JPH06510286A - ３−グアニジノプロピオン酸およびピオグリタゾン、グリベンクラミドまたはグリメピリドを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−グアニジノプロピオン酸およびビオグリタゾン、グＩＪペンクラミドまた１ 嘘グリメビリドを含有する医薬組成物 発明の分野 本発明は、既知化合物に関する新しい組成物、食品および使用を提供する。より 詳細には、本発明は、インスリン感受性付与剤また１まイスＩＪン分泌車略激剤 のごとき抗糖尿病薬での治療により引き起こされるインスリン非依存性糖尿病（ ＮＩＤＤＭ）患者における肥満の防止または治療をするための含３−グアニジノ プロピオン酸組成物および３−グアニジノプロピオン酸の使用方法を提供する。

インスリン感受性付与剤の例としては、ビオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏ ｎｅ）およびビオグリタゾン塩駿塩がある。インスリン分泌刺激剤の例として（ マ、グＩＪブ１ノド（ｇｌｙｂｒｉｄｅ）およびグリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉ ｒｉｄｅ）がある。さらに、本発明（言、含３−グアニジノプロピオン酸食品お よび、持久力、スタミナならびに運動能力を高めるための３−グアニジノプロピ オン酸の使用法を提供する。

発明の背景 例えば高血糖症、グルコース不耐症、高インス１ノン血症およびインス１ノン無 感受性症、高アミリン血症、脂肪過多症ならびＣ二高肩旨血症のごときヒトおよ び動物のいくつかの代謝疾患がある。上記疾患のモ）りつ力１また：ますべてが 以下の症状Ｉこおいて起こり得る・インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ ）、肥満、高血圧およびアテローム性動脈硬化症。

高血糖症は、食物摂取後またはグルコース耐性試験のごとき＊１激的な診断方法 を行っている間、直中グルコースレベルが絶食状態の正常値以上：こなる症状で ある。それは、肥満のみならずＮＩＤＤＭにおし）ても起こり得る。高血糖症： ′１、ＮＩＤＤＭと診断されなくても起こり得る。この症状１↓グルコース不耐 症また１よ前糖尿病と呼ばれる。グルコース不耐症は、経口的また１）非経口的 書こ一定用量のグルコースを投与した後の血中からのグルコース代謝り１ノアラ ンス速度が一般ｌ二みられるよりも低い場合に起こる。それは肥満、前糖尿病お よび妊娠性肥満のみならずＮＩＤＤＭにおいても起こり得る。

高インスリン血症は、食物摂取または刺激的な診断方法を行っている間、血中イ ンスリンレベルが絶食状態の正常値以上になることにより定義される。その症状 はＮＩＤＤＭまたは肥満において見ることができ、高血圧またはアテローム性動 脈硬化症に関連するかまたは原因となりつる。その症状はＮＩＤＤＭの兆候に先 行することもある。インスリン耐性とも呼ばれるインスリン不感症は、高インス リン血症鉗子［例えば、デフロンゾ、アール・エイ（ＤｅＦｒｏｎｚｏ、Ｒ，Ａ 、）　ラ、　７メリカン・ジャーナル・オフ・フィジオロジ−（Ａｔ　Ｊ、　Ｐ ｈｙｓｉｏｌ、　）第２３２巻・Ｅ２１４−Ｅ２３３．　（１９７９年）参照］ または最小モデル試験のごとき診断方法を用いている間、インスリン依存性のグ ルコースクリアランス速度が一般にみられるよりも低い場合に起こる（例えば、 バーグマン、アール・エヌ（Ｂｅｒｇｍａｎ。

Ｒ，Ｎ、　）ら、ジャーナル・オフ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ 、　Ｃｌ１ｎ。

Ｉｎｖｅｓｔ、　）第６８巻：１４５６〜１４６７頁（１９８１年）参照）。イ ンスリン不感症は、インスリン静脈注射（インスリン耐性試験）後の血中グルコ ース濃度が一般に見られるよりも高い場合、または絶食１０〜１６時間後の血清 グルコース濃度に対する血清インスリンの割合が通常人に見られるよりも高い場 合にも起こると考えられる。インスリン無感受性症は、ＮＩＤＤＭまたは肥満に おいて見ることができ、また高血圧またはアテローム性動脈硬化症に関連するが あるいは原因となりうる。

高アミリン血症は、異常に高い血中アミリン濃度を有するものとして定義される 。アミリンもまた、糖尿病関連ペプチド（ＤＡＰ）およびインスリノーマ関連ポ リペプチド（ＩＡＰ）として知られる。高アミリン血症はＮＩＤＤＭまたは肥満 において見ることができる。

脂肪過多症は、ＮＩＤＤＭを伴わない肥満のみならず肥満に関連したＮＩＤＤＭ においても見ることができる。それは、全身比重または他の一般的に用いられる 手段により測定される脂肪なし体重に対する体脂肪量が一般にみられるよりも高 いものとして定義される。

高脂血症は、異常に高い血中脂肪レベルを有するものとして定義される。高脂血 症は、総コレステロールまたは総トリグリセリドの血清濃度あるいはＬＤＬ−コ レステロール／ＨＤＬ−コレステロールの血清濃度が一般にみられるよりも高い 場合に起こる。それはＮＩＤＤＭまたはアテローム性動脈硬化症において見るこ とができる 上記症状を、代謝および生化学的疾患を改善または予防することにより治療する ことができた。さらに、目下認識されている症状の進行を防止することにより、 上記症状の１つを有するとは診断されなかったが上記障害のいくつかまたはすべ てを明らかに示すヒトおよび動物に恩恵を与えることができた。それゆえ、高血 糖症、グルコース不耐症、高インスリン血症、インスリン不感症、高アミリン血 症、脂肪過多症または高脂血症の治療に有効な化合物を用いてＮＩＤＤＭ、肥満 、高血圧またはアテローム性動脈硬化症を治療することもできた。

３−グアニジノプロピオン酸（３−ＧＰＡ）は、動物およびヒトに見いだされる 内在性代謝物である（例えば、ヒラガ、ワイ（Ｈｉｒａｇａ、　Ｙ、　）ら、ジ ャーナル・オフ・クロマトグラフィー（Ｊ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）第 ３４２巻：２６９〜２７５頁（１９８５年）およびワタナベ、ワイ（曹ａｔａｎ ａｂｅ、　Ｙ、　）ら、　「グアニジンズ（Ｇｕａｎｉｄｉｎｅｓ）　Ｊ　（モ リ（Ｍｏｒｉ）ら編、ニューヨークのブレナム（Ｐｌｅｎｕｍ）出版）４９〜５ ８頁（１９８３年）参照）。該化合物は、シグマ・ケミカル・カンパニー　（Ｓ ｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）から入手でき、クレアチン代謝［例え ばウォーカー。

ジェイ・ビー（ｔａｌｋｅｒ、　Ｊ、　Ｂ、　）　、アドバンシズ・イン・エン ザイモロジ−（＾ｄｖ。

Ｅｎｚｙｍｏｌ、　）第５０巻：１７７〜２４２頁（１９７９年）参照］および ガンマ−アミノ酪酸受容体機能［例えばボワリー、アール（Ｂｏｗｅｒｙ、　Ｒ ，）ら、ブリティ・ソシュ・ジ＋−ｔルーオブー７ｙ−７：１０ジー（Ｂｒ、　 Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）第５０巻：２０５〜２１８頁（１９７４年）参 照］の研究に広く用いられている。以下に記載した以外には、これらの研究は、 ヒトまたは動物の疾病の治療における３−ＧＰＡの有用性について関連性がない 。

グアニジン、モノグアニジンおよびジグアニジン化合物は、低血糖症を引き起こ すことが示されている。例えばワタナベ、シー（ｆａｔａｎａｂｅ、　Ｃ，）　 、ジャーナル・オフ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ ｗ、　）第３３巻＋２５３〜２６５頁（１９１８年）；ビシａッフ、エフ（Ｂｉ ｓｃｈｏｆｆ、　Ｆ、　）ら、グアニジン・ストラフチャー・アンド・ヒポグリ セミア（Ｇｕａｎｉｄｉｎｅ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｈｙｐｏｇｌｙｃ ｅｍｉａ）第８１巻：３２５〜３４９頁（１９２９年）参照。しかしながら、こ れらの化合物には毒性が見られた。１９５７年に、例えばフェンホルミン（ｐｈ ｅｎｆｏｒ■ｉｎ）およびメトホルミン（ｓｅｔｆｏｒ醜ｉｎ）のごときビグア ニジン誘導体が抗糖尿病薬として臨床的に用いられた。この属のいくつかの化合 物は、今日まで継続して用いられているが、他のものは市場から姿を消し、ある いは米国および大部分の西側諸国で使用禁止になっている。例えばシエイファ− ，ジー（Ｓｈａｆｅｒ、　Ｇ、　）　、ディアベートーエ・メタポリツク（Ｄｉ ａｂｅｔｅ　Ｍｅｔａｂｏｌ、　）　（パリ）第９巻：１４８〜１６３頁（１９ ８３年）参照。

