KR101401412B1

KR101401412B1 - 비구아니드 및 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 신규의약학 제형

Info

Publication number: KR101401412B1
Application number: KR1020077021377A
Authority: KR
Inventors: 가즈히로 오코치; 아비나시 난지아; 언찰리 로딘; 잭 알 카디널
Original assignee: 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드; 왓슨 파머수티컬즈, 인코포레이티드
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2006-03-13
Publication date: 2014-06-11
Also published as: JP2008534589A; EP1863445A1; IL186308A0; AR054238A1; JP2013209426A; EP1863445A4; ZA200707137B; EP1863445B1; MA29675B1; KR20080005359A; NO20075427L; PE20061389A1; NZ561124A; MX2007011824A; TWI344375B; CA2601501C; HK1114337A1; UA91852C2; CA2601501A1; ES2573321T3

Abstract

항고혈당 약물을 포함하는 방출제어형 성분과 티아졸리딘디온을 포함하는 제 2 성분의 조합을 포함하는 약학 제형이 개시되고 설명된다.

항고혈당 약물, 티아졸리딘디온

Description

비구아니드 및 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 신규의 약학 제형{NOVEL PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING A BIGUANIDE AND A THIAZOLIDINEDIONE DERIVATIVE}

본 발명은 2002년 9월 20일 출원된 미국 임시 특허 출원 일련번호 제 60/412,180 호 및 60/412,181호의 권리를 주장하며 2003년 9월 19일 출원된 미국 특허 출원 제 10/664,804 호의 일부 계속 출원인 2004년 2월 12일 출원된 미국 특허 출원 제 10/777,542 호의 일부 계속 출원이다.

본 발명은 티아졸리딘디온 (thiazolidinedione) 유도체를 조합한 항고혈당 약물의 약학 제형에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 본 명세서에서 참고 문헌으로 기재된 미국특허 제 3,957,853 호 및 4,080,472 호에서 설명된 비구아니드(biguanide), 예를 들어, 메트포르민, 부포르민 등 또는 이의 약학적 허용염, 예를 들어 메트포르민 염산염이나 메트포르민 염과, 본 명세서에서 참고문헌으로 기재된 미국특허 제 4,687,777호에 개시된 티아졸리딘디온 유도체와의 조합물을 포함하는 경구 투여 제형에 관한 것이다.

혈액에서의 약의 치료적 수준을 유지하고 환자의 불이행으로 인한 약물의 복용량을 놓친 경우의 부작용을 최소화하기 위하여 제어 및 서방성 약학 제형을 제공 하기 위해 많은 기술들이 사용되었다.

예를 들어, 반투막으로 둘러싸인 삼투성 활성 약물 코어(core)를 지니고 있는 서방성 정제들이 기술되어 왔다. 이러한 정제들은 위액이나 장액 등의 체액의 수성 성분이 코팅막을 투과하거나 활성성분을 용해시키도록 함으로써 그 결과된 액물 용액이 코팅막의 통로를 통해 방출되도록 함으로써 작동한다. 다른 방법으로, 만약 활성성분이 상기 투과하는 체액에 용해되지 않는 경우, 이는 히드로젤과 같은 팽창제에 의해 통로를 통과하게 된다. 이러한 삼투압성 정제 방식의 대표적인 일부 예는 미국특허 제 3,845,770호: 3,916,899호 4,034,758호 4,077,407호 및 4,783,337호에서 찾아볼 수 있다. 미국특허 제 3,952,741호는 활성제는 막의 약한 부분이 터지거나 파열되기에 충분한 압력이 막 안에서 발생하였을 때에만 반투과성 막으로 둘러싸인 코어로부터 방출되도록 하는 삼투장치에 대해 기술하고 있다.

상기 인용 특허들에서 설명된 삼투장치는 활성 성분의 방출을 더욱 잘 제어하기 위한 노력의 일환으로 여러 번에 걸쳐 개량되었다. 예를 들어, 미국특허 제 4,777,049호와 4,851,229호는 코어를 둘러싸고 있는 반투성 벽을 포함하는 삼투압성 투여 형태에 대해 기술하고 있다. 이 코어는 활성성분과 조절제를 포함하고 있는데 조절제는 활성성분이 단속 방식으로 (pulsed manner) 반투막의 통로를 통해 빠져나가도록 한다. 추가의 개량으로는 활성 코어를 둘러싸고 있는 반투막을 조절하는 것을 포함하는데, 예를 들면 막을 형성하는 성분의 비율을 조정하는 것으로, 이러한 예는 미국특허 제 5,178,867호, 4,587,117 호와 4,522,625호에 기술되어 있으며 활성 코어를 둘러싼 코팅 수를 증가시키는 추가의 개량예는 미국특허 제 5,650,170호와 4,892,739호에 기술되어 있다.

항 메트포르민 염산염과 같은 항고혈당 약물을 사용하는 특정한 방출제어형 또는 서방성 제형은 투여형태에서부터 약물의 방출을 조절하기 위한 발포제나 젤화제의 사용으로만 제한되어 왔다. 이러한 제한적인 연구의 예는 WO 96/08243의 교시와 브리스톨 마이어 스큅(Bristol-Myers Squibb Co.)에서 시판되는 방출제어형 메트포르민 HCl인 GLUCOPHAGE^TM XR 생성물 삽입체를 들 수 있다.

티아졸리딘디온 유도체는 미국특허 제 4,687,777호에 기술되어있다. 병용 요법에서의 이러한 화합물의 치료적 가치는 미국특허 제 5,859,037; 5,952,356: 5,965,584; 6,150,384 그리고 6,172,090호에서 더욱 기술되어 있다. 그러나, 위의 특허 중 어느 것도 본 발명으로 인한 제형의 이점에 대해 기술하고 있지 않다.

항고혈당 약물과 티아졸리딘디온 유도체의 조합을 포함하는 약학적 제형은 당해 분야에 제안되어 왔다. 예를 들어, EPO 0 749 751 (참조로 포함되어 있음)는 인슐린 민감성 인핸서(enhancer)를 포함하는 약학적 조성물에 대해 기술하고 있는데, 이는 다른 당뇨병 치료제와 배합된 티아졸리딘디온 화합물일 수 있다. 보다 자세하게는, EPO 0 749 751는 바람직한 인슐린 민감성 인핸서는 피오글리타존으로서, 이는 메트포르민, 펜포르민, 또는 부포르민과 같은 다른 당뇨병치료제와 결합할 수 있으며, 이후 이러한 약물은 통상적으로 사용하는 첨가물과 조합 (혼합하거나 또는 코팅)되어 쓴맛을 차단하거나 지속적인 방출을 이끌어 낼 수 있다.

항고혈당 약물과 티아졸리딘디온 유도체의 조합의 또 다른 예는 미국특허 제 6.011,049호 (본 명세서에서 참조문헌으로 포함)에 기술되어 있다.이 특허는 피오글리타존이나 트롤리타존과 메트포르민을 포함하는, 삼투펌프나 스킨패치와 같은 서방형태의 단일 약학적 조성물에 대해 기술하고 있다. 항고혈당 약물과 티아졸리딘디온 유도체의 조합의 또 다른 예는 미국특허 제 6,524,621호 6,475,521호 6,451,342호 및 6,153,632호 및 PCT 특허출원 제 WO 01/3594호와 WO 01/ 3594호에서도 다루고 있고 이들은 본 발명의 참조문헌에 포함되어 있다.

WO 99/47125와 미국특허 제 6,099,862호 역시 항고혈당 약물이나 저혈당 약물을 포함하는, 속방성 코팅을 한 메트포르민 삼투성 정제에 대해 기술하고 있다.

선행 기술들은 항고혈당 화합물과 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 약학 제형에 대해 다루었으나, 본 발명은 선행 기술에 비해 수많은 이점을 제공하고 있으며 이는 아래에 기술되어 있다.

본 발명의 목적은 배합되어서 제어 또는 지속적인 방출을 제공하는 제1활성 약물을 포함하는 제형을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 상기 제1활성 약물은 항고혈당 화합물이다. 본 발명은 또한 바람직하게는 티아졸리딘디온 유도체인 제2 활성 약물을 제공한다. 여기에 기술된 새로운 제형은 음식물로 인해 각각의 약물의 생물학적 이용성이 감소되지 않는 제1 및 제2활성 약물의 전달에 제공된다.

본 발명의 또 다른 목적은, 전술한 바와 같이, 팽창성 중합체에 의해 제어되는 제어 또는 서방성 기작을 나타내지 않는, 항고혈당 화합물용 제어 또는 서방성 제형으로서의 제1활성 약물의 전달, 및 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는, 속방성 제2활성 약물의 전달이 조합되어 있는 투여 제형을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 다른 목적은, 전술한 바와 같이, 항고혈당 화합물용 제어 또는 서방성 제형으로서의 제1활성 약물의 전달과 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 속방성 제2활성 약물의 전달이 조합된 것으로서, 상기 항고혈당 약물을 그러한 치료가 필요한 동물이나 인간에게 8 시간 내지 24 시간에 걸쳐 지속적이고 비맥동적 (non-pulsating) 방식으로 치료적 수준을 제공할 수 있는 투약 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 항고혈당 화합물용 제어 또는 서방성 제형으로서의 제1활성 약물의 전달과 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 속방성에 의한 제2활성 약물의 전달이 조합된 것으로서, 식사 후 투여시, 제1활성 약물의 최대 혈장 수치가 6-12 시간에서 얻어지고 또한 티아졸리딘디온 유도체의 최대 혈장 수치는 투여 후 약 1-4 시간에서 얻어지는 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 균질의 삼투 코어만을 지니는 제어 또는 서방 약학 코어로서 제 1 활성 약물을 포함하는 것으로서, 상기 삼투 코어 성분은 일반적인 타정 기술로 얻어질 수 있는 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 항고혈당 화합물용 제어 또는 서방성 제형으로서의 제1활성 약물의 전달과 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 속방성 제2활성 약물의 전달이 조합된 것으로서, 식사 후 투여시, 상기 항고혈당 화합물의 혈장 수준은 투여 후 약 6-12 시간에서 최대로 얻어지고, 티아졸리딘디온 유도체의 혈장 수준은 투여 약 1-4 시간 후에 최대로 얻어지는 투여 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 제어 또는 서방성 성분으로서의 항고혈당 약물과 속방성 성분으로서의 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 것으로서, 상기 티아졸리딘디온 유도체 총량의 적어도 80 % 이상은 투약 후 적어도 30분 이내에 방출되는 투여 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 제어 또는 서방성 성분으로서의 항고혈당 약물과속방성 성분으로서의 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 것으로서, 2 년간 보관한 후에 티아졸리딘디온 관련 화합물이나 불순물의 총량은 0.6% 이하이고 개개의 연관된 화합물이나 불순물의 양은 0.2% 이하인, 상온 보관안정성 투여 형태 (shelf stable dosage form)를 제공하는 것이다.

본 발명은 제1활성 약물, 바람직하게는 항고혈당 약물 및 제2활성 약물, 바람직하게는 티아졸리딘디온 유도체의 조합을 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 메트포르민, 부포르민 등의 비구아니드 또는 메트포르민 염산염이나 메트포르민 염 등의 약제학적으로 허용되는 염(salt)을 포함하는 제1활성 약제 및 티아졸리딘디온 유도체인 제2활성 약물이 조합된 경구 투여 제형에 관한 것이다.

상기 목적들은 제1및 제2활성 약물을 포함하는 투여 형태에 의해 이루어 질 수 있는 바, 상기 제1활성 약물은, 겔화 또는 발포중합제를 포함하거나 포함하지 않고, 방출제어형 코어, 바람직하게는 삼투압 정제로서 조성된다. 상기 제2활성성분은 방출제어형 코어의 일부분이거나 또는 바람직하게는 상기 제2활성성분의 속방성을 제공하는 방식으로서 방출제어형 코어와 결합할 수 있다. 예를 들어, 상기 제2활성 성분은 코어에 붙어 있는 막에 포함될 수 있거나 또는 제2활성성분은 코팅되거나 코팅되지 않은 방출제어형 코어에 적용될 수 있다.

일 양태에서, 상기 제2활성 약물은, 티아졸리딘디온 유도체일 수 있는데, 제형에서의 속방성 조성으로 제공되는 반면 상기 항고혈당 성분은 제형에서의 방출제어형 조성으로서 제공된다. 상기 조성의 속방성 부분은 식사 후 투여되었을 때, 상기 티아졸리딘디온 유도체의 경우 최대 혈장 농도(T_max)가 투여 후 1-12 시간, 바람직하게는 1-4 시간에서 나타나는 한편 상기 조성의 방출제어분은 항고혈당 성분의 경우 최대허용 농도가 6-12시간에서 나타나는 것이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 제형은 하루 한 번 투여될 수 있으며, 바람직하게는 식사 후 또는 식사 중에 투여되며, 가장 바람직하게는 저녁 식사 후 또는 중에 투여될 수 있다. 본 발명의 제형은 식사 중에 투여했을 때 투여 후 6-12시간 사이에서 항고혈당 약물의 최대 혈장 농도가 얻어지면서, 하루 종일 약물의 치료적 농도를 유지할 수 있다.

본 발명은 항고혈당 약물을 포함하는 제1활성 약물과 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 제2활성 약물의 조합을 포함하는 약학적 조성 또는 투여 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 항고혈당 약물은 메트포르민, 부포르민 등의 비구아니드 또는 이의 약학적 허용염이다. 항고혈당 약물은 방출제어형의 것으로 정제코어로부터, 바람직하게는 겔화 또는 팽윤성 폴리머 (gelling or swelling polymer)를 지니거나 지니고 있지 않은 삼출성 정제코어로부터 방출된다. 상기 정제코어는 항고혈당 약물과 적어도 하나의 약학적 허용 부형제를 포함한다. 본 발명의 한 양태에서 상기 정제코어는 항고혈당제, 결합제, 흡수촉진제 (absorption enhancer) 를 포함하며 상기 정제코어는 바람직하게는 폴리머 코팅으로 코팅되어 정제 주위에 막을 형성하고 막의 각 측면에 하나씩의 통로를 형성한다. 제2활성 약물은 티아졸리딘디온 유도체를 포함하며, 바람직하게는 정제코어의 막에 적용되고 상기 티아졸리딘디온 유도체의 속방 또는 방출제어에 제공된다.

