JPH06510760A - 代謝障害および代謝の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 代謝障害および代謝の治療法 発明の分野 本発明は、公知化合物に関する新しい使用を提供する。より詳細には、本発明は 、後記する表１に挙げた化合物の投与によるインスリン非依存性真性糖尿病（Ｎ ＩＤＤＭ）の治療法あるいは予防法、および後記する表２に挙げた化合物の投与 による脂肪過剰症または肥満のごときヒトならびに動物代謝のある種の代謝障害 の治療法あるいは予防法を提供する。

本発明方法により治療される他の症状は、高血糖症、グルコース不耐症、高イン スリン血症、インスリン不感症、高アミリン血症あるいは高脂血症を包含しつる 。

発明の背景 例えば、高血糖症、グルコース不耐症、高インスリン血症およびインスリン不感 症、高アミリン血症、脂肪過剰症、および高脂血症のようないくつかのヒトおよ び動物の代謝の代謝障害がある。上記疾病のいくつかまたはすべては、以下の症 状において生じつる。インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）　、肥満、 高血圧およびアテローム性動脈硬化。

高血糖症は、食物摂取後、あるいは例えばグルコース耐性試験のような刺激的な 診断方法の間に、血中グルコースレベルが空腹状態の正常レベル以上になる症状 である。高血糖症は、肥満のみならずＮＩＤＤＭにおいても起こり得る。高血糖 症（ま、ＮＩＤＤＭと診断されなくても起こり得る。この症状は、グルコース不 耐症または前糖尿病と呼ばれる。グルコース不耐症は、標準用量のグルコースを 経口的または非経口的に投与した後、血中からのグルコース代謝クリアランス速 度が通常人に見られるよりも下回っている場合に起こる。グルコース耐性欠乏症 は、肥満、前糖尿病および妊娠性糖尿病のみならずＮＩＤＤＭにおいても起こり 得る。

高インスリン血症は、食物摂取後、あるいはグルコース耐性試験のような刺激的 な診断方法の間に、空腹状態の正常レベル以上の血中インスリンレベルを有する ことにより定義される。高インスリン血症は、ＮＩＤＤＭまたは肥満において見 ることができ、高血圧あるいはアテローム性動脈硬化に関連しているかまたはそ の原因となりうる。高インスリン血症は、糖尿病と診断されなくても起こり得る 。高インスリン血症は、ＮＩＤＤＭの徴候に先立って起こり得る。インスリン耐 性とも呼ばれるインスリン不感症は、ハイバーインスリネミック・クランプ（ｈ ｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ　ｃｌａｓｐ）　（例えば、デフロン゛人アー ル・エイ（ＤｅＦｒｏｎｚｏ、　Ｒ。

Ａ）ら７アメリカン・ジャーナル・オブ・フイジオロジー（Ｊ、＾ｔ　Ｐｈｙｓ 、　）第２３２巻　Ｅ２１４〜Ｅ２３３頁（１９７９年）参照）またはミニマル ・モデル・テスト（ｍｉｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌ　ｔｅｓｔ）のごとき診断方法 の間におけるインスリン依存性グルコースクリアランス速度が通常人に見られる よりも小さい場合に起こる。例えば、バーグマン、アール・エヌ（Ｂｅｒｇｍａ ｎ、　Ｒ，Ｎ、　）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インヘスティケーノヨ ン（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　）第６８巻＋１４５６〜１４６７頁（ １９８１年）参照。インスリン不感症は、インスリンの静脈注射（インスリン耐 性試験）後において、血中グルコース濃度が通常人に見られるよりも高い場合、 または１０〜１６時間の絶食後、グルコースに対するインスリンの割合が一般に 見られるよりも高い場合に起こるとも考えられている。インスリン不感症は、Ｎ ＩＤＤＭまたは肥満において見ることができ、高血圧あるいはアテローム性動脈 硬化に関連しているかまたはその原因となりうる。

高アミ！し血症は、異常に高い血中アミリンレベルを有することにより定義され る。アミリンもまた糖尿病関連ペプチド（ＤＡＰ）およびインスリノーマ関連ペ プチド（ＩＡＰ）として知られる。高アミリン血症は、ＮＩＤＤＭまたは肥満に おいて見ることがてきる。

脂肪過剰症は、ＮＩＤＤＭを伴わない肥満のみならず肥満に関連したＮＴＤＤ＼ １においても見ることができる。脂肪過剰症は、全身比重または他の一般的に許 容される手段により測定した場合、脂肪を差し引いた体重に対する体脂肪の割合 が通常人に見られるよりも高いものとして定義される。

高脂血症は、血中に異常に高いレベルの脂肪を有するものと定義される。高脂血 症は、総コレステロールまたは総トリグリセリドの血清レベルあるいはＬＤＬ− コレステロール／ＨＤＬ−コレステロールの血清濃度が通常人に見られるよりも 高い場合に見られる。高脂血症は、ＮＩＤＤＭまたはアテローム性動脈硬化症に おいて見ることができる。