ガンマ−アミノ酪酸もティホルミン（Ｔｙｆｏｒ■ｉｎ）として知られ、ティホ ルミンのＨＣｌ塩はアウグメンチン（＾ｕｇｍｅｎｔｉｎ）として知られる。こ れらは１９６０年代中頃から１９７０年代中頃まで有効な抗請尿病薬として検討 された。アウグメンチンは低血糖症を引き起こすが、イヌにおいて高血圧［例え ば、マレス、ダブリユウ（ｌｌｊｌＢｉｓｓｅ、冒）ら、ホルモン・アンド・メ タポリツク・リサーチ（Ｈａｒｔ　Ｗｅｔａｂ、　Ｒｅｓ、　）　、第１巻：２ ５８〜２６５頁（１９６９年）参照］を、ラットおよびウサギにおいて呼吸およ び循環虚脱［例えばバックル、エイ（Ｂｕｃｋｌｅ、＾、）ら、ホルモン・アン ド・メタポリツク・リサーチ第３巻；７６〜８１頁（１９７１年）参照］を引き 起こすことが報告された。該アミドの遊離酸は、血糖低下活性を欠いていると言 われている［例えばビーソン、エム（Ｂｅｅｓｏｎ、　Ｉｌ、　）ら、ホルモン ・アンド・メタポリツク・リサーチ第３巻：１８８〜１９２頁（１９７１年）参 照］。

英国特許第１，１５３，４２４号には、高尿酸血症が存在する糖尿病の治療にお けるグアニジノ脂肪酸のある種のエステルおよびアミドの使用が開示されている 。

該特許には、これらの化合物が高血糖症または真性糖尿病関連の他の何らかの兆 候あるいは病理学的状態に影響することは開示されていない。カナダ国特許第８ ９１５０９号には真性糖尿病における高尿酸血症および高血糖症に関するグアニ ジノ脂肪酸のエステルおよびアミドの使用が開示されている。上記のごとく、高 血糖症治療に関しては、グアニジノアルカン酸の生物学的活性は、そのアミドと 比較すると異なっており、より好ましくないものであって、その結果有効ではな い。

英国特許第１．１９５，１９９号には、膵臓で十分なインスリンが生成しないタ イプの真性糖尿病において起こる高血糖症を治療するためのインスリン含有非経 口投与用組成物におけるグアニジノアルカン酸またはそのアミドあるいはエステ ルの使用が開示されている。この特許によれば、グアニジノアルカン酸、アミド またはエステルをインスリンと組み合わせることでインスリン単独の場合よりも 低血糖症の危険性が減少する。英国特許第１．１９５，２００号には、膵臓で十 分なインスリンが生成しないタイプの真性糖尿病において起こる高血糖症の治療 のためのグアニジノアルカン酸アミドまたはエステル誘導体含有組成物における グアニジノアルカン酸の使用が開示されている。それに続く英国特許第１．５５ ２゜１７９号には、上記タイプの真性糖尿病のごとき高血糖症状の治療のために グアニジノアルカン酸、その塩、アミドまたはエステルを糖新生阻害剤と組み合 わせて用いることが開示されている。メトホルミンが糖新生阻害剤として引き合 いに出された。血中グルコース濃度をアロキサン糖尿病マウスにおいて測定する ７種の実験のうち６種において、好ましいグアニジノアルカン酸誘導体であるＨ Ｌ５２３は単独では不活性であり、７番目の実験においてごく微弱な活性を示す ことが生物学的データにより示された。

英国特許第１．５５２，１７９号の表５．６および８には、アロキサン糖尿病マ ウスにおける血糖低下活性に関して試験した場合、直鎖状でないグアニジノアル カン酸は活性を示したというデータが開示されている。（血糖値の有意な相違を 示した化合物が表中アステリスク（＊）で示されている。）表５には、化合物Ｈ Ｌ６４５０　（４−グアニジノ酪酸）は単独で投与された場合には不活性である ことが示されている。表６には、化合物ＨＬ６４１６　（グアニジノ吉草酸）、 ＨＬ６４５０　（４−グアニジノ酪酸）　、ＨＬ６４３９　（５−グアニジノ吉 草酸）およびＨＬ６３６１は、単独で投与された場合には不活性であることが示 されている。

表８には、化合物ＨＬ６４５０　（４−グアニジノ酪酸）は投与２時間において 僅かに活性があり、４時間で不活性であることが示されている。しかしながらこ の僅かな活性は表５および６の知見と矛盾する。血中グルコース濃度を低下させ ることに関してグアニジノアルカン酸が単独では不活性であることを示すこれら のデータは、「４−グアニジノブチルアミドは、動物に多量に投与（ラットに皮 下注射で６００ｍｇ／ｋｇ）した場合血糖低下活性を有する。また、その遊離酸 （ＨＬ５２１）　はこｃｒ＋特性を欠り」（エム・エフ・ビーツン（Ｉｌ、　Ｆ 、　Ｂｅｅｓｏｎ）ら。

（１９７１年）［スタディーズ・オン・ザ・メタボリズム・オン・ガンマ−グア ニジノブチリックアシッド（ＨＬ５２１）　・アンド・イック・アミド（ＨＬ５ ２３）　（Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　ｇａ ｍｍａ−ｇｕａｎｉｄｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ（ｔｌk５２１） ａｎｄ　ｉｔｓ　ａｓｉｄｅ（［１−５２３）　Ｊホルモン・アンド・メタポリ ツク・リサーチ第３巻：１８８〜１９２頁）というビーチャム・リサーチ・ラボ ラトリーズの代理人の主張によって支持される。

英国特許第１．１９５．１９９．１．１９５．２００、および１，５２２．１７ ９号には、糖尿病における高血糖症の兆候の治療のための組成物中における単一 活性成分としてのグアニジノアルカン酸の有用性は特許請求されていない。上記 のごとく、試験されたグアニジノアルカン酸のうちのいくつかは単一薬剤として は不活性であった。したがって種々のグアニジノアルカン酸は有意な抗糖尿病活 性を欠いており、これらの化合物と抗糖尿病活性を有する既知薬剤（例えばメト ホルミン）との組み合わせが有効な活性を示すために必要となる。

そのうえ、これらの特許には医原性肥満または他のいかなる形態の肥満をも予防 あるいは治療するための３−グアニジノプロピオン酸（３−ＧＰＡ）の使用は開 示されていない。また、これらの特許には、３−ＧＰＡ含有食品は何ら教示また は示唆されていない。

エインスリーグリーン（＾ｙｎｓｌｅｙ−Ｇｒｅｅｎ）およびアルベルティ（Ａ ｌｂｅｒｔｉ）は、３−ＧＰＡ、アルギニン、グアニジン、４−グアニジノブチ ルアミドおよび４−グアニジノ酪酸をラットに静脈注射した。アルギニンおよび ３−ＧＰＡは一時的にインスリン分泌を刺激したが、血中グルコース濃度には影 響しなかった。一方性の化合物はインスリン分泌を刺激し、血中グルコース濃度 を上昇させた。エイフスリー−グリーン９エイ（Ａｙｎｓｌｅｙ−Ｇｒｅｅｎ、 　Ａ、　）ら、ホルモン・アンド・メタポリツク・リサーチ第６巻：１１５〜１ ２０頁（１９７４年）参照。ブラシエ（Ｂｌａｃｈｉｅｒ）らは、ｌＱｍＭの３ −ＧＰＡがインビトロにおいて単離されたラット・高細胞によるインスリン分泌 を刺激することを観察した。ブラシエ、エフ（Ｂｌａｃｈｉｅｒ、　Ｆ、　）ら 、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）第１２４巻＝１３４〜１ ４１頁（１９８９年）参照。３−ＧＰＡにより誘導されるインスリン応答は、同 じ濃度のアルギニンで試験した場合の５５％であった。ｌＱｍｇ／ｇの３−ＧＰ Ａを添加した餌を３０〜６０日間与えたラットにおいて心臓グリコーゲン量が増 加した。ロバーツ、ジェイ（Ｒｏｂｅｒｔｓ、　Ｊ、　）ら７アメリカン・ジャ ーナル・オン・フィジオロジ−（Ａ藁、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）第２４３ 巻・Ｈ９１１〜Ｈ９］−６（１９８２年）参照。同様に、ｌＱｍｇ／ｇの３−Ｇ ＰＡを添加した餌を６〜１０週間与えたラットにおいて骨格筋グリコーゲン量が 増加した。２０ｍｇ／ｇの３−ＧＰＡを添加した餌および５ｍｇ／ｇの３−ＧＰ Ａを含有する飲料水を７〜１２週間与えたマウスは、３−ＧＰＡを添加しない餌 および飲料水を与えたマウスと有意な相違のない血清グルコース濃度を有してい た。メールランド、ティー（菖ｏｅｒｌａｎｄ、　Ｔ、　）ら、アメリカン・ジ ャーナル・オン・フイジオロジー第２５７巻＋Ｃ８１０〜Ｃ８１６（１９８９年 ）参照。

脂肪症については、いくつかの場合に（しかしすべての場合というわけではない ［例えばショウブリッジ、イー（Ｓｈｏｕｂｒｉｄｇｅ、　Ｅ、　）ら、バイオ エミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　）第２３２巻＋１２５〜１３ ］頁（１９８５年）参照］）、１０〜２０ｍｇ／ｇの３−ＧＰＡを餌に添加する と体重減少が起こることが知られている（例えばメールランド、上記およびマ／ １ン九ディー（ｌｌａｈａｎｎａ、　Ｄ、　）ら。

