HU217818B

HU217818B - Eljárás magas hatóanyag-tartalmú granulátumok, pelletek és tabletták előállítására

Info

Publication number: HU217818B
Application number: HU9300700A
Authority: HU
Inventors: Jürgen Engel; Joachim Göde; Helmut Hettche
Original assignee: Asta Medica Ag.
Priority date: 1992-03-11
Filing date: 1993-03-11
Publication date: 2000-04-28
Also published as: DE59307753D1; DE9321574U1; JPH0616543A; US5503845A; ES2111659T3; HUT65527A; EP0560092B1; EP0560092A1; DK0560092T3; CA2091370A1; ATE160696T1; DE4305079A1; CA2091370C; GR3025936T3; MX9301311A; US5376382A; HU9300700D0

Abstract

A találmány tárgyát képezi egy eljárás granulátum előállítására aszokásos berendezéseknek megfelelő, az adott granulátor típusátólfüggő maximális mechanikai energiabevitel mellett, amelynek során egyhatóanyagot vagy egy hatóanyag és egy vagy több kötőanyag keverékétkeverőgranulátorban, a bevitt szárazanyag tömegére vonatkoztatva 30%-nál nagyobb mennyiségű vízzel nedvesítik, granulálják, megszárítják,és a szárított granulátumot kívánt esetben a bevitt szárazanyagtömegére vonatkoztatva 15%-nál nagyobb mennyiségű vízzel egyszer vagytöbbször ismét nedvesítik, granulálják és szárítják. A találmány egytovábbi tárgya szerint az előállított granulátumok ismert módonpelletizálhatók a szokásos berendezéseknek megfelelő, az adotttípustól függő maximális mechanikai energiabevitel mellett. Agranulátumok vagy pelletek ismert módon tablettává alakíthatók. ŕ

Description

A találmány tárgya gyógyszerformulázási eljárás tioktsavat, flupirtint vagy mesznát és adott esetben gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat (kötőanyagokat) tartalmazó tabletták, granulátumok vagy pelletek előállítására.

A tioktsav (α-liponsav) kémiailag 1,2-ditiaciklopentán-l-4-valeriánsav. A találmány nemcsak a racémforma, hanem a tiszta (R)-, illetve (S)-tioktsavra és a tetszőleges összetételű (R)- és (S)-tioktsavkeverékek alkalmazására is vonatkozik.

A tioktsavnak szerepe van a sejtanyagcserében, és így számos növényi és állati szervezetben megtalálható. Koenzimként hat a piruvát és más α-ketosavak oxidativ dekarboxilezési folyamatában. A tioktsavat hosszabb ideje alkalmazzák különböző betegségek, így többek között májbetegség, gombamérgezéses májkárosodás, diabétesz vagy alkoholizálás hatására fellépő polineuropátia, illetve a perifériás idegrendszer anyagcsere eredetű megbetegedéseinek kezelésére.

A jelenleg használt tioktsavat tartalmazó tabletták legfeljebb 200 mg tioktsavat tartalmaznak egy 515 mg tömegű tablettában.

Szükségessé vált tehát kisebb tömegű, magasabb tioktsavtartalmú tabletta előállítása, hogy az a betegek számára elfogadhatóbb, könnyebben bevehető legyen.

A meszna kémiailag a 2-merkapto-etánszulfonsav nátriumsója. A mesznát mukolitikumként és oxazafoszforin típusú citosztatikumok hólyag- és vesekárosításának kivédésére alkalmazzák. A nátriumsó mellett alkalmazni lehet a 198 542 számú európai szabadalmi leírásban leírt argininsót is. A flupirtint (2-amino-3-(2-oxikarbonil-amino)-6-[4-fluor-benzil-amino]-piridint) maleát formájában fájdalomcsillapításra alkalmazzák. A maleát mellett alkalmazható még a hidroklorid, a szulfát, a mandulasavsó és még számos gyógyászatilag elfogadható só.

A komponensek arányos megsokszorozása 200 mg tioktsavtartalmú tablettát alapul véve több mint 500 mg hatóanyagot jelent, és az egyes tabletták tömege nagyobb lehet mint 1,2 g.

