KR101107432B1 - 반투과성 막에 수용성 활성성분을 포함하는 서방형약제학적 조성물 - Google Patents

반투과성 막에 수용성 활성성분을 포함하는 서방형약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수용성 활성성분 (선택적으로, 수용성 중합체도 함께)이 하나 이상의 반투과성 외층에 존재하며 활성성분을 서방형으로 전달하는 수단을 제공한다.
상기와 같이 본 발명은 하나 이상의 외층이 반투과성이어서 액체 매질이 삼투압으로 인해 반투과성 외층를 통과하며 반투과성 외층의 수용성 중합체 및 수용성 활성 성분과 코어의 활성 성분을 녹여 액체 매질에 활성 성분을 서방형으로 전달하는 수단을 제공한다.
반투과성 외층, 수용성 활성성분, 서방형 약물전달

Description

반투과성 막에 수용성 활성성분을 포함하는 서방형 약제학적 조성물 {Pharmaceutical composition containing water-soluble drug in semi-permeable layer for sustained delivery}
본 발명은 수용성 활성 성분을 이용한 서방형 약물 전달기구에 관한 것으로서 보다 상세하게는 수용성 활성성분을 포함하는 반투과성 외층의 다공성 막을 통한 약물 확산 속도를 조절하는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
체내에 너무 서서히 흡수되어서 약물의 생체 이용률이 낮거나 약물이 빠르게 흡수되어 지나치게 빨리 체외로 소실되는 경우에는 약물의 전달 속도를 제어해야 한다. 이를 위하여 기계적 장치 또는 삼투압을 이용한 막을 사용해 확산을 제어하는 장치를 사용하거나, 생체 내에서 분해되거나 또는 분해되지 않는 고분자 물질을 이용한 장치를 사용하거나, 또는 이들을 다양하게 조합하여 사용하고 있다.
경구 투여 시 반투막을 통해 소화관 내성 성분이 삼투압을 발생시키고 약물을 용해하며 이때 생성된 압력은 용해된 약물을 약물 방출구를 통해 일정한 속도로 방출시킨다. 이러한 시스템은 약물의 방출율이 주위 환경에 영향을 받지 않고 일정한 속도(0차 속도)로 방출된다는 장점이 있다.
특허 3,845,770 및 3,916,889를 참조하면 삼투적으로 활성이 있는 약물 코어가 반투과성 외층으로 둘러싸여 물에 대한 투과성이 있으나 코어의 성분에 대해서는 불투과성을 나타낸다. 이러한 정제들은 위액이나 장액과 같은 유체들이 막을 투과하여 활성 성분들을 용해시키고 삼투압에 의해 형성된 유로를 통하여 방출될 수 있다.
미국 특허 4,256,108 및 4,460,452은 적어도 두 개의 벽면 층 중에 한 개에만 기공 형성체를 구비하는 약학적 조성물을 개시한다. 이 조성물은 코어의 활성성분 방출을 위한 반투과성 코팅층에 천공된 구멍을 가진다.
미국 특허 4,880,631 및 4,968,507은 조절된 기공도의 벽체로 코팅 된 삼투성 조성물을 개시한다. 상기 특허에 개시된 조성물은 수용성 액에 접촉되고 나서 주변으로 용해되어 미세 기공막을 형성하하는 수용해성 첨가제를 함유하는 반투과성 벽체로 되어 있다. 이러한 종류의 조성물은 용해도가 높은 약물의 전달에 잘 맞는다.
미국 특허 4,946,686 및 4,994,273에는 용해도가 높거나 낮은 수성액을 구비하는 약물 전달을 위한 조절된 기공도-용해도 변조된 조성물이 개시되어 있다. 개시된 조성물은 계면 활성제나 복합제로서 속도 제어막으로 둘러 싸여 있거나 매트릭스에 산포되어 있는 조절된 방출 용해도 조절제를 포함한다.
하지만 대부분의 삼투압에 의한 서방형 제제들은 앞서 언급된 미국특허 3,845,770 및 3,916,889처럼 한 개 또는 두 개의 막을 가로지르는 구멍을 형성하는 것은 제조공정 중 별도의 공정단계가 필요할 뿐만 아니라 복잡하고 매우 까다로운 일이다. 이러한 어려움을 피하고자 미국특허 4,687,660 및 미국특허공개 2003/0170302은 외층에 수용성 중합체가 포함된 반투과성 외층의 형성시켜 상기의 단점을 극복하고자하는 시도가 있었다.
