KR20050016574A - 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법 - Google Patents

티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법

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Abstract

본 발명은, 다층 정제로서 제조되는 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는, 환자에게 편리하고 비용 효율적인 고혈당증 조절용 약학적 조성물, 및 티아졸리딘디온 또는 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드의 즉시 방출 특성 및 바이구아나이드 단독의 연장 방출 특성을 나타내는, 상기 약학적 조성물의 다층 정제의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 정제는 티아졸리딘디온 또는 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드 각각의 즉시 방출을 가능하게 하는, 부형제 및 티아졸리딘디온 또는 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드의 혼합물로 이루어지는 외층, 및 부형제 및 1종 이상의 생분해되지 않는 불활성 폴리머(들)의 신규한 조성물로 이루어지는 즉시 방출 층과 접촉하도록 배열되는 또 다른 층으로 이루어지는 최소 2개의 층으로 구성되며, 상기 바이구아나이드는 상기 바이구아나이드의 pH 비의존적 연장 방출을 8시간 내지 12시간까지 가능하게 한다. 상기 정제는 하루 1회 투여용이다. 상기 정제는 선택적으로, 분해 프로필을 변경시키지 않고, 산화, 광분해, 동정, 용이한 연하, 및 미각 차폐에 대한 추가적인 보호, 및 심미적 외관을 위하여 연질 젤라틴 리본에 의해 필름 코팅되거나 피복될 수 있다.

Description

티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제 및 그의 제조 방법 {MULTILAYER TABLETS CONTAINING THIAZOLIDINEDIONE AND BIGUANIDES AND METHODS FOR PRODUCING THEM}
당뇨병(diabetes mellitus)은 선진 국가뿐 아니라 개발 도상 국가에 있어서도 주요한 건강 관리상의 문제 중 하나이다. 2형 당뇨병(Type 2 Diabetes; DM), 즉 인슐린 비의존적 당뇨병(non-insulin dependent Diabetes Mellitus)의 주된 치료 목적은 인슐린 저항성(insulin resistance) 및 인슐린 분비 결함(impaired insulin secretion), 변질된 지질혈증(altered lipemia), 글루코오스 대사 장애(affected glucose metabolism), 및 기타 인자의 교란에 기인하는 고혈당증(hyperglycemia)을 조절하고, 약물 치료에 기인하는 저혈당증을 예방하는 것이다.
현재, 상이한 부류에 속하는 2종 이상의 항당뇨병성 제제(antidiabetic agent)를 이용하는 복합 요법(combination therapy)이 혈당 조절(glycemic control)에 있어 현저한 개선효과를 가져오며, 또한 고용량의 단일 활성 성분을 사용하는 경우에 비해, 이러한 복합 요법을 이용하는 경우 보다 양호한 조절이 달성될 수 있음이 입증되어 있다. 항당뇨병성 제제들의 복합 사용은 부가적인 또는 상승적인 치료 효과로 귀결되며, 이들은 하나의 단일 제제를 단독 사용해서는 치료 성과가 성공적인 못한 경우의 혈당 조절을 회복시킬 수 있다. 따라서, 그러한 복합 사용은 당뇨 및 관련 합병증의 치료에 유용하다.
피오글리타존(Pioglitazone) HCl과 같은 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione)은 새로운 부류의 화합물로서, 인슐린 감수성 증진자(insulin sensitivity enhancer)이다. 항정 상태의 농도(steady state concentration)에서 피오글리타존 HCl에 대한 혈장 소실 반감기(plasma elimination half-life)(t½)는 3.3 내지 4.9시간이다. 피오글리타존 HCl의 대사 산물(metabolite)은 생체 내에서 활성이다. 따라서, 전체 피오글리타존 HCl(모체 약물(parent drug) 및 대사 산물)에 대한 t½은 16시간 내지 24시간이다[Gillies PS & Dunn CJ. Drugs 2000; 60(2): 333-343].
바이구아나이드, 특히 메트포르민(Metformin) HCl은 숙주의 말초 조직 내에서 인슐린에 대한 감수성을 증가시킨다. 메트포르민 HCl은 또한 장(intestine)으로부터의 글루코오스 흡수의 저해(inhibition), 간의 글루코오스 신합성(hepatic gluconeogenesis)의 억제(suppression), 및 지방산 산화의 저해에도 관여한다. 이는 40% 내지 60%의 절대 경구 생체 이용률(absolute oral bioavailability)을 나타내며, 위장 흡수(gastro-intestinal absorption)는 섭취 후 6시간 이내에 명확히 완료된다. 0.5 mg 내지 1.5 mg 범위의 치료제 용량(therapeutic dose)의 상대적인 흡수(relative absorption) 용량과 섭취된 용량 사이에서 반비례 관계가 관찰되었으며, 이는 활성의 포화 가능한 흡수 과정(active saturable absorption process)이 관련 있음을 시사한다.
메트포르민 HCl의 혈장 반감기는 1.5시간 내지 4.9시간이다[Bailey CJ et al., New Eng. Journal of Medicine 1996; 334: 574-579]. 메트포르민 HCl의 적합한 투약 레지멘(dosage regimen)은 500 mg의 단위 용량을 하루 2회 내지 3회 투여하는 것이나, 하루 5회까지 투여할 수도 있으며, 850 mg의 단위 용량을 하루 1회 또는 2회 투여하는 것이다[Martindale, The Complete Drug Reference. Sweetman SC(Ed) 33rd Ed. 2002].
메트포르민 HCl 및 피오글리타존 HCl은 약물 작용의 상승 효과를 유도하는 상이한 방식의 말초 작용(peripheral action)을 나타내며, 당뇨병 상태를 보다 양호하게 조절한다. 고용량의 다수 투약 레지멘은 의존적 흡수를 이행하며, 메트포르민 HCl의 불충분한 생체 이용률은, 환자로 하여금 승낙을 구하기 어렵게 하고, 잠재된 부작용 및 과량 투여의 위험을 초래한다는 점에서 바람직하지 않다. 피오글리타존 HCl은 보다 긴 혈장 소실 반감기를 가지며, 이는 피오글리타존 HCl의 하루 1회 투약 레지멘을 가능하게 한다.
그러므로, 메트포르민 HCl의 연장 방출(prolonged release) 및 피오글리타존 HCl의 즉시 방출(instant release)이 가능한 활성 약학적 성분의 전달 제형(formulation) 및 방법이 요구되고 있다.
