DE102016125414A1

DE102016125414A1 - Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure

Info

Publication number: DE102016125414A1
Application number: DE102016125414.2A
Authority: DE
Inventors: Andreas Bilstein
Original assignee: Bitop AG
Current assignee: Bitop AG
Priority date: 2016-12-22
Filing date: 2016-12-22
Publication date: 2018-06-28
Also published as: CN110461321A; WO2018115475A2; BR112019012788A2; WO2018115475A3; MX2019007490A; EP3558287A2; US20190380985A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

Description

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester dieser Verbindung.
Ectoin (2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-carbonsäure) und Hydroxyectoin (5-Hydroxy-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-carbonsäure) sind kompatible Solute, die unter Stressbedingungen von extremophilen, insbesondere halophilen Mikroorganismen synthetisiert werden. Für Ectoin und Hydroxyectoin wurden bislang verschiedene Anwendungen beschrieben, beispielsweise als Moisturizer, zur Behandlung des Vascular Leak Syndroms (VLS) ( DE 10 2006 056 766 A1 ) oder zur Behandlung von Neurodermitis ( DE 103 30 243 A1 ).
Die Synthese von Ectoin kann auf chemischem Wege erfolgen (vgl. WO 2010/006792 A1 ), zumeist wird Ectoin jedoch durch kontinuierliche Fermentation des halophilen Bakteriums Halomonas elongata und anschließendes „Bakterienmelken“ gewonnen. Hierbei werden die Umgebungsbedingungen für die Bakterien schlagartig geändert, woraufhin diese das produzierte Ectoin an die Umgebung abgeben.
Die Biosynthese geht aus von Aspartat-β-semialdehyd. Zunächst wird katalysiert durch eine Transaminase L-2,4-Diaminobuttersäure gebildet. Diese wird durch eine Acetyltransferase zu N-γ-Acetyl-L-2,4-diaminobuttersäure (NADA) acetyliert. Schließlich erfolgt eine intramolekulare Kondensationsreaktion zum Ectoin, katalysiert durch die Ectoin-Synthase.
Als Zwischenstufe wird somit u. a. N-γ-Acetyl-2,4-diaminobuttersäure bzw. N-γ-Acetyl-2,4-diaminobutyrat durchlaufen. Bislang war diesem Molekül keine hervorgehobene Bedeutung zugemessen worden, überraschend hat sich jedoch herausgestellt, dass N-Acetyldiaminobuttersäure in der Lage ist, physiologische Wirkungen zu entfalten und in therapeutischen, prophylaktischen und kosmetischen Behandlungen des menschlichen oder tierischen Körpers eingesetzt zu werden. Derartige Wirkungen der N-Acetyldiaminobuttersäure waren bisher unbekannt. Canovas et al., Appl. Environ. Microbiol. 1999; 65(9): 3774-3779 beschreiben zwar die Rolle von N-γ-Acetyl-2,4-diaminobuttersäure bei der Stabilisierung von Enzymen, nicht jedoch therapeutische Anwendungen. N-Acetyldiaminobuttersäure kann somit als Medikament, Arzneimittel, Medizinprodukt und Kosmetikum Verwendung finden.
Wie gezeigt ist N-Acetyldiaminobuttersäure eine Zwischenstufe bei der Ectoingewinnung, es lässt sich jedoch in einfacher Weise auch durch alkalische Hydrolyse aus kommerziell erhältlichem Ectoin gewinnen. Beispielsweise kann Ectoin mit einer 2 M KOH-Lösung umgesetzt werden, wobei man ca. 80 % N-γ-Acetyl-L-2,4-diaminobuttersäure ((2S)-4-Acetamido-2-aminobutansäure) und ca. 20 % N-α-Acetyl-L-2,4-diaminobuttersäure ((2S)-2-Acetamido-4-amino-butansäure) erhält. Beide Isomere, d.h. das γ- und das α-Isomer, haben sich als physiologisch wirksam herausgestellt.
Die Verwendung der angegebenen Stereoisomere, d. h. der L- bzw. S-Enantiomere ist bevorzugt, jedoch nicht obligatorisch, d.h. auch die Verwendung der D- bzw. R-Enantiomere bzw. des Racemats ist möglich.
Allgemein können neben N-Acetyldiaminobuttersäure auch entsprechende Derivate zum Einsatz kommen, insbesondere Salze oder Ester. Bei entsprechenden Ester-Derivaten ist die COOH-Gruppe der N-Acetyldiaminobuttersäure durch eine Carbonsäureesterfunktion COOR ersetzt, wobei R für gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkylaryl-, Arylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Aryloxyalkyl- oder Arylthioalkylgruppen steht. Insbesondere kann es sich um eine C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅-, C₆-, C₇-, C₈-, C₉-, C₁₀-, C₁₁-, C₁₂-, C₁₃-, C₁₄-, C₁₅-, C₁₆-, C₁₇- oder C₁₈-Alkylgruppe handeln. Auch die jeweiligen Ester können in ionischer oder zwitterionischer Form vorliegen, d.h. die Erfindung schließt die Verwendung von Salzen der genannten Ester ein. Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen beispielsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, insbesondere Kalium-, Natrium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage.
Im Rahmen dieser Anmeldung wird allgemein von N-Acetyldiaminobuttersäure bzw. NADA gesprochen, unabhängig davon, welche Funktionen des Moleküls protoniert sind bzw. eine Ladung tragen. Tatsächlich wird das Molekül aufgrund der gleichzeitigen Anwesenheit einer Carboxy- und einer Aminofunktion häufig als Zwitterion vorliegen.
Es hat sich herausgestellt, dass N-Acetyldiaminobuttersäure in der Lage ist, die Barrierefunktion von Epithel signifikant zu verbessern. Epithel ist neben Bindegewebe, Muskelgewebe und Nervengewebe eine von vier im menschlichen Organismus auftretenden Hauptgewebearten. Es besteht aus weitgehend lückenlos zusammengefügten Epithelzellen, die in ein oder mehreren Schichten angeordnet sind. Epithelgewebe dient insbesondere dem Schutz und der Begrenzung der Körperoberfläche (Haut) und der Auskleidung von Organen, Blutgefäßen etc. Neben der Schutzfunktion erfüllt Epithel auch Funktionen wie Resorption und Sekretion. Über eine Basalmembran ist das Epithel vom darunter befindlichen Bindegewebe getrennt.
Eine Vielzahl von Erkrankungen ist mit einer Störung der Barrierefunktion des Epithels verbunden und eine Stärkung der Barrierefunktion kann vor unerwünschten äußeren Einflüssen schützen. Haben diese einmal die Epithelbarriere überwunden, sind sie häufig der Auslöser einer Entzündungskaskade. Die Stabilisierung der Barriere durch N-Acetyldiaminobuttersäure bzw. entsprechende Derivate erweist sich somit als nützlich für die Anwendung in einer Reihe von Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Die Stabilisierung der Barriere durch N-Acetyldiaminobuttersäure beruht offenbar darauf, dass das Molekül kosmotrop wirkt, d.h. die Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen fördernd. Infolgedessen wird auch die native Form von Biomolekülen, beispielsweise Proteinen gefördert. Aus der Hydrathülle von Biomolekülen hingegen wird N-Acetyldiaminobuttersäure ausgeschlossen; Lipidmembranen werden fluider. Entsprechend werden sowohl Membranen als auch Proteine gegenüber unterschiedlichsten Einflüssen stabilisiert. Eine gestörte Integrität von Gewebeverbandstrukturen und Membranstrukturen wird wiederhergestellt.
Ein weiterer Effekt der N-Acetyldiaminobuttersäure ist die Hochregulation von Claudinen. Hierbei handelt es sich um Membranproteine als Bestandteil von Tight Junctions, schmalen Bändern, die Epithelzellen umschließen und mit den Bändern der Nachbarzellen in Verbindung stehen. Durch den Verlust der Zwischenräume zwischen den Zellen des Epithels entsteht eine Barriere. Diese kontrolliert das Eindringen von Molekülen über das Epithel. Die Hochregulation von porenverschließenden Claudinen, die neben Occludinen als Membranproteine die wichtigste Rolle spielen, führt zu größerer Dichtheit der Epithelmembran. Die Durchlässigkeit wird somit verringert.
Allgemein betrifft die Erfindung sowohl die therapeutische als auch die kosmetische Verwendung von N-Acetyldiaminobuttersäure und ihrer Derivate.
Behandlung von trockener Haut und Schleimhaut
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dient eine Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure der Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von trockener Haut oder Schleimhaut. Die Befeuchtungseigenschaften wurden anhand eines Assays auf Basis der SIRC-Zelllinie nachgewiesen. Insbesondere zeigt N-Acetyldiaminobuttersäure eine Pflegewirksamkeit bei der Behandlung von trockener, sehr trockener, irritierter und schuppiger Haut. N-Acetyldiaminobuttersäure kann auch zur Behandlung trockener, entzündeter Haut eingesetzt werden, z. B. bei atopischer Dermatitis (Neurodermitis).
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung eignet sich zur Aufrechterhaltung und Wiederherstellung des normalen Feuchtigkeitsgehaltes der Haut. Dieser wird für gewöhnlich durch die Haut selbst reguliert, diese Selbstregulation kann jedoch intrinsisch oder durch äußere Einflüsse wie trockene Umgebungsluft gestört sein. Es bilden sich vermehrt Hautschuppen und kleine Risse in der Haut, wodurch die Haut zusätzlich empfindlicher gegen andere Einflüsse wird. N-Acetyldiaminobuttersäure ist in der Lage, Wasser in der Haut zu binden und dadurch den Feuchtigkeitsgehalt der Haut zu erhöhen. Unter Haut im Sinne der Erfindung wird auch behaarte Haut, insbesondere Kopfhaut verstanden. Auch intrinsische Hautalterungserscheinungen lassen sich durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung behandeln oder vorbeugen. Hierunter werden Alterungserscheinungen der Haut verstanden, die nicht auf externe Einflüsse wie UV-Strahlung oder allgemein Sonneneinstrahlung zurückzuführen sind.