그러나 투여된 제제로부터 약물이 방출되기 위해서는 반투과성 외층에 포함되어 있던 수용성 중합체가 모두 용출되어 나와 약물 방출을 위한 통로가 형성되어야하기 때문에 초기 약물 방출 시간이 지연되는 단점이 있다. 이와 같은 초기 약물 방출 지연 현상은 반투과성 막을 가로지르는 구멍을 미리 한 개 또는 두 개 형성시켜 제제화하는 경우에도 다소 정도의 차이는 있으나 역시 나타나는 단점이다.
또한 반투과성 외층의 형성시 코팅물질을 녹이기 위해 대부분 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜, 메틸렌클로라이드, 아세톤 등의 유기용매를 사용하고 있는데 이러한 유기용매는 환경 오염원이 될 수 있으며 취급, 보관 및 제제의 제조공정에 있어서 항상 화재의 위험이 상존한다. 일반적으로 사용되는 유기용매는 International Program on Chemical Safety (IPCS) 에서 제시한 Tolerable daily intake (TDI) 나 World Health Organization (WHO) 에서 제시한 Acceptable Daily Intake (ADI), International Conference on Harmonization (ICH) 에서 규정한 Permitted Daily Exposure (PDE) 등에 그 위험성에 대해 자세히 기술되어 있다. 또한 이러한 유기용매의 사용은 물에 비해 원료가격 상승을 유발하기도 한다.
주위 환경에 영향을 받지 않고 일정한 속도로 약물을 방출시킬 수 있을 뿐만 아니라 약물의 초기 방출 시간의 지연을 최소화시키고 나아가, 제조 방법이 용이하고 설비가 간단하여 제조단가가 저렴하고 환경오염을 최소화할 수 있는 서방형 약제학적 조성물을 제공하는 데에 본 발명의 목적이 있다.
아울러 서로 다른 약물의 화학적 상호반응을 최소화하며 환자의 순응도를 높일 수 있는 복합제를 제공하는데 본 발명의 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 수용성 활성성분를 포함하는 하나 이상의 반투과성 막을 통해 하나 이상의 활성 성분을 서방형으로 전달하는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로,
a) 수용성 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어; 그리고
b) 상기 코어의 표면에 형성된, 반투과성 막 형성용 중합체와 함께 수용성 활성성분를 포함하는 반투과성 외층;
을 포함하는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 코어에 포함될 수 있는 부형제로서는, 수용성 활성성분을 정제 형태로 성형할 수 있는 약제학적으로 사용되는 부형제를 예로 들 수 있다. 이러한 용도로서 일반적으로 사용되는 부형제로는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 락토즈, 전분, 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 미결정셀룰로오스 등이 있으며 상기 부형제가 이에 제한되지 않는다.
상기 반투과성 외층에 함유된 수용성 활성성분의 양은, 상기 코어에 함유된 수용성 활성성분 중량에 대하여 0.02 ~ 0.2 중량부인 것이 바람직하다.
상기 반투과성 외층에 함유된 반투과성 막 형성용 중합체 성분의 양은, 상기 코어 총 중량에 대하여 0.01 ~ 0.2 중량부인 것이 바람직하다.
상기 반투과성 막 형성용 중합체는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 디아세테이트 및 셀룰로스 트리아세테이트와 같은 셀룰로스 에스테르; 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로스 에테르; 폴리비닐아세테이트, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리우레탄, 폴리카보네이트; 아크릴산과 메타크릴산 또는 그 에스테르와의 폴리머;로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 상기 반투과성 막 형성용 중합체가, 그의 10~95%가 폴리비닐아세테이트이다.
상기 반투과성 막을 형성시킬 때 필요에 따라 가소제를 사용할 수 있다. 이러한 가소제의 예로서는 일반적으로 필름 막을 형성하기 위한 코팅에 이용되는 가소제를 포함하며 바람직하게는 폴리올, 유기에스테르의 조합물을 사용한다. 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 디부틸세바케이트, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 오일/글리세리드 등이 있으며, 상기 가소제가 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용하기 적합한 치료학적 수용성 활성 성분의 구체적인 예로는 아세트아미노펜, 펜톡시필린, 메트포르민, 파모티딘, 오플록사신, 시프로프록사신,돔페리돈, 데오필린, 프로프라놀로, 메트프롤로, 아시클로버, 캡토프릴, 슈도에페드린, 아스피린, 나부메톤, 이부프로펜, 로라타딘, 프레드니솔론, 멜라토닌, 클로로퀸인 또는 그의 약제학적으로 허용되는 그의 염이다. 또한 수용성 활성 성분은 물에 대한 용해도가 1mg/ml 이상 되는 활성성분을 의미한다.