Az ilyen nagy tömegű tabletták méretük miatt nehezen nyelhetők, és ez rontja elfogadhatóságukat. Ezért a segédanyagok mennyiségét a nagy dózisú szilárd gyógyszerformáknál csökkenteni kell.

A szokásos eljárásokkal azonban a redukált segédanyag-tartalmú, hatóanyagként tioktsavat, mesznát vagy flupirtint tartalmazó tablettákat nem lehet megfelelő minőségben előállítani.

A tioktsav nagy koncentrációban tablettázási nehézségeket okoz. A présmassza beletapad a tablettázógépbe.

Ráadásul a tabletták a felülettel párhuzamosan megrepednek, bikonvex tablettáknál ez a gömbsüveg lepattanásához vezet (kalaposodás).

Ezeket a problémákat a tioktsav tulajdonságai okozzák; különösen kritikus az anyag alacsony olvadáspontja: 60,5 °C (R,S-tioktsav), illetve 47 °C (R-tioktsav) és 46 °C (S-tioktsav).

A nagy koncentrációjú meszna- vagy flupirtin-maleát-tabletták előállításánál is fellépnek ugyanezek a problémák. Ezeknél az anyagoknál is fellép a tapadás és károsodás, ha a présmasszában a hatóanyag mennyisége túllépi a 45 tömegszázalékot.

A pelletezésnél a tapadás és az elkenődés a legnagyobb veszély. Emellett ha a pelletmassza előállításához a szokásos segédanyagokat használják, és azokat a szokásos módon nedvesítik, száradás után a kész pelletek kötése nem lesz kielégítő.

A 420 042 A számú közzétett európai szabadalmi leírásban ismertetik nagy verapamil-hidroklorid-tartalmú szilárd gyógyszerformák előállítását kevés vízzel granulálva. A víztartalom a verapamil-hidrokloridra vonatkoztatva 2 és 10 tömegszázalék között van. A víztartalom az eljárásban kötelező második granulálási lépésben is 2 -10 tömeg%.

A 468 245 A számú közzétett európai szabadalmi leírás tabletta és granulátum alakú gyógyszerkészítményeket ír le, amelyek hatóanyagként mesznát tartalmaznak 10-80 tömeg% mennyiségben. A leírásból kitűnik, hogy a hatóanyag vizes granulálása - a tablettázás előkészítéséhez - sem a szokásos gyúrás, sem örvényáramú réteg granulálása útján nem sikerült, mivel a meszna vízzel érintkezve azonnal elfolyósodik. Ezért azt javasolják, hogy a meszna hatóanyagot egy 1-4 szénatomos alkanollal, acetonnal vagy e szerves oldószerek vizes elegyével granulálják. A hatóanyag szerves oldószerrel vagy ennek vizes elegyével való granulálása teszi csupán lehetővé a sikeres tablettázást.

A 427 247 A számú közzétett európai szabadalmi leírás tabletta, granulátum vagy pellet alakú gyógyszerkészítményeket ismertet, amelyek hatóanyagként R(S)-aliponsavat (tioktsavat) tartalmaznak. A tabletták hatóanyag-tartalma maximum 45 tömeg% is lehet.

A 189 788 számú európai szabadalmi leírás flupirtin és acetil-szalicilsav vagy egy nem szteroid antiflogisztikum szinergetikus kombinációját mutatja be; az egységdózis 10-1800 mg flupirtint és 1 -1000 mg antiflogisztikumot tartalmaz. Ez a kombináció gyógyszerként javított analgetikus és antiflogisztikus hatást mutat az egyes gyógyszerhatóanyagokkal szemben.

A találmány célja tehát kifogástalanul tablettázható, nagy hatóanyag-tartalmú présmassza előállítása. Ezért semlegesíteni kell a tioktsav, a meszna vagy a flupirtin tablettázás szempontjából hátrányos tulajdonságait, melyek a hatóanyag-koncentráció növekedésével egyre inkább előtérbe kerülnek.

Ha a tablettában csökkentjük a segédanyagok menynyiségét, egyidejűleg csökken az összeférhetetlenségi reakciók valószínűsége is, például a laktóz esetében [Deutsche Apothekerzeitung 131, 1569 (1191)].

