PL178713B1 - Środek farmaceutyczny o działaniu przeciwnowotworowym - Google Patents
Środek farmaceutyczny o działaniu przeciwnowotworowymInfo
- Publication number
- PL178713B1 PL178713B1 PL95307948A PL30794895A PL178713B1 PL 178713 B1 PL178713 B1 PL 178713B1 PL 95307948 A PL95307948 A PL 95307948A PL 30794895 A PL30794895 A PL 30794895A PL 178713 B1 PL178713 B1 PL 178713B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mesna
- derivatives
- derivative
- oxazaphosphate
- mice
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 4
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 title 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 33
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- YERUNXDTFBIDQK-UHFFFAOYSA-N 2H-1,3,2-oxazaphosphinine-4-carboxylic acid Chemical class C1=COPN=C1C(=O)O YERUNXDTFBIDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- JEHSQBJZMRRHSD-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-oxazaphosphinane Chemical class C1CNPOC1 JEHSQBJZMRRHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 16
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 15
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 7
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 5
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- MIQVAKCNWBAWPC-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3,2-oxazaphosphinine Chemical class O1PN=CC=C1 MIQVAKCNWBAWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058320 Bladder mass Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 201000003866 lung sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny o dzialaniu przeciwnowotworowym zawierajacy znane, dopuszczalne farmaceutycznie nosniki i/lub srodki pomocnicze, znamienny tym, ze jako skladnik czynny zawiera pochodna 1,3,2-o- ksazafosforinanu o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki X1 i X2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom chloru lub bromu, pod warunkiem ze X1 i X2 nie oznaczaja jedno- czesnie atomów chloru, oraz 2-merkaptoeta- nosulfonian sodu (mesna), przy czym 2-merkaptoetanosulfonian sodu stanowi co najmniej 60% wagowych pochodnej 1,3,2-oksazafosforinanu. WZÓ R 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazkujest środek farmaceutyczny o działaniu przeciwnowotworowym.
Znane jest działanie cytostatyczne analogów znanego leku przeciwnowotworowego ifosfamidu, 2-(2-halogenoetylo)amino-3-(2-halogenoetylo) pochodnych 1,3,2-oksazafosforinjnu. W badaniach na myszach wykazano, że pochodne te są skuteczne w zastosowaniu do leczenia nowotworów, takich jak białaczki, czerniak, rak sutka, rak płuc i mięsaki (polskie zgłoszenia patentowe nr 301249 i P-303316, nieopublikowane w dacie niniejszego zgłoszenia i odpowiadające im patenty nr 173651 i 175310). Okazało się, że związki te w porównaniu z ifosfamidem mająznacznie wyższe indeksy terapeutyczne wyrażone stosunkiem dawki maksymalnie tolerowanej (MTD) do dawki leczniczej dla 50% leczonych zwierząt (CD50). Szczególnie korzystne działanie wykazują izomery lewoskrętne S-(-), zwłaszcza S-(-)-2-(2-chloroetyloamino)-2-okso-3-(2-bromoetylo)-1,3,2-oksazafosforinan (chlorobromofosfamid). Zaobserwowano również przewagę podawania drogą doustną nad drogą pozajelitową, a mianowicie po podaniu doustnym stwierdzono znacząco niższątoksyczność zarówno dla preparatów racemicznych jak i izomeru S-(-) przy zachowaniu aktywności przeciwnowotworowej na tym samym poziomie jak przy podawaniu pozajelitowym.
Stwierdzonojednakże, że pochodne 1,3,2-oksazafosforinanu opisane w polskim opisie patentowym nr 175310 wykazują działanie urotoksyczne, manifestujące się toksycznym obrzękiem pęcherza moczowego, wyrażonym zwiększeniem masy narządu i grubości ścian narządu. Jakkolwiek nasilenie tych zmian jest zróżnicowane i generalnie niższe niż w przypadku ifosfamidu, to efekt ten może ograniczyć wysokość dawki efektywnej, a więc i skuteczność klinicznąleku.
Z europejskiego opisu patentowego nr EP 0 002 495 wiadomo, że zastosowanie pochodnych soli kwasu tioalkilosulfonowego wpływa na ograniczenie działań niepożądanych ze strony nerek, dróg moczowych i pęcherza wywołanych terapią z zastosowaniem cytostatyków, takich jak ifosfamid. W europejskim opisie patentowym nr EP 0 0334 083 ujawniono stabilne liofilizowane preparaty zawierające ifosfamid w połączeniu z 2-merkaptoetanosulfonianem sodu, znanym również pod nazwą mesna i heksitolem, do sporządzania roztworów do iniekcji do terapii nowotworów.
