200918060 九、發明說明： t發明所屬之技術領域3 發明領域 本發明是有關於一種含有瑞巴派特（rebamipide)的醫 5 藥組成物(medical composition) ° C先前技術3 發明背景 瑞巴派特(rebamipide)或它的一鹽類[在下文中，此可簡 單地被意指為“瑞巴派特（rebamipide)”]被知曉作為一種用 10 於緩解胃潰瘍（gastric ulcer)、胃炎（gastritis)以及類似疾病 之主觀與客觀症狀（subjective and objective symptoms)的藥 物（medicine)。 瑞巴派特(Rebamipide)無疑地是非常苦的；因此，當被 使用在一口月艮投藥的藥學製劑（orally administered 15 pharmaceutical preparation)中時，為了減少在口中的苦味 (bitter taste)，一包衣(coating)環繞著瑞巴派特而被提供。 瑞巴派特因此採用經薄膜-包覆的錠劑（film-coated tablets)、經薄膜-包覆的顆粒（film-coated granules)等开J式 (曰本專利第3466921號）。 20 然而，即使一包衣被提供，該一錠劑當被一位不能呑 食錢劑之病患服用時可能會被壓碎（crushed)。在顆粒 (granules)的情況下，當存留在口中的顆粒於該病患的牙齒 之間被壓碎時，一苦味(bitterness)的表現是不可避免的。鑑 於該等情況，發展出一種具有進一步被減少之苦味表現（即 5 200918060 使當被使用有如一種具有一包衣的製劑時）的製劑已經被 期待。 此外，對於在服用顆粒以及錠劑上有困難之年長的病 患’在口中會快速地崩解的口服崩解錠劑（orally 5 disintegrating tablets)已成為普遍的。此種普及性(popularity) 需要發展出在無一包衣的情況下而可以減少苦味的藥學製 劑。 亦被報導的是：瑞巴派特可被用來治療口炎 (stomatitis)(曰本專利第2839847號）。當被用來治療口炎 10 時，一種對於在口腔(oral cavity)中之黏膜(mucosa)是一較 少的刺激，並且即使含有呈一高濃度的瑞巴派特仍無苦味 的藥學製劑是為所欲的。 為了改善藥學組成物的味道以及易於它們的投藥，橋 味劑（corrigents)、增甜劑（sweeteners)以及類似的添加物已 15經廣泛地被使用。然而，隨著時間的經過，某些矯味劑可 能會降低藥學組成物的安定性。在該一情況下，橋味劑不 能呈一個會充分地抑制製劑的苦味並且有助於它的投藥之 數量而被添加。此外’僅是增加增甜劑的數量將無法令人 滿意地抑制苦味’並且某些人工的增甜劑可能非所欲的增 20 加不良味道(unpleasant tastes)[諸如苦味、辛辣味(扣仙办） 等]。再者，沒有可令人滿意地抑制瑞巴派特之強力長期持 續的苦味的矯味劑或增甜劑已經被發展出。 【發明内容3 發明概要 200918060 本發明是有關於一種用以減少一含有瑞巴派特 (rebamipide)的醫藥組成物之苦味的技術。 用於解決問題的方法 本案發明人進行廣泛的研究以達至上面的目的，並且 5發現·瑞巴派特的苦味可藉由將L-精胺酸(L-arginine)或它 的一鹽類[在下文中’可被意指為“L-精胺酸(L-arginine)’’] 添加至一含有瑞巴派特的醫藥組成物中而被減少。本案發 明人亦發現：藉由將L-精胺酸連同一酸性物質（acidic substance)添加至一含有瑞巴派特的醫藥組成物中，黏膜的 10 刺激(irritation of the mucous membrane)可被抑制，而苦味 減少效用（bitterness reduction effect)被維持。 本案發明人亦發現：添加特定的增甜劑可減少瑞巴派 特的苦味。 此外，本案發明人發現：藉由將L-精胺酸以及一增甜 15 劑[特別是索馬甜(thaumatin)]添加至瑞巴派特中，苦味^ @、咸 少以及服用的舒適性(ease of taking)可被提高。 本發明已藉由此等發現而被完成。 本發明提供下列項目1至31的醫藥組成物： 項目1 : 一種醫藥組成物，其包含有瑞巴派特或它的一 2〇 鹽類以及L-精胺酸或它的一鹽類。 項目2 :如項目1的醫藥組成物’其中該1_精胺酸或它 的一鹽類之含量為每1〇〇份（以重量計）的瑞巴派特或它的一 鹽類有0_001至300份（以重量計）。 項目3 :如項目1或2的醫藥組成物’其包含有至少一個 200918060 選自於由下列所構成之群組中的增甜劑：索馬甜 (thaumatin)、甜勒（stevia)以及羅漢果萃取物（iu〇han fruit extracts) 0 項目4 :如項目3的醫藥組成物，其中該增甜劑是索馬 5 甜。 項目5 ··如項目1至4中任一項的醫藥組成物，其進一步 包含有一酸性物質（acidic substance)。 項目6 :如項目5的醫藥組成物，其中該酸性物質的含 量是會使得當被散浮或被溶解在水中時pH值變成3至11。 10 項目7 :如項目5或6的醫藥組成物，其中該酸性物質是 一有機酸或一無機酸。 項目8 :如項目5至7中任一項的醫藥組成物，其中該酸 性物質是至少一個選自於由下列所構成之群組中的成員： 氫氣酸(hydrochloric acid)、填酸(phosphoric acid)、酒石酸 15 (tartaric acid)、蘋果酸（malic acid)、抗壞血酸（ascorbic acid)、琥珀酸(succinic acid)、檸檬酸(citric acid)、馬來酸 (maleic acid)、醋酸(acetic acid)以及草酸(oxalic acid)。 