미국 특허 제6,011,049호, 제6,150,384호, 제5,965,584호, 및 제5,952,356호에는, 메트포르민 HCl 및 피오글리타존 HCl의 개별 투여 또는 공동 투여(co-administration)가 제시되어 있다. 그러나, 이들 특허에는, 상기 약물들의 조합물을 함유하는 단일의 완전 단위(single integral unit), 또는 바이구아나이드가 연장 방출 특성을 가지는 단일의 완전 단위에 대해서는 언급되거나 암시된 바가 없다.
미국 특허 제6,296,874호 및 제6,403,121호, 미국 특허 출원 제20010036478호, 제20010034374호 및 제20010046515호에는, 단일의 완전 단위를 제공하는 메트포르민 HCl 마이크로스피어 코어(microsphere core)를 피복하는 트로글리타존(Troglitazone) 또는 피오글리타존 HCl 마이크로스피어의 코어 제형이 제시되어 있다. 상기 약물은 본래 보다 긴 반감기를 가지므로, 상기 치료는 피오글리타존 HCl 또는 트로글리타존의 연장 방출을 요하지 않는다. 환자 또한 대량 생산이 어려운 환자의 요구에 따른 제형의 맞춤을 권장한다. 나아가, 그러한 제형의 생산에는 많은 귀찮은 단계가 수반되며, 이는 그의 산업적 적용을 어렵게 만든다.
PCT 공보 W001/35940호에는, 또 다른 항당뇨병성 제제인 메트포르민 HCl과 함께 특히 EP 0306228호에 개시된 것 중 하나인 티아졸리딘디온 유도체의 용도가 제시되어 있다. 티아졸리딘디온은 코팅 기법을 이용해 메트포르민 HCl 정제의 표면 상에 제형화된다. 상기 두 약물은 즉시 방출된다. 상기 특허에는, 단일 투약 형태로서 연장 방출형 메트포르민 HCl 및 즉시 방출형 피오글리타존 HCl의 제형화 방법에 대해 언급되거나 암시된 바가 없다.
PCT 공보 W001/35941에는, 단일의 완전 단위 정제 또는 다층 정제로서 또 다른 항당뇨병성 제제인 메트포르민 HCl과 함께 특히 EP 0306228호에 개시된 것 중 하나인 티아졸리딘디온 유도체가 제시되어 있다. 상기 티아졸리딘디온 및 적합한 캐리어(carrier)는 메트포르민 HCl 및 그의 캐리어와 함께 단일 정제로서 제형화되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈과 티아졸리딘디온 사이에서 관찰되는 부적합성(incompatibility)을 해결하고자 하는 의도로 다층 정제로 압착된다. 이 제형 및 투약 형태는 제형으로서의 큰 단점을 가지며, 상기 투약 형태는 상기 약물의 동시 방출 특성을 나타낸다. 이는 바람직한 특징이 아니다.
PCT 공보 WO00/28989호에는, 단일의 완전 단위의 단일층 또는 다층 정제로서 메트포르민 HCl과 같은 또 다른 항당뇨병성 제제와 함께 EP 0306228호에 개시된 티아졸리딘디온 유도체의 사용이 제시되어 있다. 상기 공보에서는, 티아졸리딘디온 단독 또는 상기 두 약물 모두의 방출을 지속시키거나 지연시킨다고 주장하고 있다. 티아졸리딘디온의 지속 방출 또는 지연 방출은, 상기 약물 고유의 긴 반감기에 기인하여 요구되지 않는다. 상기 공보에는, 티아졸리딘디온의 즉시 방출과 함께 메트포르민 HCl의 방출을 선택적으로 연장시키는 기술에 대하여 언급되거나 암시된 바가 없다.
미국 특허 제5,955,106호에는, 하이드로콜로이드(hydrocolloid)를 함유하는 메트포르민 HCl 850 mg 지연 방출 정제(retard tablet)의 제조 방법이 제시되어 있으며, 상기 방법은 지연제(retarding agent)를 제조하는 단계; 및 이를 코팅하여 약물 방출을 조절하는 지연용 필름 외피(retarding film envelope)를 제공하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 상기 메트포르민 코어를 정제하여, 필름 코팅의 지연에서 기인하는 주된 방출 지연과 함께 그의 방출을 난외 지연시키는 단계를 포함한다. 상기 특허에는, 메트포르민 HCl의 방출을 연장시키는 것이 바람직한 메트포르민 HCl 및 피오글리타존 HCl를 함유하는 이중층(bi-layered) 조성물의 제조에 대해서 언급되거나 암시된 바가 전혀 없다.
PCT 공보 W099/47128호에는, 이중 상 전달(biphasic delivery)을 이용하는 메트포르민 HCl의 조절 방출형 정제의 제법이 제시되어 있으며, 상기 방법은 메트포르민 HCl를 친수성 또는 소수성 폴리머와 블렌딩하여 과립(granule)을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 과립은 추가로 1종 이상의 친수성 또는 소수성 폴리머 또는 물질 내에 분산 또는 임베딩(imbedding)된다. 그러나, 이들 이중 상 과립은 메트포르민 HCl 및 술포닐 우레아 또는 티아졸리딘디온의 이중증 정제의 제조에 사용되며, 상기 정제의 크기는 연하(swallowing)에는 불편한 비교적 큰 크기이다.
Bristol Myers Squibb의 Glucovance RTM은 시판되는 항당뇨병성 복합 제제이며(Physician Desk Reference, Ed. 55, Pg. 3477), 단일의 완전 단위의 속방형 정제로서 메트포르민 HCl 및 글리부라이드(Glyburide)를 포함한다.
따라서, 종래의 어떠한 기술도, 바이구아나이드의 pH 비의존적 연장 방출을 구현하는 정제로 압축될 수 있는, 바이구아나이드를 함유하는, 환자에게 편리하고 비용 효율적인 약학적 조성물 및 과립의 제조 방법을 제시하거나 암시하는 바가 없다. 나아가, 종래의 어떠한 기술도, 이중층 정제 내로 압착될 수 있는 바이구아나이드 및 티아졸리딘디온 부류에 속하는 활성 약학적 성분, 술포닐 우레아, 알파-글루코시다아제 저해제, 알도스 리덕타아제(aldose reductase) 저해제, 스타틴(statins) 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 이들 활성 약학적 성분의 원하는 층-선택적 즉시 방출 및 바이구아나이드의 pH 비의존적 시험관내 연장 방출에 대한 LDL 이화작용 증진자를 포함하는 기타 층을 함유하는 조성물 및 과립의 제조 방법을 제시하거나 암시한 바가 없다. 종래의 기술은 또한 그러한 특징을 가지는 조성물 및 다층 정제의 제조 방법에 대해서도 언급하거나 암시하는 것이 없다.
