一种甜味剂(优选奇异果甜蛋白)。以下将上述药物组合物称作药物组合物B。 
相对于100重量份瑞巴派特，甜味剂的含量通常为0.0001～300重量份、优选为0.001～200重量份、较优选为0.001～100重量份。 
除上述成分之外，在药物组合物B中包含的成分除不含有L-精氨酸之外，与药物组合物A中包含的成分相同，并且这些成分的形式与药物组合物A中的成分相同。 
在药物组合物B中，以将药物组合物B混悬或溶解于水中时pH通常为3～11、优选为4～10、较优选为5～9、特别优选为6～8的方式添加酸性物质。 
本发明的口服给药制剂的给药量取决于用法，患者的性别、年龄和其他条件，疾病的程度等，但作为有效成分的瑞巴派特通常每1日每1kg体重给与0.001～100mg、优选0.001～50mg的剂量，以上述剂量每日一次或分数次服用。 
上述给药量因各种条件的不同而有所变化，所以有时少于上述范围的给药量也是足够的，另外，有时可能必须为超过上述范围的给药量。 
本发明中引用的专利、专利申请及文献作为参考引入。 
本发明提供一种降低瑞巴派特或其盐的苦味的药物组合物。 
本发明也提供一种降低对粘膜的刺激性的药物组合物。 
本发明的药物组合物不仅可以以片剂、颗粒剂等固体制剂的形式有效使用，而且也可以以液体制剂、含漱剂、口腔内喷雾剂和口腔内膜剂的形式有效使用。进而，当为进行了包衣的片剂及颗粒剂时，即便包衣崩解之后也可以保持降低苦味的效果，可以提供能够更容易地服用的药物组合物。 
通过降低目前作为口服药物制剂服用的薄膜衣片剂和薄膜衣颗粒剂的苦味，可以获得下述效果。该制剂可以容易地服用，可以提高患者的依从性(compliance)，可以令人满意地表达药物本身所具有的药理作用。 
本发明的药物组合物可以作为片剂、无需进行包衣的口腔内崩解片、口服液体制剂、口腔内膜剂、口腔内喷雾剂等口服给药制剂使用。本发明提供可以容易地服用、提高患者依从性、扩大本发明适用疾病的各种药物制剂。 
具体实施方式
以下用实施例及比较例详细地阐明本发明。 
实施例1 
利用立式制粒机，将1010g瑞巴派特、1845g乳糖、510g玉米淀粉、140g晶态纤维素、680g糊精、150g羧甲基淀粉钠及90g交联羧甲基纤维素钠的混合物与20g L-精氨酸、838g净化水及140g聚山梨酸酯80的混合液进行捏合。利用装有孔径0.6mm的筛网的挤出制粒机(TDG-80，富士商社制)，对得到的混合物进行制粒，然后利用球形整粒机(QJ-400，富士商社制)制成球形。干燥得到的颗粒，收集具有0.355～1mm粒径的颗粒作为核颗粒。 
另外，将柠檬酸脂肪酸甘油酯(SunSoft 621G，太阳化学制，60g)加入144g乙醇及36g水的混合物中，加热溶解。加入D-甘露醇(60g)，然后搅拌使之混悬，得到包衣液。 
将核颗粒(300g)投入搅拌式旋转流化床制粒机(NQ-160，富士商社制)中，一边在进气温度50℃、搅拌速度120rpm的条件下使核颗粒流动，一边以20g/分钟的液速喷洒包衣液到核颗粒的表面上。包衣后，在50℃下将颗粒风干，用网眼大小为1180μm的筛进行整粒，得到包衣颗粒剂。 
比较例1 
除不使用L-精氨酸、将糊精量增加20g之外，与实施例1同样地得到用于比较的含有瑞巴派特的包衣颗粒剂。 
试验例1 
将实施例1及比较例1中得到的包衣颗粒剂(各500mg)保持在口中60秒后将其吐出，然后评价其苦味。 
对于比较例1的不含有L-精氨酸的包衣颗粒剂，虽然没有立刻感到苦味，但是30秒后表现出苦味，甚至在第一次放在口中60秒后将颗粒吐出后仍感到苦味。相反，实施例1的含有L-精氨酸的包衣颗粒剂在测试的60秒钟之内或颗粒吐出后没有感到苦味。 
实施例2 
利用立式制粒机，将60.6g瑞巴派特、110.7g乳糖、30.6g玉米淀粉、8.4g晶态纤维素、36.0g糊精、9.0g羧甲基淀粉钠及5.4g交联羧甲基纤维素钠的混合物与6g L-精氨酸、50.3g净化水及8.4g聚山梨酸酯80的混合液进行捏合。将同样的操作反复进行3次，利用装有孔径0.6mm的筛网的挤出制粒机(TDG-80，富士商社制)对得到的捏合材料进行制粒，然后利用球形整粒机(QJ-400，富士商社制)形成球形。干燥得到的颗粒，收集具有0.355～1mm粒径的颗粒作为核颗粒。与实施例1同样地制造包衣颗粒剂。 
比较例2 
除不加入L-精氨酸，将糊精量增加6g之外，与实施例2同样地制造用于比较的含有瑞巴派特的包衣颗粒剂。 
实施例3～7 