上記症状を、代謝障害および生化学的異常を改善あるいは予防することいずれか により治療することができた。さらに、その時点で認識されている症状の進行を 阻止することにより、上記障害のうちの１つを有するとは診断されていないが上 記症状のいくつかあるいは全部を明らかに呈するヒトおよび動物に恩恵をもたら すことができた。それゆえ、高血糖症、グルコース耐性欠乏症、高インスリン血 症、インスリン不感症、高アミリン血症、脂肪過剰症あるいは高脂血症の治療に 有用な化合物を用いてＮＩＤＤＭ、肥満、高血圧またはアテローム性動脈硬化症 を治療あるいは予防することができた。

本発明は、表１に挙げた化合物１〜１１９、その遊離塩基、またはその医薬上許 容されるエステルおよび塩を用いたＮＩＤＤＭの予防あるいは治療法を提供する 。化合物１〜１１９、その遊離塩基、またはその医薬上許容されるエステルおよ び塩を、組成物中の単独の活性成分として個々に投与してもよ（、また表１から 選択される他の化合物と組み合わせてもよい。化合物１〜１１９は既知化合物で あり、その出所を表１に示す。

化合物１〜１１９の用量は、１日に０．１ないし５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で 用いる。好ましい用量は１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物１〜１１９を、 経口的に、はぼ側から、非経口的に、鼻腔内から、直腸内から、または局所的に 、いかなる適当な医薬処方物としても投与することができる。経口経路が好まし い。

本発明はまた、表２に挙げた化合物１〜１２８、その遊離塩基、またはその医薬 上許容されるエステルおよび塩を用いた肥満の予防あるいは治療法を提供する。

化合物１〜１２訳その遊離塩基、またはその医薬上許容されるエステルおよび塩 を、組成物中の単独の活性成分として個々に投与してもよ（、また組み合わせて 組成物を調製してもよい。

化合物１〜１２８の用量は、１日に０１ないし５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で用 いる。好ましい用量は１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物１〜１２８を、経 口的に、はぼ側から、非経口的に、鼻腔内から、直腸内から、または局所的に、 いかなる適当な医薬処方物としても投与することができる。経口経路が好ましい 。

情報開示の陳述 グアニジノ、モノグアニジノおよびノグアニジノ化合物は、低血糖症を作り出す ことが示されてきた。例えば、ワタナベ、シー（萱ａｔａｎａｂｅ、　Ｃ，）、 ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｒｉｏｔ、　Ｃｈｅ ｗ、　）第３３巻・２５３〜２６５頁（１９１８年）、ビ／ヨンフ、エフ（Ｂｉ ｓｃｈｏｆｆ、　Ｆ、　）ら、グアニジノ・ストラフチャー・アンド・ヒボグリ セミア（Ｇｕａｎｉｄｉｎｅ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｈｙｐｏｇｌｙｃ ｅ＋＋ｉａ）第８１巻　３２５〜３４９　（１９２９年）参照。しかしながら、 これらの化合物は毒性であることが観察された。１９５７年に、例えばフェンホ ルミン（ｐｈｅｎｆｏｒおｉｎ）およびメトホルミン（■ｅｔｆｏｒｍｉｎ）の ようなビグアニド誘導体が抗糖尿病薬として臨床的に用いられた。これらのクラ スのうちのいくつかの化合物は今日使用されているが、他は市場から姿を消して おり、また米国および大部分の西側諸国では使用禁止になっている。例えばンエ イファ−，ジー（Ｓｃｈａｆｅｒ。

Ｇ）、ディアベート・工・メタポリツク（Ｄｉａｂｅｔｅ　ｌ１ｅｔａｂｏｌ、 ）（パリ（Ｐａｒｉｓ）　）第９巻　１４８〜１６３　（１９８３年）参照。

チホルミン（Ｔｙｆｏｒａ＋ｉｎ）としても知られるガンマ−グアニジノブチル アミドおよびアウグメンチン（＾ｕｇｍｅｎｔｉｎ）として知られるチホルミン ＭＣＩ塩は、１９６０年代中頃から１９７０年代中頃にかけて有効な抗糖尿病薬 として検討された。

アウグメンチンは低血糖症を作り出すが、その一方でイヌにおいて高血圧を作り 出し［例えばマレス、ダブリユウ（Ｍａｌａｉｓｓｅ、　ｆ、　）ら、ホルモン ・アンド・メタポリツク・リサーチ（Ｈｏｒｍ、　１ｌｅｔａｂ、　Ｒｅｓ、　 ）第１巻　２５８〜２６５頁（１９６９年）参照］、ラットおよびウサギにおい て呼吸および循環虚脱を作り出すと報告された。例えば、バックル、エイ−（Ｂ ｕｃｋｌｅ、＾）ら、ホルモン・アンド・メタポリツク・リサーチ第３巻　７６ 〜８１頁（１９７１年）参照。該アミドの遊離酸は、血糖低下活性を欠くと言わ れている［例えばビーソン、エム（Ｂｅｅｓｏｎ、　Ｍ、　）ら、ホルモン・ア ンド・メタポリツク・リサーチ第３巻：１８８〜１９２頁（１９７１年）参照］ 。