발명의 목적
본 발명의 목적은, 바이구아나이드 군에 속하는 활성 약학적 성분(들)의 층-선택적 연장 방출, 및 티아졸리딘디온, 술포닐 우레아(sulfonyl urea), 알파-글루코시다아제 저해제(alpha-glucosidase inhibitor), 알도스 리덕타아제 저해제(aldose reductase inhibitor), 스타틴(statin) 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트(fibrate), 안지오텐신 전환 효소 저해제(angiotensin converting enzymes inhibitor), 및 LDL 이화작용 증진자(catabolism enhancer)로 이루어지는 군에 속하는 또 다른 활성 약학적 성분(들)의 층-선택적 즉시 방출이 가능한, 환자에게 편리하고 비용 효율적인 항고혈당성 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 바이구아나이드 군에 속하는 활성 약학적 성분(들)의 층-선택적 연장 방출, 및 티아졸리딘디온 군에 속하는 또 다른 활성 약학적 성분(들)의 층-선택적 즉시 방출이 가능한 이중층 정제 투약 형태의, 환자에게 편리하고 비용 효율적인 항고혈당성 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 바이구아나이드의 pH 비의존적 연장 방출을 나타내는 단일 정제 시스템 내로 효과적으로 압착될 수 있는 바이구아나이드를 함유하는 신규한 과립 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 활성 약학적 성분의 원하는 층-선택적 연장 방출 또는 즉시 방출을 위하여 다층 정제 내로 효과적으로 압착될 수 있는 바이구아나이드를 함유하는 신규한 과립 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 수분 함량 및 유동성(flowability) 등과 같은 과립 특성, 및 경도(hardness) 및 취성(friability) 등과 같은 압착 특성의 변화 없이 장기간 저장에 대하여 안정된 층-선택적 약물 방출 특성을 가지는 다층/이중층 정제의 제조에 적합한 메트포르민 HCl을 함유하는 연장 방출형 과립을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 메트포르민 HCl의 층-선택적 연장 방출 및 피오글리타존 HCl의 층-선택적 즉시 방출이 가능한 다층 정제 형태의 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 메트포르민 HCl을 함유하는 층은 연장 방출 프로필을 나타내고, 피오글리타존 HCl을 함유하는 층은 즉시 방출 프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는 항고혈당성 약학적 조성물의 이중층 정제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 층-선택적 약물 방출 프로필이 예측 가능하며, 제형의 용량 덤핑(dose dumping) 문제 및 파열 작용 없고, 재현 가능한 생체내 성능(reproducible in-vivo performance)을 나타내는 것을 특징으로 하는 다층/이중층 정제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 메트포르민 HCl 층의 연장 방출이 pH 비의존적이며, 제조되는 제형이 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, 본원에 제시된 다층 정제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 흡수 가능하게 만들어진 다층 정제의 층으로부터 피오글리타존 HCl을 즉시 방출시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 캡핑(capping) 없이, 원하는 경도 및 낮은 취성을 가지는 상기 다층 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 메트포르민 HCl의 방출은 pH 비의존적 연장 방출 특성을 나타내고, 피오글리타존 HCl의 방출은 즉시 방출 특성을 나타내며, 정제의 크기가 연하에 용이한 것을 특징으로 하는 1일 1회 투여 형태의 다층 정제를 제조하기 위한 신규한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 생체 이용률 및 약물 동력학적 매개인자(pharmacokinetic parameter)에 있어 최소의 환자간 변동을 보장하는 제형 및 투약 형태를 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명의 신규한 조성물은, 바이구아나이드 군에 속하는 활성 약학적 성분(들)의 층-선택적 연장 방출, 및 티아졸리딘디온, 술포닐 우레아, 알파-글루코시다아제 저해제, 알도스 리덕타아제 저해제, 스타틴 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 및 LDL 이화작용 증진자로 이루어지는 군에 속하는 또 다른 활성 약학적 성분(들)의 층-선택적 즉시 방출이 가능한, 환자에게 편리하고 비용 효율적인 약학적 조성물을 제조하기 위한 과립을 제조하기 위하여 가공된다.
본 발명의 신규한 조성물은 또한, 예컨대 이중층 정제로 제한된 경우에 적어도 2개의 상층을 가지는 다층 정제를 제조하기 위하여 가공되며, 다음과 같은 특징을 갖는다:
- 예컨대 메트포르민 HCl과 같은 바이구아나이드의 존재 또는 부재 하의, 예컨대 피오글리타존 HCl과 같은 티아졸리딘디온 부류에 속하는 활성 약학적 성분(들) 또는 약학적으로 허용 가능한 그들의 염 및 원하는 부형제(excipient)로 이루어지는 신규한 조성물을 함유하는 층; 및
- 예컨대 메트포르민 HCl과 같은 바이구아나이드 부류에 속하는 약물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 원하는 부형제로 이루어지는 신규한 조성물을 함유하는, 상기 제1 층과 접촉하는 또 다른 층
은 선택적 층으로부터 8시간 내지 12시간까지 메트포르민 HCl의 pH 비의존적 시험관내 연장 방출을 가능하게 하는 층 내로 압착될 수 있는 메트포르민 HCl을 함유하는 특정하게 제형화된 가공 과립, 및 다른 선택적 층으로부터의 티아졸리딘디온의 즉시 방출 용도의 티아졸리딘디온, 예컨대 피오글리타존 HCl을 함유하는 특정하게 제형화된 가공 과립을 이용해 제조한다.
이중층 정제의 특징은 바이구아나이드 군에 속하는 활성 약학적 성분(들)의 층-선택적 연장 방출, 및 티아졸리딘디온 군에 속하는 또 다른 활성 약학적 성분(들)의 층-선택적 즉시 방출이 가능한, 다층 정제 투약 형태의 항고혈당성 약학적 조성물의 제조 방법을 제공할 것으로 기대된다.
상기 제조 방법은, 메트포르민 HCl 및 피오글리타존 HCl을 함유하는 특정하게 제형화된 과립을 개별적으로 제조하는 단계; 및 8시간 내지 12시간 동안 메트포르민 HCl의 pH 비의존적 시험관내 연장 방출 특성 및 피오글리타존 HCl의 즉시 방출 특성을 나타내는 다층 정제로 상기 과립들을 압착하는 단계를 포함한다.