Wie bereits erwähnt, ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch bei atopischer Dermatitis (Neurodermitis) einsetzbar. Hierbei handelt es sich um eine chronisch verlaufende, nicht vollständig heilbare Hauterkrankung, die sich u. a. durch starken Juckreiz auszeichnet. Die Betroffenen reagieren hierauf häufig mit Kratzen, wodurch wiederum zusätzliche Hautirritationen erzeugt werden. Die Haut ist durch besondere Trockenheit und starke Entzündungsneigung gekennzeichnet. Es kommt zur Bildung von roten, schuppenden Ekzemen auf der Haut. Die Hintergründe der atopischen Dermatitis sind nicht vollständig geklärt, vermutlich spielen genetische und immunologische Faktoren ebenso eine Rolle wie Umwelteinflüsse. Die Erkrankung tritt häufig im Kindesalter und bei ca. 1 bis 3 % der Erwachsenen auf.
Die Behandlung der atopischen Dermatitis erfolgt bislang im Wesentlichen symptomatisch. Insbesondere können Wirkstoffe eingesetzt werden, die eine Feuchthaltefunktion erfüllen, beispielsweise Panthenol bzw. Dexpanthenol, welches darüber hinaus entzündungs- und juckreizhemmende Eigenschaften hat. Darüber hinaus kommen häufig Glucocorticoide zum Einsatz, die ebenfalls entzündungshemmend wirken, die allerdings auch mit Nebenwirkungen wie Atrophie (Dünnerwerden der Haut) verbunden sind.
Im Vergleich hierzu ist bei der Verwendung von N-Acetyldiaminobuttersäure nicht oder mit deutlich weniger Nebenwirkungen zu rechnen. Des Weiteren ist es möglich, die N-Acetyldiaminobuttersäure in der Zusammensetzung mit weiteren Wirkstoffen zu kombinieren, beispielsweise den oben genannten Wirkstoffen (Dex)panthenol oder Glucocorticoiden. Ebenso einsetzbar sind allgemein Entzündungshemmer und antibakterielle, fungistatische oder fungizide Wirkstoffe, Antibiotika oder Juckreiz lindernde Stoffe und Analgetika.
N-Acetyldiaminobuttersäure lässt sich darüber hinaus auch zur Behandlung von trockenen Schleimhäuten einsetzen. Eine besondere Bedeutung hat die Behandlung von trockenen Nasenschleimhäuten, Mundschleimhaut, Augenschleimhaut und vaginaler Schleimhaut (Scheidenepithel). So erfüllt die Nase neben der Geruchswahrnehmung wichtige Aufgaben: Sie reinigt die Atemluft von kleinen Partikeln, erwärmt sie auf Körpertemperatur und befeuchtet sie. Auf diese Weise werden krankheitsauslösende Faktoren eliminiert und der Gasaustausch in der Lunge optimal vorbereitet. Dies kann aber nur funktionieren, wenn die Nasenschleimhaut in der Lage ist, ausreichend Feuchtigkeit an die Atemluft abzugeben. Ist die Luft jedoch besonders trocken (bei einer Luftfeuchtigkeit unter 5 g Wasser pro Kubikmeter Luft), wie im Winter oder in klimatisierten Räumen, dann ist die Kapazität der Nasenschleimhaut bald überlastet. Es kommt zu den Symptomen einer Rhinitis sicca (trockenen Nase) mit Juckreiz, Brennen, Ekzem- und Borkenbildung. Manchmal tritt auch Nasenbluten auf, oft ist der Nasengang auch verstopft, ohne dass ein Schnupfen vorliegt. Darüber hinaus trägt die zu trockene und zu kalte, ungefilterte Luft über kurz oder lang Krankheitserreger in den Respirationstrakt.
Das „Syndrom der trockenen Nase“, wovon eine Manifestation Rhinitis sicca und eine andere atrophische Rhinitis ist, kann ebenfalls eine Nebenwirkung einer bestimmten medikamentösen Behandlung der Nase und längerem/wiederholtem Aufenthalt in klimatisierten Räumen sein. Ein großes Kontingent von Patienten mit trockener Nasenschleimhaut wird zudem durch starke Raucher gestellt.
Meist ist eine wässrige, isotonische Kochsalzlösung das erste Mittel der Wahl, um eine trockene Nase zu behandeln. Doch die Behandlung in Sprayform wirkt nicht immer zufriedenstellend und muss recht häufig wiederholt werden. Verglichen mit anderen Nasalia bieten höherviskose Präparate charakteristische Vorteile: Gegenüber wasserhaltigen Nasentropfen oder -sprays verbleiben sie länger auf der Nasenschleimhaut. Somit ist der pflegende Effekt intensiver. Ein Nachteil der Verabreichung wässriger viskoser Präparate besteht aber darin, dass nach der Verdampfung des Wassers aus dem viskositätserhöhenden Mittel eine unangenehme Kruste gebildet wird. Weiterhin ist eine sehr ernste Nebenwirkung oder ein Problem der subjektive Eindruck der „trockenen Nase“, für die weiterhin kaum signifikante zufriedenstellende Behandlungen vorhanden sind. Der Einsatz von viskosen Zubereitungen ist insofern mit Nachteilen behaftet, als diese meist nur bis zum Nasenvorhof gelangen, sodass höhere Areale der Nasenschleimhaut nur unzureichend behandelt werden. Die wiederholte Anwendung von vasokonstriktorischen bzw. schleimhautabschwellenden Zusätzen (Sympathomimetika) führt häufig zu einer Austrocknung der Nasenschleimhäute, verbunden mit entzündlichen Irritationen. Diese Nebenwirkungen können zu einer erhöhten Infektionsgefahr führen, da die Schleimhäute im ausgetrockneten und entzündeten Zustand nicht mehr ihre Schutz- und Filterfunktionen in vollem Umfang aufrechterhalten können, so dass Krankheitserreger ungehindert in die Atemwege gelangen können.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung eignet sich hingegen gut zur Prävention, Therapie und/oder Pflege von trockenen Nasenschleimhäuten und überwindet die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik. Zusätzlich kann die Zusammensetzung Natriumchlorid oder weitere Moisturizer enthalten, beispielsweise Scleroglucane. Insbesondere bei salzhaltigen Zusammensetzungen wird die Verdickung sinnvollerweise so gewählt, dass ein Durchlaufen in den Rachenraum weitgehend vermieden wird.
Darüber hinaus können durch die gemeinsame Verabreichung der N-Acetyldiaminobuttersäure und anderer Wirkstoffe synergistische Effekte erzielt werden. So kann z. B. die abschwellende Wirkung von Oxymetazolin, Xylometazolin oder Tramazolin mit der Wirkung der N-Acetyldiaminobuttersäure kombiniert werden. Insbesondere kann die Wirkung mit der antientzündlichen Wirkung von anderen Stoffen, wie z. B. Dexpanthenol oder Panthenol kombiniert werden. Ebenfalls möglich ist eine Kombination mit Antihistaminika wie Azelastin oder Cromoglicinsäure. Eine weitere Kombinationsmöglichkeit besteht mit viskositätserhöhenden Stoffen wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hyetellose, Hypromellose oder Hyaluronsäure oder mit befeuchtenden Stoffen wie Sesamöl.
Die Schleimhautbehandlung mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist jedoch nicht auf die Behandlung von trockenen Nasenschleimhäuten beschränkt, auch andere Schleimhäute lassen sich wirkungsvoll mit N-Acetyldiaminobuttersäure befeuchten. Besondere Bedeutung hat der Einsatz bei der Mund- und Augenschleimhaut. Mundtrockenheit (Xerostomie) kann unterschiedliche Ursachen haben, insbesondere handelt es sich um eine häufige Nebenwirkung von Medikamentenbehandlungen. Die Trockenheit der Mundschleimhaut führt zu Schluckbeschwerden und Problemen beim Sprechen. Darüber hinaus ist Karies eine häufige Folge, da der die Zähne schützende Speichelfluss stark reduziert ist.
Besonders häufig tritt Trockenheit der Mundschleimhaut als Folge einer Krebsbehandlung auf, sei es mit Hilfe von Cytostatika oder mittels Strahlentherapie. Hintergrund ist, dass eine Krebsbehandlung gezielt Zellen mit hoher Teilungsrate angreift, wozu neben den Krebszellen auch Schleimhautzellen gehören.
Auch die Schleimhaut der Augen (Bindehaut) kann von Trockenheit betroffen sein, was auch als Syndrom des trockenen Auges, Drye Eye Syndrome oder Keratoconjunctivitis sicca bezeichnet wird. Hiermit verbundene Symptome sind ein Fremdkörpergefühl, Brennen und Augenrötung. In schweren Fällen kann es zu einer Hornhautschädigung bis hin zur Erblindung kommen. Die Keratoconjunctivitis sicca ist eine häufig vorkommende Erkrankung, die ca. 10 bis 20 % der erwachsenen Bevölkerung betrifft. Die Behandlung erfolgt häufig mit Hyaluronsäure, künstlicher Tränenflüssigkeit oder Cellulosederivaten. Sie ist jedoch häufig unbefriedigend aufgrund unzureichenden Behandlungserfolgs oder Nebenwirkungen. Eine andere Form des trockenen Auges ist die sog. Xerophthalmie, von der häufig Kinder betroffen sind, vorwiegend in Entwicklungsländern. Die trockene Augenschleimhaut lässt sich mit N-Acetyldiaminobuttersäure oder entsprechenden Derivaten bzw. einer Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure behandeln. Zusätzlich kann die Zusammensetzung weitere Wirkstoffe enthalten, beispielsweise Hyaluronsäure, die ebenfalls der Behandlung von Keratocunjunctivitis sicca dient.
Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die vaginale Befeuchtung, d.h. die Befeuchtung der vaginalen Schleimhaut. Scheidentrockenheit tritt gehäuft bei Frauen nach der Menopause auf, was auf Östrogenmangel zurückzuführen ist und mit der Rückbildung des Scheidenepithels zusammenhängt. Auch jüngere Frauen können jedoch hiervon betroffen sein.
Schutz von Haut oder Schleimhaut vor äußeren Einflüssen
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient eine Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure bzw. ein entsprechendes Derivat der Anwendung in einem Verfahren zum Schutz menschlicher Haut oder Schleimhaut vor physikalischen, chemischen und/oder biologischen Einflüssen. Hierbei kann es sich insbesondere um Strahlung, besonders UV (Ultraviolett-) oder IR (Infrarot-) Strahlung, aber beispielsweise auch sichtbares Licht handeln.