エクスベリメンタル・ニューロロジー（Ｅｘｐｅｒ、　Ｎｅｒｏｌ、　）第６８ 巻：ｔ４〜１２１頁（１９８０年）参照。この効果は、骨格筋重量の減少による もので、過剰脂肪の減少または脂肪貯蔵の減少によるものではなかった。例えば マノ１ンナ、上記およびシールズ、アール（Ｓｈｉｅｄｓ、　Ｒ，）ら、ラボラ トリ−・インベステイゲーション（Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　）第３３巻：１ ５１〜１５８頁（１９７５年）およびオンテン（Ｏｔｔｅｎ）ら、　「シリトキ シック・マイオバシー・イン・マイス（ＴｈｙｒｏｔｏｘｉｃＩｙｏｐａｔｈｙ 　ｉｎ　ｍ１ｃｅ）　：アクセンチュエイション・パイ・ア・クレアチン・トラ ンスポート・インヒビター（Ａｃｃｅｎｔｕａｔｉｏｎ　ｂｙ　ａ　Ｃｒｅａｔ ｉｎｅ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）Ｊ　。

メタボリズム（ｌｌｅｔａｂｏｌｉｓｍ）第３５巻第６号（４８１〜４８４頁、 １９８６年）参照。

それゆえ、当該分野において必要なのは、インスリン感受性付与剤またはインス リン分泌刺激剤での治療の結果起こる肥満を治療あるいは予防するために抗糖尿 病薬と組み合わせて用いることのできる療法である。

また、何らかの上記代謝疾患に苦しむ患者は、しばしばスタミナおよび持久力に 欠け、運動能力が減少している。運動能力のを減少を引き起こす他の疾患には、 ポリオの後の慢性筋肉疲労症候群または筋ジストロフィーのごとき筋肉機能不全 から起こる疾病：老化または慢性不動化に関連する慢性筋肉虚弱から起こる疾病 ：末梢跳行、狭心症、心筋梗塞および卒中のごとき組織低酸素症から起こる疾病 、および癌のごとき消耗性疾患が含まれる。それゆえ、さらに当該分野で必要な のは、最適レベル以下にある患者の持久力、スタミナおよび運動能力を増加させ る蜜法である。

情報開示の陳述 英国特許１．１９５．１９９号には糖尿病において起こる高血糖症を治療するた めのインスリン含有非経口投与用組成物におけるグアニジノアルカン酸またはそ のアミドあるいはエステルの使用が開示されている。英国特許第１，１９５．２ ００号には糖尿病において起こる高血糖を症治療するためのグアニジノアルカン 酸アミドまたはエステル誘導体含有組成物におけるグアニジノアルカン酸の使用 が開示されている。英国特許第１，５５２．１７号には高血糖症状の治療のため にグアニジノアルカン酸、その塩、アミドまたはエステルを糖新生阻害剤と組み 合わせて用いることが開示されている。メトホルミンが糖新生阻害剤として引き 合いに出されている。

米国特許第３．８４３．７９８号には細菌感染症を治療するための３−グアニジ ノプロピオン酸の使用法およびそれに有用な組成物が開示されている。

１９９２年７月２８日付けの米国特許第５．１３４．１６４号には脂肪過多症を 治療するための３−グアニジノプロピオン１１　（３−ＧＰＡ）の使用法が特許 請求されている。１９９２年７月２１日付けの米国特許第、１３２，３２４号に はインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を治療するための３−ＧＰＡの 使用法が特許請求されている。以下の公開されたＰＣＴ出願は上記米国特許に対 応する：ＷＯ９］、／１２８００　（１９９１年９月５日公開）およびＷＯ９１ ／１２７９９　（１９９１年９月５日公開）。

すべての場合というわけではないが、いくつかの場合において（イー・エイ・シ ョウブリッジ（Ｅ、＾、Ｓｈｏｕｂｒｉｄｇｅ）　、アール・エイ・ジエイ・チ ャリス（Ｒ，＾、Ｊ。

Ｃｈａｌｌｉｓ）　、ディー・ジェイ・ヘイズ（Ｄ、　Ｊ、　Ｈａｙｅｓ）およ びジー・ケイ・ラグ（Ｇ。

Ｋ、Ｒａｄｄａ）　：　ｒバイオケミカル・アダブテイション・イン・ザ・スケ レタル・マスル・オン・ラップ・デブリーティッド・オン・クレアチン・ウィズ ・ザ・サブストレート・アナログ・ベータグアニジノプロピオニックアシッド（ Ｂｉｏｃｈｅｍｊｃａｌ　ａｄａｐｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　５ｋｅｌｅｔ ａｌ　ｍｕｓｃｌｅ　ｏｆ　ｒａｔｓ　ｄｅｐｌｅｔｅｄ@ｏｆ ｃｒｅａｔｉｎｅ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　５ｕｂｓｔｒａｔｅ　ａｎａｌｏｇｕｅ 　β−ｇｕａｎｉｄｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）i　、ｔ＜イ オケミストリー・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｔ　Ｊ、　）第２３２巻：１２５〜 １３１頁（１９８５年）ＬＩＯ〜２０ｍｇ／ｇの３−グアニジノプロピオン酸を 餌に添加すると体重減少が引き起こされることが知られている（ティー・ニス・ メールランド（Ｔ、　Ｓ、　１Ｉｏｅｒ１．ａｎｄ）　、エフ・ジー・つｆ）レ フ（Ｎ、　Ｇ、　Ｗｏｌｆ）およびエム・ジエイ・クシュメリク（Ｍ、　Ｊ、　 Ｋｕｓｂｍｅｒｉｃｋ）　・　「アトミニストレージョン・オン・ア・クレアチ ン・アナログ・インデューシズ・イソミオシン・トランジションズ・イン・マス ル（＾ｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｃｒｅａｔｉｎｅ　ａｎａｌｏ ｇｕｅ　１ｎｄｕｃｅｓ　ｉｓｏｍｙｏｓｉｎｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ　ｉｎ　 ｍｕｓｃｌｅ）　Ｊ　、アメリカン・ジャーナル・オン・フイジオロジ−（Ａｍ 、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｔｏｌ、　）第２５７巻・０８１０〜８１６　（１９８９年 ）、およびディー・エイ・マハンナ（Ｄ、　Ａ、　Ｍａｈａｎｎａ）　、シー・ ディー・ツイツチ（Ｃ，Ｄ、　Ｐｉｔｃｈ）およびブイ・ダブリユウ・フィッシ ャー（Ｖ、ｆ、Ｆｉｓｃｈｅｒ）　：　ｒエフエクツ・　オン・ベータグアニジ ノプロピオニックアシッド・オン・ミニリン・スケレタル・マスル（Ｅｆｆｅｃ ｔｓ　ｏｆ　Ｂ−ｇｕａｎｉｄｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｏｎ　５ ｕｒｔｎｅ　５ｋｅｌｅｔａｌ　ｍｕｓｃｌ■j　Ｊ　。

エクスへ’）　・二ｓ−口ｏ　（Ｅｘｐｅｒ、Ｎｅｕｒｏｌ、）第６８巻＋１１ ４〜１２１頁（１９８０年））。この効果が生じた場合には、一般的には骨格筋 量の減少によるとされ、肥満、体脂肪または脂肪貯蔵の減少によるものではない とされている（ディー・エイ・マハンナ、シー・ディー・ツイツチおよびブイ・ ダブリユウ・フィッシャー：「エフェクツ・オン・ベータグアニジノプロビオニ ックアシッド・オン・ミュリン・スケレタル・マスル」、エクスペリ・ニューロ ロ（Ｅｘｐｅｒ、　Ｎｅｕｒａｌ、　）第６８巻：１１４〜１２１頁（１９８０ 年）、およびアール・ビー・シールズ（Ｒ，Ｐ、５ｈｉｅｌｄｓ）　、シー・ケ イ・ホワイトへアー（Ｃ，Ｋ、　ｆｈｉｔｅｈａｉｒ）　、アール・イー・力ロ ウ（１，Ｅ、　Ｃａｒｒｏ曹）、ダブリユウ・ダブリユウ・ヒュースナー（冒、 Ｗ。