項目9 :如項目8的醫藥組成物，其中該酸性物質是至 少一個選自於由下列所構成之群組中的成員：擰檬酸、抗 20 壞血酸、酒石酸以及琥珀酸。 項目10 :如項目9的醫藥組成物，其中該酸性物質是檸 檬酸。 項目11 :如項目1至10中任一項的醫藥組成物，其進一 步包含有一調味劑（flavoring agent)。 200918060 項目12 :如項目1至11中任一項的醫藥組成物，其採用 下列的形式：沒有包衣的錠劑或顆粒、具有包衣的錠劑或 顆粒、口服崩解錠劑、口服的液體藥物（〇ral Hquid medicine)、漱口水(gargle)、口内噴霧劑(intra〇ral 印邙㈣或 5 口 内膜劑（intraoral film agents)。 項目13:如項目12的醫藥組成物，其採用沒有包衣的 顆粒或具有包衣的顆粒的形式。 項目14:如項目12的醫藥組成物，其採用具有包衣的 顆粒的形式。 ° 項目15:如項目14的醫藥組成物，其中該具有包衣的 顆粒的核心粒子（core particles)包含有瑞巴派特或它的一鹽 類、L-精胺酸或它的一鹽類、一酸性物質，以及至少一個 選自於由下列所構成之群組中的增甜劑：索馬甜、甜菊以 及羅漢果萃取物。 5 項目16:如項目15的醫藥組成物，其進一步包含有大 豆卵碟脂（soybean lecithin)在該包衣中。 項目17 : —種醫藥組成物，其包含有瑞巴派特或它的 —鹽類’以及至少-個選自於由下列所構成之群組中的增 甜劑：索馬甜、甜菊以及羅漢果萃取物。 項目18.如項目π的醫藥組成物，其中該增甜劑是索 馬甜u 項目19:如項目17或18的醫藥組成物，其進_步包含 有一酸性物質。 項目20:如項目19的醫藥組成物，其中該酸性物質的 9 200918060 含量是會使得當被散浮或被溶解在水中時pH值變成3至11。 項目21 :如項目19或20的醫藥組成物，其中該酸性物 質是一有機或無機酸。 項目22 :如項目19至21中任一項的醫藥組成物，其中 5 該酸性物質是至少一個選自於由下列所構成之群組中的成 員：氫氣酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、 檸檬酸、馬來酸、醋酸以及草酸。 項目23 :如項目22的醫藥組成物，其中該酸性物質是 至少一個選自於由下列所構成之群組中的成員：檸檬酸、 10 抗壞血酸、酒石酸以及玻ίό酸。 項目24 :如項目23的醫藥組成物，其中該酸性物質是 檸檬酸。 項目25 :如項目17至24中任一項的醫藥組成物，其進 一步包含有一調味劑。 15 項目26 :如項目17至25中任一項的醫藥組成物，其採 用下列的形式：沒有包衣的錠劑或顆粒、具有包衣的錠劑 或顆粒、口服崩解錠劑、口服的液體藥物、漱口水、口内 喷霧劑或口内膜劑。 項目27 :如項目26的醫藥組成物，其採用沒有包衣的 20 顆粒或具有包衣的顆粒的形式。 項目28 :如項目27的醫藥組成物，其採用具有包衣的 顆粒的形式。 項目29 :如項目28的醫藥組成物，其中該具有包衣的 顆粒的核心粒子包含有瑞巴派特或它的一鹽類、一酸性物 10 200918060 - 質，以及至少一個選自於由下列所構成之群組中的增甜 劑：索馬甜、甜菊以及羅漢果萃取物。 項目30:如項目29的醫藥組成物，其進一步包含有大 豆卵磷脂在該包衣中。 5 項目31 : —種用於減少瑞巴派特的苦味之方法，其包 含有一將L-精胺酸或它的一鹽類、檸檬酸以及索馬甜添加 至含有瑞巴派特的組成物中之步驟。 t實施方式3
較佳實施例之詳細說明 10 醫藥組成物A 本發明的醫藥組成物含有瑞巴派特(rebamipide)以及L-精胺酸(L-arginine)。在下文中，此組成物被意指為醫藥組 成物A。 瑞巴派特{化學名稱：2-(4-氣苯甲醯胺基)-3-[2(1Η)-喹 15 琳酮-4-基]丙酸}已知作為一種在緩解胃潰瘍（gastric ulcer)、胃炎（gastritis)等的主觀與客觀症狀（subjective and objective symptoms)上是為有效的藥物(medicine)。瑞巴派 特是無氣味的(olorless)，但具有一非常強烈的苦味。 — 各種生理學或藥理學上可接受的鹽類可被使用作為藥 2〇 學上可接受的瑞巴派特鹽類。它們的特定實例包括與一般 所使用的驗{諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨丁三醇 (trometamol)[ 參 （羥 曱基） 胺曱 烷][tris(hydroxymethyl)aminomethane]、單乙醇胺 (monoethanolamine)、二乙醇胺（diethanolamine)、三乙醇胺 11 200918060 (triethanolamine)—異丙醇胺（diisopropanolamine)、葡甲 胺(meglumine)#}—起被形成的鹽類。 對於在本發明的醫藥組成物A中所含有的瑞巴派特的 數直沒有限制，但是通常大約為〇〇1至99 wt%並且較佳地 5 大約為0.1至90 wt.%。 L-精胺酸的鹽類的實例包括在l—精胺酸以及一酸[諸 如氫氣酸、硫酸、甲續酸(methanesulf〇nic acid)等]之間的鹽 類。 L-精胺酸的含量通常是每1〇〇份（以重量計）的瑞巴派特 1〇有〇·001至300份（以重量計）’較佳地0 〇1至2〇〇份（以重量計) 以及更佳地0·1至100份（以重量計卜在顆粒(granules)的情況 下，特別較佳的是：每100份（以重量計）的瑞巴派特有丨至1〇 份（以重量計）的L-精胺酸被添加。