Die hautschädigende Wirkung von UV-Strahlung ist allgemein bekannt. Neben der eher kurzfristigen erythemen Wirkung, d.h. der Entstehung eines Sonnenbrands, ist hier auch die Schädigung der DNA zu nennen, die langfristig in der Entstehung von Karzinomen, insbesondere Melanomen münden kann. Darüber hinaus schädigt UV-Strahlung auch Kollagene und führt damit zu vorzeitiger Hautalterung. Herkömmliche Sonnenschutzmittel wirken entweder physikalisch wie Titandioxid und reflektieren das auf die Haut auftreffende Licht oder chemisch, indem organische Moleküle im Sonnenschutzmittel UV-Licht im schädigenden Wellenlängenbereich absorbieren.
Auch die in der öffentlichen Wahrnehmung weniger im Fokus stehende IR-Strahlung kann die Haut nachhaltig schädigen. Dies beruht auf thermischen Effekten, die zur Denaturierung von Zellproteinen führen können.
Der Schutz vor weiteren äußeren Einflüssen ist mit Hilfe von N-Acetyldiaminobuttersäure ebenso möglich. Zu den chemischen und biologischen Einflüssen gehören insbesondere Allergene, Hitze, reizend oder oxidierend wirkende oder denaturierende Substanzen, Schwebstaub und freie Radikale. Freie Radikale entstehen z. B. durch Einwirkung von UV-Strahlung, ionisierender Strahlung, Zigarettenrauch oder Ozon. Auch Reaktionen mit bestimmten in der Umwelt auftretenden Stoffen wie Pestiziden, Herbiziden oder Inhaltsstoffen von Nahrungsmitteln können die Entstehung freier Radikale fördern. Gleiches gilt für Stress, dem eine Vielzahl von Menschen ausgesetzt ist. Freie Radikale können Membrangewebe des Körpers schädigen und auf diese Weise zur Entstehung von Erkrankungen beitragen. Auch der Alterungsprozess bzw. das Auftreten von Alterungserscheinungen wie Hautalterung werden durch freie Radikale beschleunigt. Insbesondere dient der Schutz vor freien Radikalen dem Schutz gegen Austrocknen der Haut, Dermatosen und Altersflecken.
Es konnte nun gefunden werden, dass N-Acetyldiaminobuttersäure in der Lage ist, Zellmembranen von Keratinozyten gegenüber UV-Strahlung zu stabilisieren. Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass N-Acetyldiaminobuttersäure in der Lage ist, Zellen gegenüber IR-Strahlung, sichtbarem Licht bzw. Hitze zu schützen. Ebenso ist ein Schutz gegenüber anderen physikalischen, chemischen oder biologischen Einflüssen, insbesondere gegenüber Allergenen, reizend oder oxidierend wirkenden oder denaturierenden Substanzen und freien Radikalen gegeben. Zu den physikalischen Einflüssen gehört auch die Einwirkung von Schwebstäuben auf die Haut. Insbesondere Schwebstaub (auch Feinstaub genannt) mit einer mittleren Partikelgröße ≤ 15 µm, besonders ≤ 10 µm kann Alterungserscheinungen der Haut hervorrufen. Solche Schwebstäube entstehen vielfach durch die Verbrennung fossiler Brennstoffe, aber auch in Form von Sand, Sporen, Pollen, Gesteinstaub, in der Landwirtschaft, im Bergbau, durch Tabakgenuss, Reifenabrieb, Bremsenabrieb oder durch Waldbrände.
Auch anderen Hauterkrankungen kann mittels N-Acetyldiaminobuttersäure bzw. entsprechenden Derivaten vorgebeugt bzw. sie können entsprechend behandelt werden. Hierzu gehören neben den zuvor genannten Erkrankungen auch Psoriasis, das seborrhoische Ekzem, Rosacea, Nesselsucht (Urtikaria), aktinische Keratose, Dermatosen (beispielsweise Lichtdermatosen), Kontaktekzeme (beispielsweise allergische Kontaktekzeme), verschiedene Lichenformen, Ichthyose, Windeldermatitis, Windelsoor. Behandeln lassen sich z. B. Hautrötungen, Schwellungen, Bläschenbildung, Quaddelbildung, Hautschuppungen und Plaques. Eine Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure oder entsprechende Derivate lässt sich auch zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Entzündungen der Mund- oder Rachenschleimhaut einsetzen.
Eine Behandlung der Kopfhaut kann auch intrinsische Aspekte betreffen, es können somit Kopfhautprobleme behandelt werden, die nicht unmittelbar durch äußere Einflüsse herbeigeführt werden. Besonders häufig ist die Kopfhaut von vermindertem Haarwachstum sowie von Ergrauung der Haare betroffen. Bei vermindertem Haarwachstum sorgt das gestörte Gleichgewicht zwischen Haarwachstum und Haarausfall langfristig für Haarausfall und Glatzenbildung, wobei dieses Phänomen als androgenetische Alopezie bei Männern deutlich häufiger auftritt als bei Frauen. Ursache des erblich bedingten Haarausfalls ist eine Überempfindlichkeit der Haarfollikel gegenüber Dihydrotestosteron, die bewirkt, dass die Wachstumsphase des Haares erheblich verkürzt ist. Daneben gibt es jedoch auch entzündliche Haarausfallerkrankungen. Von der Ergrauung der Haare hingegen sind Männer und Frauen ungefähr gleichermaßen betroffen.
Ein Mangel an Melaninproduktion in den Haarfollikeln führt zur Hypopigmentierung der Haare. Die pigmentlosen Haare erscheinen dann optisch als weißes oder, gemischt mit noch pigmentierten Haaren, als graues Haar. Die Behandlung mit N-Acetyldiaminobuttersäure beugt der Störung der Melaninproduktion vor und bewirkt damit eine Aufrechterhaltung der natürlichen Haarfarbe.
Behandlung von Atemwegserkrankungen
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung dient eine Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure bzw. ein entsprechendes Derivat der Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Atemwegserkrankungen. Hierzu gehören auf Schwebstaubeinwirkung zurückzuführende Atemwegserkrankungen, insbesondere Erkrankungen der Lunge.
Gerade in Ballungsräumen ist der Mensch einer nicht unerheblichen Belastung durch Schwebstaub ausgesetzt, der aus verschiedenen Quellen herrührt, beispielsweise Abgasen von Dieselfahrzeugen, Tabakkonsum, Pollen, Pilzsporen, Landwirtschaft, Öl- und Holzheizungen, Kraftwerken usw. Besondere Gefahren gehen dabei von inhalierbarem Schwebstaub mit einem Partikeldurchmesser < 10 µm und insbesondere von lungengängigem Schwebstaub mit einem Partikeldurchmesser < 2,5 µm aus. Derartige besonders feine Partikel werden nicht in ausreichendem Maße von Schleimhäuten und Härchen im Nasen-/Rachenraum zurückgehalten. Allgemein gilt, dass je kleiner Partikel sind, desto tiefer können sie in die Lunge eindringen. Partikel < 2,5 µm beispielsweise können bis in die Lungenbläschen eindringen und werden von dort nur sehr langsam wieder entfernt.
Auf Schwebstaubeinwirkung zurückzuführende Erkrankungen können beispielsweise Allergien, Asthma bronchiale, Lungenkrebs, chronische Bronchitis, COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung; chronic obstructive pulmonary disease), Silikose oder Lungenfibrose sein. Zu COPD gehören insbesondere das Lungenemphysem und chronisch-obstruktive Bronchitis.
Auch nicht durch Schwebstaubeinwirkung hervorgerufene, sondern allergisch oder viral bedingte Atemwegserkrankungen lassen sich durch N-Acetyldiaminobuttersäure und entsprechende Derivate behandeln. Zu den Erkrankungen gehören insbesondere Rhinitis allergica, Asthma, Erkältung, Rhinitis acuta (Schnupfen), akute oder chronische Bronchitis, Grippe und Pneumonie.
Atemwegserkrankungen haben häufig virale Ursachen. Insbesondere werden sie durch Rhinoviren und Adenoviren hervorgerufen. Rhinoviren infizieren die Schleimhäute des Nasen- und Rachenraums und führen zu einer akuten Rhinitis (Schnupfen), seltener auch zu einer akuten Bronchitis. Der menschliche Körper reagiert auf die Virenattacken mit einer Entzündungsreaktion der Nasenschleimhaut. Die Gefäße der Schleimhaut werden durchlässiger und eine verstärkte Sekretabsonderung tritt auf. Die Nasenschleimhaut schwillt an und behindert das Atmen durch die Nase. Hinzu kommen eventuell Unwohlsein und Kopfschmerzen. Häufig tritt neben der viralen Infektion noch eine Sekundärinfektion durch Bakterien im Hals und Rachenraum auf.
Von Adenoviren hervorgerufene Atemwegserkrankungen reichen von einer einfachen Erkältung über Bronchitis bis zur Pneumonie (Lungenentzündung). Bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem besteht eine besondere Anfälligkeit für ernsthafte Komplikationen der Adenoviren-Infektionen, wie zum Beispiel das ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome).
Allergisch bedingte Atemwegserkrankungen haben in den vergangenen Jahrzehnten, insbesondere in den Industrieländern, stark zugenommen. Eine allergische Rhinitis kann durch unterschiedliche Allergene ausgelöst werden, beispielsweise Pollen oder Hausstaub. Der Erkrankung liegt eine Entzündung zugrunde, bei der es sich letztlich um eine Abwehrreaktion des Organismus gegen die durch die Allergene hervorgerufenen Reize handelt. Durch die Einwirkung der Allergene kommt es im Körper mit Hilfe der T-Helferzellen zu der Freisetzung von Entzündungsmediatoren, insbesondere Histamin nebst Interleukin-8, Leukotrienen und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) wodurch die nachgeschaltete Kaskade der Entzündungsbekämpfung im Körper aktiviert wird. Im Laufe der Belastung durch die Allergene entsteht auch ein Einfluss auf die Adhäsionsmoleküle der durch den äußeren Einfluss betroffenen Epithelien, diese werden stärker oder weniger stark produziert. Beispielsweise wird durch die Belastung das Molekül ICAM-1 stärker in den betroffenen Zellen exprimiert.
Allergene in der Atemluft lösen Reaktionen im Respirationstrakt, typischerweise mit Schleimhautödem und Hypersekretion (allergische Rhinitis, Heuschnupfen) sowie Asthma bronchiale aus. Bei besonders starker Allergenexposition kann eine systemische Sofortreaktion auftreten, die unter Umständen einen anaphylaktischen Schock nach sich zieht.