英国特許第１．１５３．４２４号には、高尿酸血症が存在する場合の真性糖尿病 の治療における、グアニジノ脂肪酸のある種のエステルおよびアミドの使用が開 示されている。該特許には、これらの化合物が高血糖症または糖尿病に関連した 他のいかなる徴候あるいは病理学的状態にも有効であることは開示されていない 。

カナダ国特許第８９１５０９号には、真性糖尿病における高尿酸血症および高血 糖症の治療に関して、グアニジノ脂肪酸のエステルおよびアミドの使用が開示さ れている。上記のごとく、グアニジノアルカン酸の生物学的活性は、異なったも のであり、あまり好ましくないものとして知られているため、高血糖症の治療に 関してそのアミドと比較すると効果がない。

英国特許第１．１９５．１９９号には、糖尿病において起こる高血糖症の治療の ためのインスリン含有非経口投与組成物におけるグアニジノアルカン酸またはそ れらのアミドあるいはエステルの使用が開示されている。この特許によると、グ アニジノアルカン酸、アミドあるいはエステルをインスリンと組み合わせること は、インスリン単独の場合と比較すると低血糖症の危険性が少ないとされている 。

英国特許第１．１９５．２００号には、糖尿病において起こる高血糖症の治療の ための、グアニジノアルカン酸アミドまたはエステルを含有する組成物における グアニジノアルカン酸の使用が開示されている。それに続く英国特許第１．５５ ２゜１７９号には、高血糖症を治療するためにグアニジノアルカン酸、それらの 塩、アミドまたはエステルを糖新生阻害剤と組み合わせて用いることが開示され ている。メロホルミンが糖新生阻害剤として引用されている。ＨＬ５２３　（好 ましいグアニジノアルカン酸誘導体）は、血糖濃度をアロキサン糖尿病マウスに て測定する７系の実験のうち６系において、単独薬剤としては活性がなく、７番 目の実験系においてほんのわずかの活性を示すことが生物学的データにより示さ れている。最も特許すべきことに、英国特許第１．１９５．１９９号、第１．１ ９５．２００号および第１．５５２．１７９号には、糖尿病における高血糖の徴 候の治療用組成物中における唯一の活性成分として、グアニジノアルカン酸の有 用性は特許請求されていない。試験されたグアニジノアルカン酸のうちいくつか は単独薬剤としては活性がなかった。よって、種々のグアニジノアルカン酸は、 有意な抗糖尿病活性がなく、有益な活性を示すためには、これらの化合物を例え ばメトホルミンのような既知の抗糖尿病薬と組み合わせることが必要である。

エインスリーーグリーン（＾ｙｎｓｌｅｙ−Ｇｒｅｅｎ）およびアルベルティ（ Ａｌｂｅｒｔｉ）は、３−ＧＰＡ、アルギニン、グアニジノ、４−グアニジノブ チルアミドおよび４−グアニンノ酪酸をラットに静脈注射した。アルギニンおよ び３−ＧＰＡは、一時的にインスリン分泌を刺激したが、血中グルコース濃度に は影響しなかった。一方他の化合物は、インスリン分泌を刺激したが、血中グル コース濃度を上昇させた。例えばエインスリーーグリーン１　エイ（＾ｙｎｓｌ ｅｙ−Ｇｒｅｅｎ、＾）ら、ホルモン・アンド・メタポリツク・リサーチ第６巻 　１１５〜１２０頁（１９７４年）参照。

ブラノエ（Ｂｌａｃｈｉｅｒ）らは、１０ｍＭの３−ＧＰＡがインビボにおける ラット・島細胞によるインスリン分泌を刺激することを観察した。例えばブラン エ、エフ（Ｂｌａｃｈｉｅｒ、　Ｆ、　）ら、エンントクリノロジー（Ｅｎｄｏ ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）第１２４巻：１３４〜１４１頁（１９８９年）７照。３− ＧＰＡにより誘導されるインスリン応答は、アルギニンを同一条件で試験した場 合の５５％であった。１０ｍｇ／Ｈの３−ＧＰＡを補足した餌を３０〜６０日間 与えられたラットにおいて、心臓グリコーゲン量が増加した。例えばロハーソ、 ジエイ（Ｒｏｂｅｒｔｓ、　Ｊ、　）ら、アメリカン・ジャーナル・フノノオロ ／−第４２３巻　Ｈ９１１〜Ｈ９１６頁（１９８２年）参照。同様に、１０ｍｇ ／ｇの３−ＧＰＡを補足した餌を６〜１０週間与えられたうノドにおいて骨格筋 グリコーゲン量が増加した。２Ｑｍｇ／ｇの濃度の３−Ｇ　Ｐ　Ａを補足した餌 および５ｍｇ／ｍｌの３−ＧＰＡを含有する飲料水を７〜１２週間与えられたマ ウスの血清グルコース濃度は、３−ＧＰＡを補足しない餌および飲料水を与えら れたマウスと有！差がなかった。例えばメールランド、ティー　（１１ｏｅｒｌ ａｎｄ、Ｔ、）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィノオロシー第２５７巻 　Ｃ８１０〜Ｃ８１６頁（１９８９年）参照。