Ezt úgy lehet elérni, hogy a hatóanyagot nagyon intenzíven granulálják nagy mennyiségű kötőanyag-oldattal, vagy a hatóanyag és a kötőanyag keverékét granulálják nagy mennyiségű vízzel.

E két komponens mellett a granulátum tartalmazhat még a tablettázásban szokásos segédanyagokat, így kötő-, töltő-, szétesésjavító és nedvesítőszereket. A tablettában a granulátumon kívül további töltő-, kötő-, szétesésjavító, nedvesítő-, folyásjavító és csúsztatóanyag, továbbá tapadásgátló anyag is lehet.

HU217 818 Β

Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a granulálandó anyag intenzív átnedvesítésével semlegesíteni lehet a tioktsav, a meszna és a flupirtin technológiai szempontból nem kielégítő tulajdonságait.

A találmány szerinti gyógyszerformák 45 és 100, előnyösen 75 és 100, különösen előnyösen 85 és 100 tömegszázalék tioktsav vagy flupirtin hatóanyagot, vagy 80-100 tömeg% mesznát tartalmaznak. A fenti hatóanyag-mennyiségekhez legalább 30, előnyösen 40-100, különösen előnyösen 50-70 tömegszázalék vizet vagy vizes kötőanyagoldatot használunk. A granuláláshoz eddig a szokásos granulálási eljárások granulálófolyadékként vagy a kötőanyag oldószereként legfeljebb 30 tömegszázalék vizet használtak (Dér Pharma-Werker, Cantor kiadás, 1970. 72-74. oldal; Hager Handbuch dér pharm. Praxis, 4. kiadás, 1971, 7a kötet, 712. oldal). A tioktsavhoz eddig legfeljebb 15 tömegszázalék vizet használtak granulálófolyadékként.

List Arzneiformenlehre (Stuttgart, 1985, 86. oldal) című könyvében a granulálandó anyag nedvességtartalmát a következőképpen ismertetik:

„Általánosságban azt mondhatjuk, hogy a granulálandó massza nedvességtartalma akkor megfelelő, ha kézzel összenyomva labdát formálhatunk belőle, és ha elengedjük, nem hull szét azonnal, és ujjaink között kenődés nélkül jól elmorzsolható.” Voigt „Lehrbuch dér pharmazeutischen Technologie” (Weinheim, 1987, 158. oldal) című könyvében a granulátum nedvességének mértékét „földnedves” állapotként írja le.

Nedvesítőfolyadékként 1-4 szénatomos alkoholokat, rövid szénláncú szerves savak és rövid szénláncú alkoholok észtereit lehet használni úgy, hogy a két komponens együttes szénatomszáma ne legyen több mint 6. Alkalmas például a metanol, az etanol, az etil-acetát, az izopropanol és különösen a víz.

Kötőanyagként alkalmazni lehet minden, gyógyszerészetileg elfogadható (használatos) kötőanyagot, így cellulózszármazékokat (például etil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, hidroxipropil-metil-cellulózt), zselatint, keményítőt, poliglikolokat (közepes móltömeg 1000-35 000 dalton), poli(vinil-alkohol)-okat, poli(vinil-pirrolidon)-t, poliakrilsavat, vinil-pirrolidon-vinil-acetát kopolimerizátumot, alginátot, szacharózt vagy glükózt, poliszacharidokat, mint például természetes gumikat, mint a gumiarábikum, a tragakanta, a pektin, a guargumi, a hatóanyagra számítva

1- 30, előnyösen 5-20, különösen előnyösen 10-15 tömegszázalék mennyiségben (a kötőanyag vizes oldata

2- 30, előnyösen 5-15 tömegszázalékos).

Egyidejűleg többféle kötőanyagot is lehet alkalmazni, például többféle cellulózszármazékot. A kötőanyagot bele lehet dolgozni a száraz porkeverékbe, vagy a granulálófolyadékban lehet feloldani vagy diszpergálni. Alkalmazni lehet a szárazon bekevert és az oldott, illetve diszpergált kötőanyagok kombinációját is.