그렇게 제조된 정제는 6.0 내지 12.0 Kg/cm2의 경도, 최소의 취성, 및 캡핑되지 않은 특성을 나타낸다.
상기 이중층 정제는 심미적 외관(aesthetic appeal)을 위하여 추가로 필름 코팅될 수 있으며, 용해 프로필(dissolution profile)을 변화시키지 않으면서, 산화, 광분해(photodegradation), 동정(identification), 용이한 연하, 및 미각 차폐(taste masking)에 대한 추가적인 보호, 또는 심미적 외관(aesthetic appeal)을 위하여 연질 젤라틴 리본(soft gelatin ribbon) 내로 피복될 수 있다.
본 발명은 2형 당뇨병과 관련된 증상의 처치에 적합한 고정된 용량의 약학적 조성물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명에 따르면, 이중다층 정제의 제한된 경우에, 이중층 정제로서 다음과 같은 선택적 특징을 제공한다:
a) 두 층은 서로 평행하며, 즉 제2 층은 상부 표면 및 하부 표면을 가지며, 이들 표면 중 단지 하나만이 제1 층과 접촉하고, 정제의 형태는 일반적인 형태의 캡슐, 또는 약물의 방출 프로필을 변형시키지 않는 임의의 형태이다.
b) 제2 층은 제1 층에 의해 완전히 피복되거나, 단지 부분적으로만 피복된다.
상기 조성물의 활성 약학적 성분(들)은 바이구아나이드, 티아졸리딘디온, 술포닐 우레아, 알파-글루코시다아제 저해제, 알도스 리덕타아제 저해제, 스타틴 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트, 안지오텐신 전환 효소 저해제, LDL 이화작용 증진자, 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명을 설명하기 위한 목적으로, 상기 조성물의 활성 약학적 성분(들)은 바이구아나이드 및 티아졸리딘디온 부류에 속하는 군으로부터 선택된다. 바이구아나이드 군에 속하는 활성 약학적 성분의 예로는 펜포르민, 부포르민 및 메트포르민, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 포함된다. 티아졸리딘디온 군에 속하는 활성 약학적 성분의 예로는 로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존, 및 약학적으로 허용 가능한 그들의 염이 포함된다.
본 발명을 설명하기 위한 목적으로, 피오글리타존 HCl 및 메트포르민 HCl이 제1 층(즉시 방출) 및 제2 층(연장 방출)에 대한 각각의 약물로서 선택된다.
대안적으로, 메트포르민 HCl의 일부가 즉시 방출 층의 제형 내로 첨가될 수 있으며, 이때 메트포르민 HCl의 용량은 정제 당 10%를 넘지 않아야 한다.
정제 당 메트포르민 HCl의 용량은 250 mg 내지 2000 mg 범위이며, 피오글리타존에 등가인 피오글리타존 HCl의 용량은 15 mg 내지 60 mg의 범위이고, 투약 레지멘은 하루 1 내지 4개의 정제이다.
이중층 제형 내에서 정제 당 메트포르민 HCl의 바람직한 강도는 500 mg이고, 정제당 피오글리타존의 바람직한 강도는 15 mg 또는 30 mg이다. 본 발명은 상기 용량으로 제한되지 않으며, 기타 소정의 용량의 조합도 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일면에 따르면, 상기 두 층은 서로 평행하며, 즉 제2 층은 상부 표면 및 하부 표면을 가지며, 이들 표면 중 단지 하나만이 제1 층과 접촉하고, 상기 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다:
- 정제를 제조하는 데 최종적으로 사용될 다양한 층의 조성물을 제조하는 단계.
- "건식 과립화" 또는 "직접 과립화" 또는 "습식 과립화" 방법에 의해, 다층 정제의 선택적 층으로부터 "연장 방출" 또는 "즉시 방출"될 약물을 함유하는 특정하게 제형화된 과립을 제조하는 단계;
- 상기 제조된 과립을 선별(screening) 및 사이징(sizing)하는 단계;
- 상기 선별 및 사이징된 과립에 윤활제를 처리하는 단계; 및
- 상기 과립을 적합하게 압착하여, 원하는 선택적 층을 가지는 정제를 제조하는 단계.
A] 본 발명의 메트포르민 HCl과 같은 바이구아나이드를 함유하는 과립은 다음과 같은 방식으로 제조된다:
1. 메트포르민 HCl을 100 ㎛ 이하의 입경으로 분쇄한다.
2. 이어서, 메트포르민 HCl을 생분해되지 않는(non-biodegradable) 불활성 폴리머(들)와 혼합한다. 이때, 상기 블렌딩은 플레너터리 믹서(planetary mixer), 8각형 블렌더(octagonal blender), V-블렌더, 또는 고속 믹서 과립기(rapid mixer granulator) 또는 유동상 과립기(fluid bed granulator)와 같은 믹서 내에서 실시된다.
3. 이어서, 이 약물 폴리머(들)를, 폴리머(들), 결합제 및 가소제(plasticizer)를 선택적으로 함유하는 용매를 이용하여 습식 과립화한다. 상기 과립화 용매는 물 또는 알코올 수용액(hydroalcoholic solution)으로 이루어지는 과립화 용매(granulation solvent)일 수 있다. 상기 과립화는 고속 믹서 과립기, 유동상 과립기, 플레너터리 믹서, 또는 과립화에 사용되는 기타 믹서와 같은 과립화기 내에서 실시된다.
4. 상기 과립화된 물질(mass)은 건조된 뒤, 적합한 메쉬(mesh), 바람직하게는 대략 1 mm 메쉬 크기를 가지는, 피츠 밀(Fitz mill), 진동식 과립기(oscillating granulator), 또는 상기 목적에 적합한 기타 임의의 기구와 같은 세분화 밀(comminuting mi11)을 이용하여 사이징된다.
5. 이어서, 상기 과립은 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드 실리콘 디옥사이드와 혼합된다.
6. 메트포르민 HCl을 함유하는 얻어진 윤활 처리된 과립은 압축되어 선택적 연장 방출 층을 형성할 준비를 갖춘다.
B] 피오글리타존 HCl과 같은 티아졸리딘디온을 함유하는 과립은, 다음과 같이, 습식 과립화와 같은 방법에 의해 제조되거나, 건식 과립기를 이용하거나 블렌딩되어 직접 압착 가능한 블렌드로 제조된다:
1. 사용되는 피오글리타존 HCl의 입경은 30 ㎛ 미만이다.