본 발명의 서방형 약제학적 조성물은, 반투과성 외층에 수용성 중합체를 더 포함할 수 있다. 상기 수용성 중합체의 구체적인 예로는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐피롤리돈; 폴리에틸렌 글리콜; 알킬 및 히드록시 알킬 셀룰로오스 예를들면 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시부틸메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스; 히이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 숙씨네이트 나트륨카복시 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오즈 유 도체, 폴리메타아크릴레이트 중합체, 폴리에텔렌 옥사이드 유도체 및 셀룰로오스 유도체을 들 수 있으며, 이들을 단독 혹은 2종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 상기 수용성 중합체가 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 서방형 약제학적 조성물은, 반투과성 외층 위에, 제2의 활성성분을 함유하는 제2의 외층을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제2의 외층은 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시부틸메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히이드록시프로필메틸 셀룰로오스 숙씨네이트등의 셀룰로오즈 유도체, 폴리메타아크릴레이트 중합체 등 중에서 선택하여 형성시킬 수 있다.
상기 제 2의 활성 성분의 예로서는, 고혈압 치료제 및 심혈관계용 약제, 항생제, 진정제, 비스테로이드성 소염제, 고지혈증치료제, 거담제, 스테로이드제, 항히스타민제, 진통제, 항관절염제, 항우울제, 해열제, 면역억제제, 단백질, 펩티드, 항암제, 항종양제, 신경안정제, 호르몬, 수면제, 마취제, 항당뇨병제, 항파키슨제, 항편두통제 및 면역억제제를 들 수 있다.
상기 제 2의 활성 성분의 예로서는, 설포닐우레아계 약물인 글리메피리드, 글리부라이드, 글리클라지드, 글리보르누리드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명의 서방형 약제학적 조성물이, 반투과성 외층 위에, 제2의 활성성분 을 함유하는 제2의 외층을 더 포함할 경우, 서로 다른 약물의 화학적 상호반응을 최소화하며 환자의 순응도를 높일 수 있는 복합제를 제공할 수 있다. 이러한 복합제의 구체적인 예를 들면, 수용성 활성성분이 메트포민이고, 제 2의 활성성분이 설포닐우레아계 약물인 글리메피리드인 경우를 들 수 있다.
본 발명의 제제의 수용성 활성 성분을 포함하는 반투과성막 외층 및 제2의 활성성분을 포함하는 외층 형성 시 수용성 코팅액으로 물을 사용하는 수계코팅을 사용하는 것이 바람직하다. 외층 형성 시에는 활성성분 및 코팅 성분이 용액 내에서 균질하게 분산되고 신속히 방출되도록 하기 위해 계면활성제류, 지방산류, 오일류, 폴리에칠렌 글리콜류, 알코올류 또는 프로필렌글리콜류 등을 피복물질과 섞어 사용할 수 있다.
상기와 같이 본 발명은 하나 이상의 외층이 반투과성이어서 액체 매질이 삼투압으로 인해 반투과성 외층를 통과하며 반투과성 외층의 수용성 중합체 및 수용성 활성 성분과 코어의 활성 성분을 녹여 액체 매질에 활성 성분을 서방형으로 전달하는 수단을 제공한다.
본 발명의 서방형 약물 전달 수단은 외층의 두께, 코어 및 외층의 수용성 활성성분의 종류 및 양, 또한 수용성 활성 성분과 함께 포함될 수 있는 수용성 중합체의 종류 및 양에 따라 활성성분의 방출 시간을 조절할 수 있으며 기존의 삼투압 정의 단점인 오리피스를 만드는 어려움을 해결하고 약물의 초기 방출 지연시간 (lag time)을 줄이거나 없애고 약물방출이 80% 무렵까지 0차 속도 방출을 구현할 수 있다.
기존의 삼투압정 제조시 오리피스 즉 막을 가로지르는 한 개 또는 두 개의 구멍을 형성시키는 공정이 필수적으로 필요한데 이는 제조공정 중 별도의 공정단계가 필요할 뿐만 아니라 적절한 크기의 구멍을 형성시켜야 하기 때문에 복잡하고 매우 까다로운 공정이다.