此提供一種具有優良性質 [諸如在一造粒步驟（granulati〇n step)中免於黏糊 15 (smeariness)]並且因而可被容易地製造的醫藥組成物。 較佳的是，該醫藥組成物A含有一增甜劑。可使用的增 甜劑之實例包括：索馬甜、甜菊以及羅漢果萃取物。此等 增甜劑可單一地或以組合的方式而被使用。該增甜劑的含 量通常是每100份（以重量計）的瑞巴派特有0 0001至300份 20 (以重量計），較佳地0.001至200份（以重量計），以及更佳地 0.01至100份（以重量計）。 在顆粒的情況下，較佳的是：每1〇〇份（以重量計）的瑞 巴派特有0_1至10份（以重量計）的增甜劑被添加。特別地， 當一醫藥組成物是每100份（以重量計）的瑞巴派特含有〇. 1 12 200918060 至1.5份（以重量計）的索馬甜時，該組成物可被容易地服 用’因為索馬甜的甜味以及瑞巴派特的苦味在該組成物中 被良好的平衡。 甜菊增甜劑（Stevia sweeteners)[它們被統稱為甜菊 5 (stevia)]包括，例如：甜菊萃取物[一種包含甜菊糖 (stevioside)(在萃取物所包含的增甜劑成份當中佔最大百分 比）的萃取物；一種包含萊鮑迪甙(rebaudi〇side)(佔最大百分 比）的萃取物，等]、甜菊糖（stevi〇side)、萊鮑迪甙 (rebaudioside)、杜克戒(dulcoside)、甜菊粉(stevia powder)、 10 糖基甜菊（glycosyl stevia)、經酵素處理的甜菊 (enzyme-treated stevia)等，並且此等甜菊增甜劑可單—地或 以組合的方式而被使用。在此等之中，甜菊糖是特別較佳 的。 較佳的是，本發明的醫藥組成物A進一步含有—酸性物 15質。藉由添加一酸性物質，在將該醫藥組成物A溶解或散浮 於水中之後的pH值可被控制，藉此黏膜的刺激可被減少。 酸性物質的實例包括各種已知的有機酸以及無機酸。 有機酸的實例包括：酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸 '琥珀酸、 檸檬酸、馬來酸、醋酸、草酸等。無機酸的實例包括：氫 20氣酸、磷酸等。此等酸性物質可單一地或以組合的方式而 被使用。在此等酸性物質當中，檸檬酸、抗壞血酸、酒石 酸以及琥珀酸是較佳的，而檸檬酸是特別較佳的。
在本發明中，該酸性物質是以下面此一方式而被恭 加：當本發明的醫藥組成物被散浮或被溶解在水中時，pH 13 200918060 值通常變成3至11，較佳地4至10，更佳地5至9，以及特別 較佳地6至8 °特別地，每莫耳(111〇1)的1^精胺酸通常有〇 〇1 至100莫耳，較佳地〇·1至50莫耳，以及更佳地0.2至10莫耳 的酸性物質被添加。 5 較佳的是，醫藥組成物A進一步含有一調味劑。調味劑 的實例包括：檸檬（lem〇ns)、葡萄柚（gmpefruits)、橙 (oranges)鳳 4(pineapples)、桃(peaches)、酸酷乳（yogurt)、 巧克力、咖啡、酒、茶粉(powdered tea)、琴酒（gin)等。此 等調味劑可單一地或以組合的方式而被使用。該調味劑的 10含量通常是每100份（以重量計）的瑞巴派特有0 0001至3〇〇 份（以重量計），較佳地〇.〇01至2〇〇份（以重量計），以及更佳 地0.01至100份（以重量計）。在顆粒的情況下，該調味劑的 含量較佳地是每1〇〇份（以重量計）的瑞巴派特有〇1至1〇份 (以重量計）。 15 本發明的醫藥組成物A可被服用有如口服投藥的藥學 製劑’諸如.鍵劑（tablets)、顆粒（granules)、細粒子（fine particles)、藥粉（powdered medicines)、液體藥物（liquid medicines)、散浮液藥劑（suspension pharmaceuticals)、口服 崩解錠劑（orally disintegrating tablets)、口 内膜劑（intraoral 20 film agents)、口内喷霧劑（intraorai sprayS) ' 漱口水(gargie) 專。此專鍵劑、顆粒以及細粒子可被包覆(coated)。 為了製備口服投藥的製劑，各種載劑可被添加。可使 用的載劑之實例包括那些在本技術領域中被使用者，諸如 賦形劑（excipients)、潤滑劑（lubricants)、崩解劑 14 200918060 (disintegrants)、結合劑（binders)、界面活性劑（surfactants)、 塑化劑（plasticizers)、酸化劑（acidulant)、稀釋劑（diluents) 等。 賦形劑的特定實例包括：結晶纖維素（crystalline 5 cellulose)、馬鈴薯澱粉(potato starch)、糊精（dextrin)、玉米 澱粉(cornstarch)、乳糖（lactose)、蔗糖（saccharose)、甘露糖 醇(mannitol)、滑石（talc)、碳酸約等。潤滑劑的特定實例包 括：硬脂酸鎮（magnesium stearate)、硬脂酸妈（calcium stearate)、硬脂酸銘（aluminum stearate)等。