본 발명에서 특징적으로 사용되는 용어인 항고혈당 약물은 인슐린 비의존형 당뇨병 (NIDDM)을 조절하거나 관리하는데 효과적인 약물을 일컫는다. 항고혈당 약물은 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 등의 비구아니드, 및 이의 약학적 허용염, 이성질체 또는 유도체 등을 포함한다.

본 발명에서 특징적으로 사용되는, 용어 티아졸리딘디온 유도체는 인슐린 비의존형 당뇨병을 조절하거나 관리하는데 효과적인 약제를 일컫는다. 이는 트로글리타존, 로지글리타존, 피오글리타존, 시글리타존 등, 및 이의 약학적 허용염, 이성질체 또는 유도체 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

그리고 결합제는 통상적으로 알려진 약학적 허용바인더를 일컫는 말로써. 폴리비닐피놀리돈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시데틸 셀룰로즈, 하이드로프로필 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알콜 등이다. 상기 열거된 결합제의 혼합물도 또한 사용될 수 있다. 바람직한 결합제는 수용성 물질로서 평균 분자량 25,000에서 3,000,000을 지니는 폴리비닐피놀리돈 등이다. 결합제는 약 0에서 40%에 이르는 코어의 총 중량을 구성하며, 바람직하게는 코어 총 중량의 3%에서 15%를 구성한다. 한 양태에서, 코어에서 결합제의 사용은 선택적이다.

보다 바람직한 일 양태에서, 코어는 선택적으로, 흡수촉진제를 포함할 수 있다. 흡수촉진제는 업계에서 통상적으로 알려진 흡수촉진제중 어느 형태라도 가능하며, 예를 들어 지방산, 계면활성제(음이온, 양이온, 양쪽성이온), 킬레이트제, 담즙산염 또는 이의혼합물이다. 특정 흡수촉진제의 바람직한 예는 레시틴, 카프릭산이나 올레산 또는 그들의 모노글리세리드인 지방산들, 소듐 라우릴 설페이트, 타우로콜산나트륨, 폴리소르베이트 80 등과 같은 계면활성제, 구연산, 피틴산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 에틸렌글리콜-비스(β-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA)과 같은 킬레이트제 등이다. 코어는 총 중량 대비 0 내지 약 20%의 흡수촉진제를 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게는 코어의 총 중량의 2% 내지 10%를 포함할 수 있다.

겔화 또는 팽윤성 폴리머를 사용하지 않는 본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 코어는 바람직하게는 결합제와 함께 항고혈당 약물을 과립화하고 윤활제와 흡수촉진제를 정제에 추가하여 과립을 압축함으로써 만들어진다. 코어는 또한 코어 성분을 롤러 콤팩터에 통과시켜 건조 과립화하고, 정제에 윤활제를 첨가하면서 과립을 압축함으로써 형성된다. 직접압축 (Direct compression) 또한 타정에 사용될 수 있다. 다른 널리 알려진 과립화 과정은 업계에 알려져 있다. 추가적으로, 윤활제, 색소 또는 염색제와 같은 다른 부형제도 또한 본 발명의 조성에 사용될 수 있다.

용어 겔화 또는 팽윤성 폴리머는 물 또는 생물학적 용액의 존재 하에서 겔화되거나, 팽윤 또는 팽창하는 폴리머를 일컫는다. 겔화 또는 팽윤성 폴리머의 대표적인 예로는 고분자량을 지닌 하이드록프로필 메틸셀룰로즈 (Dow Chemical이 시판하고 있는 METHOCEL® K100M 등)와 고분자량을 지닌 폴리에틸렌 옥사이드 (POLYOX WSR 301, WSR 303 또는 WSR COAGULANT 등)이 있다. 다른 겔화 또는 팽윤성 폴리머는 미국특허 제 4,522.625호에 개시되어 있다 (본 발명에서 참조 문헌에 포함됨).

본 발명에서 설명되는, 코어는 막 또는 서방성 코팅으로 코팅될 수 있다. 막이나 서방성 코팅을 형성하는 데 효과적인 물질로는 에틸셀룰로즈, 셀룰로즈 에스테르류, 셀룰로즈 디에스테르류, 셀룰로즈 트리에스테르류, 셀룰로즈 에테르류, 셀룰로즈 에스테르-에테르, 셀룰로즈 아실레이트, 셀룰로즈 디아실레이트, 셀룰로즈 트리아실레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 및 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트가 있다. 다른 적합한 폴리머는 미국특허 제3,845,770; 3,916,899; 4,008,719; 4,036,228 및 4,612,008호에 기재되어 있다 (본 명세서에 참조 문헌으로 포함됨). 가장 바람직한 막 또는 서방성 코팅 물질은 39.3% 내지 40.3%의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로즈 아세테이트이며 이는 Eastman Fine Chemicals에서 시판하고 있다.

하나의 다른 양태에서, 막 또는 서방성 코팅은 전술한 폴리머 중 하나와 유동 증강제 (flux-enhancing agent)를 포함할 수 있다. 상기 유동 증강제는 코어에 흡수되는 유체의 부피를 증가시켜 상기 투여 제형에서, 모든 항고혈당 약물이 상기 통로 및/또는 다공성 막을 통해 실질적으로 분배되도록 하게 한다. 상기 유동 증강제는 수용성 물질이거나 또는 장관계물질 (enteric material)일 수 있다. 상기 유동 증강제로서 효과적인 바람직한 물질의 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 수크로스 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌글리콜, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐알콜, 메타크릴산 코폴리머, 폴록사머류 (BASF에서 시판중인 LUTROL F68, LUTROL F127, LUTROL Fl 08과 같은) 및 이의 혼합물 등이다. 바람직한 유동 증강제는 PEG 400이다.

유동 증강제는 또한 메트포르민 등의 수용성 약제이거나 또는 이의 약학적 허용염일 수도 있으며, 장내 환경에서 용해되는 약물일 수 있다. 만일 유동 증강제가 약물라면, 본 제형은 유동 증강제로서 선택된 약물을 즉효적으로 방출하는 다른 장점을 가진다.

상기 유동 증강제는 코팅물 총 중량의 약 0 내지 40%를 차지한다. 가장 바람직하게는 코팅물 총 중량의 2% 내지 20%를 차지한다. 상기 유동 증강제는 막이나 서방성 코팅물로부터 용해되거나 삼출되어 유체가 코어로 들어가거나 상기 활성 성분을 용해시키게 하는 채널을 상기 막이나 서방성 코팅물에 형성한다.

상기 막 또는 서방성 코팅물은 또한 가소제와 같은 잘 알려진 부형제를 사용해 형성할 수도 있다. 일부 잘 알려진 가소제는 아디페이트, 아젤레이트, 벤조에이트, 구연산염, 스테아르산염, 이소에부케이트, 세바케이트, 트리부틸시트레이트, 트리엔부틸 시트레이트, 아세틸 트리엔부틸 시트레이트, 구연산에스테르 및 John Wiley & Sons 출판, the Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 10 (1969)에 기재된 것들을 포함한다. 바람직한 가소제로는 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜류 (PEG) (예 PEG 400, PEG 8000), 아세틸화된 모노글리세라이드, 포도씨유, 올리브 오일, 참기름, 아세틸트리부틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 글리세린 소르비톨, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레이트, 디에틸푸말레이트, 디부틸썩시네이트, 디에틸말로네이트, 디옥시프탈레이트, 디부틸세바케이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 글리세롤트리부티레이트 등이 있다. 특정한 가소제에 따라, 막이나 서방성 코팅물의 총 중량 기준으로 약 0 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 15%의 가소제를 사용될 수 있다.

일반적으로, 코어 주변의 막 또는 서방성 코팅물은 코어와 코팅물의 총 중량 기준으로 약 1% 내지 10%, 바람직하게는 약 2% 내지 5%를 포함한다.

바람직한 일 양태에서, 코어 주위의 막 또는 서방성 코팅물은, 상기 코어로부터 약물이 방출제어되는 통로를 더 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어인 통로는 입구, 오리피스, 뚫린 부분, 홀(hole), 약해진 부분, 또는 젤라틴 플러그처럼 침식해서 항고혈당 약물이 제형으로부터 방출되도록 하는 삼투경로를 형성하는 침식가능한 부분을 포함한다. 본 발명에 따른 통로는 공지되어 있고 미국특허 제 3,845,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407; 4,783,337 및 5,071,607에 기술되어 있다.

제 2 활성 약물, 바람직하게는 티아졸리딘디온 유도체는 항고혈당 약물과는 독립적이다. 상기 제2활성 약물은 티아졸리딘디온 유도체의 속방을 위하여 제형될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서 티아졸리딘디온 유도체는 항고혈당 약물을 포함하는 제어 또는 서방성 코어에 층을 이루어 적용된다. 티아졸리딘디온 유도체 레이어는 결합제, 및 흡수촉진제, 계면활성제, 가소제, 소포제 및 이의 조합물과 같은 다른 약학적 부형제를 사용한다. 흡수촉진제는 티아졸리딘디온 유도체의 층에 티아졸리딘디온 유도체의 중량에 대하여 30중량%까지의 양으로 존재할 수 있다. 결합제는 상기 티아졸리딘디온 유도체의 150중량%까지의 양으로 있을 수 있다.

일 양태에서, 상기 티아졸리딘디온 유도체 층에서의 결합제는 수용성 결합제, 바람직하게는 수용성 필름 형성 결합제로서, 20℃에서2% 수성 용액에 실험했을 때 낮은 점성, 전형적으로 50 mPa.S 미만, 바람직하게는 25 mPa.S 미만, 가장 바람직하게는 10 mPa.S 미만의 점성을 가지는 것이다. 그러한 수용성 결합제의 예로는, 각각 2-3 mPa.S 와 3-6 mPa.S의 점성을 가진 것으로 알려져 있는, 일본의 Nippon Soda Co., Ltd로부터 HPC-SSL 와 HPC-SL라는 상품명으로 시판 중인 하이드록시프로필 셀룰로즈이다.

만약 티아졸리딘디온 유도체 층에 계면활성제가 사용된다면, 계면활성제는 폴록사머와 같은 비이온 계면활성제가 바람직하다.

속방성 제 2 활성 약물 조성은 단일 제형으로 나타날 수 있는데 통상적인 방법으로 막 또는 서방성 코팅물상에 코팅함으로써 단일 제형에 포함될 수 있다. 다른 방법으로는, 이는 임의의 약학적 허용 방법을 사용하여 상기 제1활성 약물과 단일 제형으로 만들어질 수 있다. 상기 제2활성 약물의 결합은 약물 층형성 (layering), 래미네이션 (lamination), 건조 압축, 침적 (deposition), 및 프린팅 (printing)으로 구성된 그룹에서 선택된 방법을 통해 만들어질 수 있으나 이 방법에만 국한된 것은 아니다.

티아졸리딘디온 유도체가 삼투 정제코어의 막 또는 서방성 코팅물에 코팅될때, 상기 티아졸리딘디온 코팅은 수성 용매, 유기 용매, 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 코팅 용액이나 현탁액으로부터 적용되어야 한다. 전형적인 유기용매는 아세톤, 이소프로필알코올, 메탄올, 그리고 에탄올을 포함한다. 수성과 유기용매의 혼합물을 사용한다면, 물과 유기용매의 비율은 98:2 내지 2:98, 바람직하게는 50:50 내지 2:98, 가장 바람직하게는 30:70 내지 20:80, 및 이상적으로는 25:75 내지 20:80의 범위이다. 혼합된 용매 시스템이 사용될 경우, 상기 티아졸리딘디온 유도체를 막 또는 서방성 코팅물에 코팅하는 데 필요한 결합제의 양이 감소될 수 있다. 예를 들어, 결합제와 티아졸리딘디온 유도체의 비율이 1:9 내지 1:11인 혼합 용매 시스템을 사용하여 성공적인 코팅물을 얻었다. 비록 티아졸리딘디온 유도체 코팅이 막 또는 서방성 코팅물에 직접적으로 행해질 때 허용될수 있는 코팅이 이루어지지만, 바람직한 접근방법은 티아졸리딘디온 코팅을 하기전에 먼저 막이나 서방성 코팅물을 밀봉 코팅으로 코팅하는 것이다. 여기 사용된 밀봉 코팅은 활성 약학적 성분을 포함하지 않은 코팅물로서 물 속에서 빠르게 분산되거나 용해되는 것이다. 코팅과정에서의 손실을 보충하기 위해 티아졸리딘디온 코팅 용액을 약 5% 내지 20%을 더 가하는 것이 필요하며, 바람직하게는 약 10% 내지 15%의 양을 더해야 한다.

티아졸리딘디온 코팅 용액이나 현탁액은 또한 계면활성제와 기포제 (pore forming agent)를 포함할 수 있다. 기포제는 바람직하게는 염화나트륨, 염화칼륨, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필글리콜과 같은 수용성 물질이다. 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 또한 항고혈당 약물의 효과적인 속방량을 포함할 수 있다. 항고혈당 약물의 효과적인 속방량은 막에 코팅되거나 제형의 서방성 코팅물에 코팅되거나 또는 막이나 서방성 코팅물에 포함될 수 있다.