Okazało się, że efekt urotoksyczny 2-(2-halogenoetylo)amino-3-(2-halogenoetylo) pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu można również ograniczyć, stosując je razem z 2-merkaptoetanosulfonianem sodu, uzyskując jednocześnie dodatkowy korzystny skutek, mianowicie
178 713 wspomaganie działania terapeutycznego pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu, co może pozwolić na zmniejszenie ich dawki.
Przedmiotem wynalazkujest środek farmaceutyczny o działaniu przeciwnowotworowym, zawierający znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub środki pomocnicze, zawierający jako składnik czynny pochodną 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki Xj i X2 sątakie same lub różne i oznaczająatom chloru lub bromu, pod warunkiem że X, i X2 nie oznaczają jednocześnie atomów chloru, oraz 2-merkaptoetanosulfonian sodu (mesna).
Korzystnie środek według wynalazku zawiera pochodną 1,3,2-oksazafosforinanu w postaci izomeru S-(-). Szczególnie korzystną pochodną 1,3,2-oksazafosforinanu stanowi
S-(-)-2-(2-chloroetyloamino)-2-okso-3-(2-bromoetylo)-1,3,2-oksazafosforinan.
Środek farmaceutyczny według wynalazku ma postać typowego preparatu farmaceutycznego, sporządzonego zgodnie ze znanymi specjalistom technikami farmaceutycznymi, z użyciem znanych nośników i substancji pomocniczych. Postać preparatu jest dobrana zależnie od drogi podawania. Zatem preparat może być stosowany w postaci przeznaczonej do wstrzykiwań, zwłaszcza wstrzykiwań domięśniowych, lub w postaci przeznaczonej do podawania doustnego, na przykład roztworów lub tabletek albo kapsułek.
Szczególnie korzystnie preparat ma postać przeznaczoną do podawania doustnego, to jest na przykład tabletek lub kapsułek, wykonanych zgodnie z typowymi technikami farmaceutycznymi.
Dawka 2-merkaptoetanosulfonianu sodu w preparacie stanowi korzystnie co najmniej około 60% wagowych pochodnej 1,3,2-oksazafosforinanu.
Poza podawaniem 2-merkaptoetanosulfonianu sodu razem z pochodną 1,3,2-oksazafosforinanu w jednym preparacie, zawierającym oba składniki, korzystny skutek wywołuje również podawanie obu substancji w postaci odrębnych preparatów.
W przypadku podawania obu substancji w postaci odrębnych preparatów mogą być one podawane jednocześnie lub kolejno po sobie. Zwykle podanie 2-merkaptoetanosulfonianu sodu następowałoby w jednej lub kilku dawkach przed podaniem pochodnej 1,3,2-oksazafosforinanu i/lub po podaniu pochodnej 1,3,2-oksazafosforinanu.
Wyniki i metody
I. Działanie umzfeksyozoe yocZodooc0iy,2-oksazafesfcfoanu iz porównaniu zifosfamidem
Na załączonym rysunku fig. 1 przedstawia urotoksyczne działanie formy racemicznej (CBM-4A) i formy S-(-) chlorobromofosfamidu (CBM-11) w porównaniu z ifosfamidem po podaniu jednorazowych dawek leczniczych.
Zdrowe samice myszy CD2F1 otrzymały dootrzewnowo lub doustnie jednorazową dawkę leczniczą CD50 w przypadku ifosfamidu i chlorobromofosfamidu racemicznego (CBM-4A) lub CD90 dla S-(-)-chlorobromofosfamidu (CBM-11) (dawki powodujące wyleczenia 50 lub 90% zwierząt leczonych). Dawki te zostały wcześniej określone u myszy z białaczkąL1210 po dwumiesięcznej obserwacji i wynosiły:
CD50 dla ifosfamidu: 225,0 mg/kg (IP) i 600,0 mg/kg (PO),
CD50 dla chlorobromofosfamidu: 84,1 mg/kg (IP) i 70,0 mg/kg (PO),
CD90 dla S-(-)-chlorobromofosfamidu: 71 mg/kg (IP) i 70 mg/kg (PO). Preparaty podawano w postaci roztworów w soli fizjologicznej o stężeniu dobranym zależnie od dawki. Myszom w grupie kontrolnej podawano taką samąobjętość roztworu soli fizjologicznej. Po 24 godzinach od podania preparatu myszy uśmiercano, pobierano pęcherze moczowe i określano ich masę (wilgotną). Średniąmasę pęcherza myszy leczonych przedstawiono w procentach średniej masy myszy kontrolnych. Pęcherze utrwalono w 4% zobojętnionej formalinie i przekazywano do badań histopatologicznych. Skrawki zatopionych w parafinie narządów były barwione eozyną i hematoksyliną. Dwa przekroje poprzeczne ze środkowej części narządu badano w mikroskopie świetlnym. Grubość obrzęku ściany pęcherza określano według arbitralnie przyjętej skali 5-stopniowej. Przedstawione wyniki wyrażone sąwg. wzoru t/c-1, gdzie t oznacza średni stopień obrzęku w grupie leczonej, a c średni stopień obrzęku w grupie kontrolnej.