Ｒｅｕｓｎｅｒ）およびダブリユウ・ディー・ファン・フス（１、Ｄ、Ｖａｎ　 Ｂｕｓｓ）　：　ｒスケレタル・マスル・ファンクション・アンド・ストラフチ ャー・アフター・デプリシ目ン・オン・クレアチン（Ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｍｕｓ ｃｌｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｆｔｅｒｄｅｐｌ ｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｒｅａｔｉｎｅ）　Ｊ　、ラボ・インベスト（Ｌａｂ、　 Ｉｎｖｅｓｔ、）第３３巻：１５１〜１５８頁（１９７５年））。オンテン（Ｏ ｔｔｅｎ）ら、　［ンロトキシ・ツク・ミオパシー・イン・マイス：アクセンチ ュエイション・Ｉ（イ・ア・クレアチン・トランスポート・インヒビター（Ｔｈ ｙｒｏｔｏｘｉｃ　１ｌｙｏｐａｔｈｙ　ｉｎ　ｍ１ｃｅ：＾ｃｃｅｒ＋ｔｕａ ｔｔｏｎｂｙ　ａ　Ｃｒｅａｔｉｎｅ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏ ｒ）　Ｊ　、メタポリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）第３５巻第６号（４８１〜 ４８４頁、１９８６年）には、３−グアニジノプロピオン酸を与えられたマウス は毒性効果を示し、該薬剤で処理されていない動物はど早く体重が増加しないこ とが開示されている。この体重減少は筋肉の減少によるもので、脂肪の減少によ るものではなかった。

また３−グアニジノプロピオン酸（３−ＧＰＡ）がう・メトの運動耐久力を減少 させることがシールズ（上記）により示されている。ボランタリー・ランニング ・ホイール（ｖｏｌｕｔａｒｙ　ｒｕｎｎｉｎｇ　ｗｈｅｅｌ）を用いた場合、 β−ＧＰＡ処理マウスおよび対照には相違がなく、β−ＧＰＡをラット血中に高 濃度で投与した場合、血中グルコースに影響しないことがメールランド（上記） により示されてＬする。

ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　（１１ ２：１７２１２４　ｒ）には、ビオグリタゾンの経口投与による高血糖症および 高脂血症の治療力（記載されている。ケミカル・アブストラクツ（１１４：２４ ０３７０ｍ）ｌこ１ま、スルホニルウレア抗糖尿病薬およびインスリンポンプの 組み合わせによる高血糖症およびケトン血症の治療が記載されている。チアゾリ ジン誘導体組成物にょる本態性高血圧の治療がベルシャドシング（Ｐｅｒｓｈａ ｄｓｉｎｇｈ）らにより記載されている。

１９９１年６月１３日付は国際公開Ｗ０９１１０７９５４には、筋肉細胞内のク レアチン量の増加を必要とする身体的症状に投与するためのグアニジノ酢酸また はその塩が開示されている。当該分野において、３−ＧＰＡが逆の効果（すなわ ち筋肉および心臓のクレアチンを減少そしていくつかの場合には全体的に除去す る）を有することが示された。例えばアール・ピーシールズ（Ｒ，Ｐ、　５ｈｉ ｅｌｄｓ）およびシー・ケイ・ホワイトヘアー（Ｃ０Ｌｆｈｉｔｅｈａｉｒ）、 ｒマスル・クレアチン：インビボ・デブリション・パイ・フィーディング・ベー タグアニジノプロビオニックアシッド（”Ｍｕｓｃｌｅ　ｃｒｅａｔｉｎｅ：Ｉ ｎ　ｖｉｖｏ　ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ　ｂｙ　ｆｅｅｄｉｎｇβ−ｇｕａｎｉｄｉ ｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ″）」、カナディアン・ジャーナル・オン・ バイオケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）第５１巻：１０４ ６〜１０４９頁（１９７３年）およびイー・エイ・ショウブリッジ（Ｅ、＾、　 Ｓｈｏｕｂｒｉｄｇｅ）ら、「クレアチン・キナーゼ・キネティクス、エイティ ーピー・ターノーパー、アンド・カーシアツク・パフォーマンス・イン・ハーフ ・デプリーティッド・オン・クレアチン・ウィズ・ザ・サブストレート・アナロ グ・ベータグアニジノプロビオニックアシッド（”Ｃｒｅａｔｉｎｅ　ｋｉｎａ ｓｅ　ｋｉｎｅｔｉｃｓ、＾ＴＰ　ｔｕｒｎｏｖｅｒ、ａｎｄ　ｃａｒｄｉａｅ 　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ@１ｎ ｈｅａｒｔｓ　ｄｅｐｌｅｔｅｄ　ｏｆ　ｃｒｅａｔｉｎｅ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ 　５ｕｂｓｔｒａｔｅ　ａｎａｌｏｇｕｅβ−ｇｕａｎｉｄｉｎｏｐｒｏｐｉｏ ｎｉｃ　ａｃｉｄ”）　Ｊ　、バイオキム・バイオフィズ・アクタ発明の概要 詳細には、本発明は、 ａ）３−グアニジノプロピオン酸またはその医薬上許容される塩、およびｂ）イ ンスリン感受性付与剤またはインスリン分泌刺激剤からなる医薬組成物： インスリン感受性付与剤あるいはインスリン分泌刺激剤に加えて、有効量の３− グアニジノプロピオン酸またはその医薬上許容される塩を患者に投与して肥満を 治療または予防することからなる、インスリン感受性付与剤あるいはインスリン 分泌刺激剤での治療の結果としての肥満に感受性となっているかまたはかかる肥 満になっているインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者の肥満を予防また は治療する方法； 有効量の３−グアニジノプロピオン酸またはその医薬上許容される塩を哺乳動物 に投与して哺乳動物の持久力、スタミナあるいは運動能力を増加させることから なる、哺乳動物の持久力、スタミナあるいは運動能力を増加させる方法：ならび に、ａ）食物、および ｂ）１）哺乳動物の持久力、スタミナあるいは運動能力を増加させ、２）哺乳動 物の脂肪過多症を治療し、あるいは３）ｌｌｌ！乳動物のインスリン非依存性真 性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を治療するために有効な量の３−グアニジノプロピオン 酸またはその医薬上許容される塩 からなる食品を提供する。

ｒ３−ＧＰＡＪは、後記する式チャートの式Ｉで示される３−グアニジノプロピ オン酸を意味する。３−グアニジノプロピオン酸の医薬上許容される塩は、上記 引用文献に記載されており、当業者によく知られ、容易に合成される。

「インスリン感受性付与剤」は、インスリンに対する組織の応答を増加させるこ とにより、血中グルコースレベルを低下させる薬剤を意味する。インスリン感受 性付与剤の例は、ピオグリタゾン、ビオグリタゾン塩酸塩およびそのアナログ（ トラッグズ・オン・ザ・フユーチ＋　−（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕ ｒｅ）第１５巻＝１０８２〜１０８３頁（１９９０年）に記載）である。

「インスリン分泌刺激剤」は、患者のインスリン分泌を刺激する薬剤を意味する 。インスリン分泌刺激剤の例は、グリブリド、グリメピリドおよびそれらのアナ ログ（エイチ・リフキン（Ｈ，Ｒｉｆｋｉｎ）およびディー・ポルテ、ジュニア （Ｄ。

Ｐｏｒｔｅ、　Ｊｒ、　）編、エレンバーブ・アンド・リフキンズ・ダイアベー ラ・メリタス。

セオリー・アンド・プラクティス（Ｅｌｌｅｎｂｅｒｇ　ａｎｄ　Ｒｉｆｋｉｎ ’　ｓ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｍｅｌｌｉｔｕｓ。

Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ）第４版、５５４〜５５７頁にューク のエルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）出版、１９９０年）、エイチ・イー・レボビ ッツ（Ｈ，Ｅ、　Ｌｅｂｏｖｉｔｚ）　：オーラル・ヒポグリセミック・エイジ ェンッ（Ｏｒａｌ　ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ　ａｇｅｒ＋ｔｓ）に記載）であ る。

他の族の坑糖尿病薬は肝臓糖新生阻害剤として知られている。かかる阻害剤の例 は、メトホルミンおよびその他（英国特許第１，５５２．１７９号の２頁４８行 目〜４頁２行目に記載）である。かかる阻害剤を上記定義から特別に除外する。

「医薬上許容される担体または賦形剤」は、医薬組成物中に普通に使用され、当 業者によ（知られ、容易に調製される担体または賦形剤を意味する。かかる担体 または賦形剤は、１種あるいはそれ以上の懸濁化剤、分散化剤、安定化剤、乳化 剤、緩衝化剤、増粘剤、甘味料、香料、着色料もしくは保存剤を含有する固体ま たは液体であってよい。

「インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）Ｊは、ＩＩ型糖尿病としても知 られ、患者の絶食時の血中グルコース濃度が異常に高く、食事またはグルコース 耐性試験として知られる診断テストの後の患者のグルコースの細胞摂取が遅れる 症状を意味する。ＮＩＤＤＭは、臨床的症状、病理学および認識される診断的判 断基準（アメリカン・ダイアベーラ・アソシエーシ９ン・クリニカル・エデニケ ーション・プログラム、フィジシャンズ・ガイド・トウ・ノン−インスリン−デ ィペンデント（タイプＩＩ）ダイアベーツ：ダイアグノシス・アンド・トリート メント、アメリカン・ダイアベーラ・アソシエーション、アレクサンドリア、ブ イエイ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｃ１ １ｎｉｃａｌ　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｇｒａｍ、　Ｐｈｙ唐奄モ奄≠氏f 　５ Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｎｏｎ−Ｉｎ５ｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ（ＴｙｐｅＩ Ｉ）Ｄｉａｂｅｔｅｓ：　Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｔ窒■≠狽唐■獅煤B ＾５ｅｒｆｃａｎ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ、Ａｌａｘａｎ ｄｒｉａ、　Ｖ＾）第２版、１９８８年）により、インスリン依存型真性糖尿病 （■型糖尿病）と区別される。ＮＩＤＤＭにのみ適用する診断的判断基準は、イ ンスリン依存型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても知られる）とは明確 に興なり、以下のようである二通常、患者は診断時３０才以上であり、肥満体で あり（フィジシャンズ・ガイド・トウ・ノン−インスリン−ディペンデント（タ イプＩＩ）ダイアベーツ：ダイアグノシス・アンド・トリートメント、上記、３ 〜５頁）、絶食時の血漿インスリンレベルが正常であるかまたは高い（フィジシ ャンズ・ガイド・トウ・ノン−インスリン−ディペンデント（タイプＩＩ）ダイ アベーツ：ダイアグノシス・アンド・トリートメント。