崩解劑的特定實 10 例包括：敌基甲基澱粉納(sodium carboxymethyl starch)、叛 基甲基纖維素鈉（sodium carboxymethylcellulose)、低取代的 經丙基纖維素（low substituted hydroxypropylcellulose)、羧 基甲基纖維素1弓(calcium carboxymethylcellulose)、交聯甲 基纖維素納（sodium croscarmellose)、羥丙基澱粉 15 (hydroxypropyl starch)、馬鈴薯澱粉(potato starch)、聚乙烯 0比口各炫•酮(polyvinyl pyrrolidone)、瓊脂（agar)等。結合劑的 特定實例包括：阿拉伯膠（gum Arabic)、經丙基纖維素 (hydroxypropylcellulose)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚 乙浠"比11 各炫1_(p〇lyvinyl pyrrolidone)、明膠(gelatin)等。界 20 面活性劑的特定實例包括：月桂基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate)等。塑化劑的特定實例包括：聚山梨醇酯80 (Polysorbate 80)、氫化大豆油（hydrogenated soya oil)、氫化 蓖麻油（hydrogenated castor oil)、曰本蝶(Japan tallow)、氫 化牛油（hydrogenated beef tallow)以及類似的油和脂肪；巴 15 200918060 西棕橺臘(carnauba wax)、蜂蝶(beeswax)以及類似的蟻；石 躐(paraffin)、地蠛（ceresin)、微晶堪(microcrystalline wax) 以及類似的高級烴(higher hydrocarbons);以及它們的混合 物。酸化劑的特定實例包括：抗壞血酸、酒石酸、蘋果酸、 5 玻J自酸、檸檬酸、馬來酸、酷酸、草酸以及類似的酸化劑。 稀釋劑的特定實例包括：鯨蠟醇(cetyl alcohol)、硬脂醇 (stearyl alcohol)以及類似的高級醇；肉苴謹酸（myristic acid)、棕棚酸(palmitic acid)、硬脂酸(stearic acid)、窬樹酸 (behenic acid)以及類似的高級脂肪酸或它們的甘油脂肪酸 10 酯；在醋酸、擰檬酸、琥珀酸以及類似的有機酸與單-或雙 -高級脂肪酸酯之間的酯類。 在包覆劑（coating agent)的製備中，各種在此技術領域 中所使用的薄膜包覆基質（film coating bases)可呈如不會不 利地影響本發明之效用這樣的一個數量而被添加。 15 可使用的薄膜包覆基質的實例包括：蔗糖 (saccharose)、果糖以及類似的糖類；甘露糖醇、山梨糖醇 (sorbitol) '木糖醇(xylitol)以及類似的糖醇類；鯨蠟醇、硬 脂醇以及類似的高級醇類；肉菫蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、 备樹酸以及類似的高級脂肪酸或它們的甘油g旨（glycerin 20 esters);醋酸、擰檬酸、琥珀酸以及類似的有機酸與甘油單 -或雙-高級脂肪酸酯的酯類；氫化大豆油、氫化蓖麻油、曰 本蠛(Japan tallow)、氫化牛油（hydrogenated beef tallow)以 及類似的油和脂肪；巴西標櫊臘（carnauba wax)、蜂蠛 (beeswax)以及類似的蝶；石躐(para.ffin)、地堪(ceresin)、微 16 200918060 晶堪（microcrystalline wax)以及類似的南級煙（higher hydrocarbons); 經基丙曱基纖維素 (hydroxypropylmethylcellulose)、乙基纖維素 (ethylcellulose)、經基曱基纖維素、經基丙基纖維素 5 (hydroxypropylcellulose)、經基丙曱基纖維素乙酸琥ίό酸醋 (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、丙稀樹脂 (acrylic resins)[甲丙烯酸共聚物（methacrylic acid copolymer)、丙稀酸共聚物(acrylic acid copolymer)、胺基烧 基甲丙稀酸共聚物（aminoalkylmethacrylate copolymer) 10 等]、蟲勝（shellac)、聚酷酸乙稀西大酸I旨（polyvinyl acetate phthalate)、阿拉伯膠(gum Arabic)、鄰苯二曱酸乙酸纖維素 (cellulose acetate phthalate)、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸 酯（hydroxypropylmethylcellulose phthalate)、羧甲基乙基纖 維素（carboxy methyl ethyl cellulose)以及類似的可供用於 15 薄膜包衣(film coating)的聚合物。 若有需要的話’一般所使用的添加物可被添加。該包 衣（coating)的數量可視固體製劑（s〇lid preparati〇n)的類型 而被適當地選定。例如，在顆粒的情況下，每核心顆粒的 總重通常有1至200 wt.%’較佳地丨至丨⑻wt %，以及更佳地 20 5 至 100 wt.%。 本t月的口服藥學製劑（〇raj pharmaceuticai preparation)可藉由一通常已知的方法而被製備。 本發明的醫藥組成物八較佳地是呈下列的形式：沒有包 衣的錠劑、口服崩解錠劑、口服的液體藥物、漱口水口 17 200918060 内喷霧劑或口内膜劑，它們含有瑞巴派特、L-精胺酸以及 一酸性物質。