178 713
Jak pokazano na fig. 1, po podaniu dawek leczniczych CD50 lub CD90 zmiany te były stosunkowo niewielkie i najsilniej wyrażone dla ifosfamidu podanego IP. W przypadku preparatów chlorobromowych zmiany te obserwowane byłyjako nieznaczne tylko przez histopatologa i były bardziej wyraźne po podaniu doustnym niż dootrzewnowym.
II. Wpływ mesny na zmiany masy i obrzęk pęcherzy moczowych u myszy po podaniu pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu.
Zdrowym myszom CD2F1 podawano dożołądkowo lub dootrzewnowo preparaty racemicznego chlorobromofosfamidu (CBM-4A), S-(-)-chlorobromofosfamidu (CBM-11) oraz ifosfamid w postaci roztworów w soli fizjologicznej w jednorazowej dawce maksymalnie tolerowanej (MTD), tj. dawce letalnej dla mniej niż 5% zdrowych myszy, ustalonej po 2 miesięcznej obserwacji.
Dawki te wynosiły:
racemiczny chlorobromofosfamid: 220 mg/kg (IP) i 450 mg/kg (PO);
S-(-)-chlorobromofosfamid: 180 mg/kg (IP) i 370 mg/kg (PO); ifosfamid: 480 mg/kg (IP) i 600 mg/kg (Po).
Preparat mesny w postaci iniekcji (preparat handlowy Antiuron produkcji Krakowskich Zakładów Farmaceutycznych POLFA) podawano dootrzewnowo w 3 podzielonych dawkach w ilości odpowiadającej wagowo 20% dawki cytostatyku każda. Preparat mesny podawano w ten sposób, że pierwszą iniekcję podawano na 1/2 godziny przed cytostatykiem, a dwie następne w odstępach 4-godzinnych po podaniu cytostatyku. Myszy w grupie kontrolnej otrzymywały taką samą objętość soli fizjologicznej. Oceny narządów dokonywano w sposób opisany w metodzie I.
Figura 2 przedstawia w postaci wykresów słupkowych wpływ mesny na zmiany masy i obrzęk pęcherzy moczowych u myszy po podaniu dootrzewnowym (IP) lub doustnym (PO) formy racemicznej i formy S-(-) chlorobromofosfamidu w dawce maksymalnie tolerowanej, przy podawaniu z mesną lub bez mesny w porównaniu z ifosfamidem.
Figura 3 przedstawia w postaci wykresów słupkowych obrzęk ściany pęcherzy moczowych u myszy po podaniu dootrzewnowym (IP) lub doustnym (PO) formy racemicznej i formy S-(-)-chlorobromofosfamidu w dawce maksymalnie tolerowanej w porównaniu z ifosfamidem.
Stwierdzono, że podawanie mesny zapobiegało całkowicie tworzeniu obrzęku pęcherza u myszy, którym preparaty pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu podano dożołądkowo i powodowało znaczne zmniejszenie grubości obrzęku, powstającego po podaniu dootrzewnowym, wyrażające się mniejszą masą narządu (fig. 2). Efekt ten obserwowano także w obrazie histopatologicznym (fig. 3).
III. Wpływ mesny na przedłużenie czasu przeżycia myszy leczonych pochodnymi 1,3,2-oksazafosforinanu.
Preparat chlorobromofosfamidu racemicznego (CBM-4A) w postaci roztworu w soli fizjologicznej podawano doustnie myszom CD2F1 wjednorazowych dawkach w dniu 3 po dootrzewnowym wszczepieniu 105 komórek białaczki L1210 na mysz. Drugiej grupie myszy podawano w taki sam sposób preparat chlorobromofosfamidu racemicznego oraz mesnę w sposób opisany powyżej. Myszom w grupach kontrolnych podawano odpowiednio albo taką sama objętość soli fizjologicznej albo sam racemiczny chlorobromofosfamid.