上記、１５頁）。

「肥満」は、年令、性別、身長および体格に応じて許容される標準値よりも過剰 の体脂肪の増加があることを意味する（エイチ・リフキンおよびディー・ポルテ 、ジュニア編、エレンバーグ・アンド・リフキンズ・ダイアベーラ・スタンス。

セオリー・アンド・プラクティス第４版、４５８頁にュークのエルゼビア出版。

１９９０年）、イー・ニス・ホートン（Ｅ、Ｓ、■ｏｒｔｏｎ）およびビー・ジ ャンルノー（ＢＪｅａｎｒｅｎａｕｒｔ）　：オペシティ−・アンド・ダイアベ ーラ・スタンス（Ｏｂｅｓｉｔｙｌｌｄ　ｄｉａｂｅｔｅｓ■ｅｌｌｉｔｕｓ） 　）。許容される標準値は、生命保険の死亡率の内容および体液組成に関する疾 病発生率により決定される。例えば、体脂肪量が、男性および女性において、そ れぞれ〉２５％または〉３０％であれば肥満と見なす（フィラデルフィアのサラ ンダース（Ｓａｕｎｄｅｒｓ）出版（１９８９年）、エル・プレイ−・ドグロー ト（Ｌ、　Ｊ、　ＤｅＧｒｏｏｔ）編、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎ ｏｌｏｇｙ）第３巻、２３０３〜２３０６頁、ジー・エイ・プレイ（Ｇ、　Ａ、 　１３ｒａｙ）　：オペシティ−ニア＞−エンドグリン・パースペクティブ（Ｏ ｂｅｓｉｔｙ：＾ｎ　ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ））。

通常、肥満は、ＮＩＤＤＭに先行し、インスリン耐性を引き起こすことによりＮ ＩＤＤＭの病理に関与する。（エム・エフ・サード（１１，Ｆ、５ａａｄ）　、 ダブリユウ・シー・クツウラ−（ｆ、ｃ、Ｋｎｏｖｌ、ｅｒ）　、ディー・プレ イ・ペチト（Ｄ、　Ｊ、　Ｐｅｔｔｉｔｔ）、アール・ノー・ネルソン（Ｒ，Ｇ 、Ｎｅ１ｓｏｎ）　、ディー・エム・モ・メト（Ｄ、菖１１ｏｔｔ）およびビー ・エイチ・ベネット（Ｐ、Ｈ，Ｂｅｎｎｅｔｔ）　：ニュー・イングランド・ジ ャーナル・オン・メディンン（Ｎ、　Ｅｎｇ、　Ｊ、　ｌｅｄ、　）第３１９巻 ：１５００〜１５０６頁。

１９８８年：アール・ノー・ポナドンナ（Ｒ，Ｃ，Ｂｏｎａｄｏｎｎａ）　、： Ｌル・グローブ（Ｌ。

Ｇｒｏｏｐ）　、Ｌヌ・クレー７−　（Ｎ、［ｒａｅ＋ａｅｒ）　、イー・フエ ラニニ（Ｅ、　Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ）、ニス・デル・プラト（Ｓ、Ｄｅｌ　Ｐ ｒａｔｏ）およびアール・エイ・デフロンジ（Ｒ，＾。

ＤｅＦｒｏｎｚｏ）　：メタボリズム（Ｉｌｌｅｔａｂｏｌｉｓｍ）第３９巻＋ ４５２〜４５９頁「オペシティ−・アンド・インスリン・レジスタンス・イン・ ヒューマンズ（Ｏｂｅｓｉｔｙ　ａｎｄｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ 　ｉｎ　ｈｕａ＋ａｎｓ）　Ｊ　（１９９０年）、イー１エフ−ブファイファ− （Ｅ、Ｆ、Ｐｆｅｆｆｆｅｒ）およびニス・ニス・ファジャンス（Ｓ、Ｓ、Ｆａ ｊａｎｓ）　、アイディーエフ・ビュレチン（ＩＤＦ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）第３ ４巻：１１〜１３頁、　「ノン−インスリン−ディペンデント・ダイアベーラ・ スタンス（Ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｆａｂｅｔｅｓ　ｍ ｅｌｌｉｔｕｓ）　Ｊ　（１９９０年））。しかしながら、すべての肥満患者が 糖尿病になるとは限らない（エム・エフ・サード、ダブリユウ・シー・クツウラ −、ディー・プレイ・ペチト、アール・ジー・ネルソン、ディー・エム拳モット およびビー・エイチ・ベネットユニ二一・イングランド・ジャーナル・オン・メ ディシン第３１９巻、：１５００〜１５０６頁、１９８８年）。したがって、し ばしば肥満と糖尿病が併発するが、病状は区別がつく。

自然または自発的な肥満は、食糧の形態でのエネルギー摂取が慢性的にエネルギ ー消費よりも過剰であるエネルギーバランス不全から生じる。エネルギーバラン ス不全は、過食、異常に低い基礎代謝速度、食物摂取に対する異常に低い熱的応 答または運動時における異常に低いエネルギー消費から生じうる（フィラデルフ ィアのサランダース出版（１９８９年）、エル・プレイ−・ドグロート編、エン ドクリノロジー第３巻、２３０３〜２３０６頁、ジー・エイ・プレイ：オペシテ ィ−・アン・エンドグリン・パースペクティブ）。自然または自発的な肥満は、 該疾病に対する感受性が遺伝する病気である。上記プレイの説明を引用すると、 ［遺伝の単回性および要因性様式の両方ともがヒトの肥満の伝達に必要とされる 」である。

従って、ここに記載したように、医原性肥満は、インスリン感受性付与剤または インスリン分泌刺激剤のごとき抗糖尿病薬の適用により生じ、低カロリー食で治 療されている患者においてさえも起こるため（ダイアベトロシア（Ｄｆａｂｅｔ ｏｌｏｇｉａ）第２４巻（１９８３年）＋４０４〜４１１頁、「ニーケイ・プロ スベクティブ・スタディ−・オン・マチユリティー−オンセット・ダイアベーラ ・１．エフェクト・オン・ダイエツトスルホニルウレア、インスリン・オア・パ イグアニド・テラビー・オン・ファスティング・プラズマ・グルコース・アンド ・ボディー・ウェイト・オーバー・ワン・イヤー（ＵＫ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖ ｅ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｏｆｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅ ｔ　ｄｅａｂｅｔｅｓ、　１．　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｄｉｅｔ、　５ｕｌｐｈ ｏｎｙｌｕｒｅａ、　１ｎｓｕ撃奄氏@ｏｒ ｂｉｇｕａｎｉｄｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｎ　ｆａｓｔｉｎｇ　ｐｌａｓｍａ　 ｇｌｕｃｏｓｅ　ａｎｄ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｏｖｅ秩@ｏｎｅ ｙｅａｒ）　Ｊ　）　、自然または自発的な肥満は医原性肥満と区別される。

「インスリン感受性付与剤あるいはインスリン分泌刺激剤での治療の結果として の肥満に感受性になっているかまたはかかる肥満になっている」は、例えば、イ ンスリン感受性付与剤あるいはインスリン分泌刺激剤のようなＮＩＤＤＭの医学 的治療を受けており、肥満になる危険性または肥満が進行する危険性の高いヒト あるいは動物を意味する。かかる患者は、通常の医師または獣医により容易に診 断される。

「治療」は、ここに記載した肥満の改善または相対的回避を意味する。「予防」 は、ここに記載したように、肥満の回避を意味する。例えば、インスリン感受性 付与剤あるいはインスリン分泌刺激剤のごとき抗糖尿病薬での治療の時点におい て、３−ＧＰＡを用いて医原性肥満を予防してもよい。

「単位用量」は、医療または獣医目的の投与に適した形態の３−ＧＰＡの個々の 量を意味する。したがって、理想的な単位用量は、１単位またはその総量が、例 えば抗糖尿病薬での治療により生じる肥満を治療あるいは予防するためのような 、個々の目的に対して正確な量の３−ＧＰＡを含有する用量である。医薬処方の 当業者に明らかなように、３−ＧＰＡを慣用的単位投薬形態に処方することがで きる。これらの単位用量を、例えば錠剤、硬ゼラチンカプセル、ホイルパケット 、ガラスアンプル等の種々の形態に包装することができる。同様に、単位用量を メディンンドロッパーまたはポンプスプレーから送達してもよい。ついで、これ らの種々の単位用量を種々の医薬上許容される形態の液体処方物にして投与（す なわち経口的または非経口的に）してもよい。したがって、例えば、ホイルパケ ットの内容物を水に溶解して経口的に摂取させてもよく、ガラスバイアルの内容 物を注射してもよい。同様に、メディシンドロンバーまたはポンプスプレーから の個別量を水に溶解してもよい。