또한, Remington's Pharmaceutical Sciences(1995) 에 기재된, 다양한 희석액, 부형제, 윤활제, 염색약, 색소, 분산제 등을 사용하여 본 발명의 전술한 조성을 최적화시킬 수 있다.

메트포르민과 같은 비구아니드는 500 mg, 750 mg, 850 mg, 1000 mg을 포함하는 투여 제형으로 통상 투여된다. 피오글리타존과 같은 티아졸리딘디온 유도체는 15 mg, 30 mg, 45 mg의 용량인 제형으로 많이 투여된다. 본 발명은, 화합물과 각각의 투약량의 가능한 각 조합의 특정 예를 제공하지 않고, 전술한 치료적 조합을 포함하는 것으로 의도된다.

바람직한 제형의 양태는 다음 조성물과 같다.

제1 활성 약물

코어: 함량 (코어의 %)

약물 50-98% (75-95% 선호)

결합제 0.1-40% (3-15% 선호)

흡수촉진제 0-20% (2-10% 선호)

윤활제 0-5% (0.5-1% 선호)

코팅: 함량 (코팅의 %)

폴리머 50-99% (75-95% 선호)

유동 증강제 0-40% (2-20% 선호)

가소제 0-25% (2-15% 선호)

제2 활성 약물 함량 (총 제형의 %)

약제 0.1 -20% (1-10% 선호)

결합제 0.1-30% (1-20% 선호)

계면활성제 0-20% (0.1-15% 선호)

기포제 0-25% (0.1-15% 선호)

가소제 0-20% (0.1-15% 선호)

본 발명에 따라 제조된 제형은 USP Type 2 장치를 75 rpm으로 인공장액 900 ml (pH 7.5 인산염완충제) 및 37℃에서 시험하였을 때 하기의 용해 프로파일을 나타낸다.

제1활성 약물 방출

시간 (시) 방출%

2 0-25% (0-20% 선호)

4 10-45% (20-40% 선호)

8 30-90% (45-90% 선호)

12 NLT 50% (NLT 60% 선호)

16 NLT 60% (NLT 70% 선호)

20 NLT 70% (NLT 80% 선호)

NLT = 이상 (not less than)

제2활성 약물 방출

시간 (시) 방출%

0.5 최소 60% (NLT 75% 선호)

상기 제형의 티아졸리딘디온 성분에서 사용하기 위한 부형제 선택은 방출 특성과 효능, 그리고 티아졸리딘디온의 안정성에 크게 영향을 미칠 수 있음이 알려져 왔다. 그러므로, 본 발명의 다른 양태에서, 티아졸리딘디온의 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상이 미국 약전 26, 장치 1에 따라 100 rpm, 37℃에서 및 0.3 M KCl-HCl 완충액, pH 2.0의 900 ml을 사용하여 시험하였을 때, 45분 이내에서, 바람직하게는 40분, 가장 바람직하게는 30분 이내에서 상기 제형으로부터 방출되도록 본 발명의 티아졸리딘디온 성분의 조성이 선택되어야 한다.

상기 제형의 티아졸리딘디온 성분에서 사용되는 부형제는, 최종 투여 제형에서의 티아졸리딘디온 관련 화합물이나 불순물이 0.6% 이하, 바람직하게는 0.5% 이하, 가장 바람직하게는 0.25%이하이고 및 최종 제형에서 각각의 개별 티아졸리딘디온 관련 화합물이나 불순물은 0.25%, 바람직하게는 0.2%, 가장 바람직하게는 0.1%이하가 되도록, 선택되어야 한다. YMC-ODS-AQ, 5μm, 12Å, 4.6 x 250 mm 또는 동일한 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 버퍼, 아세토니트릴, 빙초산 (25:25:1), 이동상, 40μL 주입부피, 0.7 mL/min 유량, 25℃ 칼럼 온도 그리고 자외선 검출기의 269 nm 파장을 사용한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 최종 제형에서 티아졸리딘디온 관련 화합물이나 불순물을 결정한다.

하기 실시예는 본 발명의 내용을 설명하나, 본 발명의 내용이 여기에 한정되지는 않는다.

실시예 1

메트포르민 HCl 850 mg과 피오글리타존 15 mg을 함유하는 방출제어형 정제는 다음과 같이 제조된다.

제1활성 약물

I. 코어 (코어 조성%)

메트포르민 HCl 90.54%

포비돈 K-30¹, USP 4.38%

삼염기인산 나트륨 4.58%

마그네슘 스테아레이트 0.5%

¹ 대략적인 분자량= 50,000; 동점성 계수 (20℃에서 10% w/v 용액) = 5.5- 8.5 mPa.s.

(a) 과립화 과정

메트포르민 HCl을 40 메쉬 스크린에 통과시켜 잘게 부수고 이를 깨끗하게 폴리에틸렌 내피의 용기에 모았다. 포비돈 K-30과 삼염기인산 나트륨을 정제수에서 용해한다. 다음, 상기 잘게 부수어진 메트포르민 HCl을 유동층 분무 제립기 (top-spray fluidized bed granulator)에 첨가하여 하기 조건 하에서 포비돈과 삼염기 인산나트륨의 결합 용액을 스프레이함으로써 과립화하였다: 입구 공기 온도: 50-70℃; 분사압(atomization air pressure) 1-3 바, 및 스프레이 속도 10-100 ml/min.

상기 결합용액을 다 사용하면, 건조로 인한 손실량이 2%이하일 때까지 과립을 제립기 (granulator)에서 건조한다. 건조된 과립을 18 메쉬 스크린을 구비한 체로 통과시킨다.

(b) 타정

40 메쉬 스테인레스 스틸 스크린에 마그네슘 스테아레이트를 체질하고 이를 메트포르민 HCl 과립과 약 5분 동안 고르게 섞는다. 다음, 과립을 15/32" 둥근 표준 오목 펀치를 구비한 로타리 압축기 상에서 압축한다 (평평한 하부 펀치, 약 1 mm 오목 핀을 구비한 상부 펀치).

전술한 바와 같이, 오리피스 (orfice)는 약제학계에서 널리 쓰이고 있는 임의의 방법으로 형성될 수 있다.

(c) 밀봉 코팅(선택사항)

코어 정제는 오파드라이 (Opadry) 물질이나 다른 적합한 수용성 물질로 밀봉 코팅될 수 있는데, 우선 오파드라이 물질, 바람직하게는 오파드라이 클리어 (Opadry Clear)를 정제수에서 용해한다. 이 오파드라이 용액은 다음과 같은 조건에서 팬코터(pan coater)를 사용해 코어 정제에 뿌려진다: 38- 42℃의 배기온도; 28-40 psi의 분사압 및 10-15 ml/min의 스프레이 속도. 상기 코어 정제는 이론적인 코팅수준인 약 2 내지 4%에 도달할 때까지 밀봉용액으로 코팅된다.

II 막 (막 조성 %)

셀룰로즈 아세테이트 (398-10)² 85%

트리아세틴 5%

PEG 400 10%

² 아세틸 함량: 39.3-40.3%

(a) 막 코팅 과정

균질기로 교반하면서 셀룰로즈 아세테이트를 아세톤에 용해한다. 폴리에틸렌 글리콜 200과 트리아세틴을 상기 셀룰로즈 아세테이트 용액에 첨가하고 맑은 용액이 생길 때까지 저어주었다. 다음, 맑은 막 코팅 용액을 유동층 코팅기 (fluidized bed coater)를 사용해 하기 조건을 이용하여 밀봉 코팅정제에 뿌려주었다: 16-22℃의 생성물 온도; 약 3 bars의 분사압력 및 120-150 ml/min의 스프레이 속도. 상기 밀봉 코팅정제는 이론적인 코팅수준인 3%에 도달할 때까지 코팅된다.

III. 제2활성 약물 레이어링 ( Layering ) (제2성분의 조성 %)

피오글리타존 HCl 43.5%

트윈(Tween) 80 2.0%

하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 54.5%

트윈 80과 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 정제수에 용해한다. 다음 피오글리타존 HCl을 이 용액에 분산시킨다. 결과된 현탁액을 상기 막이 코팅된 정제에 뿌려주었다.

실시예 2

메트포르민 HCl 850 mg과 피오글리타존 15 mg을 함유하는 방출제어형 정제를 다음과 같이 생성한다.

제1활성 약물

I. 코어 (코어 조성%)

메트포르민 HCl 88.555%

포비돈 K-90³, USP 6.368%

소듐 라우릴 설페이트 4.577%

마그네슘 스테아레이트 0.5%

³대략적인 분자량= 1,000,000, 20℃에서 동점성 계수 (10% w/v 용액) = 300-700 mPa.s

(a) 과립화 과정

메트포르민 HCl과 소듐 라우릴 설페이트을 40 메쉬 스크린에 통과시켜 부수고 이를 깨끗한, 폴리에틸렌 내피의 용기에 모았다. 포비돈 K-90을 정제수에 용해 한다. 잘게 부수어진 메트포르민 HCl과 소듐 라우릴 설페이트를 유동층 분무 제립기 (top-spray fluidized bed granulator)에 첨가하여 하기 조건 하의 포비돈 결합액을 뿌려서 과립화 한다: 50-70℃의 입구 공기 온도; 1-3 바의 분사 공기압 및 10-100 ml/min의 분사 속도

결합용액을 다 사용하면, 건조로 인한 손실량이 2%이하일 때까지 과립들을 제립기(granulator)에서 건조시킨다. 건조된 과립은 18 메쉬 스크린을 구비한 체를 통과시킨다.

(b) 타정

마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 스테인레스 스틸 스크린으로 통과시키고 메트포르민 HCl 과립과 약 5분 동안 혼합한다. 혼합 후 과립을 15/32" 둥근 표준 오목 펀치를 구비한 로타리 프레스에서 압축한다 (평평한 하부 펀치, 약 1 mm 오목 핀을 구비한 상부 펀치).

전술한 바와 같이, 오리피스 (orifice)는 약제학계에서 널리 쓰이고 있는 임의의 방법으로 형성될 수 있다.

(c) 밀봉 코팅(선택사항)

II 막 (막 조성 %)

셀룰로즈 아세테이트(398-10)⁴ 85%

트리아세틴 5%

PEG 400 10%

⁴아세틸 함량 39.3-40.3%

(a) 막 코팅 과정

균질기로 교반하면서 셀룰로즈 아세테이트를 아세톤에 용해한다. 폴리에틸린 글리콜 400과 트리아세틴을 상기 셀룰로즈 아세테이트 용액에 첨가하고 맑은 용액이 생길 때까지 저어주었다. 다음, 맑은 막 코팅 용액을 유동층 코팅기를 사용해 하기 조건을 이용하여 밀봉 코팅정제에 뿌려주었다: 16-22℃의 생성물 온도; 약 3 bar의 분사압력 및 120-150 ml/min의 스프레이 속도. 상기 밀봉 코팅정제는 이론적인 코팅수준인 3%에 도달할 때까지 코팅된다.

III. 제2활성 약물 레이어링 ( Layering ) (제2 성분의 조성 %)

피오글리타존HCl 43.5%

트윈(Tween 80) 2.0%

하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 54.5%

실시예 3

메트포르민 HCl 500 mg과 피오글리타존 15 mg을 함유하는 방출제어형 정제를 다음과 같이 생성한다:

I. 제1활성 약물

500 mg의 메트포르민 막이 코팅된 정제를, 컴파운드 컵 툴링을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서 설명된 바와 같이 제조한다. 500 mg의 메트포르민 막 코팅정제는 다음과 같은 조성을 지닌다.

코어

메트포르민 HCl 500 mg/정제

포비돈 K-90, USP 35.96 mg/정제

소듐 라우릴 설페이트, NF 25.84 mg/정제

마그네슘 스테아레이트 NF 2.82 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어(YS-I -7006) 23.53 mg/정제

막 코팅셀룰로즈 아세테이트 398-10, NF 23.56 mg/정제

트리아세틴, USP 1.39 mg/정제

폴리에틸렌 글리콜 400, NF 2.77 mg/정제

총중량 615.87 mg/정제

II. 제2활성 약물 레이어링( Layering )

피오글리타존 HCl의 즉효방출량을 단계 1에서 준비된 500 mg의 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한다. 최종 정제는 다음의 조성을 지닌다.

메트포르민 HCl 막 코팅 615.87 mg/정제

피오글리타존 코팅

피오글리타존 HCl 16.53 mg/정제

트윈 80 2.0 mg/정제

폴리플라스돈 XL 15.0 mg/정제

오파드라이 클리어 (YS-I -7006) 8.47 mg/정제

색소 코팅

오파드라이 화이트 10.0 mg/정제

광택 코팅

칸데릴라 왁스 가루 2.0 mg/정제

피오글리타존 코팅을 500 mg의 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 직접 적용한다. 오파드라이 클리어 0.252 kg, 폴리플라스돈 XL 0.269 kg , 및 트윈 80 0.036 kg을, 균질기를 사용해 정제수 9.908 kg에서 용해시켜 상기 피오글리타존 코팅을 제조한다. 이러한 성분들이 용해되면, 피오글리타존 HCl 0.296 kg이 용액 안으로 분산되고 균질화된다. 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건에 따라 상기 균질화된 분산액을 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 직접 적용한다:

스프레이 속도 15-27 mL/min

배출온도 42-47℃

분사압 25 psi

팬 속도 5-9 rpm

입구 공기 유동 300-400 CFM

피오글리타존 코팅을 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한 후, 오파드라이 화이트의 미적 코팅 또는 컬러 코팅을 피오글리타존 코팅정제에 적용한다. 0.179 kg의 오파드라이 화이트를 1.791 kg의 정제수에 분산시켜서 상기 컬러 코팅을만든다. 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건에 따라 오파드라이 화이트 현탁액을 피오글리타존 코팅정제에 가한다:

스프레이 속도 20-35 mL/min

배출온도 35-45℃

분사압 25 psi

팬 속도 9 rpm

입구 공기 유동 390-500 CFM

컬러 코팅을 적용한 후, 0.036 kg의 칸데릴라 (Candelilla) 왁스 가루를 사용해 정제를 광택 낸다.