脂肪に関しては、すべててはないがいくつかの場合に［例えばショウブリソノ。

イー（Ｓｈｏｕｂｒｉｄｇｅ、　Ｅ、　）ら、バイオケミストリー・ツヤ−ナル （Ｂｉｏｃｈｅｔ　Ｊ、　）策定することは、体重を減少させることが知られて いる。例えばメールランド、上記およびマハンナ、ディー（Ｍａｈａｎｎａ、　 Ｄ、　）ら、イクスペリメンタル・ニューロロノー（Ｅｘｐｅｒ、　Ｎｅｕｒｏ ｌ、　）　”４６８巻：１１４〜１２１頁（１９８０年）参照。この効果は、骨 格筋量の減少によるものとされ、脂肪の減少または脂肪貯蔵の減少によるものと はされていない。例えばマハン九上記およびンールズ、アール（Ｓｃｈｉｅｌｄ ｓ、　Ｒ，）ら、ラボラトリ−・インベスティゲーンヨン（Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅ ｓｔ、　）第３３巻・１５１〜１５８頁（１９７５年）参照。

当該分野に必要とされるのは、これらの症状に伴っている代謝障害を治療または 予防するための唯一の療法である。

発明の概要 本発明は、１の嬰様において、ヒトを含む糖尿病の動物に有効量の表１の化合物 またはその医薬上許容される塩を投与することによる、ＮＩＤＤＭの代謝障害を 治療あるいは予防する方法を提供する。これらの化合物が有用である他の症状は 、高血糖症、グルコース不耐症、高インスリン血症、高アミリン血症、脂肪過剰 症および／または高脂血症を包含しうる。本発明方法は、表１に挙げた化合物１ 〜１１９、それらの遊離塩基またはそれらの医薬上許容されるエステルおよび塩 を、ＮＩＤＤＭに苦しむヒトを含む動物に全身的に投与することからなる。

本発明は、もう１つの嬰様において、表２に挙げた化合物１〜１２８、それらの 遊離塩基またはそれらの医薬上許容されるエステルおよび塩を全身的に投与する ことからなる、脂肪過剰症あるいは糖尿病のごとき代謝障害に感受性があるかま たは該代謝障害にかかっている患者の該代謝障害を治療または予防する方法を提 供する。

発明の詳細な説明 表１の化合物１〜１１９、それらの遊離塩基またはそれらの医薬上許容される塩 を、インスリン非依存性真性糖尿病を治療するための組成物中のそれぞれ単一活 性成分として投与してもよい。

表１の本発明化合物１〜１１９を、市販品であるかまたは下表１に示した化学文 献に発表された方法により調製できる。

表１続き 表１続き 表１続き 表１続き 表１続き 表１続き 表１続き 表１続き 表１続き 表２の化合物１〜１２８、それらの遊離塩基、またはそれらの医薬上許容される 塩を、生成物中の単一の活性成分として個々に投与してもよい。

表２の本発明化合物１〜１２８は、市販されているかまたは下表２に示す化学文 献に記載された方法により調製できる。

表２ 表２続き 表２続き 表２続き 表２続き 表２続き 表２続き 表２続き 表２続き 表２続き 表２続き 本発明化合物は、ヒトの疾病の治療において有益ないくつかの生物学的効果を引 き起こす。それらは血漿グルコースレベル、インスリン感受性、血漿アミリンレ ベル、過脂肪および血漿脂肪レベルを改善する。ＮＩＤＤＭおよび脂肪過剰症ま たは肥満のごとき代謝異常あるいは代謝の治療において、これらの効果のすべて が有益である。

ＮＩＤＤＭは、空腹状態または食事後の状態における高血糖状態、およびグルコ ース溶液を経口的あるいは非経口的に投与された後のグルコース耐性の欠乏状態 により特徴づけられる。ＮＩＤＤＭの鰯歯類モデルであるＫＫＡ’マウスに投与 される本発明化合物は、絶食していない場合の血漿グルコース濃度を減少させ、 グルコース耐性を向上させる。ＫＫＡ’マウスにおける最少有効投薬量は、纂歯 類用餌に混合して投与する場合、１３０ｍｇ／ｋｇ／日である。より多い投薬量 は、投薬量に比例して大きな効果を生み出す。ＫＫＡ’マウスにおける最少投薬 量未満の投薬量であっても、醤歯類においては除去が迅速であるが他の種ではよ りゆっ（つと除去されるかもしれないという理由で、例えばヒトのような池の種 における血中グルコースレベルを減少させることにおいて有効であるかもしれな い。