「加えて」は、３−ＧＰＡおよびインスリン感受性付与剤あるいはインスリン分 泌刺激剤を、共投与、同時投与あるいは付随的投与のごとく、同時または別の時 間に一緒に投与することを意味する。

「持久力、スタミナまたは運動能力を向上させる」は、運動のごとき物理的活性 に関与する能力あるいは関与を維持する能力の向上を意味する。

「哺乳動物」は、乳腺から分泌される乳で乳児を育て、多かれ少なかれ皮膚が毛 でおおわれているヒトおよび他のすべての動物からなる高等を推動物のすべての 属（哺乳類）を意味する。特別には、持久力、スタミナまたは運動能力が適性値 以下のヒトがこの定義に含まれる。かかるヒトまたはヒト以外の動物は、通常の 医師あるいは獣医により容易に診断される。

「食物」または「食品」は、哺乳動物の体の成長、修復および活動を維持し、エ ネルギーを供給するために用いられる材料を意味する。ヒト用食物または食品が 特に好ましい。固体および液体両方の食品が含まれる。

「食品添加物」は、食物または食品に添加される物質を意味する。

「栄養補足物」は、ビタミンのごとき哺乳動物の栄養を補う物質を意味する。

Ｎｕ）ＤＭは、しばしば肥満に関連している病状である。肥満は、Ｎｕ）ＤＭの 陰にかくれているインスリン耐性を悪化させるため、ＮＩＤＤＭの進行および糖 尿病の重篤性の決定に重要であると考えられている（イー・エフ・ブファイファ −（Ｅ、Ｆ、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ）およびニス・ニス・ファジャンス（Ｓ、Ｓ、Ｆ ａｊａｎｓ）　：ノン−インスリン−ディペンデント・ダイアベーラ・スタンス （Ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉ ｔｕｓ）　、アイディーエフ・ビュレチン（ＩＤＦ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）第３４ 巻：１１〜１３頁、１９８９年）。１０ないし１５ボンドの体重増加はＮＩＤＤ Ｍの始まりの前兆であり、同様の体重減少は、糖尿病にかかっている患者の血漿 グルコースの有意な改善につながる（エイチ・リフキンおよびディー・ボルテ、 ジュニア編、エレンバーグ・アンド・リフキンズ・ダイアベーラ・メリタス、セ オリー・アンド・プラクティス第４版にュークのエルゼビア出版、１９９０年） 中４５７頁、イー・ニス・ホートンおよびビー・ジャンルノー：「オペシティ− ・アンド・ダイアベーラ・スタンス」）。したがって、体重減少は、ＮＩＤＤＭ 患者の主要な医学的療法と考えられる（フィジンヤンズ・ガイド・トウ・ノン− インスリン−ディペンデント（タイプＩＩ）ダイアベーラ・ダイアグツシス・ア ンド・トリートメント、上記、２６〜２７頁ニジ−・エイ・プレイ、エンドクリ ノロジ−第３巻、２３１０ページ（エル・ジエイ・デグロート編、フエラデルフ イアのサランダース出版、１９８９年）：オペシティー：アン・エンドグリン・ パースペクティブ）。

対照的に、アメリカン・ダイアベーラ・アソシエーション・クリニカル・エデュ ケーシジン・プログラム、フイジシャンズ・ガイド・トウ・インスリン−ディペ ンデント（タイプ■）ダイアベーツ：ダイアグノシス・アンド・トリートメント 。

アメリカン・ダイアベーラ・アソシエーション、アレクアンドリア、ＶＡ１９８ ８中に見られるように、インスリン依存型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）患者は（寓か なる年令でもありうるし、通常痩せており、通常３０才までにインスリノベニア を伴う突然の兆候が現れる（フイジシャンズ・ガイド・トウ・インスリン−ディ ペンデント（タイプＩ）ダイアベーラ・ダイアグツシス・アンド・トリートメン ト。

上記、５頁）。通常、これらの患者は、症状を表すまでに有意な体重減少が見ら れる（フィジシャンズ・ガイド・トウ・インスリン−ディペンデント（タイプＩ ）ダイアベーツ：ダイアグノシス・アンド・トリートメント上記、３頁）。その うえ、ＩＤＤＭの主要な要因は、すい臓ベータ細胞によるインスリン分泌力坏十 分であることであり、そのことは、高血糖症、多尿、多飲および体重減少を引き 起こす。それらの来るべきインスリンの絶対的欠乏は、外来性の栄養を貯蔵する 能力を失わせ、肝臓、筋肉および脂肪組織からの貯蔵栄養分の非規則な放出を引 き起こす（フィンシャンズ・ガイド・トウ・インスリン−ディペンデント（タイ プＩ）ダイアベーツ：ダイアグノシス・アンド・トリートメント、上記、９頁） 。

換言すると、ＩＤＤＭ患者は体脂肪を失い、医学的治療なしに新たな体脂肪を形 成できないようである。医学的治療の１つの目的は、ＴＤＤＭ患者におし１て望 ましい体重範囲を回復させることである（フイジシャンズ・ガイド・トウ・イン スリン−ディペンデント（タイプＩ）ダイアベーツ：ダイアグノシス・アンド・ トリートメント上記、１７頁）。

ＮＩＤＤＭの治療については、例えば、インスリンおよびスルホニルウレア系イ ンスリン分泌刺激剤のような現在使用されている薬剤は、先夜する肥満を弓１き 起こすかまたは悪化させる（ダイアベトロシア第２４巻：４０４〜４１１頁、１ ９８３年「ニーケイ・プロスペクティブ・スタディ−・オン・マチユリティー− オンセット・ダイアベーラ・■、エフェクト・オン・ダイエツト、スルホニルウ レア、インスリン・オア・パイグアニド・テラビー・オン・ファスティング・プ ラズマ・グルコース・アンド・ボディー・ウェイト・オーバー・ワン・イヤー」 ）。

特に、インスリンまたはインスリン分泌刺激剤（クロロプロパミド（Ｃｈｌｏｒ ｏｐｒｏｐａ■１ｄｅ）またはグリブリド）で１年間治療を受けている肥満のＮ ＩＤＤＭ患者は、薬剤治療に対応して統計学的に有意な体重増加を示した（ダイ アベトロシア第２４巻：４０４〜４１１頁（１９８３年）［ニーケイ・プロスペ クテイブ・スタディ−・オン・マチュリティ−・オンセット・ダイアベーラ・■ ・エフェクト・オン・ダイエツト、スルホニルウレア、インスリン！オア・パイ グアニド・テラビー・オン・ファスティング・プラズマ・グルコース・アンド・ ボディー・ウェイト・オーバー・ワン・イヤー」）。したがって、ＮＩＤＤＭに 対する慣用的な薬剤治療により、該患者の肥満はさらに悪化した。インスリン感 受性付与剤もまた肥満を引き起こすかまたは悪化させることが動物実験により示 されている（表１）。

インスリンまたはインスリン分泌刺激剤に応答した過剰脂肪増加の理論的根拠は よく知られている：これらの薬剤はインスリンの血漿レベルを上昇させ、それに より脂肪合成を刺激し、脂肪分解を抑制する。結果的に、体脂肪貯蔵が増加する （イー・エイ・ニュースホルム（Ｅ、　Ａ、　Ｎｅｗｓｈｏｌｓｅ）およびエイ ・アール・リーチ（Ａ、Ｒ，Ｌｅａｃｈ）　：　ｒバイオケミストリー・フォー ・ザ・メディカル・サイエンシズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｆｏｒ　ｔｈｅ 　１ｌｅｄｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　Ｊ　、３４　ｇ〜３５　Ｑ頁および ６２９〜６３１頁、二、−ヨークのウィリー（ｆｉｌｅｙ）出版、１９８３年） 。インスリン感受性付与剤は、外来性インスリンに対する脂肪細胞の応答性を高 めることにより脂肪生産を増加させ、それゆえ、体脂肪蓄積の増加を引き起こす （エイ・ワイ・チャン（Ａ、Ｙ、Ｃｈａｎｇ）　、ビー・エム・ワイス（Ｂ」、 　Ｗｙｓｅ）およびビー・ジエイ・ジルクリスト（Ｂ、Ｊ、Ｇ１１ｃｈｒｉｓｔ ）　：　ｒア・ニュー・ヒポグリセミック・エイジェント司、エフェクト・オン ・グルコース・アンド・リビツド・メタボリズム・アンド・インスリン・パイン ディング・イン・ザ・アジポーズ・ティッシュ・オン・Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ ｌｏｂ−アンド・±／？・マイス（ａ　ｎｅｗｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ　ａｇ ｅｎｔ、１．　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ａｎｄ　１ｉｐｉｄ　ｍ ｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎ■ ｉｎｓｕｌｉｎ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｉｐｏｓｅ　ｔｉｓｓｕ ｅ　ｏｆ　Ｃ５７ＢＬ／６７−ｏｂｌｏｂ　ａｎｄ±／？　高Pｃｅ）　Ｊ ダイアベーラ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）第３２巻：８３９〜８４５頁（１９８３年） ；ワイ・スギャ？　（Ｙ、Ｓｕｇｉｙａｍａ）　、ニス・タケノミ（Ｓ、Ｔａｋ ｅｎｏｍｉ）　、ワイ・シムラ（Ｙ。