실시예 4

1. 제1활성 약물

500 mg 메트포르민 막이 코팅된 정제를, 컴파운드 컵 툴링을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서 설명된 바와 같이 제조한다. 500 mg의 메트포르민 막 코팅정제는 다음과 같은 조성을 지닌다.

코어

메트포르민 HCl 500mg/정제

포비돈 K-90, USP 35.96 mg/정제

소듐 라우릴 설페이트, NF 25.84 mg/정제

마그네슘 스테아레이트 NF 2.82 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어(YS-I -7006) 23.53 mg/정제

막 코팅셀룰로즈 아세테이트 398-10, NF 23.56 mg/정제

트리아세틴, USP 1.39 mg/정제

폴리에틸렌 글리콜400, NF 2.77 mg/정제

총중량 615.87 mg/정제

II. 제2활성 약물 레이어링

피오글리타존 HCl의 속방량을 단계 1에서 준비된 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한다. 최종 정제는 다음의 조성을 지닌다.

메트포르민 HCl 막 코팅정제 615.87 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 (YS- 1-7006) 13.8 mg/정제

피오글리타존 코팅

피오글리타존 HCl 16.53 mg/정제

트윈 80 2.0 mg/정제

염화나트륨 4.27 mg/정제

오파드라이 클리어 (YS-I -7006) 2,0 mg/정제

컬러 코팅

오파드라이 화이트 8.10 mg/정제

광택 코팅

칸데릴라 왁스 가루 0.20 mg/정제

0.258 kg의 오파드라이 클리어를 2.576 kg의 정제수에서 용해시키고 밀봉 코팅 용액을 제조하고 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 이용해 이 용액을 약 12.088 kg의 500 mg 막 코팅 메트포르민 HCl 정제코어에 분사한다. 밀봉 코팅은 다음 조건 하에 행해진다.

스프레이 속도 20-35 mL/min

배출온도 35-450℃

분사압 25 psi

팬 속도 9 rpm

입구 공기 유동 390-500 CFM

밀봉 코팅된 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 피오글리타존 코팅을 적용한다. 균질기를 이용해 0.040 kg의 오파드라이 클리어, 0.085 kg의 염화나트륨 및 0.040 kg의 트윈 80을 4.915 kg의 정제수에 용해하여 피오글리타존 코팅을 제조한다. 이러한 성분들이 용해된 후, 0.328 kg의 피오글리타존 HCI를 용액 안으로 분산시키고 균질화 한다. 다음, 하기 조건에 따라 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용하여, 상기 균질화된 분산물을 밀봉 코팅된 500 mg 메트포르민 HCI 막 코팅정제에 적용한다.

스프레이 속도 10-30 mL/gun/min

배출온도 35-450℃

분사압 20-40 psi

패턴(Pattern) 기압 20-40 psi

팬 속도 8-12 rpm

입구 공기 유동 250-450 CFM

피오글리타존 코팅을 밀봉 코팅된 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한 후, 오파드라이 화이트의 미적 코팅 또는 컬러 코팅을 피오글리타존 코팅정제에 적용한다. 0.179 kg의 오파드라이 화이트를 1.791 kg의 정제수에 분산시켜서 상기 컬러 코팅을 만든다. 밀봉 코팅의 적용에 대하여 전술한 바와 유사한 조건을 사용하여 오파드라이 화이트 현탁액을 피오글리타존 코팅정제에 적용한다. 컬러 코팅 적용 후, 0.004 kg의 칸데릴라 왁스 가루를 사용해 정제를 광택 낸다.

실시예 5

메트포르민 HCl 1000 mg과 피오글리타존 30 mg을 함유하는 방출제어형 정제를 하기와 같이 제조한다:

I. 제1활성 약물

A. Core (코어 조성 %)

메트포르민 HCl 88.07%

포비돈 K-90³, USP 6.87%

소듐 라우릴 설페이트 4.55%

마그네슘 스테아레이트 0.5%

³대략적인 분자량 = 1 ,000,000 20℃에서 동점성 계수(10% w/v 용액) 300-700 mPa.s

약 206.34 kg의 정제수를 스테인리스 스틸 조에 넣고 약 10.86 kg의 포비돈 K-90를 추가한다. 이 용액을 약 330-360 rpm에서 약 45분간 또는 포비돈이 완전히 용해될 때까지 섞는다. #813 스크린을 구비하나 스페이서를 가지지 않은 코밀 (Comil)로 약 139.14 kg의 메트포르민 HCl를 840-850 rpm에서 통과시킨다.

1.5 mm 크기의 노즐 세 개를 지닌 부르스터 인서트 (Wurster insert) (직경 32" 35 mm 높이)를 구비한 GPCG-60 (Glatt) 브랜드의 유동층 코팅기에 상기 체질된 메트포르민 HCl을 적재한다. 상기 메트포르민 HCl를 유동화하고 생성물 온도를 약 38-43℃로 조정한다. 포비돈 용액을 분사압 약 2.5-3.0 바(bar)와 다음의 펌프 속도에 맞추어 유동화된 메트포르민 HCl에 스프레이한다:

0-15 분 491-515 g/min (타겟 500g/min)

16-30 분 680-710 g/min (타겟 700 g/min)

31-45 분 860-910 g/min (타겟 900 g/min)

46-60 분 1090-1170 g/min (타겟 1100 g/min)

61 분 내지 최종시점 1170-1220 g/min (타겟 1200 g/min)

포비돈 용액을 소비한 후, 건조로 인한 손실률이 2%가 되기 전까지, 과립을 유동층에서 약 2100 CFM 및 60℃의 입구 공기 온도에서 건조 시킨다. 그 결과 발생하는 과립을 #1143 메쉬 스테인레스 스틸 스크린 및 #075 스페이서를 구비한 코밀 (Comil)로 1086-1088 rpm의 속도로 통과시켜 약 150 kg의 메트포르민 HCI 과립을 생성한다. 이러한 과립화 과정을 두 번째 반복하여 약 300 kg의 메트포르민 HCI 과립을 생산한다.

약 300 kg의 메트포르민 과립을 50 cu. Ft. Slant-Cone 블렌더에 약 14.38 kg의 소듐 라우릴 설페이트과 함께 첨가하고 약 20분간 혼합하다. 약 1.58 kg의 마그네슘 스테아레이트를 #40 메쉬 스테인레스 스틸 스크린에 통과시키고 Slant- Cone 블렌더의 혼합물에 첨가한다. 그 결과 발생하는 혼합물을 약 5분간 혼합하고 1/2" 둥근 컴파운드 컵 다이를 구비한 통상적인 타정기를 사용하여 6의 예비 압력 6 및 38의 주압력에서 정제로 압축한다. 결과된 정제는 1044 g에서 약 1226 g의 중량 범위를 지니며, 목표중량1135g, 강도 20-36 kp (목표강도 28 kp), 부스러짐성 0.8% 이하를 나타낸다.

B. 밀봉 코팅

우선 오파드라이 물질, 바람직하게는 약 3.98 kg의 오파드라이 클리어(YS-I -7006)를 21.49 kg의 정제수에서 용해시켜, 상기 제조된 코어 정제 약 57.61 kg을 오파드라이 물질 또는 다른 적합한 수용성 물질과 함께 밀봉 코팅시킨다. 다음, 다음 조건 하에서 36" 팬과 3개의 스프레이 건을 구비한 O'Hara Lab Coat III 팬 코터를 사용해 코어 정제에 오파드라이 용액을 스프레이 한다: 40-47℃의 배출 온도; 50±10 psi의 분사압, 및 180±60 g/min/3개 건(gun)의 스프레이 속도, 4-8 rpm의 팬 속도 및 1000±200 CFM의 공기 용적. 코어정제는 이론적인 코팅수준인 약 2.8 내지 4.4%에 도달할 때까지 밀봉 코팅용액으로 코팅된다.

C. 막 코팅

셀룰로즈 아세테이트 막 코팅을 밀봉 코팅된 메트포르민 HCI 정제코어에 적용하여 하기 조성을 지닌 막 코팅 메트포르민 HCI정제를 생성한다:

메트포르민 HCl 1000mg 정제 98.456%

셀룰로즈 아세테이트 (398-10)⁴ 1.313%

트리아세틴 0.077%

PEG 400 1.54%

⁴아세틸 함량 39.3-40.3%

약 29.95 kg의 아세톤을 스테인리스 스틸 조에 첨가 한 후, 약 0.788 kg의 셀룰로즈 아세테이트를 첨가하고, 용액이 맑아질 때까지 약 20분간 혼합한다. 용액이 맑아지면 약 0.092 kg의 폴리에틸렌 글리콜 400을 상기 용액에 첨가하여 약 5분간 섞어주고, 0.046 kg의 트리아세틴을 첨가한다. 이 용액을 다시 약 5분간 섞는 다.

약 59.07 kg의 밀봉 코팅된 메트포르민 HCI 정제를 1.5 mm 사이즈의 노즐 한 개를 지닌 부르스터 인서트 (18" 크기 45 mm 높이)를 구비한 GPCG-60 (Glatt) 브랜드의 유동층 코팅기에 적재한다. 이 밀봉 코팅된 메트포르민 HCl정제를 유동화하고 생성물 온도를약 21±30℃로 조정한다. 분사압 약 2.0-3.0 bar, 공기 용적 1600±300 CFM, 스프레이 속도 400±100 g/분의 조건에서 1-2% 중량 획득을 얻을 때까지(목표치는 1.38%), 셀룰로즈 아세테이트 용액을 유동화된 밀봉 코팅 메트포르민 HCl 정제에 스프레이한다. 소정량의 막코팅이 생성되면, 막 코팅정제를 유동층에서 21±3℃와 1350±100 CFM의 조건 하에 약 10분간 건조시킨 후, 다시 40℃ 및 1350±100 CFM의 조건에서 5분간 건조시킨다.

결과된 막 코팅정제는 레이저로 뚫어 막 코팅정제의 각 면의 대략적인 중심부에 각각 평균 지름 0.5 mm인 오리피스를 형성한다 (예, 2개의 오르피스). 상부는 6.5±2 mm이고 하부는 6.75±2 mm이며 레이져의 펄스폭 (pulse width)은 170±70이고 펄스지연은 각각 340±150와 350±150이다.

II. 제2활성 약물

피오글리타존 HCl의 속방량을 단계 1에서 제조한 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한다. 최종 정제는 하기의 조성을 갖고 있다.

메트포르민 HCl 막 코팅정제 1201.0 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어 (YS- 1-7006) 16.0 mg/정제

피오글리타존 코팅

피오글리타존 HCl 33.06 mg/정제

염화나트륨 4.27 mg/정제

오파드라이 클리어(YS-I -7006) 3.0 mg/정제

컬러 코팅

오파드라이 II 화이트 (Y-22-7719) 20.27 mg/정제

광택 코팅

칸데릴라 왁스 가루 0.40 mg/정제

0.174 kg의 오파드라이 클리어를 3.478 kg의 에탄올에 분산시키고 이 분액을 15분간 섞어 밀봉 코팅을 제조한다. 이 분산액을 약 13.174 kg의 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 스프레이한다. 밀봉 코팅을 다음 조건에 따라 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한다:

스프레이 속도 10-30 ml/gun/min

배출온도 25-45℃

분사압 20-40 psi

팬 속도 6-12 rpm

패턴 기압 20-40 psi

입구 공기 유동 250-450 CFM

피오글리타존 코팅을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한다. 균질기를 이용해 0.036 kg의 오파드라이 클리어 및 0.046 kg의 염화나트륨 을 5.344 kg의 에탄올에 용해하여 피오글리타존 코팅액을 제조한다. 이러한 성분들을 분산한 후, 0.359 kg의 피오글리타존 HCI를 용액으로 분산시키고 균질화 시킨다. 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건에 따라 균질화된 분산액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCI 막 코팅정제에 적용한다.

스프레이 속도 10-30 mL/gun/분

배출온도 25-45℃

분사압 20-40 psi

팬 속도 6-12 rpm

패턴 기압 20-40 psi

입구 공기 유동 250-450 CFM

피오글리타존 코팅을 적용한 후, 오파드라이 II 화이트의 미적 코팅 또는 컬러 코팅을 피오글리타존 코팅정제에 적용한다. 컬러 코팅액은 0.220 kg의 오파드라이 II 화이트를 4.407 kg의 에탄올에 분산시켜서 제조된다. 오파드라이 II 화이트 현탁액을 전술한 밀봉 코팅에서와 비슷한 조건 하에서 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 피오글리타존 HCI 코팅정제에 적용한다. 컬러 코팅이 되고 나면, 0.004 kg의 칸데릴라 왁스 가루를 사용해 정제를 광택 낸다.

실시예 6

메트포르민 HCl 1000 mg과 피오글리타존30 mg을 함유하는 방출제어형 정제는 다음과 같이 생성된다.