按下述表1所示的量使用瑞巴派特、L-精氨酸(或盐酸L-精氨酸)、柠檬酸及奇异果甜蛋白，除此之外，与实施例2同样地制造实施例3～7的包衣颗粒剂。需要说明的是，将柠檬酸及盐酸L-精氨酸与L-精氨酸同样地加入混合液中。奇异果甜蛋白不加到混合液中，而是加入到瑞巴派特、乳糖等中。通过控制糊精的量调节因L-精氨酸、盐酸L-精氨酸、柠檬酸、奇异果甜蛋白的量改变导致的重量变化，使得在各种情况下药物制剂的总重量都相同。 
[表1] 
Figure GPA00001022441900111
试验例2 
将上述实施例2～7及比较例2中得到的包衣颗粒剂(各500mg)分别保持在口中60秒后吐出，之后评价其苦味。 
对于比较例2的不含有L-精氨酸的包衣颗粒剂，虽然没有立刻感到苦味，但经过30秒后开始表现苦味，甚至在将其第一次放入口中60秒后将颗粒吐出后仍感到苦味。相反，含有L-精氨酸的实施例2～7的包衣颗粒剂在试验的60秒钟之内或颗粒吐出后没有感到苦味。 
特别是实施例7的除L-精氨酸之外进一步配合了奇异果甜蛋白的颗粒剂与实施例1～6的颗粒剂相比，降低瑞巴派特苦味的效果明显。 
实施例8、9及比较例3 
将瑞巴派特(2.5g)分散于水(1升)中，得到2.5mg/ml的混悬液(比较例3)。在一个独立步骤中，将0.5g L-精氨酸或盐酸L-精氨酸溶解在水(1升)中，配制0.5mg/ml的L-精氨酸溶液或盐酸L-精氨酸溶液。混合瑞巴派特混悬液(20ml)及各L-精氨酸溶液(1ml)，将5ml上述混合溶液保持在口中60秒后吐出。然后评价苦味。评价单一的瑞巴派特混悬液时，感到瑞巴派特特有的强烈的苦味，但加入了L-精氨酸或盐酸L-精氨酸的实施例8及9基本没有感到苦味。 
[表2] 
    浓度   比较例3   实施例8   实施例9
  瑞巴派特   2.5mg/ml   20ml   20ml   20ml
  L-精氨酸   0.5mg/ml   -   1ml   -
  盐酸L-精氨酸   0.5mg/ml   -   -   1ml
  评价     强烈的苦味   没有苦味   没有苦味
实施例10～15及比较例4 
将瑞巴派特(10g)分散于水(1升)中，得到10mg/ml的混悬 液(比较例4)。在一个独立步骤中，将10g L-精氨酸溶解在水(1升)中制造10mg/ml的L-精氨酸溶液。向10ml瑞巴派特混悬液中加入0.001ml、0.01ml、0.1ml、1ml、10ml或30ml L-精氨酸溶液，制备相对于100重量份瑞巴派特含有0.01、0.1、1、10、100或300重量份L-精氨酸的混合溶液。将得到的溶液(5ml)在口中保持60秒后吐出。接下来评价各溶液的苦味。评价单一的瑞巴派特混悬液时，感到瑞巴派特特有的强烈的苦味，但加入了L-精氨酸的实施例10～15基本没有感到苦味。 
[表3] 
    比较例4   实施例   10   实施例   11   实施例   12   实施例   13   实施例   14   实施例   15
  瑞巴派特   10ml   10ml   10ml   10ml   10ml   10ml   10ml
  L-精氨酸     0.001ml   0.01ml   0.1ml   1ml   10ml   30ml
  评价   强烈的苦味   没有苦味   没有苦味   没有苦味   没有苦味   没有苦味   没有苦味
实施例16 
利用立式制粒机，将1010g瑞巴派特、1820g乳糖、510g玉米淀粉、140g晶态纤维素、650g糊精、150g羧甲基淀粉钠、120g交联羧甲基纤维素钠及2g天然调味剂(Resolver 283)的混合物与20g L-精氨酸、918g净化水、140g聚山梨酸酯80、20g柠檬酸、2g奶油调味剂(GIVO27723)及1g苦橙调味剂的混合液进行捏合。利用装有孔径0.6mm的筛网的挤出制粒机(TDG-80，富士商社制)，对得到的混合物进行制粒，然后利用球形整粒机(QJ-400，富士商社制)制成球形。干燥得到的颗粒，收集具有0.355～1mm粒径的颗粒作为核颗粒。 
另外，将柠檬酸脂肪酸甘油酯(SunSoft 621G，太阳化学制，200g)加入480g乙醇及120g水的混合物中，然后加热溶解。加入D-甘露醇(200g)，然后搅拌使之混悬，得到包衣液。 
将核颗粒(300g)投入搅拌式旋转流化床制粒机(NQ-160，富士商社制)中，一边在进气温度50℃、搅拌速度120rpm的条件下使核颗粒流动，一边以20g/分钟的液速喷洒包衣液到核颗粒表面。包衣 后，在50℃下风干颗粒，以网眼大小为1180μm的筛进行整粒，得到包衣颗粒剂。 