이에 반하여, 본 발명에서 이루어지는, 외층에 수용성 활성성분 및/또는 수용성 중합체가 포함된 반투과성 외층의 형성은, 별도의 공정단계가 필요하지 않을 뿐만 아니라 설계가 간단하고 작업 공수가 단축되며 대량 생산이 가능하다.
또한 반투과성 막에 한 개의 기공을 형성시킨 경우나 수용해성 첨가제만을 이용한 미세 기공막을 형성시킨 경우에는 지속성 약물 방출은 용이하나 초기 약물 방출 시간이 지연되는 단점이 있다.
이에 반하여, 본 발명에 따르는 서방형 약제학적 조성물의 경우, 반투과성 외층에도 수용성 활성성분이 존재하여 활성성분의 초기 방출 지연시간을 줄일 수 있다.
또한 본 발명에 따르는 서방형 약제학적 조성물은, 반투과성 외층 위에 다른 활성성분을 포함하는 제2의 외층을 코팅할 수 있기 때문에 활성성분간의 화학적 상호반응을 최소화하며 환자의 순응도를 향상시킬 수 있는 복합제의 제공도 가능하다.
본 발명에 따르는 단일제제 및 복합제제의 제조방법을 예를 들어 설명하면 다음과 같다. 이하 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 수용성 활성성분이 코어와 반투과성 외층에 존재/ 수용성 중합체가 반투과성 외층에 존재
1-a. 코어의 제조
메트포르민 염산염 500 mg
폴리비닐피롤리돈 K-30 25 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
총 530 mg
메트포르민 염산염, 폴리비닐피롤리돈 K-30를 믹서에서 균질하게 혼합하고 물을 정제수 일정량을 가해 가습된 과립을 얻고 이를 50 메쉬 체를 통과시키고 얻은 과립은 유동층 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 일정시간동안 혼합하여 우수한 유동성과 압축성을 가진 과립을 얻었다. 이를 일정한 압축력을 가해 서서히 메트포르민 염산염 코어을 얻었다.
1-b. 반투과성 외층의 제조
폴리비닐아세테이트(Kollicoat SR 30D) 31.2 mg
메트포르민 염산염 50.0 mg
폴리비닐피롤리돈 3.9 mg
트리에틸시트레이트 7.8 mg
정제수 충분한 양
폴리비닐피롤리돈을 수용액에 넣어 녹인 용액에 메트포르민 염산염을 넣어 녹이고 (Kollicoat SR 30D) 용액에 트리에틸시트레이트을 녹여 두 용액이 균질한 약물 코팅액이 될 때까지 혼합하였다.
제조된 코팅액을 코팅기에서 코어에 분사시켜 피복하였다
실시예 2. 수용성 활성성분이 코어와 반투과성 외층에 존재/ 수용성 중합체가 반투과성 외층에 존재하지 않음
2-a. 코어의 제조
메트포르민 염산염 500 mg
폴리비닐피롤리돈 K-30 25 mg
유당 50 mg
전분글리콜산나트륨 15 mg
미결정셀룰로오스 50 mg
크로스포비돈 10 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
총 655 mg
메트포르민 염산염, 전분글리콜산나트륨, 유당, 폴리비닐피롤리돈 K-30를 믹서에서 균질하게 혼합하고 물을 정제수 일정량을 가해 가습된 과립을 얻고 이를 50 메쉬 체를 통과시키고 얻은 과립은 유동층 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립에 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 일정시간동안 혼합하여 우수한 유동성과 압축성을 가진 과립을 얻었다. 이를 일정한 압축력을 가해 서서히 메트포르민 염산염 코어을 얻었다.
2-b. 반투과성 외층의 제조
폴리비닐아세테이트(Kollicoat SR 30D) 31.2 mg
메트포르민 염산염 50.0 mg
탈크 13.6 mg
트리에틸시트레이트 7.8 mg
정제수 충분한 양
실시예 1과 같이 코팅액을 제조 후 코팅기에서 실시예 2 2-a에서 얻어진 코 어에 분사시켜 피복하였다.
실시예 3. 수용성 활성성분이 코어와 반투과성 외층에 존재/ 수용성 중합체가 반투과성 외층에 존재
실시예 2의 2-a에서 얻어진 코어에, 실시예 1의 1-b와 동일한 조성 및 방법으로 제조한 코팅액을 분사시켜 피복하였다.