I. 제1활성 약물

1000 mg막 코팅정제를 실시예 5에 설명한 바와 같이 제조한다. 1000 mg 막 코팅정제는 다음과 같은 조성을 지닌다:

코어

메트포르민 HCl 1000 mg/정제

포비돈 K-90, USP 78.0 mg/정제

소듐 라우릴 설페이트, NF 51.69 mg/정제

마그네슘 스테아레이트, NF 5.65 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어(YS-I -7006) 47.05 mg/정제

막 코팅

셀룰로즈 아세테이트, 398-10, NF 15.77 mg/정제

트리아세틴, USP 0.92 mg/정제

폴리에틸렌 글리콜 400, NF 1.85 mg/정제

총중량 1201.0 mg/정제

II. 제2활성 약물

피오글리타존 HCl의 속방량을 단계 1에서 제조한 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한다. 최종 정제는 다음의 조성을 지닌다:

메트포르민 HCl 막 코팅정제 1201.0 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어 (YS-I -7006) 21.0 mg/정제

피오글리타존 코팅

피오글리타존 HCl 33.06 mg/정제

염화나트륨 5.0 mg/정제

오파드라이 클리어 (YS- 1 -7006) 3.7 mg/정제

컬러 코팅

오파드라이 II 화이트 (Y-22-7719) 21.54 mg/정제

광택 코팅

칸데릴라 왁스 가루 0.40 mg/정제

상기 밀봉 코팅을 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한다. 0.229 kg의 오파드라이 클리어를 4.573 kg의 알코올 USP에 분산시키고 분산액을 15분간 섞어서 밀봉 코팅액을 제조한다. 고정층의 정부에서부터 4±2"에 설치된 노즐 팁을 구비한 O'Hara Labcoat III 팬 코터를 다음 조건에 따라 사용하여 상기 분산액을 약 13.08 kg의 1000 mg 메트포르민 HCl 정제코어에 스프레이 한다:

스프레이 속도 25±10 mL/gun/분

배출온도 25℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 (Supply Air Flow) 200±100 CFM

패턴 기압 10-40 psi

밀봉 코팅 분산액이 코팅 과정에서 소진될 때까지 지속적으로 교반된다.

다음 피오글리타존 코팅을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCI 막 코팅정제에 적용한다. 4.434 kg의 알코올 USP와 1.250 kg의 정제수를 섞고 (알코올 대 정제수의 비율은 약 78:22이다.) 천천히 0.040 kg의 오파드라이 클리어를 용매 혼합물에 분산시켜 피오글리타존 코팅액을 제조한다. 오파드라이 클리어가 분산되면 약 10분간 균질화시킨다. 오파드라이 분산액이 균질화되면, 0.054 kg의 염화나트륨을 분산액에 더하고 약 2분간 균질화한다. 염화나트륨이 균질화되면, 0.360 kg의 피오글리타존 HCI를 천천히 용매 혼합물로 분산시키고 약 10분간 균질화시킨다. 피오글리타존 HCI가 균질화되면, 균질기를 혼합 용기에서 제거하고 에어 믹서(air mixer)로 대체한 후 약 15분간 더 혼합한다. 피오글리타존 현탁액을 교반하면서 코팅 과정에서 소진될 때 까지 사용한다. 고정층의 정부에서부터 4±2"에 설정된 노즐 팁을 구비한 24" O'Hara Labcoat 팬 코터를 사용해 다음 조건에 따라 피오글리타존 HCI 현탁액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅 정제코어에 적용한다.

스프레이 속도 25±10 mL/gun/분

배기온도 25±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

패턴 기압 10-40 psi

공급 공기 유동 200±100 CFM

피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한 후, 오파드라이 II 화이트의 미적 코팅액을 피오글리타존 코팅정제에 적용 한다. 0.235 kg의 오파드라이 II화이트(Y-22-7719)를 4.691 kg의 알코올 USP 에 분산시키고 분산액을 약 한 시간 동안 섞어서 미적코팅을 제조한다. 고정층의 정부에서부터 4±2"에 설정되어 있는 노즐 팁을 구비한 24" O'Hara Labcoat 팬 코터를 사용해 다음 조건에 따라 오파드라이 II화이트 분산액을 피오글리타존 HCl 코팅정제에 적용한다:

스프레이 속도 25±10 mL/gun/분

배기온도 25℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 200±100 CFM

패턴 기압 10-40 psi

컬러 코팅 분산액은 분산액이 코팅 과정 중에 소진될 때까지 지속적으로 저어 주었다.

미적코팅 현탁액이 소진되고 나면, 정제를 팬 속도 약 2-8 rpm, 배기온도 25±5℃의 조건하에서 코팅 팬에서 약 5분간 건조시킨다. 정제가 건조되고 나면 배출 공기를 끄고 팬 속도를 약 3-4 rpm로 조정하였다. 그리고 60 메쉬 스크린을 통과한 0.004 kg의 칸데릴라 왁스 가루를 정제 위에 뿌려 주었다. 정제를 왁스 속에서 약 5분간 굴려준 후 배기를 켜고 정제를 약 10분간 더 굴려 주었다.

상기 완성된 광택 정제는 USP 장치 타입 1에서 100 rpm으로 pH 2.0 HCI-0.3M KCl 완충액에서 시험하였을 때, 하기의 피오글리타존 HCl 용해 프로파일을 나타낸 다.

시간 방출된 피오글리타존 %

10 분 42%

20 분 79%

30 분 95%

45 분 102%

완성된 광택 정제는 또한 YMC-ODS-AQ, 5 μm, 120Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산 (25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm 파장을 사용해 HPLC로 실험했을 때 하기의 피오글리타존과 관계된 화합물을 포함하였다.

명칭 상대적 보유 시간 함량(%)

RS-I 0.7 N.D*.

피오글리타존 1.0

RS-2 1.5 0.03

RS-3 3.4 0.04

RS-4 1.2 0.04

RS-5 2.8 0.04

*N.D. = 검출되지 않음

RS-1은 (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-5-하이드록시-2,4- 티아졸리딘디온이다.

RS-2는 (z)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온이다.

RS-3은 (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-3-[2-(5-에틸-2- 피리딜)에틸]-2,4-티아졸리딘디온이다.

RS-4는 (+/-)-에틸-2-카르바모일티오-3-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-프로피오네이트이다.

RS-5는 에틸-3-p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-프로피오네이트이다.

완성된 광택 정제를 2g의 SORB-IT® 제습낭 한 개를 포함하는 100 cc의 HDPE 병에 포장하고 40℃ 와 75%의 상대적인 습도의 향상된 안정적인 조건에서 3월 동안 보관하였다. 보관 후에, 완성된 광택 정제는 USP 장치 타입 1에서 100PRM 으로 pH 2.0 HCI-0.3M KCl 완충액에서 시험하였을 때의 하기의 피오글리타존 HCl 용해 프로파일을 나타낸다.

시간 방출된 피오글리타존%

10 분 38%

20 분 73%

30 분 92%

45 분 101%

YMC-ODS-AQ, 5μm, 120Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산 비율 (25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm파장을 사용해 HPLC 로 실험하였 을 때, 저장된 최종 광택 정제는 또한 하기의 피오글리타존 관련 화합물을 포함하였다.

이름 상대적 보유 시간 함량 (%)

RS-1 0.7 N.D*.

피오글리타존 1.0

RS-2 1.5 0.03

RS-3 3.4 0.03

RS-4 1.2 0.02

RS-5 2.8 0.04

*N.D. = 검출되지 않음

실시예 7

메트포르민 HCl 1000 mg과 피오글리타존 30 mg을 함유하는 방출제어형 정제를 다음과 같이 제조한다.

A. 제1활성 약물 코어

셀룰로즈 아세테이트 코팅된 메트포르민 HCl 정제를 실시예 5에서 설명된 바와 같이 제조한다.

B. 제2활성 약물

피오글리타존 HCl의 속방을 위의 단계 A 에 따라 준비된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한다. 완성된 정제는 다음의 조성을 지닌다.

메트포르민 HCl 막 코팅정제 1201.0 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어 (YS-1-7006) 9.00 mg/정제

피오글리타존 코팅

피오글리타존 HCl 33.06 mg/정제

하이드록시프로필 셀룰로즈, NF (HPC-SSL) 9.0 mg/정제

락토오즈 모노하이드레이트, NF(개질 분무 건조) 30.0 mg/정제

폴리에틸렌 글리콜 8000, NF 0.450 mg/정제

티타늄 다이옥사이드, USP 0.90 mg/정제

광택 코팅

칸데릴라 왁스 가루 0.40 mg/정제

전술한 단계 A에서 제조한 약 12.09 kg의 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 밀봉 코팅액을 적용하였다. 밀봉 코팅액은 약 0.91 kg의 오파드라이 클리어(YS-I -7006)를 약 1.133 kg 의 정제수에서 30분간 분산시킴으로서 제조하였다. 고정충의 정부에서부터 4±2"에 설정된 노즐 팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 이 분산액을 약 12.09 kg의 1000 mg 메트포르민 HCl 막이 코팅 정제코어에 적용하였다:

스프레이 속도 25±10 mL/gun/min

배기온도 40℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 300±100 CFM

패턴 기압 10-40 psi

피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 피오글라타존 코팅액은 약 0.104 kg의 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF (HPC-SLL)를 약 8.499 kg의 정제수에 분산시켜 제조하였다. HPC-SLL과 물을 약 20분간 혼합하고 0.347 kg의 락토오즈 모노하이드레이트, NF(개질 분무 건조)를 HPC-SSL/물 혼합물에 첨가하고 약 2분간 섞어 주었다. 락토오즈가 혼합된 후, 약 0.005 kg의 폴리에틸렌 글리콜 8000 NF과 0.010 kg의 티타늄 다이옥사이드, USP를 물, HPC-SSL , 락토오즈 혼합물에 첨가하고 5분간 혼합하였다. 5분간 혼합한 후, 약 0.383 kg의 피오글리타존 하이드로클로라이드를 코팅 용액에 분산시켰다. 이 코팅 용액은 코팅 과정에서의 손상되는 물질을 보충하기 위해 약 15%의 물질을 더 포함하고 있다. 피오글리타존 현탁액을 현탁액이 코팅 과정에서 소진될 때까지 교반하였다. 고정충 정부에서부터 4±2"에 설정된 노즐팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 피오글리타존 HCl 현탁액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅 정제코어에 적용하였다:

스프레이 속도 25±10 mL/gun/분

배기온도 40℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

패턴 기압 10-40 psi

공급 공기 유동 300±100 CFM

피오글리타존 정제가 건조되고 나면 배기를 끄고 팬 속도를 약 3-4 rpm로 조정하였다. 그리고 60 메쉬 스크린을 통과한 0.004 kg의 칸데릴라 왁스 가루를 정제 위에 뿌려 주었다. 정제를 왁스 속에서 약 5분간 굴려준 후 배기를 켜고 정제를 약 10분간 더 굴려 주었다.

완성된 광택 정제는 USP 장치 타입 1에서 100 rpm으로 pH 2.0 HCI- 0.3M KCl 완충액에서 시험하였을 때 피오글리타존의 95%이상을 방출하였다. 완성된 정제는 또한 35 kp보다 높은 강도와 0.00%의 부스러짐성을 나타낸다. 완성된 광택 정제를 피오글리타존 관계 화합물에 대해, YMC-ODS-AQ, 5μm, 12Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산(25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃ 의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm파장을 이용하는 HPLC를 사용하여 시험하였다. 실험의 결과는 아래 표 1에 나타나 있다.

완성된 광택 정제는 3g의 SORB-IT® 제습낭 하나를 포함하는 100 cc의 HDPE 병에 포장하고 40℃ 와 75%의 상대적인 습도라는 향상된 안정적인 조건에서 15일, 1월, 2월, 3월, 그리고 6월 보관하였다. 보관 후에, 최종 광택 정제를 HPLC 으로 YMC-ODS-AQ, 5μm, 12Å, 4.6 x 250 mm column, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액:아세토니트릴:빙초산 (25:25:1) 이동상, 40μL 주입 볼륨, 0.7 mL/min 유속, 25℃의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm파장을 사용해 실험했을 때 하기의 피오글리타존 관련 화합물을 포함하는 것이 발견되었다.

명칭	개시	0.5M	IM	2M	3M	6M
명칭	(%)	(%)	(%)	(%)	(%)	(%)
RS-1	0.01	0.01	0.01	N.D.	N.D.	N.D.
RS-2	0.02	0.03	0.03	0.02	0.03	0.02
RS-3	0.03	0.04	0.03	0.03	0.04	0.04
RS-4	0.03	0.02	0.03	0.03	0.02	0.02
RS-5	0.04	0.04	0.04	0.04	0.03	0.04

"M" = 월(月)

실시예 8

메트포르민 HCl 1000 mg과 피오글리타존 30 mg을 함유하는 방출제어형 정제를 다음과 같이 제조하였다.

A. 제1활성 약물 코어

셀룰로즈 아세테이트 코팅된 메트포르민 HCl 정제를 실시예 5에서 기술된 바에 따라 제조하였다.

B. 제2활성 약물

피오글리타존 HCl의 속방량을 단계 A에 따라 제조한 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 완성된 정제는 다음의 조성을 지닌다.

메트포르민 HCl 막 코팅정제 1201.0 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어 (YS- 1-7006) 9.00 mg/정제

피오글리타존 코팅

피오글리타존 HCl 33.06 mg/정제

하이드록시프로필 셀룰로즈, NF (HPC-SSL) 9.0 mg/정제

락토오즈 모노하이드레이트, NF(개질 분무 건조) 30.0 mg/정제

폴리에틸렌 글리콜 8000, NF 0.450 mg/정제

티타늄 다이옥사이드, USP 0.90 mg/정제

컬러 코팅

하이드록시프로필 셀룰로즈, NF (HPC-SSL) 5.5 mg/정제

폴리에틸렌 글리콜 8000, NF 1.38 mg/정제

티타늄 다이옥사이드, USP 0.60 mg/정제

광택 코팅

칸데릴라 왁스 가루 0.40 mg/정제

전술한 단계 A에서 준비된 약 13.02 kg의 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 밀봉 코팅액을 적용시켰다. 밀봉 코팅액은 약 0.098 kg의 오파드라이 클리어(YS-I -7006)를 약 1.220 kg 의 정제수에서 30분간 분산시킴으로서 제조되었다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건에 따라 상기 분산액을 약 13.02 kg의 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅 정제코어에 스프레이하였다.