Na fig. 4 przedstawiono wpływ mesny na przedłużenie czasu przeżycia myszy leczonych pochodnymi 1,3,2-oksazafosforinanu z mesną i bez mesny w zależności od dawki.
Ustalono, że dawka ED50, to jest dawka powodująca 50% przedłużenie czasu przeżycia myszy ponad kontrolę wynosi dla racemicznego chlorobromofosfamidu 35,1 mg/kg wagi ciała, a dla tego samego preparatu podawanego wraz z mesną dawka ta jest niższa i wynosi 31,2 mg/kg wagi ciała. Dawka ED50 była niższa w przypadku podawania chlorobromofosfamidu wraz z mesną niż przy podawaniu samego chlorobromofosfamidu, co wskazuje na wspomaganie przez mesnę działania terapeutycznego pochodnej 1,3,2-oksazafosforinanu.
Wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu takich nowotworów j ak na przykład białaczki, rak sutka, rak płuc, rak jelita grubego, mięsaki, czerniaki i podobne.
178 713
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Tabletki niepowlekane
Skład tabletki:
S-(-)-2-(2-chloroetyloamino)-2-okso-3-(2-bromoetylo)-1,3,2-oksazafosforinan
2-Merkaptoetanosulfonian sodu
Laktoza
Wodorofosforan wapniowy dwuwodny
Skrobia modyfikowana
Poliwinylopirolidon K-30
Stearynian magnezu
Talk 0,010 g
Krzemionka koloidalna
0,130 g 0,120 g
0,029 g
0,080 g 0,020 g 0,010 g 0,0035 g
0,020 g
Substancję czynną, mesnę, wodorofosforan wapniowy dwuwodny i skrobię modyfikowanągranulowano roztworem laktozy w wodzie. Otrzymany granulat po wysuszeniu wymieszano ze stearynianem magnezu, krzemionką i poliwinylopirolidonem K-30, a następnie tabletkowano.
Przykład II. Liofilizat do sporządzania jałowego roztworu ex tempore
Skład preparatu:
S-(-)-2-(2-chloroetyloamino)-2-okso-3-(2-bromoetylo)-1,3,2-oksazafosforinan 0,120 g
2-merkaptoetanosulfonian sodu 0,080 g
Mannitol OJOOg
Substancję czynnąrozpuszczono w 16,1 dm3 wody apirogennej w temperaturze pokojowej przy ciągłym mieszaniu. Po całkowitym rozpuszczeniu dodano mesnę rozpuszczonąw 10,0 dm3 wody apirogennej, a następnie dodano 0,100 g mannitolu i mieszano przez 10-15 minut. Otrzymany płyn uzupełniono wodą do objętości 30 dm3. Następnie płyn przesączono przez filtr wyjaławiający z sączkiem membranowym SM 11607 pod ciśnieniem azotu dojałowych kolb. Po sprawdzeniu klarowności płynu dozowano go do fiolek, a następnie zakładano korki liofilizacyjne. Liofilizowano przez zamrożenie do -45°C z szybkością 20°/godzinę przez 24 godziny.
178 713
Średni obrzęk pęcherza [stopnie - kontrola] Średnia masa pęcherza [% kontroli]
Fig. 1
178 713
a masa pęcherza moczowego [% kon □ Ifosfamid U Ifosfamid + Mesna ffl CBM-4A ϋ CBM-4A +Mesna D CBM-11 □ CBM-11 + Mesna
Fig. 2
178 713 o
u £
O
N
O
O £
co
N li
4)
O a
4>
JS o
I o
u 'S &
fi
O ti li <0
Fig. 3
178 713
CBM-11 LP.
100 Wyleczenia [%]
Dawka [mg/kgj
CBM-11 P.O.
100 --
Dawka [mg/kg]
Fig. 4
178 713
WZÓR 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny o działaniu przeciwnowotworowym zawierający znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub środki pomocnicze, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera pochodną 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki Xt i X2 są takie same lub różne i oznaczająatom chloru lub bromu, pod warunkiem że X2 i X2 nie oznaczają jednocześnie atomów chloru, oraz 2-merkaptoetanosulfonian sodu (mesna), przy czym 2-merkaptoetanosulfonian sodu stanowi co najmniej 60% wagowych pochodnej 1,3,2-oksazafosforinanu.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera pochodną 1,3,2-oksazafosforinanu w postaci izomeru S-(-).