비교예 1. 수용성 활성성분이 코어에만 존재/ 수용성 중합체가 반투과성 외층에 존재
반투과성 외층의 제조
폴리비닐아세테이트(Kollicoat SR 30D) 31.2mg
폴리비닐피롤리돈 7.8 mg
트리에틸시트레이트 7.8 mg
탈크 13.6mg
정제수 충분한 양
탈크를 물에 넣어 분산시킨다. 또한 폴리비닐피롤리돈 90F을 수용액에 넣어 녹인 용액에 콜리코트 SR 30D 용액에 트리에틸시트레이트을 녹여 두 용액이 균질하 게 하고 분산된 탈크 용액을 균질한 코팅액이 될 때까지 혼합하였다.
제조된 코팅액을 코팅기에서, 실시예 1의 1-a에서 얻어진 코어에 분사시켜 피복하였다
실시예 4. 제1의 활성성분이 코어와 반투과성 외층에 존재/ 수용성 중합체가 반투과성 외층에 존재/ 제2의 활성성분이 제2의 외층에 존재
4-c. 제2의 활성성분을 함유하는 제2의 외층의 제조
글리메피리드 2 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오즈 4.5cps 25 mg
폴리에칠렌글리콜 5 mg
라우릴 황산 나트륨 1.5 mg
티타늄 디옥사이드 1.7 mg
정제수 충분한 양
글리메피리드, 티타늄디옥사이드 및 라우릴 황산 나트륨을 일정량의 물에서 균질하게 분산시키고 따로 준비된 히드록시프로필메칠셀룰로오즈 4.5 cps, 폴리에칠렌글리콜의 수용액에 첨가하여 균질한 약물 코팅액이 될 때까지 혼합하였다.
실시예 1에서 제조된 본 발명의 제제 [제1의 활성성분(메트포르민 염산염)만을 함유]에 상기 코팅액 [제2의 활성성분 함유]을 코팅기에서 분사시켜 복합제제를 제조하였다. 최종적으로 단위 제제당 글리메피리드로서 2 mg이 함유되도록 피복하였다.
실험예 1. 용출 시험 1: 코어으로부터의 약물 용출
본 발명의 특징 중 하나인 수용성 활성성분 또는 수용성 중합체를 포함하는 반투과성막을 수단으로 코어로부터의 활성성분의 지속성 방출 효과를 확인하기 위하여 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 및 비교예 1에 대하여 하기와 같이 메트포르민 용출시험을 실시하였다. 37℃에서 pH 6.8의 모의장액 900 ml을 이용하고 USP에 기술된 용출2법에 따라 용출실험을 실시하였다. 각 시간대 별로 용출액을 취해 메트포르민의 함량을 측정하였다 (n=6).
그 결과를 도 2 및 표 1, 표2 에 나타내었다. 메트포르민의 용출이 기준제제인 글루코파지 XR과 달리 제로 방출 패턴을 확인 할 수 있었다. 실시예 1, 2을 통해 활성성분이 반투과성막에 존재 여부에 따란 약물의 초기 방출 및 방출속도에 영향를 줄 수 있다.
메트포민의 용출 퍼센트 (%)
용출시간 (시) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1
0.5 13.4 8.2 7.1 1.9
1.0 17.9 13.0 9.4 3.1
2.0 30.2 17.9 15.8 6.7
4.0 52.5 27.6 30.7 15.4
8.0 85.2 46.9 59.4 39.3
12.0 95.3 66.3 87.5 67.7
16.0 99.8 85.6 95.1 84.0
따라서 본 발명은 메트포민의 바람직한 서방형 제로오더 방출의 효과와 코어와 반투과성막이 수용성 활성 성분이 존재하였을 때 초기방출의 지연의 감소 시킬 수 있는 방출 효과를 제공한다.
실험예 2. 용출 시험 2: 제2의 활성 성분이 포함된 외층으로부터의 약물 용출
본 발명의 특징 중 하나인 제2의 활성성분이 포함된 외층에서의 용출 패턴를 확인하기 위하여 실시예 4의 글리메피리드 용출시험을 실시하였다. 37℃에서 pH 9.0 트리스 완충액 900ml 용출액에서 50rpm으로 USP에 기술된 용출방법 (Method II)에 따라 시험하고 각 시간대 별로 용출액을 취해 글리메피리드의 용출율을 측정하였다 (n=6).
그 결과를 도 3 및 표 2에 나타내었다.