스프레이 속도 25±10 mL/gun/분

배출온도 40℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 300±100 CFM

패턴 기압 10-40 psi

다음, 피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 피오글라타존 코팅액은 약 0.108 kg의 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF (HPC-SLL)를 약 8.753 kg의 정제수에 분산시켜 제조되었다. HPC-SLL과 물을 약 20분간 혼합하고 0.358 kg의 락토오즈 모노하이드레이트 NF (개질 분무 건조)를 HPC- SSL/물 혼합물에 첨가하여 약 2분간 섞어 주었다. 락토오즈가 섞이고 나면 약 0.006 kg의 폴리에틸렌 글리콜 8000 NF과 0.011 kg의 티타늄 다이옥사이드 USP를 물, HPC-SSL , 락토오즈 혼합물에 첨가하고 5분간 섞어 주었다. 5분간 섞은 후에, 약 0.394 kg의 피오글리타존 하이드로클로라이드를 코팅 용액에 분산시켰다. 이 코팅 용액은 코팅 과정에서의 손상되는 물질을 보충하기 위해 약 10%의 물질을 더 포함하고 있다. 피오글리타존 현탁액을 현탁액이 코팅 과정에서 소진될 때까지 저어주었다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건이 구비된 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 피오글리타존 HCl 현탁액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅 정제코어에 적용하였다.

스프레이 속도 20±10 mL/gun/분

배출온도 40℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

패턴 기압 10-40 psi

공급 공기 유동 300±100 CFM

피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한 후, 컬러 또는 미적 코팅액을 피오글리타존 코팅정제에 적용하였다. 컬러 코팅액은 0.060 kg의 HPC-SSL, NF과 0.015 kg의 폴리에틸렌 글리콜 8000, NF, 그리고 0.060 kg의 티타늄 다이옥사이드 USP를 0.810 kg의 정제수에에 분산시키고 분산액을 약 30분 동안 섞어서 제조되었다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 컬러 코팅액을 피오글리타존 HCl 코팅정제 위에 뿌렸다.

스프레이 속도 20±10 mL/gun/분

배출온도 40℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 300±100 CFM

패턴 기압 10-40 psi

컬러 코팅 분산액은 분산액이 코팅 과정 중에 소진될 때까지 지속적으로 교반하였다.

컬러 코팅 현탁액이 소진되고 나면, 정제를 팬 속도 약 2-8 rpm, 배기온도 40±5℃의 조건하 코팅 팬에서 약 5분간 건조시켰다. 이때 정제가 건조되고 나면 배기를 끄고 팬 속도를 약 3-4 rpm에 조정하였다. 그리고 60 메쉬 스크린을 통과한 0.004 kg의 칸데릴라 왁스 가루를 정제 위에 뿌려 주었다. 정제를 왁스 속에서 약 5분간 굴려준 후 배기를 켜고 정제를 약 10분간 더 굴려 주었다.

완성된 광택 정제는, USP 장치 타입 1에서 100 rpm으로 pH 2.0 HCI- 0.3M KCl 완충액에서 시험하였을 때 피오글리타존의 90% 이상을 방출하였다. 실험된 12개 용기에서는 평균적으로 96%가 방출되었다. 완성된 정제는 또한 35 kp보다 높은 강도와 0.1%의 부스러짐성을 나타낸다. 완성된 광택 정제를 피오글리타존 관계 화합물에 대해, YMC-ODS-AQ, 5μm, 12Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산(25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃ 의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm파장을 이용하는 HPLC를 사용하여 시험하였다. 실험의 결과는 아래 표 2에 나타나 있다.

최종 광택 정제를 3g의 SORB-IT® 제습낭 한 개를 포함하는 100 cc의 HDPE 병에 포장하고 40℃ 와 75%의 상대적인 습도의 향상된 안정적인 조건에서 15일, 1월, 2월, 3월, 그리고 6월 동안 보관하였다. 보관 후에, 완성된 광택 정제는 또한 YMC-ODS-AQ, 5 μm, 120Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산 (25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm 파장을 사용해 HPLC로 실험했을 때 하기의 피오글리타존과 관계된 화합물을 포함하였다.

명칭	개시	0.5M	IM	2M	3M	6M
명칭	(%)	(%)	(%)	(%)	(%)	(%)
RS-1	0.01	0.01	0.01	N.D.	N.D.	N.D.
RS-2	0.02	0.03	0.03	0.02	0.03	0.03
RS-3	0.03	0.03	0.03	0.03	0.04	0.04
RS-4	0.02	0.02	0.03	0.02	0.02	0.01
RS-5	0.04	0.04	0.03	0.04	0.04	0.04

실시예 9

메트포르민 HCl 1000 mg과 피오글리타존15 mg을 함유하는 방출제어형 정제는 다음과 같이 생성된다.

1. 제1활성 약물

1000 mg 막 코팅정제를 실시예 5에서 설명된 바와 같이 제조한다. 상기 1000 mg막 코팅정제는 다음과 같은 조성을 지닌다:

코어

메트포르민 HCl 1000 mg/정제

포비돈 K-90, USP 78.0 mg/정제

소듐 라우릴 설페이트, NF 51.69 mg/정제

마그네슘 스테아레이트, NF 5.65 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어 (YS-I -7006) 47.05 mg/정제

막 코팅

셀룰로즈 아세테이트, 398-10, NF 15.77 mg/정제

트리아세틴, USP 0.92 mg/정제

폴리에틸렌 글리콜 400, NF 1.85 mg/정제

총중량 1201.0 mg/정제

II. 제2활성 약물

피오글리타존 HCl의 속방량을 단계 1에서 제조한 1000 mg의 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 완성된 정제는 다음의 조성을 지닌다:

메트포르민 HCl 막 코팅정제 1201.0 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어 (YS- 1-7006) 21.00 mg/정제

피오글리타존 코팅

피오글리타존 HCl 16.53 mg/정제

염화나트륨 2.5 mg/정제

오파드라이 클리어 (YS-I -7006) 1.850 mg/정제

컬러 코팅

오파드라이 II 화이트 (Y-22-7719) 21.54 mg/정제

광택 코팅

칸데릴라 왁스 가루 0.40 mg/정제

상기 밀봉 코팅액을 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 밀봉 코팅액은 0.249 kg의 오파드라이 클리어를 4.981 kg의 알코올 USP에 분산시키고 이 분산액을 15분간 섞어서 제조되었다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건이 구비된 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 이 분산액을 약 14.24 kg의 1000 mg 메트포르민 HCl 정제코어에 적용하였다:

스프레이 속도 25±10 mL/gun/분

배출온도 25℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 300±150 CFM

패턴 기압 10-40 psi

밀봉 코팅 분산액은 코팅 과정에서 소진될 때까지 지속적으로 저어 주었다.

피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCI 막 코팅정제에 적용하였다. 피오글리타존 코팅액은 3.793 kg의 알코올 USP와 1.07 kg의 정제수를 섞고 천천히 0.024 kg의 오파드라이 클리어를 용매 혼합물에 분산시켜 제조되었다. 오파드라이 클리어가 분산되면 약 10분간 균질화시킨다. 오파드라이 분산액이 균질화되면, 0.032 kg의 염화나트륨을 상기 분산액에 더하고 약 2분간 균질화한다. 염화나트륨이 균질화되면, 0.212 kg의 피오글리타존 HCI를 천천히 용매 혼합물에 분산시키고 약 10분간 균질화시킨다. 피오글리타존 HCI가 균질화되면, 균질기를 혼합 용기에서 제거하고 에어 믹서(air mixer)로 대체한 후 약 15분간 더 섞어주었다. 피오글리타존 현탁액을 현탁액이 코팅 과정에서 소진될 때까지 저어주었다. 코팅액은 코팅 과정에서의 손실을 보충하기 위해 약 8% 더 많은 양을 함유하고 있다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건이 구비된 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 피오글리타존 HCI 현탁액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅 정제코어에 적용하였다:

스프레이 속도 25±10 mL/gun/분

배출온도 25℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

패턴 기압 10-40 psi

공급 공기 유동 300±150 CFM

피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한 후, 오파드라이 II 화이트의 컬러 또는 미적 코팅액(aesthetic coat) 을 피오글리타존 코팅정제에 적용하였다. 미적 코팅액은 0.255 kg의 오파드라이 II 화이트(Y-22-7719)를 5.109 kg의 알코올 USP 에 분산시키고 분산액을 약 한 시간 동안 섞어서 제조되었다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 오파드라이 II 화이트 분산액을 피오글리타존 HCl 코팅정제 상에 뿌렸다:

스프레이 속도 25±10 mL/gun/분

배출온도 25℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 300±150 CFM

패턴 기압 10-40 psi

컬러 코팅 분산액을 분산액이 코팅 과정 중에 소진될 때까지 지속적으로 저어 주었다.

미적 코팅 현탁액이 소진되고 나면, 정제를 팬 속도 약 2-8 rpm 및 배출온도는 25±5℃ 조건 하 코팅 팬에서 약 5분간 건조시킨다. 정제가 건조되고 나면 배기를 끄고 팬 속도를 약 3-4 rpm에 조정하였다. 그리고 60 메쉬 스크린을 통과한 0.004 kg의 칸데릴라 왁스 가루를 정제 위에 뿌려 주었다. 정제를 왁스 속에서 약 5분간 굴려준 후 배기를 켜고 정제를 약 10분간 더 굴려 주었다.

완성된 광택 정제는 USP 장치 타입 1에서 100 rpm으로 pH 2.0 HCI- 0.3M KCl 완충액에서 시험하였을 때 피오글리타존 95%이상을 방출하였다. 완성된 정제는 또한 35 kp보다 높은 강도와 0.00%의 부스러짐성을 나타낸다.

완성된 광택 정제를 피오글리타존 관계 화합물에 대해, YMC-ODS-AQ, 5μm, 12Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산(25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃ 의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm파장을 이용하는 HPLC를 사용하여 시험하였다. 실험의 결과는 아래 표 3에 나타나 있다.

완성된 광택 정제를 2g의 SORB-IT® 제습낭 한 개를 포함하는 100 cc의 HDPE 병에 포장하고 40℃ 와 75%의 상대적인 습도의 향상된 안정적인 조건에서 1달 동안 보관하였다. 보관 후에, 완성된 광택 정제는 또한 YMC-ODS-AQ, 5 μm, 120Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산 (25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm 파장을 사용해 HPLC로 실험했을 때 하기의 피오글리타존과 관계된 화합물을 포함하였다.

명칭	상대적 보유 시간	개시함량(%)	1월 함량(%)
RS-1	0.7	N.D.	N.D.
피오글리타존	1.0
RS-2	1.5	0.02	0.02
RS-3	3.4	0.03	0.05
RS-4	1.2	0.03	0.02
RS-5	2.8	0.05	0.04

실시예 10

메트포르민 HCl 1000 mg과 피오글리타존15 mg을 함유하는 방출제어형 정제를 다음과 같이 제조하였다.

A. 제1활성 약물

셀룰로즈 아세테이트 코팅된 메트포르민 HCl 정제를 실시예 5에서 기술된 바에 따라 제조한다.

B. 제2활성 약물

피오글리타존 HCl의 속방량을 단계 A에서 제조한 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 완성된 정제는 다음의 조성을 지닌다.

메트포르민 HCl 막 코팅정제 1201.0 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어 (YS- 1-7006) 9.00 mg/정제

피오글리타존 코팅

피오글리타존 HCl 16.53 mg/정제

하이드록시프로필 셀룰로즈, NF (HPC-SSL) 4.5 mg/정제

락토오즈 모노하이드레이트, NF(개질 분무 건조) 15.0 mg/정제

폴리에틸렌 글리콜 8000, NF 0.225 mg/정제

티타늄 다이옥사이드, USP 0.450 mg/정제

컬러 코팅

하이드록시프로필 셀룰로즈, NF (HPC-SSL) 5.5 mg/정제

폴리에틸렌 글리콜 8000, NF 1.375 mg/정제

티타늄 다이옥사이드, USP 0.60 mg/정제

광택 코팅

칸데릴라 왁스 가루 0.40 mg/정제

단계 A에서 제조된 약 14.36 kg의 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 밀봉 코팅액을 적용하였다. 밀봉 코팅액은 약 0.108 kg의 오파드라이 클리어(YS-I -7006)를 약 1.345 kg의 정제수에서 30분간 분산시켜 제조되었다. 고정층의 정부에서부터 4±2"에 설정된 노즐 팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건에 따라 상기 분산액을 약 14.36 kg의 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅 정제코어에 스프레이 하였다:

스프레이 속도 20±10 mL/gun/분

배출온도 40±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 300±150 CFM

패턴 기압 10-40 psi

피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 피오글라타존 코팅액은 약 0.059 kg의 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF (HPC-SLL)를 약 6.034 kg의 정제수에 천천히 분산시켜 제조되었다. HPC-SLL과 물을 약 20분한 혼합하고 0.197 kg의 락토오즈 모노하이드레이트 NF(개질 분무 건조)를 HPC- SSL/물 혼합물에 첨가하고 약 2분간 섞어 주었다. 락토오즈가 섞이고 나면 약 0.003 kg의 폴리에틸렌 글리콜 8000 NF과 0.006 kg의 티타늄 다이옥사이드 USP를 물, HPC-SSL , 락토오즈 혼합물에 첨가하고 5분간 혼합하였다. 5분간 혼합한 후, 약 0.217 kg의 피오글리타존 하이드로클로라이드를 코팅 용액에 분산시켰다. 이 코팅 용액은 코팅 과정에서의 손상되는 물질을 보충하기 위해 약 10%의 물질을 더 포함하고 있다. 피오글리타존 현탁액을 현탁액이 코팅 과정에서 소진될 때까지 저어주었다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 피오글리타존 HCl 현탁액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅 정제코어에 가한다.