2. 피오글리타존 HCl은, 플레너터리 믹서, 8각형 블렌더, 쌍뿔형 블렌더(double cone blender), 회전식 믹서 과립기, 드럼 믹서, 리본 블렌더(ribbon blender), 유동상 프로세서(fluid bed processor), 또는 기타 임의의 적합한 믹서 내에서 충진제(filler), 붕해제(disintegrant), 결합제, 윤활제, 및 허가된 착색제(permitted colours)와 블렌딩된다.
3. 피오글리타존 HCl을 함유하는 얻어진 윤활 처리된 과립은 압축되어, 이중층 정제 또는 다층 정제의 층 세트로부터 약물을 즉시 방출시키는 층을 형성할 준비를 갖춘다.
술포닐 우레아, 알파-글루코시다아제 저해제, 알도스 리덕타아제 저해제, 스타틴 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트, 안지오텐신 전환 효소 저해제, LDL이화작용 증진자 부류에 속하는 기타 활성 약학적 성분 또한, 이중층 정제 또는 다층 정제의 층 세트로부터 약물을 즉시 방출시키는 층을 형성할 준비를 갖춘 티아졸리딘디온을 함유하는 과립의 제조 방법을 이용하여 과립화될 수 있다.
C] 바이구아나이드 및 티아졸리딘디온을 함유하는 과립은 정제 압착기의 상이한 호퍼(hopper) 내에 적재된 뒤, 티아졸리딘디온(피오글리타존 HCl)의 즉시 방출 및 약 8 내지 약 12시간까지의 바이구아나이드(메트포르민 HCl)의 시험관내 pH 비의존적 연장 방출 특성을 가지는 캡슐 형태의 양면이 볼록한 다층 정제로 압착된다. 상기 정제의 형태는 캡슐 형태로 제한되지 않으며, 약물 방출 프로필이 변화되지 않는 한 가변적일 수 있다.
본 발명의 다른 일면에 있어서, 술포닐 우레아, 알파-글루코시다아제 저해제, 알도스 리덕타아제 저해제, 스타틴 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트, 안지오텐신 전환 효소 저해제, LDL이화작용 증진자와 같은 활성 약학적 성분(들)을 함유하는 제형이 치료학적 용량에 따라 티아졸리딘디온 대신 사용될 수 있다.
상기 충진제는, 이들로 제한되지는 않으나, 미세결정질(Microcrystalline) 셀룰로오스, 락토오스, 및 2염기성(Dibasic) 칼슘 포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 상기 붕해제는, 이들로 제한되지는 않으나, 소듐 스타치(starch) 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 소듐(crosscarmellose sodium), 크로스포비돈(crosspovidone), 사전 젤라틴화(pregelatinized) 스타치, 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 상기 결합제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 하이드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 상기 윤활제 또는 활택제(glidant) 또는 항접착제는, 이들로 제한되지는 않으나, 탈크, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 및 칼슘 스테아레이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 층 세트(예컨대, 이중층 내의 제2 층)를 최종 형성하는 제형에 대하여 습식 과립화 방법의 실시로 제한되지 않으며, 기타 층 세트(예컨대, 이중층 내의 제1 층)를 최종 형성하는 제형에 대하여 직접 압착 방법의 실시로 제한되지 않는다. 본원에 제시된 제형은 대안적으로, 정제 내에 다양한 층을 제조하는 데 사용되는 과립을 제조하는 광범위한 과립화 기법에 의하여 가공될 수 있다.
메트포르민 HCl이 연장 방출되는 층은, 수계 매질 내에서 연하 및 피복되어, 이후 주변 환경에서 약물을 방출시키는 1종 이상의 생분해되지 않는 불활성 폴리머(들)로 이루어진다. 상기 폴리머는, 이들로 제한되지는 않으나, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 단독 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 소듐 카르복시메틸셀룰로오스의 조합물 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 하이드록시프로필셀룰로오스의 조합물 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 하이드록시에틸셀룰로오스의 조합물 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 소듐 알기네이트의 조합물 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 잔탄 검의 조합물 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 구아 검의 조합물 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 (메트)아크릴산 공폴리머의 조합물 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 소듐 알기네이트 및 (메트)아크릴산 공폴리머의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
(메트)아크릴산으로부터 유도되는 공폴리머는 메타크릴산 유도체의 공폴리머, 및 아크릴산 유도체 및 메타크릴산 유도체의 공폴리를 포함한다. 본 발명의 바람직한 일면에 따르면, 생분해되지 않는 불활성 폴리머 물질은 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공폴리머, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트 공폴리머, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트 공폴리머, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공폴리머, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 에틸 메타크릴레이트 공폴리머, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공폴리머, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
이들 폴리머 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공폴리머 중에서, 바람직한 분자량은 >100,000 달톤이다.
20℃ 하에 2 w/w% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액의 공칭 점도(nominal viscosity)는 3000cP 이상이다. 20℃ 하에 1 w/w% 소듐 알기네이트 수용액의 공칭 점도는 50cP 이상이다. 1 w/w% 구아 검의 수계 분산액의 공칭 점도는 2000cP 이상이다. 25℃ 하에 1 w/w% 수용액 조건에서,
하이드록시프로필셀룰로오스의 공칭 점도는 1500cP 이상이고,
하이드록시에틸셀룰로오스의 공칭 점도는 1500cP 이상이고,
소듐 카르복시메틸셀룰로오스의 공칭 점도는 1500cP이며,
잔탄 검의 공칭 점도는 1200cP 이상이다.
바이구아나이드, 즉 메트포르민 HCl을 함유하는 층에 대한 제형은, 바이구아나이드, 즉 메트포르민 HCl 중량의 적어도 35 중량%, 바람직하게는 40 중량% 내지 65 중량%의 폴리머 또는 폴리머의 조합물을 함유한다. 상기 폴리머 조합물은 다음과 같이 가변적일 수 있다: 사용되는 폴리머에 따라, 2종류 폴리머 조합물의 경우, 두 폴리머는 약 1:0.01 내지 1:3.5의 비율로 사용되고, 3종류 폴리머 조합물의 경우, 세 종류의 폴리머는 약 1:0.01:0.1 내지 1:3.5:0.5의 비율로 사용된다.
상기 폴리머(들)의 첨가 순서는 최종 산물의 원하는 최종 특성에 따라 설계된다.