組織のインスリン感受性欠乏症および高インスリン血症は、ＮＩＤＤＭ［例えば デフロンゾ、アール（ＤｅＦｒｏｎｚｏ、　Ｒ，）ダイアベーラ（Ｄｉａｂｅｔ ｅｓ）第３７巻：６６７〜６８７頁（１，９８８年）およびレアベン、ジー（Ｒ ａａｖｅｎ、　Ｇ、　）ダイアベーラ第３７巻＋１５９５〜１６０７８頁（１９ ８８年）参照］、高血圧（例えばレアベン、上記参照）、肥満（例えばグラス、 エイ（Ｇｌａｓｓ、＾、）、上記参照）ならびにアテローム性動脈硬化症［例え ばレアベン、上記参照およびスタウト、アール・ダブリュウ（Ｓｔｏｕｔ、　Ｒ ，ｆ、　）ダイアベトロシア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）第１６巻１４１〜１ ５０頁（１９７９年）コにおいて起こり、これらの疾病の病理学的因子である。

３−ＧＰＡは、ＫＫＡ’マウスの高インスリン血症を改善し、血漿におけるグル コースに対するインスリン濃度の割合を減少させ、インスリン感受性の増加を示 す。それゆえ、３−ＧＰＡは、ＮＩＤＤＭ、高血圧、肥満およびアテローム性動 脈硬化症の治療または予防に有用である。

高アミリン血症はＮＩＤＤＭにおいて起こり得、組織のグルコース代謝を減退さ せ［例えばレイトン、ビー（Ｌｅｉｇｈｔｏｎ、　Ｂ、　）ら、ネイチ＋　−（ ｌｌａｔｕｒｅ）第３５巻　６３２〜６３５頁（１９８８年）参照］、膵臓のホ ルモン分泌を変化させる［例えばクラークエイ（Ｃ１ｅｒｋ、＾、）ダイアベト ロシア・メディノン（ＤｉａｂｅｔｉｃＭｅｄｉｃｉｎ）第６巻　５６１〜５６ ７頁（１９８９年）参照］。３−ＧＰＡは高アミリン血症を改善し、それゆえ血 漿アミリン濃度が上昇する病状の治療に有益である。

脂肪過剰症は、度を過ぎている場合、ＮＩＤＤＭの病理学的因子であり、それ自 身の病状を表す。本発明化合物は、脂肪組織および肝臓組織に貯蔵された脂肪レ ベルを減少させることにより体脂肪を減少させる。それゆえ本発明化合物は、肥 満のみあるいはＮＩＤＤＭを伴う肥満の治療に有益である。本発明化合物の効果 は、脂肪が豊富な組織に対して選択的であるが、その一方で筋肉量は影響を受け ないかあるいは最小限にしか影響を受けない低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステ ロール濃度の上昇は、冠状動脈疾患の病理学的因子である。本発明化合物は、自 発的高脂血症マウスにおいてＬＤＬ−コレステロールレベルを減少させ、それゆ え高脂血症、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈疾患の治療または予防に有 用である。

″単一活性薬剤」は、本願に特許請求されたように投与される本発明化合物また はその塩を！味し、組成物中の唯一の薬剤である。

「代謝異常に感受性またはかかっている患者」すなわち高血糖症、グルコース不 耐症、高インスリン血症、インスリン不感症、高アミリン血症、脂肪過剰症およ び７′または高脂血症に感受性であるかまたはかかっている患者とは、該代謝異 常が見られ、それゆえ上記症状の１つあるいはそれ以上が見られる人もしくは動 物を！味する。通常の医叶または獣医により、かかる患者は容易に診断される。

１″治療」は、本明細書記載の代謝障害の改善または全体的な回避を意味する。

「予防」は、上記症状のいくつかまたは全てをはっきりと示している患者におけ る目下認識されている本明細書記載の症状の回避を意味する。

これらの目的のために、全身的投与についてのすべての便利な投与経路、例えば 経口、非経口、鼻腔内または直腸内投与が用いられる。

本化合物を含有する組成物を、徐放性処方物として投与してもよい。「徐放」は 、薬剤が、長期にわたり一定の速度で患者にとり生物学的に利用可能となる処方 を！味する。かかる組成物は当該分野においてよ（知られている。

本発明化合物は、脂肪を除いた体重に影響することなく体脂肪を減少させるため 、脂肪の少ない動物製品を生産することを目標とする食肉動物、家禽および魚を 生産する産業に対して大きな商業的利益となる。本発明化合物を農場の動物の餌 に混ぜて投与することができ、あるいは経口用錠剤またはカプセルのごとき医薬 調製物として、注射により、もしくは移植可能な除放性デバイスにより投与する こともできる。そのようにすることによって、体の蛋白量を増加させ、脂肪量を 減少させる。このことは、より脂肪の少ない筋肉組織を形成させる。また本発明 化合物のこの利益は、食肉動物、家禽および魚を消費する人々の潜在的な健康に インパクトを与えるであろう。「農場の動物」は、食品生産用に飼育される動物 として定義される。該用語は、ラン、家禽、魚、ブタおよびヒツジのごとき動物 を包含するが、これらに限定しない。

本発明化合物は、正常マウスの運動耐久性を向上させる。よって本発明は、ポリ オ後の慢性筋肉疲労症候群または筋ジストロフィーのごとき筋肉機能不全の治療 、あるいは年令または慢性不動化に関連する慢性筋肉虚弱の治療、もししくは正 常人の持久力および運動能力の向上に有用である。