스프레이 속도 20±10 mL/gun/분

배출온도 40±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

패턴 기압 10-40 psi

공급 공기 유동 300±100 CFM

피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한 후, 컬러 또는 미적 코팅액을 피오글리타존 코팅정제에 적용하였다. 컬러 코팅액은 0.066 kg 의 HPC-SSL, NF 과 0.016 kg의 폴리에틸렌 글리콜 8000, NF, 및 0.007 kg의 티타늄 다이옥사이드 USP를 0.894 kg 의 정제수에에 분산시키고 이 분산액을 약 30분 동안 혼합하여 제조되었다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 컬러 코팅액을 피오글리타존 HCl 코팅정제 위에 뿌렸다:

스프레이 속도 20±10 mL/gun/분

배출온도 40±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공기유압장치 300±100 CFM

패턴 기압 10-40 psi

컬러 코팅 현탁액이 소진되고 나면, 정제를 팬 속도 약 2-8 rpm, 배기온도 40±5℃ 조건하 코팅 팬에서 약 5분간 건조시켰다. 정제가 건조되고 나면 배기를 끄고 팬 속도를 약 3-4 rpm에 조정하였다. 60 메쉬 스크린을 통과한 0.005 kg의 칸데릴라 왁스 가루를 정제 위에 뿌려 주었다. 정제를 왁스 속에서 약 5분간 굴려준 후 배기를 켜고 정제를 약 10분간 더 굴려 주었다.

완성된 광택 정제는 USP 장치 타입 1에서 100 rpm으로 pH 2.0 HCI- 0.3M KCl 완충액에서 시험하였을 때 피오글리타존 95% 이상을 방출하였다. 완성된 정제는 또한 35 kp보다 높은 강도와 0.0%의 부스러짐성을 나타낸다. 최종 광택 정제를 피오글리타존 관계 화합물에 대해, YMC-ODS-AQ, 5μm, 12Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산(25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃ 의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm파장을 이용하는 HPLC를 사용하여 시험하였다. 실험의 결과는 아래 표 4에 나타나 있다.

최종 광택 정제를 3g의 SORB-IT® 제습낭 한 개를 포함하는 100 cc의 HDPE 병에 포장하고 40℃ 와 75%의 상대적인 습도의 향상된 안정적인 조건에서 15일. 1월, 2월 및 3월 동안 보관하였다. 보관 후에, 완성된 광택 정제는 또한 YMC-ODS-AQ, 5 μm, 120Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산 (25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm 파장을 사용해 HPLC로 실험했을 때 하기의 피오글리타존과 관계된 화합물을 포함하였다.

이름	개시(%)	0.5M(%)	1M(%)	2M(%)	3M(%)
RS-1	N.D.	0.01	N.D.	N.D.	N.D.
RS-2	0.02	0.03	0.03	0.03	0.02
RS-3	0.03	0.04	0.04	0.04	0.03
RS-4	0.03	0.02	0.03	0.02	0.02
RS-5	0.03	0.04	0.05	0.04	0.04

실시예 11

메트포르민 HCl 500 mg과 피오글리타존15 mg을 함유하는 방출제어형 정제를 다음과 같이 제조하였다:

A. 제1활성 약물 코어

I. 메트포르민 과립 (조성 %)

메트포르민 HCl 92.76%

포비돈 K-90, USP 7.24%

약 139.14 kg의 메트포르민 HCl을 813 스크린을 지니지만 스페이서를 구비하지 않은 코밀(Comil)에 840-850 rpm 속도로 통과시켜 잘게 부수고 이를 깨끗한 폴리에틸렌 내피 용기에 모았다. 약 10.86 kg의 포비돈 K-30을 약 206.34 kg의 정제수에서 용해하였다. 상기 잘게 부숴진 메트포르민 HCl를 유동층 분무 제립기(top-spray fluidized bed granulator)에 첨가해 포비돈 결합용액과 물을 다음의 조건 하에 분사하여 과립화하였다. 38-43℃의 제품 온도; 60-95℃의 입구 공기 온도: 2.5-3 bar의 분사압, 및 스프레이 속도: 처음 15분간 500 g/ 분 (491-515 g/ 분), 다음 15분에서 30분간 700 g/분 (680-710 g/ 분), 30분에서 45분간 900 g/분 (860-910 g/분), 45분에서 60분간1100 g/분 (1090-1170 g/분), 나머지 분사 시간 동안 약 1200 g/분 (1170-1220 g/분). 결합용액을 분사한 후, 과립은 유동층에서 건조로 인한 손실율이 2%를 넘지 않을 때까지 건조되었다.

과립이 건조되고 나면, 1143번 스테인레스 스크린 및 #075 스페이서를 구비한 Comil에 1086-1088 rpm 속도로 과립을 통과시겼다. 이 과정을 두 번 째 반복하여 총중량 300kg의 메트포르민 과립을 생성하였다.

II. 메트포르민 블렌드 (조성 %)

메트포르민 HCl 과립 94.95%

소듐 라우릴 설페이트, NF 4.55%

마그네슘 스테아레이트, NF 0.50%

단계 1에서 제조된 300 kg의 메트포르민 과립을 50 cu. Ft. Slant-Cone 블렌더에 약 14.38 kg의 소듐 라우릴 설페이트을 첨가해 넣고 약 20분간 블렌딩한다. 약 1.58 kg의 마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 스테인레스강 스크린에 통과시켜 Slant- Cone 블랜더의 혼합물에 첨가하고, 5분간 추가로 혼합하였다. 혼합물을 15/32" 둥근 컴파운드 컵을 구비한 로타리 프레스를 사용하여 예비 압력 14 kp 및 주압력 34 kp에서 메트포르민 미코팅 코어로 압축하였다. 결과된 정제는 523 g 내지 약 613 g의 중량을 지니고, 목표 중량 568 g, 강도는 14-26 이고 (목표강도 20 kp), 부스러짐성은 0.8%이하를 나타낸다.

III. 메트포르민 밀봉 코팅 정제 (조성%)

메트포르민 HCl 미코팅정제 96.02%

오파드라이 클리어(YS- 1-7006) 3.98%

단계 2에서 제조된 약 57.61 kg의 미코팅정제를 약 2.388 kg의 오파드라이 클리어 (YS- 1-7006)와 21.50 kg의 정제수를 팬코터를 사용해 정제에 더하는 방식으로 밀봉 코팅했다. 팬코터는 36인치 O'Hara Labcoat III 였으며 3개의 스프레이 건은 층(bed)에서 8-11인치 떨어져 있다. 코팅의 조성은 다음과 같다.

배출온도 40-47℃

분사압 50±10 psi

공기량 1000±200 CFM

분사속도 180±60 g/min (60±20ml/gun/min)

팬 속도 4-8 rpm

IV 막 (%조성 %)

메트포르민 밀봉 코팅정제 95.521%

셀룰로즈 아세테이트(398-10)² 3.807%

트리아세틴 0.145%

PEG 400 0.289%

²아세틸 함량 39.3-40.3%

(a) 막 코팅 과정

약 51.06 kg의 아세톤을 스테인레스 스틸 탱크에 약 2.281 kg의 셀룰로즈 아세테이트와 함께 넣고 용액이 투명해 질 때까지 약 20분간 섞는다. 용액이 투명해지면 약 0.269 kg의 폴리에틸렌 글리콜 400을 용액에 더하고 5분간 섞은 후 약 0.135 kg의 트리아세틴을 더한다. 이 용액을 5분간 더 섞어준다.

밀봉 코팅된 59.07 kg의 메트포르민 HCl 정제를 1.5 mm 사이즈의 노즐을 지닌 부르스터 인서트 (크기 18" 높이 45 mm)를 구비한 GPCG-60 (Glatt) 브랜드의 유동층코팅기에 적재하였다. 밀봉 코팅된 메트포르민 HCl정제를 유동화시키고 생성물 온도를 약 21±3℃로 조정한다. 셀룰로즈 아세테이트 용액을 분사압 약 2.0-3.0 바(bar)와 공기 부피 1400±300 CFM , 그리고 분사속도 400±100 g/min로 해서 이 3-5%의 중량 증가 (목표치 3.8%)를 얻을 때 까지, 유동화된 밀봉 코팅 메트포르민 HCl 정제에 스프레이 하였다. 소정 양의 막 코팅이 생성되고 나면, 막 코팅정제를 유동층에서 21±3℃ 및 1200±100 CFM 조건으로 약 10분간 건조시킨 후, 40℃ 및 1200±100 CFM 조건에서 5분간 건조시켰다.

결과된 막 코팅정제를 레이저로 뚫어 막 코팅정제의 각 면의 대략적인 중심부에 각각 평균 지름 0.5 mm인 오리피스를 형성한다 (예, 2개의 오리피스). 상부는 5.4±2 mm이고 하부는 6.75±2 mm이며 레이저의 펄스폭 (pulse width)은 170±70이고 펄스지연은 각각 290±150이다.

B. 제2활성 약물

피오글리타존 HCl의 속방량을 단계 A에서 제조한 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 완성된 정제는 다음의 조성을 갖고 있다.

메트포르민 HCl 막 코팅정제 618.9 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어 (YS- 1-7006) 11.5 mg/정제

피오글리타존 코팅

피오글리타존 HCl 16.53 mg/정제

염화나트륨 2.5 mg/정제

오파드라이 클리어 (YS-I -7006) 1.850 mg/정제

컬러 코팅

오파드라이 II 화이트 (Y-22-7719) 10.77 mg/정제

광택 코팅

칸데릴라 왁스 가루 0.20 mg/정제

밀봉 코팅액을 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 밀봉 코팅액은 0.243 kg의 오파드라이 클리어를 3.473 kg의 알코올 USP 에 분산시키고 이 분산액을 15분간 섞어 제조되었다. 이 분산액을, 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용하여 다음 조건으로, 약 13.08 kg의 1000 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 뿌려주었다.

스프레이 속도 25±10 mL/gun/분

배출온도 25℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 200±100 CFM

패턴 기압 10-40 psi

밀봉 코팅 분산액은 분산액 코팅 과정중에 소진될 때까지 지속적으로 저어 주었다.

피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 500 mg 메트포르민 HCI 막 코팅정제에 적용하였다. 피오글리타존 코팅액은 5.656 kg의 알코올 USP와 1.595 kg의 정제수를 섞고 천천히 0.045 kg의 오파드라이 클리어를 용매 혼합물에 분산시켜 제조하였다. 오파드라이 클리어가 분산되면 약 10분간 균질화시킨다. 오파드라이 분산액이 균질화되면, 0.061 kg의 염화나트륨을 분산액에 더하고 약 2분간 균질화한다. 염화나트륨이 균질화되면, 0. 402 kg의 피오글리타존 HCI를 천천히 용매 혼합물로 분산시키고 약 10분간 균질화하였다. 피오글리타존 HCI가 균질화되면, 균질기를 혼합 용기에서 제거하고 에어 믹서(air mixer)로 대체한 후 약 15분간 더 섞어주었다. 피오글리타존 현탁액을 현탁액이 코팅 과정에서 소진될 때까지 저어주었다. 코팅 용액은 코팅 과정에서의 손실을 보충하기 위해 약 15% 더 많은 양을 함유하고 있다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 피오글리타존 HCI 현탁액을 밀봉 코팅된 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅 정제코어에 적용하였다:

스프레이 속도 25±10 mL/gun/분

배출온도 25℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

패턴 기압 10-40 psi

공급 공기 유동 200±100 CFM

피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 오파드라이 II 화이트의 컬러 또는 미적 코팅액을 피오글리타존 코팅정제에 적용하였다. 미적 코팅액은 0. 228 kg의 오파드라이 II화이트(Y-22-7719)를 3.253 kg의 알코올 USP 에 분산시키고 분산액을 약 한 시간 동안 섞어서 제조되었다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 오파드라이 II화이트 분산액을 피오글리타존 HCl 코팅정제 위에 스프레이하였다:

스프레이 속도 25±10 mL/gun/분

배출온도 25℃±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 200±100 CFM

패턴 기압 10-40 psi

컬러 코팅 분산액은 분산액이 코팅 과정중에 소진될 때까지 지속적으로 저어 주었다.

미적 코팅 현탁액이 소진되고 나면, 정제를 팬 속도 약 2-8 rpm, 배기온도 25±5℃의 조건 하 코팅 팬에서 약 5분간 건조시켰다. 정제가 건조되고 나면 배기를 끄고 팬 속도를 약 3-4 rpm에 조절하였다. 그리고 60 메쉬 스크린을 통과한 0.004 kg의 칸데릴라 왁스 가루를 정제 위에 뿌려 주었다. 정제를 왁스 속에서 약 5분간 굴려준 후 배기를 켜고 정제를 약 10분간 더 굴려 주었다.

최종 광택 정제는 USP 장치 타입 1을 사용하여 100 rpm으로 pH 2.0 HCI- 0.3M KCl 완충액에서 시험하였을 때 피오글리타존 95% 이상을 방출하였다. 상기 최종 정제는 또한 35 kp보다 높은 강도와 0.00%의 부스러짐성을 나타낸다. 상기 최종 광택 정제를 피오글리타존 관계 화합물에 대해, YMC-ODS-AQ, 5μm, 12Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산(25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃ 의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm파장을 이용하는 HPLC를 사용하여 시험하였다. 실험의 결과는 아래 표 5에 나타나 있다.

완성된 광택 정제를 1g의 SORB-IT® 제습낭 한 개를 포함하는 100 cc의 HDPE 병에 포장하고 40℃ 와 75%의 상대적인 습도의 향상된 안정적인 조건에서 1월 동안 보관하였다. 보관 후에, 완성된 광택 정제는 또한 YMC-ODS-AQ, 5 μm, 120Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산 (25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm 파장을 사용해 HPLC로 실험했을 때 하기의 피오글리타존과 관계된 화합물을 포함하였다.