A nedves masszát szokásos módon alaposan összedolgozzuk, hogy elérjük az anyag egyenletes átnedvesedését és összetömődöttségét. Erre alkalmas készülék például a nagy teljesítményű granulátor. Ezekben a készülékekben van egy függőleges tengely körül forgó keverőkar és egy ennél gyorsabban, a keverőkar tengelyére merőlegesen vagy azzal párhuzamosan forgó vágóéi.

(A berendezésre példák: Diosna-Pharmamischer, Typenreihe P, Lödige-Pflugscharmischer FM Messerkopf felszereléssel, Colette- vagy Fielder-Mischer-Granulator.) (A berendezések nevének fordítása: Diosna gyógyszerkeverő, P típussor, Lödige ekevaskeverő FM késfejfelszereléssel, Colette- vagy Fielder-keverőgranulátor.) A granulálási maximális energiabevitellel végezzük; ez a keverőszámyak és a vágóélek mindenkori legnagyobb forgási sebességét jelenti, és a granulálás a granulátor típusától függően 5-20 percig tart. A granulátum konzisztenciája pasztaszerű, látható elvált folyadékfázis nélkül. Ezzel szemben a hagyományos granulátum optimális nedvessége a „hólabdaszerű” konzisztencia. Ha szükséges, egy gyűrűmatricás passzírozógépre (például Alexanderwerk-Reibschnitzler, Stephan-granulálógép, Nica-Extruder) vagy granulálószitára visszük és tovább tömörítjük. Különösen erős tömörítéssel pelletszerű termékhez jutunk. A pellet gömb vagy henger alakú részecske körülbelül 0,1-körülbelül 5 mm-es átmérővel. Az ilyen pelleteket a száradás előtt még egy forgó, bordázott tárcsán kerekíthetjük és simíthatjuk. Erre alkalmas készülék például a Nica-Spheronizer (Nica gömbszemcsésítő).

Ezután a granulátumot vagy a pelleteket mozgó ágyon vagy tálcán szokásos módon megszárítjuk kevesebb mint 10, előnyösen kevesebb mint 6, különösen kevesebb mint 3 tömegszázalék végső nedvességtartalomig (a szárazanyagra vonatkoztatva).

Szükség esetén a granulálási megismételjük több mint 15 tömegszázalék, előnyösen 30-70, különösen 40-50 tömegszázalék vízzel vagy vizes kötőanyagoldattal, hogy a granulátum sűrűségét (tömörségét) és a szemcsék belsejében a kötés erősségét növeljük.

A kötőanyag-tartalom 2-30 tömegszázalék, előnyösen 5-15 tömegszázalék a hozzáadott oldószer tömegére vonatkoztatva.

Ha szükséges, a granulátumhoz vagy a pelletekhez töltő-, kötő-, szétesésjavító, nedvesítő-, csúsztatóanyagot, folyáskönnyítőt és/vagy tapadásellenes szert adunk. Töltőanyagként a következők jöhetnek szóba: cellulóz, cellulózszármazékok, szacharóz, laktóz, glükóz, ffuktóz, kalcium-foszfát, kalcium-szulfát, kalciumkarbonát, keményítő, módosított keményítő, cukoralkoholok, mint a szorbit vagy a mannit.

A kötőanyag lehet például cellulózszármazék (például etil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz), zselatin, keményítő, módosított keményítő, poliglikolok (közepes móltömeg 1000-35 000 dalton), poli(vinil-alkohol)-ok, poli(vinil-pirrolidon), poliakrilsav, vinil-pirrolidon-vinil-acetát kopolimer, alginát, vagy térhálósított poli(vinil-pirrolidon).

A nedvesítőszer lehet például nátrium-dioktil-szulfoszukcinát, nátrium-lauril-szulfát, poliszorbát, polioxietilén-sztearinsav-észter. Folyáskönnyítő lehet például kolloid szilícium-dioxid, talkum vagy magnéziumsztearát.

Csúsztatóanyagként alkalmazhatunk például magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot, D,L-leucint, talku3 mot, sztearinsavat, poliglikolokat (közepes móltömeg 3000-35 000 dalton), zsíralkoholokat vagy viaszokat.

Tapadásellenes szerként alkalmazhatunk például keményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot, kalciumsztearátot vagy D,L-leucint.