本発明化合物はまた、低酸素環境下に置かれたマウスの生存率を向上させるのに 有用であり、それゆえ糖尿病のヒトの末梢皺付および運動不耐症、そして糖尿病 ならびに正常人の狭心症、心筋梗塞および卒中の治療または予防に有益である。

グルコース依存性の蛋白架橋は、いくつかの蛋白の４次構造を変化させることが 知られている。この蛋白のグリコンレーンランは、神経障害、腎臓障害、網膜症 、高血圧およびアテローム性動脈硬化のごとき糖尿病合併症、および糖尿病にか かっていないヒトの老化合併症に寄与しうる。本発明化合物は、蛋白のグリコル −／ヨンを阻止し、それゆえこの反応の治療または予防に有益である。

本発明化合物の投薬規則は体重に依存する。医薬投与形態の表１および表２の化 合物は、１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。好ましい投薬量は５〜 １００ｍｇ／ｋｇ／日である。いかなる徐放性処方物も使用できる。

３つの方法のうち１つまたはそれ以上を用いて、表１の化合物を、ＮＩＤＤＭの 治療または予防に有益であるという効果について試験した。

万里↓　化合物を経口的にＫＫＡ’マウスに３日間投与した。化合物を、１〜５ ｍｇ／ｇとなるように餌に混合し、あるいは化合物を添加しない餌を与えた。血 中グルコース濃度を、処理開始前および処理３日目に測定した。試験期間中いか なる投薬量においてであっても、対照のマウスの血中グルツースレベルの減少（ たとえあったとしても）よりも２０％かそれ以上の血中グルコース濃度の減少を 引き起こす化合物を活性とみなした。ＫＫＡ’マウスは、インスリン非依存性真 性糖尿病の醤歯類モデルである（インカワ、エイチ（Ｉｓｈｉｋａｖａ、　Ｈ， ）　、ジノ。

エイ（Ｓｈｉｎｏ、＾）およびスズオキ、ゼット（Ｓｕｚｕｏｋｉ、Ｚ、）　： 　’）ｘネラル・サーベイ・オブ・ダイアベティノク・フィーチャーズ・オブ・ イエロウ・ケイケイ・マイス（Ｇｅｎｅｒａｌ　５ｕｒｖｅｙ　ｏｆ　ｄｉａｂ ｅｔｉｃ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｙｅｌｌｏｗ　ＫＫ　ｍ１ｃｅ）　、　エ ンドN リノロノー・ツヤポン（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　Ｊａｐａｎ）第１７巻：２３ 〜３５頁（１９７０年））。Ｊｉ２　化合物をＣ５７ＢＬ６Ｊ−ｏｂ１０ｂマウ スに４日間経口的に投与した。化合物を５ｍｇ／ｇとなるよう餌に混合、あるい は無添加の餌を与えた。血中グルコース濃度を、処理開始前および処理３日目に 測定した。試験期間中いかなる投薬量においてであっても、対照のマウスの血中 グルコースレベルの減少（たとえあったとしても）よりも２０％かそれ以上の血 中グルコース濃度の減少を引き起こす化合物を活性とみなした。ＫＫＡ’マウス は、インスリン非依存性真性糖尿病の鰯歯類モデルである（コールマン、ディー ・エル（Ｃｏｌｅｍａｎ、　Ｄ。

Ｌ）　ダイアベーツーオベンティー・ノンドロームズ・イン・マイス（Ｄｊａｂ ｅｔｅｓ−ｏｂｅｓｉｔｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ　ｉｎ　ｍ１ｃｅ）　、ダイア ベーラ第３１巻（補１）　１〜６頁（１９８２年））。

方法３　ラット・脳ノナブトソーム中への３−グアニジノプロピオン酸の担体媒 介輸送に拮抗する能力について、化合物を試験した。ラット・脳／ナブトソーム を記載された方法（ツヤランド。ビー（Ｆｊａｌｌａｎｄ、　Ｂ、　）　、アク タ・ファーマコロ・ニド・トキソコロ（＾ｅｔａ、　Ｐｈａｒ＋ｚａｃｏ１．　 ｅｔ　Ｔｏｘｏｃｏｌ、　）第４２巻ニア３〜７６頁（１９７８年））のごとく 調製した。ンナブトソームを、グルコース５ｍＭおよびウシ・血清アルブミンを 含有するｐＨ７，４のクレブス・リンゲル重炭酸緩衝液中で２５℃、５分間、１ ｍＭ濃度の試験化合物および［４−”Ｃ１−３−グアニジノプロピオン酸ととも にインキユベー７ヨンした。　［４−”Ｃ］−３−グアニジノプロピオン酸の７ ナブトソームにおける蓄積を２２０％減少させる化合物を活性とみなした。３− グアニジノプロピオン酸のシナブトソームへの摂取に拮抗する化合物の活性は、 方法１を用いたＫＫＡ’マウスの血中グルコース濃度の減少と有意に相関してい た。よって、この試験における拮抗現象を、抗ＮＩＤＤ活性の前兆とみなした。