实施例17 
利用立式制粒机，将1010g瑞巴派特、1745g乳糖、510g玉米淀粉、140g晶态纤维素、600g糊精、150g羧甲基淀粉钠、180g交联羧甲基纤维素钠、5g奇异果甜蛋白(甜味剂)及2g天然调味剂(Resolver 283)的混合物与20g L-精氨酸、843g净化水、200g聚山梨酸酯80、20g柠檬酸、2g奶油调味剂(GIVO 27723)及1g苦橙调味剂的混合液进行捏合。利用装有孔径0.6mm的筛网的挤出制粒机(TDG-80，富士商社制)，对得到的混合物进行制粒，然后利用球形整粒机(QJ-400，富士商社制)制成球形。干燥得到的颗粒，收集具有0.355～1mm粒径的颗粒作为核颗粒。 
另外，将柠檬酸脂肪酸甘油酯(SunSoft 621G，太阳化学制，200g)加入480g乙醇及120g水的混合物中，然后加热溶解。加入D-甘露醇(200g)，然后搅拌使之混悬，得到包衣液。 
将核颗粒(300g)投入搅拌式旋转流化床制粒机(NQ-160，富士商社制)中，一边在进气温度为50℃、搅拌速度为120rpm的条件下使核颗粒流动，一边以20g/分钟的液速喷洒包衣液到核颗粒表面。包衣后，在50℃下将颗粒风干，用网眼大小为1180μm的筛进行整粒，得到包衣颗粒剂。 
实施例18 
利用立式制粒机，将1010g瑞巴派特、1768g乳糖、400g玉米淀粉、180g晶态纤维素、800g糊精、120g羧甲基淀粉钠、100g交联羧甲基纤维素钠、2g奇异果甜蛋白(甜味剂)及2g天然调味剂(Resolver 283)的混合物与20g L-精氨酸、818g净化水、150g聚山梨酸酯80、10g柠檬酸、2g奶油调味剂(GIVO 27723)及1g苦橙调味剂的混合液进行捏合。利用装有孔径0.6mm的筛网的挤出制粒机(TDG-80，富士商社 制)，对得到的混合物进行制粒，然后利用球形整粒机(QJ-400，富士商社制)制成球形。干燥得到的颗粒，收集具有0.355～1mm粒径的颗粒作为核颗粒。 
另外，将柠檬酸脂肪酸甘油酯(SunSoft 621G，太阳化学制，360g)加入960g乙醇及240g水的混合物中，然后加热溶解。加入大豆卵磷脂(40g)及D-甘露醇(400g)，然后搅拌使之混悬，得到包衣液。将核颗粒(1834g)投入搅拌式旋转流化床制粒机(FLO-5M，Freund产业制)，一边在进气温度50℃、搅拌速度180rpm的条件下使核颗粒流动，一边以100g/分钟的液速喷洒包衣液到核颗粒表面。包衣后，在50℃下将颗粒风干，用网眼大小为1180μm的筛进行整粒，得到包衣颗粒剂。 
实施例19 
利用立式制粒机，将1010g瑞巴派特、1768g乳糖、400g玉米淀粉、180g晶态纤维素、820g糊精、120g羧甲基淀粉钠、100g交联羧甲基纤维素钠、2g奇异果甜蛋白(甜味剂)及2g天然调味剂(Resolver 283)的混合物与20g L-精氨酸、843g净化水、200g聚山梨酸酯80、20g柠檬酸、2g奶油调味剂(GIVO 27723)及1g苦橙调味剂的混合液进行捏合。利用装有孔径0.6mm的筛网的挤出制粒机(TDG-80，富士商社制)，对得到的混合物进行制粒，然后利用球形整粒机(QJ-400，富士商社制)制成球形。干燥得到的颗粒，收集具有0.355～1mm粒径的颗粒作为核颗粒。 
另外，将柠檬酸脂肪酸甘油酯(SunSoft 621G，太阳化学制，200g)加入480g乙醇及120g水的混合物中，然后加热溶解。加入D-甘露醇(200g)，然后搅拌使之混悬，得到包衣液。 
将核颗粒(300g)投入搅拌式旋转流化床制粒机(NQ-160，富士商社制)中，一边在进气温度为50℃、搅拌速度为120rpm的条件下使核颗粒流动，一边以20g/分钟的液速喷洒包衣液到核颗粒表面。包衣后，在50℃下将颗粒风干，用网眼大小为1180μm的筛进行整粒， 添加0.3重量％的硬脂酸镁，得到包衣颗粒剂。 
实施例16～19中得到的包衣颗粒剂可以与实施例1中得到的包衣颗粒剂同样地用作基本没有感到苦味的、优异的药物制剂。 
实施例16的含有L-精氨酸、柠檬酸及调味剂的颗粒剂与苦味仅稍微降低、仅含有相同量调味剂的颗粒剂相比，苦味降低效果显著。 
实施例17的除L-精氨酸、柠檬酸、调味剂之外进一步含有奇异果甜蛋白的颗粒剂与苦味仅稍微降低、仅含有相同量调味剂及奇异果甜蛋白的颗粒剂相比，显示显著的苦味降低效果。与实施例16的颗粒剂相比，实施例17的颗粒剂显示更大的瑞巴派特的苦味降低效果。 