N-Acetyldiaminobuttersäure kann darüber hinaus auch andere durch Allergene hervorgerufene Erkrankungen heilen, lindern oder diesen vorbeugen. Hierzu gehört insbesondere eine Conjunktivitis allergica. Allergene in der Umgebungsluft rufen regelmäßig nicht nur Beschwerden im Bereich der Atemwege, insbesondere der Nase, sondern auch des Auges aus. Hier führt eine allergisch bedingte Überempfindlichkeitsreaktion zu Juckreiz, Rötung und verstärktem Tränenfluss. Auch andere Entzündungen der Bindehaut, allgemein als Konjunktivitis bezeichnet, lassen sich mit N-Acetyldiaminobuttersäure behandeln vorbeugen, unabhängig davon, ob die Konjunktivitis bakterielle, virale, mechanische Ursachen hat oder durch Pilze, Parasiten oder eine Laserbehandlung ausgelöst wurde. Die Bindehaut ist eine Schleimhaut; das Epithel der Bindehaut wird durch N-Acetyldiaminobuttersäure gegenüber äußeren Einflüssen geschützt.
Allgemein kann eine Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure oder eines der beschriebenen Derivate der Behandlung von Atemwegserkrankungen dienen, unabhängig davon, ob diese allergisch oder viral bedingt, auf Schwebstaubeinwirkung zurückzuführen sind oder andere Ursachen haben. Auch Alterungserscheinungen der Lunge wie das senile Lungenemphysem lassen sich behandeln. Die Erkrankungen können unterschiedliche Teile der Atemwege betreffen, beispielsweise Lunge, Nase und Rachen. Zu den Atemwegserkrankungen, die mit Hilfe von N-Acetyldiaminobuttersäure behandelbar sind, gehören Rhinitis allergica, allergisches oder nicht-allergisches Asthma bronchiale, bronchiale Hyperreagibilität, Erkältung, Rhinitis acuta (Schnupfen), akute oder chronische Bronchitis, Grippe, Pneumonie, COPD, chronisch-obstruktive Bronchitis, Lungenemphysem, Lungenkrebs, ARDS (acute respiratory distress syndrome), zystische Fibrose, Lungenfibrose, Silikose und Sarkoidose.
Die Zusammensetzung kann insbesondere in inhalierbarer Form vorliegen. Es kann sich entsprechend um eine Flüssigkeit oder einen Feststoff handeln, wobei die Zusammensetzung mit einer hierfür vorgesehenen Inhalationsvorrichtung zu einem Aerosol zerstäubt und vom Patienten eingeatmet wird. Dabei können übliche, für die Herstellung einer inhalierbaren Zusammensetzung übliche Zusatzstoffe eingesetzt werden. Insbesondere kann die N-Acetyldiaminobuttersäure in Wasser vorliegen. Auch der Zusatz von Antiasthmatika, Broncholytika oder Expektorantia zur Zusammensetzung ist denkbar.
Typischerweise wird eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Bekämpfung von allergisch oder viral bedingten Atemwegserkrankungen über die Atemwege appliziert, insbesondere nasal. Besonders bevorzugt ist die Verabreichung in Form eines Nasensprays oder von Nasentropfen. Die Wirkung der N-Acetyldiaminobuttersäure gegen Rhinitis allergica wird darauf zurückgeführt, dass es in den Nasenepithelzellen im Rahmen der Entzündungsreaktion, die für die Rhinitis allergica (Heuschnupfen) typisch ist, durch die Interaktion der Epithelzellen mit dem relevanten Allergen (z.B. Pollen) zu einer Aufregulation von Adhäsionsmolekülen, wie z.B. ICAM-1, in diesen Zellen kommt, die die Voraussetzung für die Ausbildung der klinischen Symptome des Schnupfens ist. Von den Erfindern wurde beobachtet, dass sich die Aufregulation des ICAM-1 durch proentzündliche Stimuli durch N-Acetyldiaminobuttersäure hemmen lässt.
Das ICAM-1-Molekül fungiert nicht nur als Adhäsionsmolekül für andere Zellen, sondern auch als Rezeptor für die oben beschriebenen Rhinoviren. Zudem wird durch die Rhinovirusinfektion die verstärkte Expression von ICAM-1 in respiratorischen Epithelien ausgelöst. Insofern kann durch die Osmolytbehandlung eine Aufregulation von ICAM-1-Molekülen im Nasenepithel und damit die Expression dieses Rhinovirus-Rezeptors verhindert bzw. abgeschwächt werden, so dass die Entwicklung und Entstehung einer Rhinovirus-Infektion beim Menschen verhindert oder abgeschwächt werden kann. Innerhalb des Adhäsionskomplexes der Zellen befindet sich der CAR-Rezeptor, welcher als Andockstelle der Adenoviren genutzt wird. Die verschiedenen Serotypen der Adenoviridae nutzen dann unterschiedliche weitere Rezeptoren (Integrine, CD46, Heparan-Sulfat-Glykosaminglykane, CD80, CD86 und Mitglieder des MHC-1), um in die Zellen einzudringen. Die Expressionsveränderung von Adhäsionsmolekülen durch Osmolytbehandlung kann also auch eine Möglichkeit der Adenoviren, an die Zelle anzudocken oder einzudringen, abschwächen oder unter Umständen auch verhindern.
Die N-Acetyldiaminobuttersäure kann zusammen mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit Anthistaminika oder Corticosteroiden, insbesondere Glucocorticoiden. Dabei hat sich gezeigt, dass deren Nebenwirkungen vermindert werden können. Als gemeinsame Verabreichung wird auch angesehen, wenn die Wirkstoffe zwar nicht in einer Zusammensetzung, jedoch aufeinander abgestimmt in zeitlich engem Zusammenhang verabreicht werden, sodass die Wirkstoffe funktionell zusammenwirken. Insofern betrifft die Erfindung auch ein Kombinationspräparat (Kit of parts), bei der eine Zusammensetzung N-Acetyldiaminobuttersäure und eine weitere Zusammensetzung mindestens ein Antihistaminikum und/oder mindestens ein Corticosteroid enthält.
Als Corticosteroide kommen insbesondere Glucocorticoide wie Dexamethason, Budesonid, Betamethason, Triamcinolon, Fluocortolon, Methylprednisolon, Deflazacort, Prednisolon, Prednison, Cloprednol, Cortison, Hydrocortison, Fluocortin, Clocortolon, Clobetason, Alclomethason, Flumethason, Fluopredniden, Fluorandrenolon, Prednicarbat, Mometason, Methylprednisolon, Fluticason, Halomethason, Fluocinolon, Diflorasan, Desoximethason, Fluocinonid, Fludrocortison, Deflazacort, Rimexolon, Cloprednol, Amcinonid, Halcinonid, Diflucortolon, Clobetasol oder Salze, Ester, Amide, Solvate oder Hydrate dieser Verbindungen in Frage.
Alternative vorteilhafte Kombinationen sind N-Acetyldiaminobuttersäure mit GM-CSF, Leukotrienen wie LTB₄, Theophyllin (1,3-Dimethyl-xanthin), Leukotrienantagonisten, Phosphodiesterase-Hemmer (PDE-Hemmer, insbesondere PDE4-Hemmer), Muskarinrezeptor-Antagonisten, Anticholinergika wie Ipratropiumbromid oder Tiotropiumbromid oder anderen Arzneistoffen.
Behandlung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts
Eine weitere Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure oder ein entsprechendes Derivat ist die Behandlung oder Vorbeugung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, insbesondere Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Gastritis. Bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa handelt es sich um chronische Entzündungen der Darmschleimhaut. Die N-Acetyldiaminobuttersäure zeigt hier somit ihr antientzündliches Potential, wobei die Substanz insbesondere auf das Darmepithel einwirkt. Auch gegen andere Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, beispielsweise Entzündungen der Magenschleimhaut (Gastritis) oder das Reizdarmsyndrom (RDS), kann N-Acetyldiaminobuttersäure zum Einsatz kommen.
Morbus Crohn ist u. a. auf eine Störung der Barrierefunktion des Darmepithels zurückzuführen. Der Mucus auf der Darmschleimhaut zeigt einen Mangel an anti-infektiös wirkenden Defensinen. Aufgrund der Störung der Barrierefunktion dringen Darmbakterien in die Darmwand ein und rufen dort Entzündungen hervor, die wiederum eine weitere Schädigung der Barriere nach sich ziehen. Die oben erwähnte Stärkung der Barrierefunktion durch N-Acetyldiaminobuttersäure ist daher geeignet, Morbus Crohn vorzubeugen bzw. die Erkrankung zu behandeln. In entsprechender Weise führt auch gegenüber Colitis ulcerosa, einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, die den Dickdarm betrifft, die Stärkung der Barrierefunktion zu einer signifikanten Besserung.
Behandlung von gastroösophagealen Refluxerkrankungen
Die Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure kann auch in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von gastroösophagealen Refluxerkrankungen, Entzündungen und Schädigungen der Magen- oder Duodenumschleimhaut und/oder Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren angewendet werden. Bei der gastroösophagealen Refluxerkrankung kann es sich um eine Refluxösophagitis, eine nicht-erosive Refluxerkrankung oder einen Barrett-Ösophagus handeln.
Gastroösophageale Refluxerkrankungen (engl.: gastroesophageal reflux diseases = GERD), vielfach auch als Sodbrennen (Pyrosis) bezeichnet, sind ein häufig auftretendes Phänomen. In westlichen Industriestaaten tritt das Problem unter Erwachsenen bei ca. 10 bis 20 % der Bevölkerung mindestens einmal wöchentlich auf. In Ostasien beträgt die Verbreitung 2,5 bis 7,8 %, in den USA sind 20 % der erwachsenen Bevölkerung wöchentlich, 7 % sogar täglich von der Erkrankung betroffen. Die Erkrankung beruht in erster Linie darauf, dass Magensäure aus dem Magen in die Speiseröhre gelangt. Neben der Magensäure spielt auch das Eindringen von anderen Inhalten des Magens in die Speiseröhre eine Rolle, beispielsweise des Verdauungsenzyms Pepsin, einer Peptidase, die der Verdauung von Proteinen in der Nahrung dient. Die schädigende Wirkung der Magensäure wird durch Pepsin verstärkt.