이중층 정제의 경우, 연장 방출 층은 상기 층의 약 50 중량% 내지 약 80 중량%를 차지하는 약물 메트포르민 HCl로 구성되며, 즉시 방출 층은 해당 층의 5 중량% 내지 50 중량%를 차지하는 약물 피오글리타존 HCl로 구성된다.
제1 층 및 제2 층의 각각의 중량비는 본 발명의 방법에 있어 결정적인 인자가 아니며, 원하는 투약 형태에 따라 조절된다.
제형화된 이중층 정제는, 용해 프로필을 변화시키지 않으면서, 광분해 및 산화, 및/또는 미각 차폐 및/또는 동정 및/또는 심미적 외관에 대한 추가적인 보호, 및 용이한 연하를 위하여 연질 젤라틴 리본에 의해 추가 피복될 수 있다.
이하, 이중층 정제의 제법에 대하여 비제한적인 실시예를 참조하여 본 발명을 예시한다.
실시예 1
메트포르민 HCl 연장 방출 층의 제제에 대한 제형은 다음과 같다:
메트포르민 HCl 60.0%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 K4M 37.0%
폴리비닐피롤리돈 K30 0.75%
탈크 0.50%
콜로이드 실리콘 디옥사이드 1.50%
마그네슘 스테아레이트 0.25%
이소프로필 알코올 qs
정제수(purified water) qs
분쇄된 메트포르민 HCl 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 믹서 과립기 내에 공급하고, 10분간 혼합을 실시하였다. 폴리비닐피롤리돈 K30을 과립화 용매(80:20 비율의 이소프로필 알코올 및 물)에 용해시켰다. 그런 다음, 상기 용액을 믹서 과립기 내의 얻어진 상기 혼합물에 첨가 또는 분무하여, 과립을 제조하였다. 이어서, 상기 과립을 고온 공기 오븐 또는 유동상 건조기(fluid bed drier) 내에서 0.5% 내지 3.5%의 수분 함량까지 건조시켰다. 그런 다음, 상기 건조된 과립을 멀티-밀(multi-mill)을 이용하여 원하는 크기(1.5 mm 이하)로 사이징하고, 상기 사이징 처리된 과립을, 탈크, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 및 마그네슘 스테아레이트를 이용해 윤활 처리하였다. 얻어진 메트포르민 HCl을 함유하는 윤활 처리된 과립은, 압착되어 연장 방출 층을 형성한 준비를 갖추었다.
즉시 방출 특성을 나타내는 선택적 층의 제제에 대한 제형은 다음과 같다:
피오글리타존 HCl 20.05 w/w%
미세결정질 셀룰로오스 24 w/w%
소듐 스타치글리콜레이트 10 w/w%
L-HPC(LH 21) 9.0 w/w%
락토오스 28.6 w/w%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 1.2 w/w%
탈크 1.8 w/w%
콜로이드 실리콘 디옥사이드 3.65 w/w%
마그네슘 스테아레이트 0.5 w/w%
허가된 레이크 착색제(Lake colorant) 1.2 w/w%
피오글리타존 HCl을, 적합한 믹서 내에서, 미세결정질 셀룰로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트, L-하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC[LH-21]), 락토오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 블렌딩하였다. 혼합은 10분간 실시하였다. 선택적으로, 상기 블렌드를 압축 및 사이징할 수 있다. 그런 다음, 착색제, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 상기 믹서 내에 공급하고, 10분간 혼합을 실시하였다. 얻어진 피오글리타존 HCl을 함유하는 윤활 처리된 과립은, 압착되어 제1 층을 형성한 준비를 갖추었다.
메트포르민 HCl 및 피오글리타존 HCl을 함유하는 상기 과립들을 정제 압착기의 상이한 2개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 캡슐 형태의 양면이 볼록한 이층 정제로 압착하였다.
실시예 2
메트포르민 HCl 연장 방출 층의 제제를 위한 다른 실시예는 다음과 같다:
메트포르민 HCl 60.0 w/w%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 29 w/w%
잔탄 검 9.25 w/w%
폴리비닐피롤리돈 k30 0.25 w/w%
탈크 0.5 w/w%
콜로이드 실리콘 디옥사이드 0.75 w/w%
마그네슘 스테아레이트 0.25 w/w%
이소프로필 알코올 qs
정제수 qs
실시예 3
메트포르민 HCl 연장 방출 층의 제제를 위한 또 다른 실시예는 다음과 같다:
메트포르민 HCl 60.0 w/w%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 9.0 w/w%
소듐 카르복시메틸셀룰로오스 25.4 w/w%
메타크릴산 공폴리머 분산액 3.5 w/w%
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.35 w/w%
폴리비닐피롤리돈 k30 0.25 w/w%
탈크 0.5 w/w%
콜로이드 실리콘 디옥사이드 0.75 w/w%
마그네슘 스테아레이트 0.25 w/w%
정제수 qs
메트포르민 HCl, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스를 혼합하고, 결합제 및 가소제를 함유하는 메타크릴산 공폴리머 분산액을 이용해 추가 과립화하였다.
대안적으로, 선택적 즉시 방출 층으로서 피오글리타존 HCl을 함유하는 과립은 습식 과립화 방법에 의해 제조될 수도 있으며, 일례를 이하에 제시한다.
피오글리타존 HCl 20.05 w/w%
미세결정질 셀룰로오스 30.3 w/w%
소듐 스타치글리콜레이트 10 w/w%
락토오스 34.5 w/w%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 1.2 w/w%
탈크 1.0 w/w%
콜로이드 실리콘 디옥사이드 1.25 w/w%
마그네슘 스테아레이트 0.5 w/w%
허가된 레이크 착색제 1.2 w/w%
정제수 qs
피오글리타존 HCl을, 적합한 믹서 과립기 내에서, 미세결정질 셀룰로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 락토오스와 블렌딩하였다. 혼합은 10분간 실시하였다.
이어서, 상기 혼합물을 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액을 이용해 과립화하였다. 그런 다음, 상기 과립을 수분 함량 0.5% 내지 2.50%까지 건조시켰다.
본 발명의 다른 일면에 있어서, 술포닐 우레아, 알파-글루코시다아제 저해제, 알도스 리덕타아제 저해제, 스타틴 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트, 안지오텐신 전환 효소 저해제, LDL이화작용 증진자와 같은 활성 약학적 성분(들)을 함유하는 본 발명의 제형이 치료학적 용량에 따라 티아졸리딘디온 대신 사용될 수 있다.