명칭	개시 (%)	1M (%)
RS-1	N.D.	N.D.
RS-2	0.03	0.03
RS-3	0.04	0.05
RS-4	0.03	0.02
RS-5	0.04	0.04

실시예 12

메트포르민 HCl 500 mg과 피오글리타존15 mg을 함유하는 방출제어형 정제를 다음과 같이 제조하였다.

A. 제1활성 약물 코어

500 mg의 셀룰로즈 아세테이트 메트포르민 HCl 정제를 실시예 11에서 설명된 바와 같이 제조하였다.

B. 제2활성 약물

피오글리타존 HCl의 속방량을 상기 단계 A에 따라 제조한 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 최종 정제는 다음의 조성을 지닌다.

메트포르민 HCl 막 코팅정제 618.9 mg/정제

밀봉 코팅

오파드라이 클리어 (YS-1-7006) 4.50 mg/정제

피오글리타존 코팅

피오글리타존 HCl 16.53 mg/정제

하이드록시프로필 셀룰로즈, NF (HPC-SSL) 6.0 mg/정제

락토오즈 모노하이드레이트, NF(개질 분무 건조) 50.0 mg/정제

폴리에틸렌 글리콜 8000, NF 0.300 mg/정제

티타늄 다이옥사이드, USP 0.600 mg/정제

컬러 코팅

하이드록시프로필 셀룰로즈, NF (HPC-SSL) 2.75 mg/정제

폴리에틸렌 글리콜 8000, NF 0.688 mg/정제

티타늄 다이옥사이드, USP 0.300 mg/정제

광택 코팅

칸데릴라 왁스 가루 0.20 mg/정제

상기 밀봉 코팅액을 전술한 단계 A에서 제조된 약 12.36 kg의 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 상기 밀봉 코팅액은 약 0.090 kg의 오파드라이 클리어(YS-I -7006)를 약 1.124kg 의 정제수에서 30분간 분산시켜 제조되었다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 노즐 팁 및 세 개의 스프레이 건이 구비된 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음의 조건으로 상기 분산액을 약 12.36 kg의 500 mg 메트포르민 HCl 코팅 정제코어에 다음 조건에서 스프레이 하였다:

스프레이 속도 20±10 mL/gun/분

배출온도 40±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 300±100 CFM

패턴 기압 10-40 psi

다음, 피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용하였다. 피오글라타존 코팅액은 약 0.134 kg의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (HPC-SLL)를 약 13.692 kg의 정제수에 천천히 분산시켜 제조되었다. HPC-SLL과 물을 약 20분간 혼합하고 1.119 kg의 락토오즈 모노하이드레이트 NF(개질 분무 건조)를 HPC-SSL/물 혼합물에 첨가하고 약 2분간 섞어 주었다. 락토오즈가 섞이고 나면 약 0.007 kg의 폴리에틸렌 글리콜 8000 NF과 0.013 kg의 티타늄 다이옥사이드 USP를 물, HPC-SSL, 락토오즈 혼합물에 첨가하고 5분간 혼합하였다. 5분간 혼합 후, 약 0.370 kg의 피오글리타존 하이드로클로라이드를 코팅 용액에 분산시켰다. 이 코팅 용액은 코팅 과정에서의 손상되는 물질을 보충하기 위해 약 12%의 물질을 더 포함하고 있다. 피오글리타존 현탁액을 현탁액이 코팅 과정에서 소진될 때까지 교반하였다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 피오글리타존 HCl 현탁액을 밀봉 코팅된 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅 정제코어에 적용하였다:

스프레이 속도 20±10 mL/gun/분

배출온도 40±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

패턴 기압 10-40 psi

공급 공기 유동 300±100 CFM

피오글리타존 코팅액을 밀봉 코팅된 500 mg 메트포르민 HCl 막 코팅정제에 적용한 후, 컬러 또는 미적 코팅을 피오글리타존 코팅정제에 적용한다. 컬러 코팅액은 0.055 kg 의 HPC-SSL, NF 과 0.014 kg의 폴리에틸렌 글리콜 8000, NF 및 0.060 kg의 티타늄 다이옥사이드 USP를 0.747 kg 의 정제수에 분산시키고 분산액을 약 30분 동안 혼합하여 제조되었다. 고정층의 정부로부터 4±2"에 설정된 고정팁 및 세 개의 스프레이 건을 구비한 24" O'Hara Labcoat III 팬 코터를 사용해 다음 조건으로 상기 컬러 코팅액을 피오글리타존 HCl 코팅정제 위에 스프레이 하였다:

스프레이 속도 20±10 mL/gun/분

배출온도 40±5℃

분사압 10-40 psi

팬 속도 4-9 rpm

공급 공기 유동 300±100 CFM

패턴 기압 10-40 psi

컬러 코팅 현탁액이 소진되고 나면, 정제를 팬 속도 약 2-8 rpm 및 배기온도 40±5℃의 조건 하 코팅 팬에서 약 5분간 건조시킨다. 정제가 건조되고 나면 배기를 끄고 팬 속도를 약 3-4 rpm에 조정하였다. 그리고 60 메쉬 스크린을 통과한 0.004 kg의 칸데릴라 왁스 가루를 정제 위에 뿌려 주었다. 정제를 왁스 속에서 약 5분간 굴려준 후 배기를 켜고 정제를 약 10분간 더 굴려 주었다.

완성된 광택 정제는 USP 장치 타입 1에서 100 rpm으로 pH 2.0 HCI- 0.3M KCl 완충액에서 시험하였을 때 피오글리타존 95%이상을 방출하였다. 상기 최종 정제는 또한 35 kp보다 높은 강도와 0.01%의 부스러짐성을 나타내었다. 상기 최종 광택 정제를 피오글리타존 관계 화합물에 대해, YMC-ODS-AQ, 5μm, 12Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산(25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃ 의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm파장을 이용하는 HPLC를 사용하여 시험하였다. 실험의 결과는 아래 표 6에 나타나 있다.

상기 최종 광택 정제를 3g의 SORB-IT® 제습낭 한 개를 포함하는 100 cc HDPE 병에 포장하고 40℃ 와 75%의 상대적인 습도의 향상된 안정적인 조건에서 1달 및 2달 동안 보관하였다. 보관 후에, 완성된 광택 정제는 또한 YMC-ODS-AQ, 5 μm, 120Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴:빙초산 (25:25:1) 이동상, 40μL 주입 부피, 0.7 mL/min 유속, 25℃의 컬럼 온도와 적외선 탐지기의 269 nm 파장을 사용해 HPLC로 실험했을 때 하기의 피오글리타존과 관계된 화합물을 포함하였다.

명칭	개시(%)	1M (%)	2M (%)
RS-1	N.D.	N.D.	N.D.
RS-2	0.02	0.02	0.02
RS-3	0.03	0.03	0.04
RS-4	0.03	0.02	0.02
RS-5	0.04	0.03	0.04

본 발명은 특정의 바람직하고 대안적인 구체예들이 본 발명을 나타낼 목적으로 제시되어 있지만, 상기 개시된 구체예에 대한 개질이 당해 분야의 숙련자들에게 일어날 수 있다. 따라서, 첨부된 청구 범위는 본 발명의 모든 구체예 및 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 이의 개질물을 포괄하도록 의도된다.

Claims

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(a) (i) (A) 50-98 중량% 의 메트포르민 염산염;

(B) 0.1-40 중량% 의 결합제;

(C) 0-20 중량% 의 흡수 촉진제; 및

(D) 0-5 중량% 의 윤활제를 포함하는 압축 정제 코어; 및

(ii) 상기 압축 정제 코어를 감싸는 서방성 막을 포함하는 삼투성 정제 로서, 상기 메트포르민 염산염은 상기 삼투성 정제로부터 방출되

어 식사 후 투여시 6-12시간 경과 후에 메트포르민의 최대 혈중

농도가 얻어지는 삼투성 정제; 및

(b) 상기 삼투성 정제의 서방성 막을 감싸며, 피오글리타존 염산염 및 20℃ 에서 2% 수용액으로 시험하였을 때 2 내지 6 mPa.S의 점성을 보이는

하이드록시프로필 셀룰로즈를 포함하는 낮은 점성의 수용성 결합제를

포함하는 속방성 층을 포함하는 약학 제형에 있어서,

미합중국 약전 26의 장치 1에서 100 rpm으로 37℃ 및 pH 2.0, 900 ml의

0.3 M KCl-HCl 완충액에서 시험하였을 때, 상기 피오글리타존의 90 중량%

이상이 상기 제형으로부터 30분 이내에 방출되며,

(i) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-5-하이드록시-2,4- 티아졸리딘디온;

(ii) (z)-5-[p-[-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온;

(iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-3-[2-(5-에틸-2-피 리딜)에틸]-2,4-티아졸리딘디온;

(iv) (+/-)-에틸-2-카르바모일티오-3-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시] 페닐]프로피오네이트; 및

(v) 에틸-3-p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-프로피오네이트로

구성되는 군으로부터 선택된, 상기 제형에 존재하는 피오글리타존 불순물의 총량은 고성능 액체 크로마토그래피로 측정시 0.6 중량%를 넘지 않는 것을

특징으로 하는 약학 제형.
제47항에 있어서, 미합중국 약전 26의 장치 1에서 100 rpm으로 37℃ 및 pH 2.0, 900 ml의 0.3 M KCl-HCl 완충액에서 시험하였을 때, 상기 피오글리타존의 95 중량% 이상이 상기 제형으로부터 30분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제47항에 있어서, 미합중국 약전 26의 장치 1에서 100 rpm으로 37℃ 및 pH 2.0, 900 ml의 0.3 M KCl-HCl 완충액에서 시험하였을 때, 피오글리타존의 100 중량% 이상이 상기 제형으로부터 30분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제47항에 있어서, 상기 총 피오글리타존 불순물은 0.5 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제47항에 있어서, 최종 제형에서의 각 개별 피오글리타존 불순물은 0.25 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제47항에 있어서, 최종 제형에서의 각 개별 피오글리타존 불순물은 0.20 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제1항에 있어서, 최종 제형에서의 각 개별 피오글리타존 불순물은 0.10 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제47항에 있어서, 상기 삼투성 정제는

(a) (i) 메트포르민 염산염 50-98 중량%;

(ii) 결합제 0.1%-40 중량%;

(iii) 흡수 촉진제 0-20 중량%; 및

(iV) 윤활제 0-5 중량%를 포함하는 압축 정제 코어; 및

(b) (i) 폴리머 50-99 중량%;

(ii) 유동 증강제 0-40 중량% 및

(iii) 가소제 0-25 중량%를 포함하고, 상기 메트포르민 염산염을 방출하 기 위해 적어도 하나의 통로를 지니고 있는 서방성 막을 포함하

는 것을 특징으로 하는 약학 제형.
삭제
제47항에 있어서, 상기 메트포르민 염산염의 방출은 8-12 시간의 Tmax를 제 공하는 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제47항에 있어서, 상기 피오글리타존 염산염의 방출은 1-4 시간의 Tmax를 제 공하는 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제47항에 있어서, 상기 속방성 층의 수용성 결합제는 하이드록시프로필 셀룰 로즈인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
(a) (i) (A) 50-98 중량% 의 메트포르민 염산염;

(B) 0.1-40 중량% 의 결합제;

(C) 0-20 중량% 의 흡수 촉진제; 및

(D) 0-5 중량% 의 윤활제를 포함하는 압축 정제 코어; 및

(ii) 상기 압축 정제 코어를 감싸는 서방성 막을 포함하는 삼투성 정제 로서, 상기 메트포르민 염산염은 상기 삼투성 정제로부터 방출되어

식사 후 투여시 6-12시간 경과 후에 메트포르민의 최대 혈중 농도

가 얻어지는 삼투성 정제;

(b) (i) 피오글리타존 염산염 및

(ⅱ) 상기 삼투성 정제의 서방성 막을 감싸며, 20℃에서 2% 수용액으로

시험하였을 때 2 내지 6 mPa.S의 점성을 보이는 하이드록시프로필

셀룰로즈를 포함하는 낮은 점성의 수용성 결합제를 포함하는

속방성 층을 포함하는 약학 제형에 있어서,

미합중국 약전 26의 장치 1에서 100 rpm으로 37℃ 및

pH 2.0, 900 ml의 0.3 M KCl-HCl 완충액에서 시험하였을 때,

상기 피오글리타존의 95 중량% 이상이 상기 약학 제형으로부터

30분 이내에 방출되며, 그리고 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월

보관 후에, 상기 제형은, 고성능 액체 크로마토그래피로 측정시

상기 피오 글리타존 불순물은 총 0.5 중량% 이하를 포함하며;

(+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-5-하이드록시-2,4- 티아졸리딘디온;

(z)-5-[p-[-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온;

(+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-3-[2-(5-에틸-2-

피리딜)에틸]-2,4-티아졸리딘디온;

(+/-)-에틸-2-카르바모일티오-3-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]

페닐]프로피오네이트; 및

에틸-3-p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시] 페닐-프로피오네이트

상기 피오글리타존 불순물 각각은 0.20 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제59항에 있어서, 상기 속방성 층의 수용성 결합제는 하이드록시프로필 셀룰 로즈인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제59항에 있어서, 상기 최종 약학 제형 내의 각 피오글리타존 불순물은 0.10 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제59항에 있어서, 상기 압축된 정제 코어는 적어도 하나의 약학적 허용 부형 제 및 메트포르민 염산염의 균질 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제47, 54, 59항중 어느 하나의 항에 있어서, 압축 정제 코어는 밀봉코팅으로 감싸는 것을 특징으로 하는 약학 제형.