該酸性物質較佳地是至少一個選自於由下列 所構成之群組中的成員：檸檬酸、酒石酸以及琥珀酸。 本發明的醫藥組成物A亦較佳地是呈含有瑞巴派特以 5 及L-精胺酸的錠劑或顆粒的形式（對於該等形式而言，一包 衣被提供）。 本發明的醫藥組成物A亦較佳地是呈含有瑞巴派特、 L-精胺酸以及一酸性物質之經薄膜包覆的錠劑或經薄膜包 覆的顆粒的形式。 10 本發明的醫藥組成物A亦較佳地是呈下列的形式：口服 崩解錠劑、口服的液體藥物、口内喷霧劑以及口内膜劑， 它們含有瑞巴派特或它的一鹽類、L-精胺酸或它的一鹽 類、一酸性物質、一增甜劑以及一調味劑。較佳地，該增 甜劑是至少一個選自於由下列所構成之群組中的成員：索 15 馬甜、甜菊以及羅漢果萃取物。 醫藥組成物A的一特別較佳的實例是含有瑞巴派特、 L-精胺酸、一酸性物質以及至少一個選自於由下列所構成 之群組中的增甜劑：索馬甜、甜菊以及羅漢果萃取物。該 醫藥組成物A採用沒有包衣的顆粒或具有包衣的顆粒（特別 20 較佳地是具有包衣的顆粒）的形式。具有包衣的顆粒的核心 粒子含有瑞巴派特、L-精胺酸、一酸性物質，以及至少一 個選自於由下列所構成之群組中的增甜劑：索馬甜、甜菊 以及羅漢果萃取物。該顆粒亦含有大豆卵磷脂在該包衣 中。大豆卵鱗脂在該包衣中的含量通常是0.1至50 wt.%，以 18 200918060 及較佳地1至10 wt·%。
醫藥組成物B 本發明的醫藥組成物包含有瑞巴派特或它的一鹽類， 以及至少一個選自於由下列所構成之群組中的增甜劑〔索 5馬甜、甜菊以及羅漢果萃取物(較佳地是索馬甜）。該醫藥組 成物在下文中被思指為醫樂組成物B。 增甜劑的含量通常是每100份（以重量計）的瑞巴派特有 0.0001至300份（以重量計），較佳地〇 至2〇〇份（以重量 計），以及更佳地0.001至100份（以重量計）。 10 在醫藥組成物B中所含有的組分，除了那些在上面所提 及者之外，是相同於那些在醫藥組成物A中所含有者，並且 那些組分可採用相同於那些在醫藥組成物A中者的形式（除 了 L-精胺酸不被含有之外）。 在醫藥組成物B中，該酸性物質是以下面此一方式而被 15添加：當該醫藥組成物B被散浮或被溶解在水中時，^^值 通常變成3至11，較佳地4至1〇，更佳地5至9，以及特別較 佳地6至8。 本發明的口服藥學製劑的投藥數量端視病患的用法、 性別、年齡以及其它的條件、疾病的程度等；然而，瑞巴 20派特（它是活性成份）通常是呈每日每公斤體重一為〇.〇01至 100 mg (較佳地〇.〇01至5〇 mg)的劑量而被投藥以此一方 式，前述的數量每日被服用一次，或者在一曰當中被分成 數個劑量。 投藥數量的改變端視各種條件；一小於上述範圍的投 19 200918060 藥數量可能因此在某些時候是足夠的，而—超過上述範圍 的投藥數量在某些時候亦可能是必須的。 在此處所引述的專利、專利申請案以及公開案被併入 以作為參考資料。 5 發明的效用 本發明提供一種醫藥組成物，其中瑞巴派特或它的一 鹽類的苦味被減少。 本發明亦提供一種醫藥組成物，其對於黏膜的刺激被 減少。 10 本發明的醫藥組成物可有效地使用的不僅是呈鍵劑、 顆粒以及類似的固體製劑的形式，亦讦呈液體試劑、漱口 水、口内喷霧劑以及口内臈劑的形式。此外，在經包覆的 錠劑以及顆粒的情況下，苦味減少效用甚至在包衣被打破 之後仍可被維持；此提供可更容易地被服用的醫藥組成物。 15 藉由減少經薄膜包覆的錠劑以及經薄臈包覆的顆粒 (它們現今被採用作為口服的藥學製劑）的苦味，下列效用可 被達至。該等製劑可被容易地服用，病患順從性(patient compliance)可被改善，並且在藥物中固有的藥理作用 (pharmacological action)可令人滿意地被表現出來。 20 本發明的醫藥組成物可被服用有如鍵劑、不需要一包 衣的口服崩解錠劑、口服的液體藥物、口内膜劑、口内喷 霧劑以及類似的口服投藥的藥物。本發明提供各種可被容 易地服用的藥學製劑，改善病患順從性並且擴大本發明可 施用的疾病數目。 20 200918060 埶行木發明的最佳模式 本發明參照實施例以及比較例而在下面被詳細地說 明。 實施例1 5 —由1010 g的瑞巴派特、1845 g的乳糖、510 g的玉米 殿粉、140 g的結晶纖維素、680 g的糊精、150 g的叛基甲 基澱粉鈉以及90 g的交聯曱基纖維素鈉所形成的混合物是 使用一垂直造粒機(vertical granulator)而以一由20 g的L-精 胺酸、838 g的純化水(purified water)以及140 g的聚山梨醇 10 酯 80 (polysorbate 80)所形成的組合液體(combining HqUid) 予以捏揉（kneaded)。所形成的混合物使用一種配備有一直 徑為0.6 mm之篩網（screen)的擠壓造粒機（extruding granulator)(TDG-80 ’ 由Fuji Paudal Co., Ltd.所提供）而被造 粒’並且接而使用一製藥丸機(Marumerizer)(QJ-4〇〇，由Fuji 15 Paudal Co·，Ltd.所提供）而被形成為圓形。由此所獲得的顆 粒被乾燥，並且具有一為〇_355至1 mm之粒徑的顆粒被收集 以得到核心顆粒（core granules)。 分別地，甘油的擰檬酸以及脂肪酸酯（SunSoft 621G， 由Taiyo Kagaku Co. Ltd.所提供，60 g)被添加至一由 144 g 20的乙醇以及36 g的水所形成的混合物中，繼而藉由加熱來 /合解。D-甘露糖醇(60 g)被添加至其中並且接而藉由攪拌 (Stirring)而被散浮，俾以獲得一包覆溶液(coating solution)。 