Az így előállított keveréket a szokásos módon tablettázzuk. Ehhez előnyös lehet, ha a présmassza hőmérsékletét a tablettázás előtt szobahőmérséklet alá hűtjük. A présmassza hőmérséklete 0-30, előnyösen 5-20, különösen 8-15 °C lehet.

A pelleteket vagy tablettázzuk, vagy keményzselatin kapszulába vagy zacskóba töltjük.

Jellemző és megkülönböztető a találmányra az intenzív mechanikai kezelés és a nagy mennyiségű granulálófolyadék. Ha a présmasszát előhűtjük (24 óra; 8 °C), a tabletták anyagának préselhetősége még javítható.

1. példa

Granulátum 318 mg granulátumhoz 300 mg tioktsawal

A kukoricakeményítőt vízzel a szokásos módon (List: Arzneiformenlehre, Stuttgart 1985, 88. oldal) feldolgozzuk kukoricakeményítő-csirizzé. 1500 g tioktsavat 880 g 10%-os vizes kukoricakeményítő-csirizzel Diosna P10 keverőgranulátorban 10 percig nedvesítünk (maximális energiabevitel: keverő 433 fordulat/perc, vágóéi 3000 fordulat/perc). A nedves masszát 2 mm-es lyukbőségű szitán átnyomjuk, szárítótálcára terítjük, és levegőáramlásos szárítószekrényben, ahol a belépő levegő hőmérséklete 40 °C, 25-30%-os relatív nedvességtartalomig szárítjuk. A száraz granulátumot 0,8 mm-es lyukbőségű szitán engedjük át. A granulátumot adott esetben gyomorsavban oldódó, gyomorsav számára átjárható vagy gyomorsavban nem oldódó bevonattal láthatjuk el, és kapszulákba vagy zacskókba tölthetjük.

2. példa

Tabletta 319 mg-os tablettához 300 mg tioktsawal

Az 1. példa szerinti granulátumból 1588 g-nyi mennyiséghez hozzáadunk 6 g magnézium-sztearátot, és 319 mg tömegű, 10 mm átmérőjű és 8 mm-es sugarú domborulattal rendelkező bikonvex tablettákat préselünk.

A tabletták simák, fényesek, repedésmentesek.

A tablettamassza a présbe nem tapad bele.

A tabletták a DAB 9 szerinti szétesésmérőben 2 percen belül szétesnek (mérőfolyadék: víz, 37 °C).

A tablettákat adott esetben a szokásos módon gyomorsavban oldódó vagy gyomorsavrezisztens filmbevonattal láthatjuk el.

3. példa

Granulátum 330 mg granulátumhoz 300 mg tioktsawal

1500 g tioktsavat 150 g hidroxi-propil-cellulózzal összekeverünk. A keveréket 900 g tisztított vízzel, Diosna P10 keverőgranulátorban 12 perc alatt átnedvesítjük (maximális energiabevitel: keverő 433 fordulat/perc, vágóéi 3000 fordulat/perc). A nedves masszát 2 mm-es lyukbőségű gyúrúhengeres granulálógépben (Stephen KG-150P) engedjük át. A nedves granulátumot mozgó ágyas szárítóban (Glatt WSG 3/5), ahol a belépő levegő hőmérséklete 30-40 °C, 25-30%-os relatív nedvességtartalomig szárítjuk. A száraz granulátumot 0,8 mm-es lyukbőségű szitán átszitáljuk. A granulátumot kapszulákba vagy zacskókba töltjük.

4. példa

Tabletta 331 mg tömegű tablettához 300 mg tioktsawal

A 3. példa szerinti granulátumból 1650 g-nyi mennyiséghez 6 g magnézium-sztearátot adunk, és 331 mg-os hosszúkás tablettákat préselünk belőle. A tabletták mérete: 13x6 mm, 4,5 mm sugarú domborulattal. A tabletták simák, fényesek, repedésmentesek és 300 mg tioktsavat tartalmaznak. A tablettamassza a présbe nem tapad bele. A tabletták a DAB 9 szerinti szétesésmérőben 2 percen belül szétesnek (mérőfolyadék: víz, 37 °C).