Für die Betroffenen ist die Erkrankung eine große Belastung, zum einen weil sie ein scharf brennendes Gefühl in der Speiseröhre hervorruft, zum anderen weil sie im täglichen Umgang mit Menschen unangenehm ist, da sich das saure Aufstoßen kaum kontrollieren lässt. Teilweise wird von den Patienten ein Brennen bis hin zum Rachen verspürt. Die derzeit übliche Hauptbehandlungsmöglichkeit liegt in der Verwendung von Protonenpumpenhemmern (PPIs) wie Omeprazol und Histamin-H2-Rezeptorantagonisten (H2Ras). Beide Substanzklassen sorgen für eine Unterdrückung der Produktion von Magensäure. Eine andere Behandlungsmöglichkeit liegt in der Verabreichung von Antazida, d.h. Magensäure neutralisierenden Substanzen. Alginate sorgen für die Ausbildung eines zähen Schaums im Magen, der den Rückfluss von Magensäure in die Speiseröhre verhindert.
Häufig hängen gastroösophageale Refluxerkrankungen mit einer Cardiainsuffizienz zusammen. Hierbei handelt es sich um eine Fehlfunktion des Schließmuskels (Ösophagussphinkter), der Speiseröhre und Magen voneinander trennt, sodass Mageninhalt zurück in die Speiseröhre gelangt. Andere Gründe können eine übermäßige Magensäureproduktion oder eine fehlerhafte Peristaltik der Speiseröhre sein. Besonders häufig tritt das Problem nachts, also in liegender Position auf. Auch Süßspeisen oder der Genuss von Tabak und Alkohol können das Auftreten von Refluxerscheinungen fördern.
Gastroösophageale Refluxerkrankungen können sich als nicht-erosive Refluxerkrankungen (non-erosive reflux disease (NERD)), bei denen keine Schädigungen der Schleimhaut des Ösophagus festzustellen sind, aber auch als erosive Refluxerkrankungen (Refluxösophagitis; erosive esophagitis (EE); erosive reflux disease (ERD)) manifestieren. Bei letzteren verändert sich die Schleimhaut im Ösophagus und Schleimhautschäden sind nachweisbar. Im Bereich des Übergangs zwischen Magen und Ösophagus kann es zu Blutungen und Geschwüren kommen. Eine weitere Komplikation von gastroösophagealen Refluxerkrankungen kann eine Verengung der Speiseröhre sein, die wiederum zu Schluckbeschwerden führt.
Als weitere Stufe kann es zu einem Barrett-Ösophagus (Endobrachyösophagus) kommen, bei dem eine metaplastische Umwandlung des Epithels der Speiseröhre zu beobachten ist und mehrschichtiges Plattenepithel der Speiseröhre sich im distalen Bereich in einschichtiges, prismatisches Zylinderepithel umwandelt. Diese Umwandlung kann vollständig zirkulär vorliegen, insbesondere im Bereich des gastroösophagealen Übergangs, d. h. dem Übergang vom Magen zur Speiseröhre. Zylinderepithel ist zwar widerstandsfähiger gegenüber Magensäure und dem Magenenzym Pepsin, es besteht aber das Risiko einer Dysplasie. Ein Barrett-Ösophagus kann daher eine Vorstufe zur Entwicklung eines Ösophaguskarzinoms (Barrett-Karzinom) darstellen und muss somit beobachtet werden. Darüber hinaus kann ein Barrett-Ösophagus zur Ausbildung von Geschwüren führen.
Es wurde gefunden, dass N-Acetyldiaminobuttersäure bzw. Salze und Ester derselben in der Lage sind, eine deutliche Verbesserung bei gastroösophagealen Refluxerkrankungen und Pyrosis herbeizuführen. Es konnte gezeigt werden, dass N-Acetyldiaminobuttersäure in der Lage ist, die negativen Wirkungen von Säure und Pepsin auf Plattenepithelzellen zu beheben.
Ebenso hat sich herausgestellt, dass N-Acetyldiaminobuttersäure Schädigungen des Magen- oder Darmepithels vorbeugt und diese therapieren kann. Insbesondere betrifft dies die Behandlung und Vorbeugung einer Magenschleimhautentzündung (Gastritis). Die aggressive Magensäure kann die Magenschleimhaut angreifen, beispielsweise wenn die Produktion der schützenden Schleimschicht durch externe Faktoren gestört ist. Die Wirksamkeit der N-Acetyldiaminobuttersäure ist somit wiederum auf die Verbesserung der Barrierefunktion des Epithels, hier des Magens, der Speiseröhre und des Darms, zurückzuführen. Es hat sich herausgestellt, dass N-Acetyldiaminobuttersäure und entsprechende Derivate in der Lage sind, einer Magenschleimhautentzündung vorzubeugen bzw. diese zu behandeln. Eine Magenschleimhautentzündung kann sich als Folge einer Refluxösophagitis entwickeln.
Eine Gastritis kann dazu führen, dass sich Magengeschwüre (Ulcus ventriculi) bilden, die letztlich ebenfalls auf die aggressive Magensäure bei nicht ausreichendem Schutz der Magenwand und der Magenschleimhaut gegen die Magensäure zurückzuführen ist. Zu den schädigenden Faktoren gehört beispielsweise eine Überproduktion an Magensäure. In der Regel ist die Ausbildung von Magengeschwüren u. a. auf eine Schädigung der Magenschleimhaut zurückzuführen; insofern bewirkt der Schutz der Magenschleimhaut auch einen Schutz vor Magengeschwüren.
Auch Schädigungen des Epithels des Zwölffingerdarms (Duodenum) kann durch N-Acetyldiaminobuttersäure vorgebeugt werden, weshalb sich die Substanzen zur Prophylaxe sowie zur Behandlung von Entzündungen der Schleimhaut des Duodenums eignen. Ähnlich wie bei der Magenschleimhaut handelt es sich hierbei um einschichtiges Zylinderepithel. Das Duodenum ist der sich an den Magen anschließende erste Teil des Dünndarms. Da er dem stark ätzenden, mit Verdauungsenzymen wie Pepsin versetzten Mageninhalt ausgesetzt ist, kann es zu Entzündungen und Schädigungen der Duodenumschleimhaut kommen. Zudem werden der Nahrung im Duodenum Gallenflüssigkeit aus der Leber und Gallenblase sowie Pankreasenzyme zugeführt. Die Schädigungen der Duodenumschleimhaut können in einem Zwölffingerdarmgeschwür (Ulcus duodeni) münden, von dem im Laufe ihres Lebens ca. 2 bis 10 % der Menschen betroffen sind. Auch der Entstehung eines Zwölffingerdarmgeschwüres liegt ein Ungleichgewicht zwischen die Schleimhaut angreifenden Substanzen wie der Magensäure und bestimmten Proteasen und die Schleimhaut schützenden Faktoren wie ausreichender Schleimbildung zugrunde. Der Schutz der Schleimhaut des Duodenums, ist daher für die Vorbeugung und Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren von Bedeutung. Es hat sich herausgestellt, dass N-Acetyldiaminobuttersäure sowie die genannten Derivate dieser Verbindungen geeignet sind, der Entstehung sowohl von Magen- als auch von Zwölffingerdarmgeschwüren wirkungsvoll vorzubeugen und die Magen-/Zwölffingerdarmgeschwüre wirkungsvoll zu behandeln. Auch wenn die Schädigung der Magen-/Zwölffingerdarmschleimhaut weniger weit als bis zum Ulcus fortgeschritten ist, lassen sich dort auftretende Schädigungen (Erosionen) behandeln und ihnen vorbeugen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur Behandlung und/oder Prophylaxe von gastroösophagealen Refluxerkrankungen bzw. Pyrosis unterschiedlicher Ausprägung eingesetzt werden, d. h. sowohl für nicht-erosive Refluxerkrankungen als auch für eine Refluxösophagitis, bei der bereits eine Schädigung der Schleimhäute der Speiseröhre festzustellen ist. Die Behandlungsmöglichkeiten reichen bis zum Barrett-Ösophagus, welcher eine ernste Erkrankung mit erhöhtem Krebsrisiko darstellt.
Typischerweise handelt es sich bei der Zusammensetzung um eine wässrige Lösung, die zumeist zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.
Wiederherstellung von verletztem Körpergewebe
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung dient die Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure der Anwendung in einem Verfahren zur Wiederherstellung von verletztem Körpergewebe. Bei diesem kann es sich insbesondere um eine Wunde oder einen Ulcus, d. h. ein Geschwür handeln.
Verletzungen von Körpergewebe können auf unterschiedliche Art und Weise zustande kommen. Insbesondere können sie durch äußere Einflüsse, d. h. auf traumatische Weise entstehen. Allgemein werden derartige Gewebeverletzungen, insbesondere im Bereich der Haut oder Schleimhaut, auch als Wunde bezeichnet. Neben Gewebeverletzungen, die auf äußere Einflüsse zurückzuführen sind, sind auch nicht traumatische Verletzungen als Ulcus (Geschwür) bekannt.
Verletzungen von Körpergewebe können auch bei operativen und endoskopischen Eingriffen auftreten. Bei operativen Eingriffen kommt es häufig zu sogenanntem postoperativen Entzündungsstress und -schmerz, die dem Patienten erhebliche Probleme bereiten können. Dieser Entzündungsstress ist häufig eine Folge der mechanischen Belastung, die durch den Eingriff hervorgerufen wird, und muss nicht unbedingt das Ziel des eigentlichen Eingriffs betreffen. Häufig tritt postoperativer Entzündungsstress bei Eingriffen im Bauchraum, insbesondere im Magen-/Darmbereich, aber auch bei Eingriffen bei Leber und Nieren sowie bei Endoskopuntersuchungen auf. Im Bauchraum beispielsweise ergibt sich eine mechanische Belastung aus der Notwendigkeit, während des Eingriffs Darmschlingen zu verlagern, den Bauchraum zu erweitern oder, insbesondere bei Untersuchungen, den Darm selbst oder den Bauchraum mit Druck zu beaufschlagen. Die daraus resultierenden Entzündungserscheinungen und der damit verbundene Entzündungsstress und -schmerz dauern zuweilen auch noch lange nach dem Eingriff an. Dies gilt entsprechend für Eingriffe in anderen Körperregionen, etwa auch für Zahnextraktionen, Kieferoperationen oder Operationen im Zusammenhang mit Frakturen. Dies gilt bis hin zu Zahnextraktionen, Kieferoperationen und Implantationen, auch von Zähnen und künstlichen Gelenken, und Augenoperationen.
Für gewöhnlich beginnt die Wiederherstellung von geschädigtem Körpergewebe auf natürliche Weise bereits kurze Zeit nach der Verletzung. Im Fall einer Wunde setzt sehr bald die Blutgerinnung ein, so dass das zerstörte Blutgefäß durch einen Blutpfropfen (Gerinnsel) verschlossen wird. In der sich anschließenden Exsudationsphase tritt Wundsekret aus, wodurch Fremdkörper und Keime aus der Wunde herausbefördert werden. Das Immunsystem sorgt für die Abtötung von Bakterien.