ＫＫＡ’マウスの血中グルコース濃度に対する表１の試験化合物の効果を測定し 、表３に示す。データを、処理（Ｔ）および対照（Ｃ）マウスの処理後の血中グ ルコースレベルの比率として示す。Ｔ／Ｃ値＜Ｏ，ＳＯを活性とみなす。方法１ を用いて化合物を試験した。段階１は、化合物を１ｍｇ／ｇで試験したことを示 し、段階２は２ｍｇ／ｇ、段階５は５ｍｇ／ｇを示す。

表３ 表３続き 表３続き ｏｂ１０ｂマウスの血中グルコース濃度に対する表１の化合物の影響を測定し、 表４に示す。データを、処理（Ｔ）マウスおよび対照（Ｃ）マウスの処理後の血 中グルコースレベルの比で示す。Ｔ／Ｃ値が＜０．８０を活性とみなす。方法２ を用いて化合物を試験した。

表４ ２　０．６５ ３　０．７４ ５　０．６５ １４　０、４６ ２５　０．６８ １０２　０．５５ ９７　０．７２ ８６　０．５６ １０３　０．７２ ６０　０．７５ ［４−”Ｃ］　−３−グアニジノプロピオン酸のシナブトソームへの摂取に対す る表１の化合物の影響を表５に示す。［４−”Ｃ１−３−グアニジノプロピオン 酸摂取を〉２０％減少させた（すなわち対照値のく８０％とした）化合物を活性 とみなした。方法３を用いて化合物を試験した。

表５続き ３つの方法のうちの１つまたはそれ以上を用いて、脂肪過剰症または肥満を治療 あるいは予防をする効果について、表２の化合物を試験した。

互生１　化合物をＫＫＡ’マウスに経口的に３日間投与した。餌に化合物を１〜 ５　ｍ　ｇ　／　ｇとなるよう混合するか、または無添加の餌を与えた。処理開 始前および処理３日目に体重を測定した。試験期間中いかなる投薬量においてで あっても、無添加の餌を与えられた対照マウスの体重減少（たとえあったとして も）以上の体重減少を引き起こした化合物を活性とみなした。ＫＫＡ’マウスは 、肥満および糖尿病の鰯歯類のモデルである（インカワ、エイチ、ン人工イおよ びスズオキ、セット　ノエ不うル・サーベイ・オブ・ダイアベティソク・フィー チャーズ・才ブ・イエロウ・ケイケイ・マイス、エンドクリノロジー・ツヤポン 第１７巻：２３〜３５頁（１９７０年））。

Ｒ４２化合物をＣ５７ＢＬ６Ｊ−ｏｂ１０ｂマウスに経口的に４日投与した。

餌に化合物を５ｍｇ／ｇとなるよう混合するか、または無添加の餌を与えた。処 理開始前および処理４日目に体重を測定した。試験期間中いかなる投薬量におい てであっても、無添加の餌を与えられた対照マウスの体重減少（たとえあったと しても）以上の体重減少を引き起こした化合物を活性とみなした。ｏ　ｂｌｏ　 ｂマウスは、肥満および糖尿病の薩歯類のモデルである（「アニソノ・モデルズ ・オブ・オベノティー（Ａｎｉｍａｌ　Ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　０ｂｅｓｉｔｙ） 　Ｊ　にューヨークのオックスフォード・ユニパーツティー　（Ｏｘｆｏｒｄ　 Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）　、１９７９年）７９〜９０頁。

カウソーン、メム・エイ（Ｃａｖｔｈｏｒｎｅ、　Ｍ＾、）、ザ・ユース・オブ ・アニソノ・モデルズ・イン・ザ・ディテクション・アンド・エバリュエーンヨ ン・オブ・コンパウソヅ・フォー・ザ・トリートメント・オブ・オペシティ−（ Ｔｈｅ　ｕｓｅ　ｏｆａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｔｅｃ ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｆｏｒ 　狽■■ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｏｂｅｓｉｔｙ）　）。

方法３−ラット・脳７ナプトソーム中への３−グアニジノプロピオン酸の担体媒 介輸送に拮抗する能力について、化合物を試験した。ラット・脳シナブトソーム を記載された方法（ツヤランド。ビー、アクタ・ファーマコロ・エト・トキソコ ロ第４２巻　７３〜７６頁（１９７８年））のごとく調製した。ンナブトソーム を、グルコース５ｍＭおよびウシ・血清アルブミンを含有するｐＨ７，４のクレ ブス・リンゲル重炭酸緩衝液中で２５℃、５分間、１ｍＭ濃度の試験化合物およ び［４−１’ｃ、］　−］３−グアニノノプロピオンとともにインキュベーショ ンした。

［４−”Ｃ］−３−グアニジノプロピオン酸の７ナブトソームにおける蓄積を２ ２０％減少させる化合物を活性とみなした。３−グアニジノプロピオン酸の７ナ ブトソームへの摂取に拮抗する化合物の活性は、方法１を用いたＫＫＡ“マウス の体重減少と有意に相関していた。よって、この試験における拮抗現象を抗肥満 活性の前兆とみなした。