Adott esetben a tablettákat a szokásos módon gyomorsav-permeábilis, gyomorsavban oldódó vagy gyomorsavrezisztens filmbevonattal láthatjuk el.

5. példa

Granulátum 825 mg granulátumhoz 800 mg tioktsawal

1800 g tioktsavat 720 g 5 tömeg%-os zselatinoldattal Diosna P10 keverőgranulátorban 15 percig keverünk. (Keverés: 433 fordulat/perc.) A nedves masszát 3,15 mm-es lyukbőségű szitán átnyomjuk, és mozgó ágyas szárítóban (Glatt WSG 3/5), ahol a belépő levegő hőmérséklete 30-35 °C, 30-35%-os relatív nedvességtartalomig szárítjuk. A száraz granulátumot 1,0 mm-es lyukbőségű szitán átnyomjuk. Ezután a száraz granulátumot 432 g 5 tömeg%-os zselatinoldattal Diosna P10 keverőgranulátorban 10 percig keverjük. (Keverő 433 fordulat/perc, vágóéi 3000 fordulat/perc.) A nedves masszát mozgó ágyas szárítóban (Glatt WSG 3/5), ahol a belépő levegő hőmérséklete 25-35 °C, 30-35%-os relatív nedvességtartalomig szárítjuk. A száraz granulátumot 1,25 mm-es lyukbőségű szitán átszitáljuk. A granulátumot kapszulákba vagy zacskókba töltjük.

6. példa

Tabletta 835 mg tömegű tablettához 800 mg tioktsawal

Az 5. példa szerinti granulátumból 1858 g-nyi mennyiséghez 20 g magnézium-sztearátot adunk, és 18x8 mm-es, 835 mg tömegű hosszúkás tablettákat préselünk belőle. A tabletták simák, fényesek, repedésmentesek és 800 mg tioktsavat tartalmaznak. A tablettamaszsza a présbe nem tapad bele. A tabletták a DAB 9 szerinti szétesésmérőben 3-5 percen belül szétesnek (mérőfolyadék: víz, 37 °C).

7. Összehasonlító példa

Tabletta 331 mg tömegű tablettához 300 mg tioktsawal

1500 g tioktsavat 150 g hidroxi-propil-cellulózzal összekeverünk. A keveréket 150 g tisztított vízzel Diosna P10 keverőgranulátorban 3 percig keveijük (ke4 verő: 215 fordulat/perc, vágóéi nélkül, ez után még 2 percig, keverő: 215 fordulat/perc, vágóéi: 1500 fordulat/perc).

A földnedves masszát granulálógépen (Stephan KG-150P) engedjük át, melyen 2 mm-es lyukbőségű gyűrűhenger van. A nedves granulátumot mozgó ágyas szárítóban (Glatt WSG 3/5), ahol a belépő levegő hőmérséklete 30-40 °C, 25-30%-os relatív nedvességtartalomig szárítjuk. A száraz granulátumot 0,8 mm-es lyukbőségű szitán átszitáljuk, 6 g magnézium-szulfáttal homogén keveréket készítünk, és excenteren vagy köijáratú tablettaprésen 331 mg tömegű, 13x6 mm-es, 4,5 mm sugarú domborulattal rendelkező hosszúkás tablettákat préselünk belőle. Már néhány tabletta elkészítése után a tabletták beleragadnak a présbe, nem lehet őket teljes mértékben eltávolítani a gépből, kalaposodnak, és hosszanti repedések vannak rajtuk.