In einer sich anschließenden Proliferationsphase entsteht neues Bindegewebe, sodass der durch die Wunde herbeigeführte Defekt ausgefüllt wird. Schließlich wird in einer Regenerationsphase die Wunde durch Überwachsen mit Epithelzellen verschlossen, die von intaktem Epithelgewebe im Bereich der Wundränder ausgehen.
Während die natürliche Wundheilung im Regelfall und bei nicht zu großen Wunden relativ problemlos verläuft, kann es bei großflächigen Wunden unter anderem aufgrund der starken Exsudatbildung zu Komplikationen kommen. Gleiches gilt für verschiedene Ulcera. Besonders problematisch sind darüber hinaus chronische Wunden, die auf eine dauerhafte Druckbelastung zurückzuführen sind (Dekubitus) oder auch eine verzögerte Wundheilung infolge von Diabetes mellitus. Letzterer führt bei manchen Patienten zum sog. diabetischen Fußsyndrom, das für 2/3 aller Amputationen in Deutschland verantwortlich ist.
Bei dem Körpergewebe, dessen Wiederherstellung erfindungsgemäß durch die N-Acetyldiaminobuttersäure enthaltenden Zusammensetzungen gefördert werden kann, kann es sich insbesondere um Haut oder Schleimhaut handeln. Die Verletzung kann traumatischer Natur sein. Hierunter wird verstanden, dass die Verletzung durch äußere Einflüsse, beispielsweise Stöße, Schnitte, Stiche, Bisse oder ähnliches herbeigeführt wird. Derartige mechanisch verursachte Wunden können z. B. durch Unfälle oder im Rahmen von Operationen entstehen.
Im Falle von geschädigten Schleimhäuten spricht man auch von Mukositis, deren Behandlung ebenfalls unter die Förderung der Wiederherstellung von verletztem Körpergewebe gemäß Erfindung fällt. Eine Mukositis kann unterschiedliche Ursachen haben. Da Schleimhautzellen eine hohe Regenerationsrate aufweisen, tritt eine Mukositis beispielsweise häufig als Nebenwirkung im Rahmen der Krebsbehandlung durch Chemo- oder Strahlentherapie auf. Darüber hinaus sorgt ein geschwächtes Immunsystem, beispielsweise bei immunsupprimierten Patienten, für eine Zunahme von Infektionen, die ihrerseits zu Entzündungen der Schleimhaut führen können. Insbesondere können die Mundschleimhäute sowie die Schleimhäute des Verdauungssystems (Magen, Darm) betroffen sein.
Abgesehen von mechanisch verursachten Wunden existieren jedoch weitere Arten von Gewebeverletzungen, die ebenfalls mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelt werden können. Hierzu gehören beispielsweise thermische Wunden aufgrund von Verbrennungen, Verbrühungen oder Erfrierungen, Brandwunden, Verätzungen oder Wunden, die auf ionisierende Strahlung zurückzuführen sind.
Neben Wunden lassen sich auch Prellungen mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandeln. Bei Prellungen werden Organe oder Körperteile durch mechanische Gewalt geschädigt, ohne dass es zu einer eigentlichen Verletzung der Haut kommt. Insbesondere macht sich der Blutaustritt aus beschädigten Kapillaren in das umliegende Gewebe in Form eines Blutergusses bemerkbar.
Neben der Förderung der Wiederherstellung von verletztem Körpergewebe, wobei die Verletzung auf äußere Einflüsse zurückzuführen ist, ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch zur Behandlung von Geschwüren (Ulcera) geeignet. Diese können unterschiedliche Ursachen haben, beispielsweise Durchblutungsstörungen, Tumore oder Infektionen. Beispiele für mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelbare Geschwüre sind Ulcus cruris („offenes Bein“), Dekubitus (Druckulcus), Malum perforans (Fußdruckgeschwür), Ulcus durum, Ulcus molle, Ulcus rodens, Ulcus corneae und andere.
Besondere Bedeutung hat die Zusammensetzung bei der Behandlung von chronischen Verletzungen, insbesondere chronischen Wunden oder chronischen Ulcera. Ein Beispiel ist das diabetische Fußsyndrom (DFS), umgangssprachlich auch als diabetischer Fuß bezeichnet. Hierbei entstehen kleinere Verletzungen, insbesondere am Fuß oder am Unterschenkel, die an sich problemlos abheilen würden, aufgrund der schlechten Wundheilung bei Diabetes-Patienten jedoch häufig von Dauer sind. Die schlechte Wundheilung ist unter anderem auf bei Diabetes-Patienten auftretende Durchblutungsstörungen zurückzuführen. Bei dem diabetischen Fußsyndrom können sich Geschwüre tief in das Körperteil hinein ausbreiten, wobei zusätzlich das Risiko besteht, dass eine Infektion mit Keimen auftritt. Die Zahl der aufgrund des diabetischen Fußsyndroms jährlich notwendigen Amputationen ist erheblich, woraus sich die Notwendigkeit der Zurverfügungstellung einer wirkungsvollen Behandlungsmöglichkeit ergibt.
Eine weitere, häufig auftretende Gewebeschädigung ist als Dekubitus (Dekubitalgeschwür, Druckgeschwür) bekannt. Dekubitus tritt insbesondere bei pflegebedürftigen Menschen auf, die ans Bett gefesselt sind und bei denen bestimmte Körperpartien einer dauernden Druckbelastung ausgesetzt sind. Überschreitet der auf die Gefäße einwirkende Druck den Kapillardruck der Gefäße, so kommt es zu einer Unterversorgung der Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen und damit verbunden zu einer Schädigung des Gewebes. Während Druckgeschwüre bei gesunden Menschen in der Regel nicht auftreten, da diese sich regelmäßig umlagern und gefährdete Hautstellen entlasten, sind die entsprechenden Reflexe bei pflegebedürftigen Personen teilweise nur noch eingeschränkt vorhanden. Dekubitus kann insbesondere an solchen Hautstellen auftreten, an denen Knochen der Hautoberfläche besonders nahe kommen. Schließlich besteht auch die Gefahr, dass ein offenes Dekubitalgeschwür zum Eindringen von Keimen führt. Angesichts der Zahl der pflegebedürftigen Menschen und den erheblichen Konsequenzen beim Auftreten von Dekubitus besteht gerade für diese Indikation ein besonderer Bedarf nach Behandlungsmöglichkeiten.
Ein anderes Beispiel für behandelbare Ulcera sind Aphthen. Hierbei handelt es sich um schmerzhafte Schädigungen der Schleimhaut im Mund- und Rachenraum. Die Ursachen, die zu Aphthen führen, sind noch weitgehend ungeklärt. Insbesondere rezidivierende Aphthen können für den Patienten sehr belastend sein, wenn sie beispielsweise an stark beanspruchten Stellen auftreten.
Weitere Körpergewebeverletzungen, bei denen die erfindungsgemäße Zusammensetzung zum Einsatz kommen kann, sind Hämorrhoidenverletzungen oder Analfissuren, die zumeist durch mechanische Belastungen hervorgerufen werden. Allgemein lassen sich mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Hämorrhoidalleiden behandeln, indem Juckreiz, Entzündungen und Schmerzen gelindert werden.
Die Förderung der Wiederherstellung von verletztem Körpergewebe ist auch insofern vorteilhaft, als auf diese Weise der Ausbildung von Narben vorgebeugt werden kann. Es hat sich gezeigt, dass durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung Wunden, insbesondere der Haut, besser verheilen und aus optischen Gründen unerwünschte Narben vermieden werden.
Verwendung als Bestandteil einer Organlagerlösung
Gemäß einer weiteren Variante betrifft die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure als Bestandteil einer Lagerlösung zur Aufbewahrung von Transplantationsorganen, Transplantationsorgansystemen oder Transplantationsgeweben.
Die Transplantation von Organen, insbesondere Niere, Herz, Leber, Bauchspeicheldrüse und Lunge, spielt in der modernen Medizin eine bedeutende Rolle. Die Transplantation eines Organs kann beispielsweise notwendig sein bei chronischer Niereninsuffizienz, bestimmten koronaren Herzkrankheiten oder Leberzirrhose. Die Mehrzahl an Transplantationen wird mit Organen von hirntoten Spendern durchgeführt, weshalb von der Zeit der Entnahme bis zum Auffinden und Vorbereiten eines geeigneten Empfängers eine gewisse Zeit verstreicht, sodass eine Konservierung des Organs erforderlich ist. Das Organ verbleibt somit eine gewisse Zeit lang ohne Sauerstoffzufuhr, d. h. es durchläuft eine ischämische Phase mit einer entsprechenden reversiblen Schädigung. Das Organ wird typischerweise bei niedriger Temperatur von ca. 4°C aufbewahrt oder transportiert. Neben der Schädigung durch die Ischämie selbst können auch sog. Reperfusionsschäden auftreten, wenn das hypotherme Organ erwärmt und mit Blut reperfundiert wird.
Bei der Entnahme eines Organs wird dieses typischerweise mit einer Perfusionslösung durchspült und in dieser gelagert. Eine häufig verwendete Lösung ist die sog. UW-Lösung (University of Wisconsin) bei der die lonenkonzentration der Konzentration in den Zellen entspricht. Eine andere häufig verwendete Organlagerlösung ist die HTK-Lösung die u. a. durch die Dr. Franz Köhler Chemie GmbH, Bensheim, Deutschland unter dem Namen Custodiol vertrieben wird. Die Abkürzung HTK steht für die Inhaltsstoffe Histidin, Tryptophan und α-Ketoglutarat. Eine weitere bekannte Organlagerlösung wird unter dem Namen Celsior von der Firma Genzyme, Cambridge, USA vertrieben.
Es hat sich herausgestellt, dass die Schäden an den in einer Lagerlösung aufbewahrten und mit der Lagerlösung perfundierten Organen, Geweben und Organsystemen sich herabsetzen lassen, wenn der Lagerlösung N-Acetyldiaminobuttersäure zugesetzt wird. Bevorzugt ist dabei die Verwendung einer HTK-Lösung als Basis, d. h. eine Lagerlösung, die Histidin, Tryptophan und α-Ketoglutarat oder entsprechende Salze enthält.