实施例20 
将瑞巴派特(2.5g)分散于水(1升)中，得到2.5mg/ml的混悬液。在一个独立步骤中，将50mg各甜味剂(三氯蔗糖、奇异果甜蛋白、甜叶菊、安赛蜜、阿斯巴甜和罗汉果提取物)溶解于100ml水中，得到0.5mg/ml的水溶液。混合上述得到的瑞巴派特混悬液(20ml)及0.1ml各甜味剂溶液。将上述得到的混合物(5ml)保持在口中10秒后吐出。然后评价苦味。 
结果如下所述。评价单一的瑞巴派特混悬液时，感到瑞巴派特特有的强烈的苦味。加入三氯蔗糖、安赛蜜或阿斯巴甜时，也感到瑞巴派特特有的强烈苦味。但是加入奇异果甜蛋白、甜叶菊或罗汉果提取物时，苦味降低。加入奇异果甜蛋白时，苦味显著降低。 

Claims (9)

1.一种药物组合物，含有：
(a)瑞巴派特或其盐、以及
(b)L-精氨酸或其盐，
所述药物组合物的形态为片剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、口腔内崩解片或口腔内膜剂，
相对于100重量份(a)瑞巴派特或其盐，以0.1～100重量份的比例含有(b)L-精氨酸或其盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中进一步含有选自由奇异果甜蛋白、甜叶菊及罗汉果提取物组成的组中的至少一种甜味剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述甜味剂为奇异果甜蛋白。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中进一步含有酸性物质。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述酸性物质是选自由盐酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、乙酸及草酸组成的组中的至少一种。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述酸性物质为柠檬酸。
7.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中进一步含有调味剂。
8.如权利要求1或2所述的药物组合物，其剂型为颗粒剂。
9.一种降低瑞巴派特的苦味的方法，所述方法通过在含有瑞巴派特的组合物中添加相对于100重量份瑞巴派特为0.1～100重量份的L-精氨酸或其盐来降低瑞巴派特的苦味。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA114600C2 (uk) * 2011-03-24 2017-07-10 Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. Фармацевтична композиція для лікування захворювання у порожнині рота, що містить ребаміпід
JP5756727B2 (ja) * 2011-09-30 2015-07-29 ハウス食品グループ本社株式会社 顆粒
JP6023328B2 (ja) * 2012-07-31 2016-11-09 ザ カトリック ユニバーシティ オブ コリア インダストリー−アカデミック コーオペレイション ファウンデーション レバミピドを有効成分として含む高脂血症及びこれと関連した疾患の予防または治療用組成物
JP6362329B2 (ja) * 2012-12-28 2018-07-25 花王株式会社 ジカフェオイルキナ酸類含有飲料
JP6468919B2 (ja) * 2014-03-31 2019-02-13 富士フイルム富山化学株式会社 セファロスポリンエステルを含む粒状固形製剤
KR20170039347A (ko) * 2015-10-01 2017-04-11 삼진제약주식회사 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법
US20170295834A1 (en) * 2015-11-25 2017-10-19 Alexander LaCroix All-Natural Bitterness-Reducing Flavor System