8. példa

Példa nagy dózisú flupirtintablettára

1500 g flupirtin-maleátot összekeverünk (L-HPC LH22) 150 g hidroxi-propil-cellulózzal. Ehhez a porkeverékhez 1500 g tisztított vizet adunk, és Diosna P 25 intenzív keverővei, maximális energiabevitellel 15 percig keverjük (keverő: 350 fordulat/perc, vágóéi: 3000 fordulat/perc). A nedves masszát 30 percig 60 °C-on levegőáramlásos szárítószekrényben tálcán előszárítjuk, majd 3,15 mm-es lyukbőségű szitán átnyomjuk. A granulátumot 50 °C-on levegőáramlásos szárítószekrényben 30-35%-os relatív nedvességtartalomig szárítjuk, majd 1,0 mm-es lyukbőségű szitán átszitáljuk. A szitált granulátumhoz 16,5 g magnézium-sztearátot adunk, majd Turbula keverővei (T10B) két percig 30 fordulat/perc sebességgel keverjük. A keveréket 143 mg-os, 9 mm átmérőjű, biplan- (mindkét felületén lapos) tablettákká préseljük. A massza kifogástalanul préselhető, és nem tapad a présszerszámba. A tabletták simák, gyenge fényűek és repedésmentesek. A DAB 9 szerinti szétesésmérőben kevesebb mint egy perc alatt szétesnek (mérőfolyadék 37 °C-os víz).

9. példa

Példa nagy dózisú mesznatablettára

416 g kukoricakeményítőt 2080 g vízzel a szokásos módon csirizesítünk.

6000 g mesznát ezzel a csirizzel Diosna P 25 intenzív keverő vei, maximális energiabevitellel (keverő: 350 fordulat/perc, vágóéi: 3000 fordulat/perc) 12 percig keverünk. A nedves masszát 10 percig előszárítjuk levegőáramlásos szárítószekrényben, tálcán 50 °C-on. Ezután 3,15 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, nyolc órán keresztül 50 °C-on levegőáramlásos szárítószekrényben tovább szárítjuk, majd a granulátumot 0,8 mmes lyukbőségű szitán átszitáljuk. A szitált granulátumhoz 13 g magnézium-sztearátot adunk, és T10B Turbula keverő vei 5 percig 30 fordulat/perc sebességgel keverjük. A keveréket 9 mm-es átmérőjű, 12,5 mm sugarú domborulattal rendelkező, 322 mg tömegű tablettákká préseljük. A massza huzamos munka esetében sem tapad bele a présszerszámba, és nem képződik bevonat.

A tabletták simák, gyengén fényesek, repedésmentesek. A DAB 9 szerinti szétesésmérőben 5-7 percen belül szétesnek (mérőfolyadék 37 °C-os víz).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás granulátum előállítására a szokásos berendezéseknek megfelelő, az adott granulátor típusától függő maximális mechanikai energiabevitel mellett, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagot vagy egy hatóanyag és egy vagy több kötőanyag keverékét keverőgranulátorban, a bevitt szárazanyag tömegére vonatkoztatva 30%-nál nagyobb mennyiségű vízzel, keverés közben nedvesítjük, granuláljuk, majd szárítjuk, és a szárított granulátumot kívánt esetben keverőgranulátorban még egyszer vagy többször a bevitt szárazanyag tömegére vonatkoztatva 15%nál nagyobb mennyiségű vízzel ismét nedvesítjük, granuláljuk és szárítjuk.
2. Eljárás pelletek előállítására a szokásos berendezéseknek megfelelő, az adott típustól függő maximális mechanikus energiabevitel mellett, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított granulátumot ismert módon pelletizáljuk.
3. Eljárás tabletták előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított granulátumot vagy a 2. igénypont szerint előállított pelleteket ismert módon tablettává alakítjuk.
4. Eljárás granulátum, pellet vagy tabletta alakú gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a granulátumok 1. igénypont szerinti előállítása és a pelletek 2. igénypont szerinti előállítása során hatóanyagként egy farmakológiailag aktív vegyületet alkalmazunk, és kívánt esetben tabletták előállítására a kapott granulátumot vagy pelleteket a 3. igénypont szerint további feldolgozásnak vetjük alá.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként tioktsavat alkalmazunk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként mesznát alkalmazunk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként flupirtin-maleátot alkalmazunk.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként tioktsavat alkalmazunk 45 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben.
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként flupirtin-maleátot alkalmazunk 45 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben.
10. A 8. vagy 9, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként tioktsavat vagy flupirtin-maleátot alkalmazunk 75 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben.
11. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként mesznát alkalmazunk 80 tömeg%nál nagyobb mennyiségben.
12. A 4. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként tioktsavat, flupirtin-maleátot vagy mesznát tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot 85 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben alkalmazzuk.