Ｓｈｉｗｕｒａ）　、エイチ・イケダ（Ｈ，Ｉｋｅｄａ）およびティー・フジタ （Ｔ、Ｆｕｊｉｔａ）　：　ｒエフエクツ・オン・ビオグリタゾン・オン・グル コース・アンド・リビッド・メタポリズム・イン・ウィスター・ファッティー・ ラップ（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｏｎ　ｇｌｕｃｏｓ ｅ　ａｎｄ　１ｉｐｉｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｉｎ　ｆｉｓｔａｒ　ｆａｔ ｔｙ　ｒａｔｓ）　Ｊアルツナイミットルシュンク（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｒｓ ｈｕｎｇ）第４０巻：２６３〜２６７頁、１９９０年）。

３−ＧＰＡは、脂肪組織および肝臓組織中に貯蔵される脂肪のレベルを減少させ ることにより、過剰脂肪を減少させる。それゆえ該化合物は、ＮＩＤＤＭに伴う 肥満の治療に有益である。３−ＧＰＡの効果は脂肪組織に対し選択的であるが、 筋肉量には影響しないかまたは最小限に影響するだけである。

たとえば、３−グアニジノプロピオン酸は、インスリン感受性付与剤ビオグリタ ゾン塩酸塩に応答して体重増加を阻止する（後記表１）。この効果は、糖尿病の ＫＫＡ’マウスの高血糖状態に対するピオグリタゾン塩酸塩の有益な効果に拮抗 することなく生じる。このことは、ＮＩＤＤＭ患者の肥満を誘発せずに高血糖症 の改善ができるため、重要な治療上の利益をもたらす。

医原性肥満を防止または治療するのに有効な３−グアニジノプロピオン酸の投薬 規則は患者の体重に依存する。典型的には、３−グアニジノプロピオン酸の有効 量は、１日に１ないし５００ｍｇ／ｋｇ体重の間である。好ましい量は５〜１０ ０ｍｇ／ｋｇ／日である。（これらすべての３−グアニジノプロピオン酸量は大 体の値である。）いかなる慣用的な投与経路、例えば経口的、非経口的、鼻腔内 、直腸内または局所的投与によっても３−ＧＰＡを投与できる。上記組成物を、 徐放性処方物として投与してもよい。「徐放」は、患者にとって薬剤が長期にわ たり規則的な割合で生物学的に利用できるようになることを意味する。かかる組 成物は当該分野でよく知られている。

本発明において、３−グアニジノプロピオン酸（３−ＧＰＡ）が正常マウスの運 動耐久性を高めることも見いだされた（後記図１および図２）。よつて、本発明 は、ポリオの後の慢性筋肉疲労症候群または筋ジストロフィーのごとき筋肉機能 不全の治療、年令または慢性不動化に関連した慢性的な筋肉衰弱の治療、上記代 謝疾患に関連したスタミナまたは運動能力欠乏の治療、あるいは正常なヒトの持 久力もしくは運動能力の強化に有用である。

３−ＧＰＡはまた、低酸素条件下に置かれたマウスの生存率を上昇させ、それゆ え、例えば糖尿病のヒトの末梢皺付および運動耐久性不足、そして糖尿病および 正常なヒトの狭心症、心筋梗塞ならびに卒中のような組織低酸素症をはじめとす る病状の治療または防止に有益である。

そのうえ、癌のごとき慢性疾患に苦しむヒト患者において、悪液質（慢性疾患に かかっているの間の身体の全体的消耗）を防止し、かかる患者の生存率を上昇さ せるために３−ＧＰＡを用いてもよい。また、３−ＧＰＡは、癌に苦しむ患者の 腫瘍の成長を阻止しつる。例えば、ワイ・オーヒラ（Ｙ、　０ｈｉｒａ）ら、パ イオキム・バイフィズ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｓ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、＾ｅｔａ ）第１０９７巻第２号：１１７〜１２２頁（１９９１年９月２３日）参照。

哺乳動物の持久力、スタミナまたは運動能力の増強に有効な３−グアニジノプロ ピオン酸の投薬規則は患者の体重に依存する。典型的には、３−グアニジノプロ ピオン酸の有効量は１日に１ないし４０００ｍｇ／ｋｇ体重の間である。好まし い量は、１０〜４００ｍｇ／ｋｇ／日であり、５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日が最も 好ましい。（これらすべての３−ＧＰＡの量は大体の値である。）いかなる慣用 的な投与経路、例えば経口的、非経口的、鼻腔内、直腸内または局所的投与によ っても３−ＧＰＡを投与できる。上記組成物を、前記したように徐放性処方物と して投与してもよい。

いかなる上記用法についても、ＮＩＤＤＭの治療に関して米国特許第５，１３２ ．３２４号を出典明示により本明細書の一部とし、脂肪症の治療に関して米国特 許第５，１３４，１６４号を出典明示により本明細書の一部とする。３−ＧＰＡ を慣用的な食品に入れて経口的に投与してもよい。例えば、３−ＧＰＡを、７５ ｍｇ／ｍｌの濃度にして、口から摂取されるオレンジジュースのごときジュース に溶解してもよい。３−ＧＰＡは、単に水を添加するだけで出来上がる味付は飲 料の形態となっている乾燥混合物を製造するのに適している。これらの味付は混 合物は、典型的に、ガムまたは低分子合成ポリマーのごとき粘性付与剤；スクロ ース、アスパルテームあるいはサッカリンナトリウムのごときフレーバー剤；着 色料；スルホンコハク酸ナトリウムもしくは硫酸ラウリルのごとき湿潤剤または 界面活性剤：クエン酸、アスコルビン酸、クエン酸カリウムあるいはクエン酸ナ トリウムのごとき酸味付与および酸度調節剤；レモンまたはオレンジのごとき香 料；およびＢＨＡのごとき保存料を含有している。同様に、３−ＧＰＡを、プリ ンやパイの中身の混合物、ゼラチン、ケーキミックス、粉末卵や粉末ポテト、即 席朝食用飲料、肉スープやソース（例えばオランダソース）、調理済み穀物食品 （例えばオートミール、小麦のクリーム、引き割りトウモロコシ）、およびドリ ンクミックス類（例えば粉末フルーツパンチ、粉末フルーツ飲料）の添加物とし て用いることができる。同様に、３−ＧＰＡを調理食品そのものの中に用いるこ とができる。例えば、ケーキ、パスタ製品、キャンディ−、クツキー、菓子類、 ヨーグルト（冷凍ヨーグルト製品を含む）、アイスクリームおよびアイスクリー ム製品ならびに調理肉製品（ハンバーガー、ソーセージ等）の添加物として用い ることができる。

ヒト用食品が最も好ましい。食品中の３−ＧＰＡの量は、それを必要とする患者 の持久力、スタミナまたは運動能力を増強させるのに有効な量であり、それを必 要とする、肥満に感受性となっているかあるいはインスリン感受性付与剤または インスリン分泌刺激剤での治療の結果としての肥満になっているインスリン非依 存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者の肥満を防止または治療するのに有効な量であり 、それを必要とする患者の脂肪症を治療するのに有効な量であり、もしくはそれ を必要とする患者のＮＩＤＤＭを治療するのに有効な量である。これらの使用の それぞれに要する３−ＧＰＡの大体の量は前記しである。

説明だけのつもりであって、本願開示を限定するものではないが、最も便利に、 あるいは実用的に液状食品中に添加される３−ＧＰＡ量は、工ないし２００ｍｇ ／ｍｌの範囲である。好ましくは７０ないし２００ｍｇ／ｍｌの範囲の量とする 。例えば、３−ＧＰＡは、室温で水に約１１５ｍｇ／ｍｌまで溶ける。しかしな がら、例えばクエン酸によって溶液を酸性にすることにより、その溶解度は増加 する。最も便利に、また実用的に固形食品中に添加する３−ＧＰＡ量は、工ない し５００ｍｇ／ｍｌの範囲である。（これらすべての範囲の３−ＧＰＡ量は大体 の値である。）液状または固形食品のごとき食品中に添加しうる３−ＧＰＡ量の 変更は、製造または処方の分野の当業者に容易に知られている。

発明の詳細な説明 以下の実施例により本発明がより十分に理解される。

実施例１　肥満糖尿病マウスの体重に対する３−グアニジノプロピオン酸（３− ＧＰＡ）の影響 ３〜４月齢のオス、メス両方のＫＫＡ’マウスを、ジ・アップジぢン・ラボラト リーズ・ダイアベティック・ロウプント・コロニー（ｔｈｅ　ＵｐｊｏｈｎＬａ ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒｏｄｅｎｔ　ｃｏｌｏｎｙ）から 得た。マウスを１匹ずつケージに入れ、１２時間明暗サイクルを用いて２１℃に 保った。マウスにビュリナ（Ｐｕｒｉｎａ）社の５０１５マウス用餌を与えた。