- 3. Środek według zastrz. 2, znamienny tym, żejako pochodną 1,3,2-oksazafosforinanu zawiera S-(-)-2-(2-chloroetyloamino)-2-okso-3-(2-bromoetylo)-1,3,2-oksazafosforinan.
- 4. Środekwedług zastrz. 12 albo 3, znamienny tym, że ma postać do podawania doustnego.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL95307948A PL178713B1 (pl) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Środek farmaceutyczny o działaniu przeciwnowotworowym |
| PCT/PL1996/000005 WO1996030024A1 (en) | 1995-03-31 | 1996-03-28 | The pharmaceutical composition containing the 1,3,2-oxazaphosphorinane and mesna for the cancer treatment |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL95307948A PL178713B1 (pl) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Środek farmaceutyczny o działaniu przeciwnowotworowym |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL307948A1 PL307948A1 (en) | 1996-10-14 |
| PL178713B1 true PL178713B1 (pl) | 2000-06-30 |
Family
ID=20064753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95307948A PL178713B1 (pl) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Środek farmaceutyczny o działaniu przeciwnowotworowym |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL178713B1 (pl) |
| WO (1) | WO1996030024A1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ538584A (en) * | 2002-09-05 | 2007-05-31 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | Stable liquid composition of oxazaphosphorine, mesna and etherified beta-cyclodextrin |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0560092B1 (de) * | 1992-03-11 | 1997-12-03 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Tabletten, Granulate und Pellets mit hohem Gehalt an Wirkstoffen für hochkonzentrierte, feste Darreichungsformen |
-
1995
- 1995-03-31 PL PL95307948A patent/PL178713B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-28 WO PCT/PL1996/000005 patent/WO1996030024A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996030024A1 (en) | 1996-10-03 |
| PL307948A1 (en) | 1996-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5555634B2 (ja) | ビタミンｂ１２欠乏症を治療するための方法 | |
| EP1350511B1 (en) | Medicinal compositions containing aspirin | |
| AU2016324482A1 (en) | Crystallization method and bioavailability | |
| WO2011014781A1 (en) | Novel oral forms of a phosphonic acid derivative | |
| PT95564B (pt) | Processo para a preparacao de (+)-ibuprofen-d-aminoacido uteis como analgesicos intensificados de ataque acelerado | |
| JPH03181422A (ja) | 炎症の治療方法及び炎症の治療用合成薬 | |
| EP0833640B1 (en) | Pharmaceutical composition containing lamotrigine | |
| EP0359256A2 (en) | The use of inositoltrisphosphate in the treatment of tissue damage | |
| JP2002501015A (ja) | リーシュマニア症の治療における経口投与のためのミルテフォシンを含有する固形医薬品 | |
| JPS637526B2 (pl) | ||
| IE60713B1 (en) | Use of athiazide diuretic for the manufacture of a non-diuretic antihypertensive medicament | |
| KR20140044628A (ko) | 신규한 폴리에틸렌글리콜과 비타민 씨를 함유하는 안정성이 개선된 장관 하제 조성물 | |
| SK2092002A3 (en) | Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient | |
| US7662364B2 (en) | Drug for hyperphospheremia and its preparative method | |
| PL178713B1 (pl) | Środek farmaceutyczny o działaniu przeciwnowotworowym | |
| RU2345086C2 (ru) | Способ получения цис-диаммонийдихлордигидроксоплатины (iv) и ее применение | |
| JP3877807B2 (ja) | 口内炎治療・予防剤 | |
| JP2588191B2 (ja) | 悪性腫瘍および重症ウイルス感染症に伴う神経症状を改善するための治療剤 | |
| KR101210831B1 (ko) | 폴리에틸렌글리콜과 비타민 씨를 함유하는 장관 하제 조성물 | |
| EP0521680A1 (en) | 3-Oxygermylpropionic acid compressed compositon and its use against cytopathogenic substances | |
| JPH0623108B2 (ja) | 腫瘍形成抑制用組成物 | |
| US4006235A (en) | Treating CNS lymphoma | |
| JPH10509729A (ja) | 骨粗鬆症治療サイクル用キット | |
| US5736530A (en) | Guanylic acid derivatives and their use as drugs | |
| CN119746091A (zh) | 一种功能高分子在骨质疏松和/或骨肉瘤治疗中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060331 |