CN110167551B (zh) 2016-12-28 2022-06-14 富士胶片富山化学株式会社 医药组合物
JP7011300B2 (ja) * 2017-12-19 2022-02-10 株式会社島田製薬 ＨＭＢＣａ含有顆粒の製造方法、及びサプリメント
KR101923519B1 (ko) * 2018-06-26 2019-02-27 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR20230090184A (ko) 2021-12-14 2023-06-21 메디케어제약 주식회사 에스오메프라졸 및 레바미피드를 포함하는 약제학적 복합제제
KR20230090185A (ko) 2021-12-14 2023-06-21 메디케어제약 주식회사 위 점막 병변을 동반한 류마티스 관절염을 치료하는 약제학적 복합제제

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040104020A (ko) * 2003-06-02 2004-12-10 진양제약주식회사 신규 레바미피드 리지네이트와 레바미피드 아르기니네이트및 이 신규 레바미피드 리지네이트와 레바미피드아르기니네이트를 유효성분으로 함유하는 약학적 제제
WO2005070892A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Amine salt of carbostyril derivative

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE184793T1 (de) * 1993-10-21 1999-10-15 Otsuka Pharma Co Ltd Die verwendung von carbostyrilderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur hemmung der produktion von interleukin-8
JPH10306038A (ja) * 1997-05-07 1998-11-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd ブロムヘキシン含有液剤
JP3466921B2 (ja) * 1998-06-03 2003-11-17 大塚製薬株式会社 味マスキング医薬製剤
JP3417857B2 (ja) * 1998-12-11 2003-06-16 日清オイリオ株式会社 調味料
JP4244715B2 (ja) * 2003-06-12 2009-03-25 株式会社ノエビア 薬味飲料
JP2005312305A (ja) * 2004-04-27 2005-11-10 Goodoo Kasei Kk 健康剤
JP4713104B2 (ja) * 2004-08-04 2011-06-29 ファイザー株式会社 アジスロマイシン類を有効成分とする苦味が抑制された安定な組成物
JP5680815B2 (ja) * 2005-04-22 2015-03-04 焼津水産化学工業株式会社 塩化カリウム含有飲食品の製造方法、及び該製造方法によって得られた塩化カリウム含有飲食品
JP4881268B2 (ja) * 2006-09-25 2012-02-22 あすか製薬株式会社 苦味が抑制された経口製剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040104020A (ko) * 2003-06-02 2004-12-10 진양제약주식회사 신규 레바미피드 리지네이트와 레바미피드 아르기니네이트및 이 신규 레바미피드 리지네이트와 레바미피드아르기니네이트를 유효성분으로 함유하는 약학적 제제
WO2005070892A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Amine salt of carbostyril derivative
CN1934086A (zh) * 2004-01-21 2007-03-21 大塚制药株式会社 喹诺酮衍生物胺盐

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