核心顆粒(300 g)被放置在一種攪拌型的旋轉式流化床 造 粒 機（agitation-type rotary fluidized bed 21 200918060 ㈣論㈣⑽-湖，由Fuji Paudal c〇 , ω所提供）中；當 該等核心顆粒在-為5Gt的溫度、在—為⑽—的授掉速 率(agitation她)下藉由所提供的空氣而被流體化時，該包 覆溶液藉由呈一為20 g/分鐘的液體速度的喷灑&胃_ 5而被施用至該等核心顆粒的表面。在包覆之後，該等粒子 在5rc下被空氣乾燥，並且使用—具有應_之孔洞 (openings)的篩網（sieve)而被進行篩選（sizing)，俾以獲得經 包覆的顆粒。 比較例1 10 為供比較’含有瑞巴派特的經包覆的顆粒是以與實施 例1中相同的方式而被獲得（除了L-精胺酸不被使用，以及 糊精數量被增加20 g之外）。 測試例1 在實施例1以及比較例1中所獲得的經包覆的顆粒（各 15者為500 mg)被留在口中歷時60秒並且接而被吐掉（spat out) ’在被吐掉之後它們的苦味被評估。 對於比較例1之經包覆的顆粒（它們不含有L_精胺酸）， 雖然一苦味不是立即地被感受到（experienced)，苦味在3〇 秒之後被感受到’並且·一古味甚至在該等顆粒被吐掉（在第 2〇 一次被放在口中之後60秒)之後仍存留。相對的，對於實施 例1之經包覆的顆粒（其含有L-精胺酸），苦味在測試的6〇秒 期間，或者在該等顆粒被吐掉之後未被感受到。 實施例2 —由60.6 g的瑞巴派特、110.7 g的乳糖、30.6 g的玉米 22 200918060 澱粉、8.4 g的結晶纖維素、36.0 g的糊精、9.0 g的羧基曱基 澱粉鈉以及5.4 g的交聯曱基纖維素鈉所形成的混合物是使 用一垂直造粒機而以一由6 g的L-精胺酸' 50.3 g的純化 水，以及8.4 g的聚山梨醇酯80所形成的組合液體予以捏 5 揉。相同的程序被重複3次，並且所形成的經捏揉之材料使 用一種配備有一直徑為0.6 mm之篩網的擠壓造粒機 (TDG-80，由Fuji Paudal Co.，Ltd.所提供）而被造粒，並且接 而使用一製藥丸機(QJ-400 ’由Fuji Paudal Co., Ltd.所提供） 而被形成為圓形。由此所獲得的顆粒被乾燥，並且具有一 10 為0.355至1 mm之粒徑的顆粒被收集以得到核心顆粒。經包 覆的顆粒是以與實施例1中相同的方式而被製備。 比較例2 為供比較，含有瑞巴派特的經包覆的顆粒是以與實施 例2中相同的方式而被製備（除了 L-精胺酸不被添加，以及 15 糊精的數量被增加6 g之外）。 實施例3至7 實施例3至7之經包覆的顆粒，除了瑞巴派特、L-精胺 酸[或L-精胺酸氣化氫(L-arginine hydrochloride)]、檸檬酸以 及索馬甜是以被顯示在下面表1中之數量而被使用之外，是 20以與實施例2中相同的方式而被製備。注意到的是：檸檬酸 以及L-精胺酸氣化氫是以與添加L-精胺酸相同的方式而被 添加至該組合液體中。索馬甜未被添加至該組合液體中， 但被添加至瑞巴派特、乳糖等之中。由於改變L-精胺酸、 L-精胺酸氣化氫 '檸檬酸以及索馬甜的數量而造成在重量 23 200918060 上的變化藉由控制糊精的數量而被調整，藉此藥學製劑的 總重在每個情況下是相同的。 表1 對應於100 mg的瑞巴派特而被添加至g粒中之各組分的數量 比較例2 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 瑞巴派特 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 L-精胺酸 0 10.0 0 10.0 5.0 5.0 2.0 L-精胺酸 氣化氫 0 0 10.0 0 0 0 0 檸檬酸 0 0 0 Γό~ 10.0 5.0 2.0 索馬甜 0 0 0 0 0 0 0.5 測試例2 5 在實施例2至7以及比較例2中所獲得的經包覆的顆粒 (各者為500 mg)被留在口中歷時60秒並且接而被吐掉，在被 π土掉之後它們的苦味被評估。 對於比較例2之經包覆的顆粒（它們不含有L-精胺酸）， 雖然一苦味不是立即地被感受到，苦味在3〇秒之後被感受 10到，並且一苦味甚至在該等顆粒被吐掉(在它們第一次被放 在口中之後60秒)之後仍存留。相對地，對於實施例2至7之 經包覆的顆粒（其含有L-精胺酸），苦味在測試的6〇秒期間， 或者在該等顆粒被吐掉之後未被感受到。 特別地，除了 L-精胺酸之外，含有索馬甜之實施例7的 15顆粒在瑞巴派特的苦味上相較於實施例1至6的那些所具者 展現出較大幅的減少。 實施例8和9，以及比較例3 5而巴派特（2.5 g)被分散在水（1 L)中以獲得一為2.5 mg/ml的懸浮液（比較例3)。在一分別的步驟(separate step) 24 200918060 中’ 0.5 g的L-精胺酸或L-精胺酸氯化氫被溶解在水（1 l) 中，生成一為0.5 mg/ml的L-精胺酸溶液或L-精胺酸氯化氫 溶液。該瑞巴派特懸浮液(20 ml)以及各個L-精胺酸溶液（1 ml)被混合，並且5 ml的該混合物被留在口中歷時6〇秒以及 5接而被吐掉。隨後地，苦味被評估。當一純粹的瑞巴派特 懸浮液(simple rebamipide suspension)被評估時，特別是針 對瑞巴派特的強烈苦味被感受到；然而，在實施例8和9 (其 中L-精胺酸或L-精胺酸氣化氫被添加）中，苦味幾乎未被感 受到。 