Die Konzentration von N-Acetyldiaminobuttersäure sollte zwischen 0,1 und 100 mM betragen. Bevorzugt sind Konzentrationen zwischen 1 und 10 mM, besonders bevorzugt 4 bis 7 mM und ganz besonders bevorzugt ca. 5 mM. Bei entsprechenden Konzentrationen konnte eine signifikante Verringerung der Organschäden beobachtet werden. Eine typische, wässrige HTK-Lösung enthält:

Natriumchlorid	15,0 mM
Kaliumchlorid	9,0 mM
Magnesiumchlorid Hexahydrat	4,0 mM
Histidinhydrochlorid Monohydrat	18,0 mM
Histidin	180,0 mM
Tryptophan	2,0 mM
Mannitol	30,0 mM
Calciumchlorid Dihydrat	0,015 mM
Kaliumhydrogen-2-ketoglutarat	1,0 mM

Das Prinzip der HTK-Lösung beruht auf der Inaktivierung der Organfunktion durch Entzug von extrazellulärem Natrium und Calcium, verbunden mit der Pufferung des extrazellulären Milieus durch Histidin/Histidinhydrochlorid. Auf diese Weise wird die Zeitspanne verlängert, die die Organe die Unterbrechung der Versorgung mit sauerstoffhaltigem Blut tolerieren. Die Elektrolytzusammensetzung der HTK-Lösung hemmt die Auslösung energieverbrauchender Aktivierungsprozesse, so dass der Energiebedarf des Organs herabgesetzt wird. Der Puffer Histidin/Histidinhydrochlorid verlangsamt den pH-Abfall während der Ischämie, was den Wirkungsgrad der anaeroben Energiegewinnung erhöht. Kaliumhydrogen-2-ketoglutarat dient als Substrat für die aerobe Energiegewinnung, Tryptophan soll membranprotektiv wirken und Mannitol die Entstehung eines Zellödems verhindern. Die Eigenschaften einer solchen Lösung lassen sich durch Zusetzen der angegebenen Menge N-Acetyldiaminobuttersäure optimieren.
Ähnliches gilt bei Zusatz zu einer UW-Lösung, auch unter dem Namen Viaspan bekannt. Die Zusammensetzung ist der des Cytosols innerhalb der Zellen ähnlich. Unter anderem basiert die Lösung auf dem Prinzip, dass metabolische inerte Substanzen wie Lactobionsäure bzw. entsprechende Salze oder Raffinose die osmotische Konzentration aufrechterhalten. Hydroxyethylstärke dient dazu, Ödeme zu verhindern. Darüber hinaus können Substanzen zum Einfangen freier Radikale zugesetzt werden. Eine typische, wässrige UW-Lösung enthält:

Kaliumlactobionat 100 mM

KH₂PO₄ 25 mM

MgSO₄ 5 mM

Raffinose 30 mM

Adenosin 5 mM

Glutathion 3 mM

Allopurinol 1 mM

Hydroxyethylstärke 50 g/l

Schließlich können auch die Eigenschaften einer Celsior-Lösung durch Zusatz von N-Acetyldiaminobuttersäure verbessert werden. Die Lösung enthält u. a. Mannitol, Lactobionsäure, Glutaminsäure, Histidin, Calciumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumhydroxid und Glutathion. Eine typische, wässrige Zusammensetzung enthält:

Mannitol	60 mM
Lactobionsäure	80 mM
Glutaminsäure	20 mM
Histidin	30 mM
Calciumchlorid	0,25 mM
Kaliumchlorid	15 mM
Magnesiumchlorid	13 mM
Natriumhydroxid	100 mM
reduziertes Glutathion	3 mM