ＫＫＡ’マウスの体重に対する表２の試験化合物の効果を測定し、表６に示す。

方法１を用いて表２の化合物を試験した。１番目の値は試験化合物を１ｍｇ／ｇ として試験したことを示し、２番目の値は２ｍｇ／ｇ、５番目の値は５ｍｇ／ｇ 等である。変化のパーセント（％）値は体重変化のパーセント値である。

表６続き ｏｂ１０ｂマウスの体重に対する表２の化合物の影響を試験し、値を表７に示す 。方法２を用いて化合物を試験した。

表７ 体重の減少％ 化合物（表２）　丼興　試験化合物 ８０　１．６　１０．１ ２　１．６　９．６ ３　２．７　８．７ ６　２．７　１１．８ １４　２．７　１３．２ ８６　１．７　１３．０ ２６　１．７　６．９ ２９　１．７　８．１ １１０　１．７　９．１ １０６　０．５　６．７ ６８　０．５　７．５ ７０　０．５　９．９ ７４　０．５　１．１ ７８　３．６　１０．６ ７３　３．６　４．０ １１１　３．６　５．９ １０７　２．０　３．４ １０８　２．０　４．０ ３９　２．０　４．１ ６９　２．０　１１．８ ７１　２．０　３．３ 表７続き 体重の減少％ 化合物（表２）　Ｎｉｌ　試験化合物 ７２　２．０　６．３ １７　４．０　５．１ １１２　４．０　１０．６ １１３　４．０　８．５ Ｅ４−”Ｃ］−３−グアニジノプロピオン酸のシナプトソームへの摂取に対する 表２の化合物の影響を試験し、表８に示す。［４−１４Ｃ］　−３−グアニジノ プロピオン酸摂取を〉２０％減少させた（すなわち対照値のく８０％とした）化 合物を活性とみなした。方法３を用いて化合物を試験した。

表８ 表８続き 国際調査報告　ｏｒｗｍｃ　Ｏ１ｎ＆Ｗｉ＆フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／１９　 ９４５４−４Ｃ３１／４０　９４５４−４Ｃ ３１／４２　９４５４−４Ｃ ３１／４４　９４５４−４Ｃ ３１／４４５　９４５４−４Ｃ ３１／４９５　９４５４−４Ｃ ３１１５０５９４５４−４Ｃ ３１１５３５９４５４−４Ｃ ／／Ａ６１Ｋ　９１００　Ｇ　９４５５−４Ｃ３１／４１５　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｄ　２０９／１４　９２８４−４Ｃ２１３／７３　９１６４−４Ｃ ２１３／８０　９１６４−４Ｃ ２３１／１２　７４３１−４Ｃ ２３３１５６９３６０−４Ｃ ２３５／３０　Ａ　７６０２−４Ｃ ２３９／６０　８６１５−４Ｃ ２７７／２２　９０５１−４Ｃ ２７７／３４　９０５１−４Ｃ ２７９１０４９２８４−４Ｃ Ｉ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　ｃｔ、　５　識別記号　庁内ＩＪ番号２９５／２０　Ａ　 ８２１７−４Ｃ Ｚ　８２１７−４Ｃ ４０１１０６２３３７６０２−４Ｃ ４０３１０４２０９７６０２−４Ｃ ４０３１０６２０９７６０２−４Ｃ ４０９１０４２３３７６０２−４Ｃ ４７１１０４１０１７６０２−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　Ｒ Ｏ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＵＳ Ｉ （７２）発明者　タニス、ステイーブン・ビイアメリカ合衆国ミシガン州４９０ ０２、カラマズー、ファーミントン・アベニュー７６０１番

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．インスリン非依存性（タイプＩＩ）真性糖尿病の治療に有用な医薬品製造の ための表１から選択される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
2. ２．投与方法が経口的で、１〜１００または５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量であ る請求項１記載の使用。
3. ３．該化合物が食物中の混合物として、注射あるいは移植可能な徐放性デバイス により投与される医薬調製物として投与される請求項１記載の使用。
4. ４．脂肪過剰症または肥満の治療に有用な医薬品製造のための表２から選択され る化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
5. ５．投与方法が経口的で、１〜１００または５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量であ る請求項４記載の使用。
6. ６．該化合物が、食物中の混合物として投与されるか、注射によりあるいは移植 可能な徐放性デバイスにより投与される医薬調製物である請求項４記載の使用。
7. ７．ヒトを含む動物の脂肪量の減少および筋肉ならびに蛋白量の増加に有用な医 薬品製造のための表２から選択される化合物またはその医薬上許容される塩の使 用。
8. ８．投与方法が経口的で、１〜１００または５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量であ る請求項７記載の使用。
9. ９．該化合物が、食物中の混合物として投与されるか、注射によりあるいは移植 可能な徐放性デバイスにより投与される医薬調製物である請求項７記載の使用。