表2 濃度 比較例3 實施例8 實施例9 瑞巴派特 2.5 mg/ml 20 ml 20 ml 20 ml L-精胺酸 0.5 mg/ml — 1 ml L-精胺酸 氣化氫 0.5 mg/ml 一 — 1 ml 評估 非常苦 不苦 不苦 . 」 實施例10至15以及比較例4 瑞巴派特（10 g)被分散在水（1 L)中以獲得一為1〇 mg/ml的懸浮液（比較例4)。在一分別的步驟中，1〇 g的L-精胺酸被溶解在水（1 L)中，生成一為1〇 mg/ml的L-精胺酸 15 溶液。針對10 ml的瑞巴派特懸浮液，o.ooi…、0.01 πύ、 〇_1 ml、1爪卜1〇 mi或3〇 mi的一個L_精胺酸溶液被添加’ 俾以製備一混合物溶液(mixture solution)[每100份（以重量 計）的瑞巴派特含有〇.〇1、0.1、1、1〇、1〇〇或3〇〇份（以重量 計）的L-精胺酸]。所形成的溶液(5 ml)被留在口中歷時6〇秒 25 200918060 並且接而被吐掉。隨後地，各個溶㈣苦味被評估。當一 純粹的瑞巴派特懸浮液被評估時，特別是針對瑞巴派:的 強烈苦味被感受到；然而，在實施例啦叫其中l_精胺酸 被添加）中’苦味幾乎未被辨識出。 比較例4 實施例10 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15 瑞巴派特 10 ml 10 ml 10 ml 10 ml 10 ml 10 ml 10 ml L-精胺酸 0.001 ml 0.01 ml 0.1 ml 1 ml 10 ml 30 ml 評估 非常苦 不苦 不苦 不苦 不苦 不苦 不苦 實施例16 一由1010 g的瑞巴派特、1820 g的乳糖、51〇 g的玉米 澱粉、140 g的結晶纖維素' 650 g的糊精、15〇 g的羧基甲 基澱粉鈉、120 g的交聯甲基纖維素鈉以及2 g的天然香料 10 (Natural FlavorXResolver 283)所形成的混合物是使用一垂 直造粒機而以一由20 g的L-精胺酸、918 g的純化水、14〇 g 的聚山梨醇酯80、20 g的檸檬酸、2 g的奶油香料(Cream FlaV〇r)(GIV027723)以及 1 g 的苦橙香料（BiUer 〇mnge Flavor)所形成的組合液體予以捏揉。所形成的混合物使用 15 一種配備有一直徑為〇·6 mm之篩網的擠壓造粒機 (TDG-80，由Fuji Paudal Co.，Ltd.所提供）而被造粒，並且接 而使用一製藥丸機(QJ-400 ’由Fuji Paudal Co·，Ltd.所提供） 而被形成為圓形。由此所獲得的顆粒被乾燥，並且具有一 為〇_355至1 mm之粒徑的顆粒被收集以得到核心顆粒（c〇re 20 granules) ° 26 200918060 分別地’甘油的檸檬酸以及脂肪酸酯（Suns〇ft 621G， 由 Taiyo Kagaku Co. Ltd·所提供，200 g)被添加至一由480 g 的乙醇以及120 g的水所形成的混合物中，繼而藉由加熱來 溶解。D-甘露糖醇(200 g)被添加至其中並且接而藉由撥拌 5 而被散浮，俾以獲得一包覆溶液。 核心顆粒(300 g)被放置在一種攪拌型的旋轉式流化床 造粒機"(^-160，由卩咕？311(131(：〇.，1^(1.所提供）中，當在一 為50°C的溫度以及一為120 rpm的撲拌速率下藉由所提供 的空氣來流體化該等核心顆粒時，該包覆溶液藉由呈2〇 g/ 10 分鐘的液體速度的喷麗而被施用至該等核心顆粒的表面。 在包覆之後，該等粒子在5〇°C下被空氣乾燥，並且使用一 具有1180μηι之孔洞的篩網而被進行篩選，俾以獲得經包覆 的顆粒。 實施例17 15 一由1010 g的瑞巴派特、1745 g的乳糖、510 g的玉米 澱粉、140 g的結晶纖維素、600 g的糊精、150 g的羧基甲 基澱粉鈉、180 g的交聯甲基纖維素鈉、5 g的索馬甜(增甜 劑）以及2 g的天然香料(Resolver 283)所形成的混合物是使 用一垂直造粒機而以一由20 8的[·•精胺酸、843 g的純化 20 水、200 g的聚山梨醇酯8〇、20 g的檸檬酸、2 g的奶油香料 (GIV027723)以及1 g的苦撥香料所形成的組合液體予以捏 揉。所形成的混合物使用一種配備有一直徑為0.6 mm之篩 網的擠壓造粒機(TDG-80，由Fuji Paudal Co·, Ltd.所提供） 而被造粒，並且接而使用一製藥丸機（QJ-400,由Fuji Paudal 27 200918060
Co.，Ltd.所提供）而被形成為圓形。由此所獲得的顆粒被乾 燥’並且具有一為0.355至1 mm之粒徑的顆粒被收集以得到 核心顆粒（core granules)。 分別地，甘油的檸檬酸以及脂肪酸酯（SunSoft 621G， 5 由TaiyoKagakuCo. Ltd.所提供，200 g)被添加至一由480 g 的乙醇以及120 g的水所形成的混合物中’繼而藉由加熱來 溶解。D-甘露糖醇(200 g)被添加至其中並且接而藉由攪拌 而被散浮，俾以獲得一包覆溶液。 核心顆粒(300 g)被放置在一種攪拌型的旋轉式流化床 10 造粒機(NQ-160 ’ 由Fuji Paudal Co.，Ltd.所提供）中，當在50 C的空氣供應溫度（air supplying temperature)以及一為120 rp m的攪拌速率的條件下流體化該等核心顆粒時，該包覆溶 液藉由呈20 g/分鐘的液體速度的喷灑而被施用至該等核心 顆粒的表面。在包覆之後，該等粒子在5〇〇c下被空氣乾燥， 15並且使用一具有之孔洞的篩網而被進行篩選，俾以 獲得經包覆的顆粒。 