３−グアニジノプロピオン酸を、粉砕した餌に混ぜて与えた。対照のマウスには 何も添加しない餌を与えた。

この研究の結果を後記表１に示す。インスリン感受性付与剤ビオグリタゾン塩酸 塩で処理した肥満糖尿病ＫＫＡ’マウスの体重増加に対し、３−ＧＰＡは用量に 依存して拮抗することがわかった。糖尿病の状態が続いている対照マウスにおけ る血漿グルコース濃度は異常に高かったが、ピオグリタゾンにより減少した。

３−ＧＰＡおよびビオグリタゾンの組み合わせは、インスリン感受性付与剤の抗 糖尿病作用を阻害しなかった。このことは、３−ＧＰＡは、抗糖尿病薬の望まし い抗高血糖作用に影響することなぐ選択的にその望ましくない肥満促進作用を阻 止することにより、抗糖尿病薬の使用により生じる肥満の防止または治療におい て有益であることを示す。

実施例２　正常マウスの運動能力に対する３−グアニジノプロピオン酸（３−Ｇ ＰＡ）の影響 １０５〜１５０日齢のＣ５７ＢＬ６Ｊマウスを、チヤールズ・リバー・ラボラト リーズ（Ｃｈｅｒｌｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　（ミシガン 州ボーテージ（Ｐｏｒｔａｇｅ）　）から得た。マウスを１匹ずつケージに入れ 、１２時間明暗サイクルを用いて２１±１℃に保った。β−ＧＰＡ２０ｍｇ／ｇ 含有水道水および粉末ビュリナ５０１５マウス用餌をマウスが自由に摂取できる ように与え、１日の餅種取量を４ｇ／ｋｇ体重とした。あるいはβ−ＧＰＡを添 加しない水および餌をマウスが自由に摂取できるように与えた。

簡単に説明すると、１／４インチの深さの水につけた円周２２インチのスタンダ ード−ｏウデント・、ｚフササイズ・ホイール（ｓｔａｎｄａｒｄ　ｒｏｄｅｎ ｔ　ｅｘｅｒｃｉｓｅｖｈｅｅ］、）にマウスを置いた。その結果、マウスは水 につからないように走る。マウスが走るのを止めた時、オペレーターがホイール を軽（たたいてさらに走らせた。データ解析ができるように、試験をビデオテー プに収録した。

この研究の結果を後記する表２および図１に示す。１力月間餌に入れてＣ５７Ｂ Ｌ６Ｊマウスに投与した場合、３−グアニジノプロピオン酸は運動能力を向上さ せた。合計の走行距離、走行時間および疲労の消失度が３−グアニジノプロピオ ン酸により増加した。

ＫＫＡ’マウスの血漿グルコースおよび体重に対する３−グアニジノプロピオン 酸（３−ＧＰＡ）およびビオグリタゾンＨＣＩの影響。化合物を餌の中に１４日 間混合した。３−ＧＰＡについては２または５ｍｇ／ｇ、ビオグリタゾン塩酸塩 については０．８ｍｇ／ｇとして与えるかまたは添加せずに餌を与えた。ＫＫＡ ’マウスはＮＩＤＤＭおよび肥満の醤歯類モデルである。

ンＨＣＩを与えられたが３−ＧＰＡを与えられていないマウスを基準とした場合 Ｐ＜０．０５である。

Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウスの走行能に対する３−グアニジノプロピオン酸（３−ＧＰ Ａ）の影響。化合物を餌の中に混合して２０ｍｇ／ｇとした。あるいは化合物を 添加しない餌を与えた。

−タ解析ができるように、試験をビデオテープに収録した。疲労は、急激な走行 能の低下により示された。３−ＧＰＡ処理マウスの場合には疲労が生じず、明ら かに持久力の向上が示された後、試験係により試験が終止させられた。

Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウスの運動能力に対する３−グアニジノプロピオン酸（３−Ｇ ＰＡ）の影響を図１に示す。データを、エクササイズ・ホイールの回転数の平均 値上標準偏差として示す。各５分間隔のデータを、１＝０から計算した運動量の 平均値として表す。Ｎ＝５匹／群である。３−ＧＰＡは、３２日間２０ｍｇ／ｇ の３−グアニジノプロピオン酸を添加した餌を与えられたマウスをいう。

Ｆｉｇ、　１／１ 間隔の数 （５分／間隔） 国際謹審輔失 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、　ＮｉＣ，ＮＬ、ＳＥ ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　 Ｃ３，Ｆｌ、　ＨＵ。

Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ｈｉＧ、　ＭＮ、　Ｍ’ｖＶ、　Ｎｏ、　Ｐ Ｌ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、　ＵＳ

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）３−グアニジノプロピオン酸またはその医薬上許容される塩、およびｂ ）インスリン感受性付与剤またはインスリン分泌刺激剤からなる医薬組成物。
2. ２．さらに医薬上許容される担体または賦形剤からなる請求項１記載の組成物。
3. ３．インスリン感受性付与剤がピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）ま たはピオグリタゾン塩酸塩あるいはそのアナログである請求項１記載の組成物。
4. ４．インスリン分泌刺激剤がグリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）またはグリメピ リド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）である請求項１記載の組成物。
5. ５．組成物が経口組成物である請求項１記載の組成物。
6. ６．組成物が除放処方物である請求項１記載の組成物。
7. ７．処方物が１日につき約１ないし５００ｍｇ／ｋｇの３−グアニジノプロピオ ン酸を投与するための３−グアニジノプロピオン酸量を含有する単位薬用量であ る請求項６記載の組成物。
8. ８．１日につき約５ないし１００ｍｇ／ｋｇの３−グアニジノプロピオン酸を投 与する請求項７記載の組成物。
9. ９．インスリン感受性付与剤またはインスリン分泌刺激剤での治療の結果として の肥満に感受性となっているかあるいはかかる肥満になっているインスリン非依 存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者の肥満を予防もしくは治療するための医薬を製造 するための３−グアニジノプロピオン酸またはその医薬上許容される塩の使用。
10. １０．インスリン感受性付与剤がピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩または そのアナログである請求項９記載の使用。
11. １１．インスリン分泌刺激剤がグリブリド、グリメピリドまたはそのアナログで ある請求項９記載の使用。
12. １２．医薬を経口的に投与する請求項９記載の使用。
13. １３．３−グアニジノプロピオン酸が約１ないし５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で 医薬中に存する請求項９記載の使用。
14. １４．３−グアニジノプロピオン酸が約１ないし５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で ある請求項１３記載の使用。
15. １５．３−グアニジノプロピオン酸が約５ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で ある請求項１４記載の使用。
16. １６．哺乳動物の持久力、スタミナまたは運動能力を増強させる医薬を製造する ための３−グアニジノプロピオン酸またはその医薬上許容される塩の使用。
17. １７．哺乳動物がヒトである請求項１６記載の使用。
18. １８．ヒトが正常人である請求項１７記載の使用。
19. １９．ヒトが病気のヒトである請求項記載の１７記載の使用。
20. ２０．医薬を経口的に投与する請求項記載の１７記載の使用。
21. ２１．３−グアニジノプロピオン酸が、持久力、スタミナまたは運動能力を増強 させるのに有効な量にて医薬中に存する請求項記載の１６記載の使用。
22. ２２．３−グアニジノプロピオン酸が約１ないし４０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲 である請求項記載の２１記載の使用。
23. ２３．３−グアニジノプロピオン酸が約１０ないし４００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲 である請求項記載の２２記載の使用。
24. ２４．食物、食品、食品添加物または栄養補足物として医薬を投与する請求項２ ０記載の使用。
25. ２５．ａ）食物、および ｂ）１）哺乳動物の持久力、スタミナあるいは運動能力を増加させ、２）インス リン感受性付与剤またはインスリン分泌刺激剤での治療の結果としての肥満に感 受性となっているかあるいはかかる肥満になっているインスリン非依存性糖尿病 （ＮＩＤＤＭ）の哺乳類の肥満を予防もしくは治療し、３）哺乳動物の脂肪過多 症を治療し、あるいは４）哺乳動物のインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤ Ｍ）を治療するための有効量の３−グアニジノプロピオン酸またはその医薬上許 容される塩からなる食品。
26. ２６．食品がヒトの食物であって、哺乳動物がヒトである請求項記載の２５記載 の食品。
27. ２７．食品が約１ないし２００ｍｇ／ｍｌの範囲の３−グアニジノプロピオン酸 量を含有する液状食品である請求項記載の２５記載の食品。
28. ２８．３−グアニジノプロピオン酸量が約７０ないし２００ｍｇ／ｍｌの範囲で ある請求項記載の２７記載の液状食品。
29. ２９．食品が約１ないし５００ｍｇ／ｍｌの範囲の３−グアニジノプロピオン酸 量を含有する固形食品である請求項記載の２５記載の食品。
30. ３０．液状食品がオレンジジュースである請求項記載の２８記載の食品。
31. ３１．食物が食品添加物または栄養補足物である請求項２５記載の食品。