그런 다음, 상기 건조된 과립을 멀티-밀을 이용하여 원하는 크기(1.5 mm 이하)로 사이징하고, 상기 사이징 처리된 과립을, 탈크, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 및 마그네슘 스테아레이트를 이용해 윤활 처리하였다. 얻어진 피오글리타존 HCl을 함유하는 윤활 처리된 과립은 압착될 준비를 갖추었다.
용해 및 시험관내 약물 방출 프로필
USP 용해 기구 II(USP Dissolution Apparatus II)를 이용해 상기 정제를 분석하였다. 메트포르민 HCl에 대한 용해 매질(Dissolution Medium)은 증류수 또는 0.1N HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 버퍼(Buffer)이며, 매질 부피는 900 ㎖이다. 방출에 대한 세부 사항은 이하에 제시한다.
시간 간격(시간) 방출된 약물의 퍼센트(%) 범위
1 25-45
4 50-80
8 75% 이상
피오글리타존 HCl에 대한 용해 매질은 0.1N HCl로서, 매질 부피는 900 ㎖이며, 방출에 대한 세부 사항은 이하에 제시한다.
시간 간격(분) 방출된 약물의 퍼센트(%) 범위
30 80% 이상
용해기 USP 타입 II를 이용해, 메트포르민 HCl에 대하여, 매질 부피 900 ㎖의 0.1N HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 버퍼 또는 증류수 내에서 상기 실시예의 이중층 정제 제형을 이용해 달성한 시험관내 용해 프로필을 이하에 제시한다.
시간 간격(시간) 방출된 약물의 퍼센트(%) 범위
1 28-38
4 65-72
8 85-95
용해기 USP 타입 II를 이용해, 피오글리타존 HCl에 대하여, 매질 부피 900 ㎖의 0.1N HCl 피오글리타존 HCl 내에서 상기 실시예의 이중층 정제 제형을 이용해 달성한 시험관내 용해 프로필을 이하에 제시한다.
시간 간격(분) 방출된 약물의 퍼센트(%) 범위
10 85% 이상

Claims (32)

1일 1회 투여용 항고혈당성(antihyperglycemic) 약학적 조성물의 다층 정제 투약 형태(multi-layered tablet dosage)의 제조 방법에 있어서,
a) "연장 방출(prolonged release)"될 바이구아나이드 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 신규한 과립 제형을 제조하는 단계;
b) "즉시 방출(immediate release)"될 활성 약학적 성분(active pharmaceutical ingredient; API) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 신규한 과립 제형을 제조하는 단계;
c) 상기 제조된 과립을 선별(screening) 및 사이징(sizing)하는 단계;
d) 상기 선별 및 사이징된 과립에 윤활제(lubricant)를 처리하는 단계; 및
e) 상기 과립을 압착하여, 원하는 층을 함유하는 정제를 제조하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 바이구아나이드가 메트포르민(Metformin), 부포르민(Buformin) 및 펜포르민(Phenformin), 및 메트포르민 HCl과 같은 약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 API가 티아졸리딘디온(thiazolidinedione), 술포닐 우레아(sulfonyl urea), 알파-글루코시다아제 저해제(alpha-glucosidase inhibitor), 알도스 리덕타아제 저해제(aldose reductase inhibitor), 스타틴(statin) 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트(fibrate), 안지오텐신 전환 효소 저해제(angiotensin converting enzymes inhibitor), 및 LDL 이화작용 증진자(catabolism enhancer)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 티아졸리딘디온이 층-선택적으로 즉시 방출되며, 이들로 제한되지는 않으나, 피오글리타존(Pioglitazone), 로시글리타존(Rosiglitazone), 트로글리타존(Troglitazone), 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 해당 층의 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서,
a. 상기 바이구아나이드, 특히 메트포르민 HCl은 100 ㎛ 이하의 입경으로 분쇄(pulverize)되며, 상기 제형 조성물의 적어도 48%, 바람직하게는 50% 이상을 구성하고;
b. 메트포르민 HCl은 생분해되지 않는(non-biodegradable) 불활성 폴리머와 블렌딩(blending)되며, 상기 블렌딩은 플레너터리 믹서(planetary mixer), 8각형 블렌더(octagonal blender), V-블렌더, 및 고속 믹서 과립기(rapid mixer granulator) 및 유동상 과립기(fluid bed granulator)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 믹서 내에서 실시되고;
c. API-폴리머 블렌드(blend)는 결합제(binder) 및 가소제(plasticizer)를 선택적으로 함유하는 용매를 이용하여 습식 과립화되며, 상기 과립화 용매(granulation solvent)는 물 또는 알코올 수용액(hydroalcoholic solution)으로 이루어지고;
d. 상기 과립화된 물질(mass)은, 적합한 메쉬(mesh), 바람직하게는 대략 1 mm 메쉬 크기를 가지는, 피츠 밀(Fitz mill), 진동식 과립기(oscillating granulator), 및 상기 목적에 적합한 기타 임의의 기구로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세분화 밀(comminuting mi11)을 이용하여 사이징되고;
e. 그렇게 제조된 과립은 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드 실리콘 디옥사이드와 혼합되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서,
- 사용되는 피오글리타존 HCl의 입경은 30 ㎛ 미만이고;
- 상기 피오글리타존 HCl은, 플레너터리 믹서, 8각형 블렌더, 쌍뿔형 블렌더(double cone blender), 회전식 믹서 과립기, 드럼 믹서, 리본 블렌더(ribbon blender), 유동상 프로세서(fluid bed processor), 또는 기타 임의의 적합한 믹서 내에서 충진제(filler), 붕해제(disintegrant), 결합제, 윤활제, 및 허가된 착색제(permitted colours)와 블렌딩되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제5항에 있어서,
상기 생분해되지 않는 불활성 폴리머가 셀룰로오스 유도체, (메트)아크릴산 공폴리머(co-polymer), 잔탄 검(Xanthan gum), 구아 검(Guar gum), 알기네이트(Alginate), 및 그들의 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제7항에 있어서,
상기 생분해되지 않는 불활성 폴리머가 1종 이상의 셀룰로오스 유도체 또는 셀룰로오스 유도체와 (메트)아크릴산 공폴리머의 조합물(combination) 또는 셀룰로오스 유도체와 알기네이트 및/또는 (메트)아크릴산 공폴리머의 조합물 또는 셀룰로오스 유도체와 잔탄 검의 조합물, 또는 셀룰로오스 유도체와 구아 검의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제7항 내지 제8항에 있어서,
상기 셀룰로오스 유도체는 알킬셀룰로오스 및/또는 하이드록시알킬셀룰로오스 및/또는 카르복시알킬셀룰로오스이고, 상기 (메트)아크릴산 공폴리머는 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 에스테르, 에틸 암모늄 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트 공폴리머, 에틸 암모늄 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공폴리머, 에틸 암모늄 메타크릴레이트 및 에틸 메타크릴레이트 공폴리머, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공폴리머, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공폴리머, 알기네이트 및 그들의 허용 가능한 소듐 및 칼슘 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항, 제5항, 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 셀룰로오스 유도체가 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바이구아나이드의 적어도 35 중량%, 보다 바람직하게는 바이구아나이드의 40 중량% 내지 65 중량%의 양으로 혼입되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항, 제5항, 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리머들의 2성분 조합물(binary combination)이, 약 1:0.01 내지 약 1:3.5 범위 비율의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시에틸셀룰로오스; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 소듐 알기네이트; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 잔탄 검; 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 구아 검의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항, 제5항, 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