實施例18 一由1010 g的瑞巴派特、1768 g的乳糖、4〇〇 g的玉米 澱粉、180 g的結晶纖維素、800 g的糊精、12〇 §的羧基曱 20基澱粉鈉、100 §的交聯甲基纖維素鈉、2 g的索馬甜(增甜 劑）以及2 g的天然香料(Res〇iver 283)所形成的混合物是使 用一垂直造粒機而以一由20 g的L-精胺酸、818 g的純化 水、150 g的聚山梨醇醋80、10g的檸檬酸、2g的奶油香料 (GIV027723)以及1 g的苦撥香料所形成的組合液體予以捏 28 200918060 揉。所形成的混合物使用一種配備有一直徑為0.6 mm之篩 網的擠壓造粒機(TDG-80，由Fuji Paudal Co_，Ltd.所提供) 而被造粒，並且接而使用一製藥丸機（QJ-400 ’由Fuji Paudal Co., Ltd.所提供）而被形成為圓形。由此所獲得的顆粒被乾 5 燥’並且具有一為0.355至1 mm之粒徑的顆粒被收集以得到 核心顆粒。 分別地，甘油的檸檬酸以及脂肪酸酯（SunSoft 621G， 由TaiyoKagakuCo. Ltd.所提供，360 g)被添加至一由960 g 的乙醇以及240 g的水所形成的混合物中，繼而藉由加熱來 10溶解。大豆卵磷脂(40 g)以及D-甘露糖醇(400 g)被添加至其 中並且接而藉由攪拌而被散浮，俾以獲得一包覆溶液。核 心顆粒（1834 g)被放置在一種攪拌型的旋轉式流化床造粒 機(FL0-5M，由Freund Industrial Co.，Ltd.所提供）中，當在 一為50C的溫度以及一為180 rpm的授拌速率下藉由所提 15供的空氣來流體化該等核心顆粒時，該包覆溶液藉由呈一 為100 g/分鐘的液體速度的噴灑而被施用至該等核心顆粒 的表面。在包覆之後，該等粒子在5(rc下被空氣乾燥，並 且使用一具有1180 μιη之孔洞的篩網而被進行篩選，俾以獲 得經包覆的顆粒。 20 實施例19 一由1010 g的瑞巴派特' 1768 g的乳糖、4〇〇 g的玉米 澱粉、180 g的結晶纖維素、820 g的糊精、12〇名的羧基甲 基澱粉鈉、100 g的交聯甲基纖維素鈉、2 §的索馬甜(增甜 劑）以及2 g的天然香料(Res〇iver 283)所形成的混合物是使 29 200918060 用一垂直造粒機而以一由20 g的L-精胺酸、843 g的純化 水、200 g的聚山梨醇酯8〇、20 g的檸檬酸、2 g的奶油香料 (GIV027723)以及1 g的苦橙香料所形成的組合液體予以捏 揉。所形成的混合物使用一種配備有一直徑為0.6 mm之篩 5 網的擠壓造粒機(TDG-80，由Fuji Paudal Co.，Ltd.所提供) 而被造粒’並且接而使用一製藥丸機(QJ-400,由Fuji Paudal Co.，Ltd.所提供）而被形成為圓形。由此所獲得的顆粒被乾 燥，並且具有一為0.355至1 mm之粒徑的顆粒被收集以得到 核心顆粒。 10 分別地，甘油的檸檬酸以及脂肪酸酯（SunSoft 621G， 由Taiyo Kagaku Co. Ltd.戶斤提供，200 g)被添力σ至一由480 g 的乙醇以及120 g的水所形成的混合物中，繼而藉由加熱來 溶解。D-甘露糖醇(200 g)被添加至其中並且接而藉由授拌 而被散淨’俾以獲得一包覆溶液。 15 核心顆粒(3〇〇 g)被放置在一種攪拌型的旋轉式流化床 造粒機@(>160，由？啡？&11(1&1(：〇_,1^(1.所提供）中，當在5〇 。(：的空氣供應溫度以及一為120 rPm的攪拌速率的條件下 流體化該等核心顆粒時，該包覆溶液藉由呈20 g/分鐘的液 體速度的喷灑而被施用至該等核心顆粒的表面。在包覆之 20 後，該等粒子在5〇°C下被空氣乾燥’使用一具有1180 μηι之 孔洞的篩網而被進行篩選，並且〇·3 wt.°/〇的硬脂酸鎂被添加 至其中，以獲得經包覆的顆粒。 在實施例16至19中所獲得的經包覆的顆粒與實施例1 之經包覆的顆粒相似的’可提供作為幾乎沒有苦味之優良 30 200918060 的藥學製劑。 實施例16的顆粒（它們含有L-精胺酸、檸檬酸以及一調 味劑）相較於僅僅含有相同數量之調味劑的顆粒（其中苦味 只有稱微被減少），在苦味上展現出—顯著的減少。 5 貫施例17的顆粒（除L-精胺酸 '檸檬酸，以及一調味劑 之外，它們進一步含有索馬甜)相較於僅僅含有相同數量之 調味劑以及索馬甜的顆粒（其中苦味只有稍微被減少），在苦 味上展現出一顯著的減少。實施例17的顆粒在苦味上要比 實施例16的那些所具者展現出一較大幅的減少。 1〇 實施例20 瑞巴派特（2.5 g)被分散在水〇 l)中以獲得一為2.5 mg/ml的懸浮液。在一分別的步驟中，5〇 mg的各種增甜劑 [蔗糖素(sucralose)、索馬甜、甜菊、醋磺内酯鉀(Acesuifame K)、阿斯巴甜(Aspartame)以及羅漢果萃取物]被溶解在100 15 如的水中以獲得一為〇.5 mg/ml的水性溶液。上面所獲得的 瑞巴派特懸浮液(20 ml)以及〇.1 ml所製備的各種增甜劑溶 液被混合。所形成的混合物（5 ml)被留在口中歷時1〇秒並且 接而被吐掉。隨後地，苦味被評估。 結果如下。當一純粹的瑞巴派特懸浮液被評估時，特 20別是針對瑞巴派特的強烈苦味被感受到。當蔗糖素、醋磺 内酯鉀或阿斯巴甜亦被添加時，特別是針對瑞巴派特的強 烈苦味被感受到。然而，當索馬甜、甜菊或羅漢果萃取物 被添加時，苦味被減少。當索馬甜被添加時，苦味被顯著 地減少。 31 200918060 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 32