용출 시간 (분) 글리메피리드의 용출 퍼센트 (%)
실시예 4
10 52.5±2.62
15 70.2±6.93
20 78.7±8.99
30 84.9±10.31
45 87.4±9.83
60 88.3±9.61
따라서 본 발명은 위의 실시예를 통해 코어 및 반투과성막 외층의 영향 없이 속방형 설포닐우레아계 약물과 서방형 메트포민과의 바람직한 복합제제를 제공한다.
주위 환경에 영향을 받지 않고 일정한 속도로 약물을 방출시킬 수 있을 뿐만 아니라 약물의 초기 방출 시간의 지연을 최소화시키고 나아가, 제조 방법이 용이하고 설비가 간단하여 제조단가가 저렴하고 환경오염을 최소화할 수 있는 서방형 약제학적 조성물을 제공한다.
아울러 서로 다른 약물의 화학적 상호반응을 최소화하며 환자의 순응도를 높일 수 있는 복합제를 제공한다.
도 1은 본 발명의 서방형 약물전달 기구의 구조를 계략적으로 나타낸 단면도이며,
도 2는 실시예 1 (●), 실시예 2 (▲), 실시예 (◆) 그리고 비교예 1 (■)의 각 제제로부터의 메트포르민의 용출을 pH 6.8에서 시험한 결과를 나타낸 그래프이며,
도 3는 실시예 4의 제제로부터의 글리메피리드의 용출을 pH 9.0 트리스 완충액에서의 시험한 결과를 나타낸 그래프이다.

Claims (15)

  1. a) 수용성 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어; 그리고
    b) 상기 코어의 표면에 형성된, 반투과성 막 형성용 중합체와 함께 수용성 활성성분를 포함하는 반투과성 외층;
    을 포함하며, 수성매질 접촉시 상기 반투과성 외층의 수용성 활성성분이 녹아 반투과성 외층에 다공성을 형성하는 것을 특징으로 하며,
    상기 수용성 활성성분이 메트포르민 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이고,
    상기 반투과성 막 형성용 중합체가 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 디아세테이트 및 셀룰로스 트리아세테이트와 같은 셀룰로스 에스테르; 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로스 에테르; 폴리비닐아세테이트 및 폴리우레탄으로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 서방형 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 반투과성 외층에 함유된 수용성 활성성분의 양이, 상기 코어에 함유된 수용성 활성성분 중량에 대하여 0.02 ~ 0.2 중량부인 것인 서방형 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 반투과성 외층에 함유된 반투과성 막 형성용 중합체 성분의 양이, 상기 코어 총 중량에 대하여 0.01 ~ 0.2 중량부인 것인 서방형 약제학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 반투과성 막 형성용 중합체가, 그의 10~95%가 폴리비닐아세테이트이 것인 서방형 약제학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, 수용성 활성성분이 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 이상인 활성성분인 것인 서방형 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서, 상기 반투과성 외층에 수용성 중합체를 더 포함하는 것인 서방형 약제학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서 수용성 중합체는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐피롤리돈; 폴리에틸렌 글리콜; 알킬 및 히드록시 알킬 셀룰로오스 예를들면 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시부틸메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스; 히이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 숙씨네이트 나트륨카복시 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오즈 유도체, 폴리메타아크릴레이트 중합체 및 폴리에텔렌 옥사이드 유도체로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 서방형 약제학적 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 반투과성 외층 위에 형성되며, 제2의 활성성분을 함유하는 제2의 외층을 더 포함하는 서방형 약제학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 제 2의 활성 성분이 고혈압 치료제 및 심혈관계용 약제, 항생제, 진정제, 비스테로이드성 소염제, 고지혈증치료제, 거담제, 스테로이드제, 항히스타민제, 진통제, 항관절염제, 항우울제, 해열제, 면역억제제, 단백질, 펩티드, 항암제, 항종양제, 신경안정제, 호르몬, 수면제, 마취제, 항당뇨병제, 항파키슨제, 항편두통제 및 면역억제제로 이루어진 군에서 선택되는 활성성분인 것인 서방형 약제학적 조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 제 2의 활성성분이 설포닐우레아계 약물인 글리메피리드, 글리부라이드, 글리클라지드, 글리보르누리드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군중에서 선택된 약물인 것인 서방형 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 제 2의 활성성분이 설포닐우레아계 약물인 글리메피리드인 것인 서방형 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 수용성 활성성분이 메트포민이고, 제 2의 활성성분이 설포닐우레아계 약물인 글리메피리드인 것인 서방형 약제학적 조성물.
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US20030133982A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-17 Heimlich John M. Zero-order sustained release dosage forms and method of making same
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