3종류의 폴리머 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 메타크릴산 공폴리머의 조합물이 각각 약 1:0.01:0.1 내지 약 1:3.5:0.5의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항, 제5항, 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
사용되는 폴리머가 상기 바이구아나이드의 적어도 35중량%, 가장 바람직하게는 상기 바이구아나이드의 40 중량% 내지 65 중량%의 양인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항, 제5항, 및 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
20℃ 하에 2 w/w% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액의 공칭 점도(nominal viscosity)는 3000cP 이상이고, 20℃ 하에 1 w/w% 소듐 알기네이트 수용액의 공칭 점도는 50cP 이상이며, 1 w/w% 구아 검의 수계 분산액의 공칭 점도는 2000cP 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항, 제5항, 및 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
25℃ 하에 1 w/w% 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액의 공칭 점도는 1500cP 이상이고; 25℃ 하에 1 w/w% 하이드록시에틸셀룰로오스 수용액의 공칭 점도는 1500cP 이상이고; 25℃ 하에 1 w/w% 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 수용액의 공칭 점도는 1500cP이며; 25℃ 하에 1 w/w% 잔탄 검 수용액의 공칭 점도는 1200cP 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항, 제4항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 붕해제가 스타치(starch), 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 소듐(crosscarmellose sodium), 크로스포비돈(crosspovidone), 사전 젤라틴화(pregelatinized) 스타치, 미세결정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 및 하이드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제6항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
부형제(exciepient) 및 기타 제형 성분과 함께 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드의 조합물을 함유하는 상기 즉시 방출 층이 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 티아졸리딘디온 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 바이구아나이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
메트포르민 HCl은 500 mg 내지 2000 mg의 범위로 존재하고, 피오클리타존과 등가인 피오글리타존 HCl은 15 mg 내지 60 mg의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항, 제2항, 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
형성되는 바이구아나이드 연장 방출 층이 압착 특성을 변화시키지 않고 장기간 동안 저장될 수 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
형성되는 이중층 정제가 캡핑(capping)되지 않고 약 6 내지 약 12 kg/cm2 범위의 경도(hardness) 및 1% 미만의 낮은 취성(friability)을 가지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 정제의 층들이 서로 평행한 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
하나의 층이 다음 층에 의해 단지 부분적으로만 피복되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다층 정제가 용해 프로필(dissolution profile)을 변화시키지 않고, 산화, 광분해(photodegradation), 동정(identification), 용이한 연하(swallowing), 및 미각 차폐(taste masking)에 대한 추가적인 보호, 및 심미적 외관(aesthetic appeal)을 위하여 연질 젤라틴 리본(soft gelatin ribbon)에 의해 피복되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항, 제2항, 제5항, 제7항 내지 제15항, 및 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따르는 바이구아나이드 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 과립의 제조 방법에 있어서,
상기 과립이, 바이구아나이드의 pH 비의존적 연장 방출이 1시간, 4시간, 및 8시간 후 각각 25% 내지 45%, 50% 내지 80%, 및 75% 이상의 범위 내로 달성되는 정제 투약 형태로 압착될 수 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항, 제3항, 제4항, 제6항, 제16항, 및 제18항 중 어느 한 항에 따르는 활성 약학적 성분(API) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 과립의 제조 방법에 있어서,
상기 과립이, 활성 약학적 성분(API) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 즉시 방출이 30분 후 80% 이상 달성되는 정제 투약 형태로 압착될 수 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
바이구아나이드 군에 속하는 1종 이상의 활성 약학적 성분(API)의 층-선택적 연장 방출, 및 티아졸리딘디온, 술포닐 우레아, 알파-글루코시다아제 저해제, 알도스 리덕타아제 저해제, 스타틴 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 및 LDL 이화작용 증진자로 이루어지는 군에 속하는 또 다른 API의 층-선택적 즉시 방출이 가능한 다층 정제 투약 형태의 약학적 조성물.
제26항에 있어서,
상기 연장 방출형 약학적 성분은 바이구아나이드의 군에 속하며, 상기 즉시 방출형 활성 약학적 성분은 티아졸리딘디온 및/또는 바이구아나이드의 군에 속하는 것을 특징으로 하는 다층 정제 투약 형태의 약학적 조성물.
제26항 또는 제27항에 있어서,
상기 즉시 방출형 API가 5 중량% 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 다층 정제 투약 형태의 약학적 조성물.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
부형제 및 기타 제형 성분과 함께 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드의 조합물을 함유하는 상기 즉시 방출 층이 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 티아졸리딘디온 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 바이구아나이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 다층 정제 투약 형태의 약학적 조성물.
제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
층-선택적 연장 방출이 가능한 상기 바이구아나이드가, 이들로 제한되지는 않으나, 메트포르민, 부포르민 및 펜포르민, 및 메트포르민 HCl과 같은 약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 다층 정제 투약 형태의 약학적 조성물.
제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
층-선택적 즉시 방출이 가능한 상기 티아졸리딘디온이, 이들로 제한되지는 않으나, 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존, 및 피오글리타존 HCl과 같은 약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 다층 정제 투약 형태의 약학적 조성물.
제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 연장 방출 층은 메트포르민 HCl을 함유하고, 상기 즉시 방출 층은 피오글리타존 HCl을 함유하는 것을 특징으로 하는 다층 정제 투약 형태의 약학적 조성물.
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