Die Erfindung kommt insbesondere bei der Transplantation von Niere, Herz, Lunge, Leber oder Pankreas zum Einsatz. Möglich ist jedoch auch die Lagerung von zu transplantierenden Geweben, beispielsweise der Hornhaut (Cornea) oder von Organsystemen wie einem Finger oder einer Hand.
Die Lagerlösung kann, insbesondere wenn sie auf einer HTK-Lösung beruht, weitere aus dem Stand der Technik bekannte Komponenten enthalten. Diesbezüglich wird auf die europäischen Patente EP 1 362 511 B1 und 1 859 679 B1 verwiesen. Konkret kann die Lagerlösung Hydroxamsäure oder ein Hydroxamsäurederivat enthalten, das ggf. alkyl- oder arylsubstituiert ist. Insbesondere geeignet ist Deferoxamin, bei dem es sich um einen starken Eisenchelator handelt und das gleich drei Hydroxamsäurefunktionen aufweist. Auf diese Weise wird einer eisenabhängigen Kälteschädigung vorgebeugt. Grundsätzlich können auch andere Eisenchelatoren zum Einsatz kommen. Ein Puffer kann auf der Basis von N-Acylhistidin, insbesondere N-Acetylhistidin sowie der entsprechenden Base verwendet werden.
Enthalten sein können Lysin, Arginin oder Glycin oder entsprechende Derivate, beispielsweise lysin-, arginin- oder glycinhaltige Dipeptide. Gleiches gilt für die übrigen natürlichen Aminosäuren Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Serin, Threonin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutamin, Glutaminsäure, Tyrosin, Cystein und Histidin. Die basischen Aminosäuren Lysin und Arginin bzw. Derivate können als Basenäquivalente eingesetzt werden.
Auch der Zusatz von Aspartat, das den Stoffaustausch an Membranen unterstützt und die Wiederherstellung der Homöostase beschleunigt und darüber hinaus in Verbindung mit α-Ketoglutarat den aeroben Energiestoffwechsel in der Phase der Reperfusion begünstigt, ist vorteilhaft.
Um den Energiebedarf des Organs während der Ischämie zu decken, kann der Lagerlösung Glucose zugesetzt sein. Dabei muss die Glucosekonzentration so gewählt sein, dass eine exzessive Glucoseaufnahme durch andere Zellen vermieden wird. Auch andere Zucker, Zuckeralkohole oder sonstige Polyole (z. B. Mannitol, Raffinose, Saccharose, Xylitol, Sorbitol) oder hochmolekulare Substanzen wie HES oder Dextran können zum Einsatz kommen, um den erforderlichen physiologischen osmotischen Druck von ca. 300 mosm/l zu erreichen.
Dimethylsulfoxid (DMSO) kann als Kryoprotektivum verwendet werden. Radikalfänger wie Trolox (6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure) können eingesetzt werden, um intrazelluläre Radikale abzufangen.
Selbstverständlich kann die erfindungsgemäße Organlagerlösung nicht lediglich zur Aufbewahrung der Organe, Gewebe oder Organsysteme verwendet werden, sondern auch zur Perfusion bei Entnahme des Organs aus dem Spenderkörper. Typischerweise wird das Organ mit der Lagerlösung perfundiert und anschließend bis zur Einpflanzung beim Empfänger in der Lagerlösung aufbewahrt und transportiert.
Behandlung von Zellalterunasprozessen
Allgemein kann die Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure auch zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Zellalterungserscheinungen eingesetzt werden. Insofern kann NADA ein sinnvoller Bestandteil von Anti-Aging-Produkten sein.
Behandlung von auralen Beschwerden
Auch aurale Beschwerden, d.h. Beeinträchtigungen im Bereich des Ohrs, lassen sich mit einer_Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure behandeln. Hierzu gehört insbesondere die Otitis externa, d.h. eine Entzündung des äußeren Ohrs. Diese ist durch Schmerzen, Juckreiz, Rötung, Schuppen- und Krustenbildung und Sekretabsonderung geprägt. Die Ursachen sind häufig zunächst mechanischer Natur, wobei kleinere Verletzungen mit einer sich anschließenden bakteriellen Infektion verbunden sein können. Bakterielle Infektionen beispielsweise mit Pseudomonaden können auch nach dem Schwimmen oder Tauchen auftreten. Andere bakterielle Erreger sind Staphylokokken. Auch ein viraler, allergischer oder immunbedingter Hintergrund der Otitis externa ist möglich.
Eine weitere unangenehme Empfindung im Bereich des Ohrs ist ein hier auftretender Pruritus, d.h. Juckreiz. Ein solcher wird in der Regel durch die Freisetzung von Histamin oder anderen Botenstoffen u.a. durch Mastzellen ausgelöst. Auch andere Formen von Pruritus außerhalb des Ohrs lassen sich erfindungsgemäß behandeln.
Allgemeines
Unabhängig von der Verwendung kann die Zusammensetzung beispielsweise als Lösung, Spülung, Suspension, Salbe, Creme, Lotion, Paste, Emulsion, Mikroemulsion, Spray, Gelee oder Aerosol vorliegen. Bei den Emulsionen und Mikroemulsionen kann es sich um Öl-in-Wasser- (O/W-) oder Wasser-in-ÖI-(W/O)-Emulsionen/Mikroemulsionen handeln.
Als Träger für flüssige Darreichungsformen eignen sich insbesondere wässrige Systeme mit oder ohne Puffer. Als Trägerstoffe für dickflüssige oder halbfeste Zubereitungen, wie zum Beispiel Salben, Cremes oder Gele, eignen sich zum Beispiel Paraffinkohlenwasserstoffe, Vaseline, Wollwachsprodukte und andere pharmazeutisch verwendbare, viskositätserhöhende Grundstoffe, bei hydrophilen Gelen zum Beispiel Wasser, Glycerin oder Sorbit, die mit geeigneten Quellstoffen, wie z.B. Polyacrylsäure, Cellulosederivaten, Stärke oder Traganth geliert werden.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Zellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Um die Applikation und die Haltbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu verbessern, kann die den Wirkstoff enthaltende Zusammensetzung auch eingekapselt sein in Nanostrukturen oder in Form von Liposomen verabreicht werden. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die Zusammensetzung kein Konservierungsmittel enthält. Entsprechende Verfahren zur Verkapselung sind grundsätzlich aus dem Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann neben den Wirk- und Trägersubstanzen und gegebenenfalls vorhandenen Emulgatoren noch andere unbedenkliche und in Bezug auf die Wirkstoffe kompatible pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe enthalten, so z.B. Füll, Streck-, Binde-, Netz-, Stabilisierungs-, Färbe-, Puffer-, Riech- und/oder Konservierungsmittel, Bakterizide, Lösungsvermittler, Vitamine, Stabilisatoren, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Verdickungsmittel, Farbstoffe, oberflächenaktive Substanzen, feuchthaltende Substanzen, Emulgatoren, viskositätserhöhende Mittel u.ä..
Konservierungsmittel sind beispielsweise Thiomersal, organische Quecksilberverbindungen wie Phenylquecksilber, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin, Benzylalkohol, Glucose, Ethanol und quartäre Ammoniumsalze.
Beispiele für viskositätserhöhende Mittel sind Celluloseether wie Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylpropylcellulose, Methylcellulose, Methylethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose. Andere Beispiele sind Polyethylenglycol, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon, Glykosaminoglykane, Proteoglykane, Cetylalkohol und Stearylalkohol bzw. Kombinationen hieraus (Cetylstearylalkohol), Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Polyacrylamid, Polyether, Polyimine, Polyamide, Alginate, Xanthan, Polyuronide, Alginsäure, Carrageen, Chondroitinsulfat, Guaran, Hydroxypropylguaran und Stärkeacetat.
Die Konzentration der viskositätserhöhenden Mittel in der Zusammensetzung beträgt vorzugsweise 0,05 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-%. Als zweckmäßig haben sich beispielsweise Konzentrationen für Celluloseether im Bereich von 0,2 bis 2,5 Gew.-%, für Polyethylenglykol im Bereich von 0,2 bis 1 Gew.-%, für Polyvinylalkohol von 0,1 bis 4 Gew.-% und für Polyacrylsäure von 0,1 bis 0,3 Gew.-% herausgestellt.
Befeuchtende oder feuchthaltende Stoffe sind z.B. Glycerin, Sorbitol, Trehalose, Betain, Dexpanthenol, 1,2-Propylenglycol, Xylit oder andere Polyalkohole.
Die Zusammensetzungen können weitere Wirkstoffe enthalten. Möglich ist beispielsweise die Kombination von N-Acetyldiaminobuttersäure bzw. den oben genannten Derivaten mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus: Dexpanthenol oder Derivaten, Arnica montana-Extrakt (Arnica), Capsaicin, Capsicum-Extrakt, Hypericum perforatum-Extrakt (Johanniskraut), Cardiospermum halicacabum (Ballonrebe, Herzsame), Hamamelis virginiana-Extrakt (Zaubernuss), Tocopherol, Allantoin, Bisabolol, Kakao-Extrakt, Silber, Nanosilber, Mikrosilber, amorphes Silber, Silber-Salze, Zink, Zinkoxid, Calendula officinalis-Extrakt (Ringelblume), Honig und Honigextrakte, Propolis, Melilotus officinalis-Extrakt, Beinwell-Extrakt (Symphytum), Echium vulgare-Extrakt, Cumin, Angelica sinensis-Extrakt, ferulic acid (Ferularäure), hyaluronic acid (Hyaluronsäure), Aloe Vera-Extrakt, Matricaria recutita (Kamille)-Extrakt, Allium cepa-Extrakt (Zwiebel), Achillea millefolium-Extrakt (Schafgarbe), Glycyrrhiza inflata-Extrakt (Süßholz), Licochalcon A, Silikon, Urea (Harnstoff), Echinacea purpurea (Sonnenhut)-Extrakt, Chichoriensäure.
Weitere Wirkstoffe können beispielsweise andere kompatible Solute sein. Hier sind insbesondere Di-myo-Inositolphosphat (DIP), zyklisches 2,3-Diphosphoglycerat (cDPG), 1,1-Di-Glycerinphosphat (DGP), β-Mannosylglycerat (Firoin), β-Mannosylglyceramid (Firoin A), Di-Mannosyl-di-inositolphosphat (DMIP), Glucosylglycerin, Taurin, Betain, Citrullin, 4,5-Dihydro-2-methylimidazol-4-carbonsäure (DHMICA) und 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-1 H-[1,3]-diazepin-4-S-carbonsäure (Homoectoin) sowie entsprechende Derivate, insbesondere Salze, Ester oder Amide zu nennen. Andere geeignete Wirkstoffe sind lokale Entzündungshemmer, z.B. Steroide, Cyclosporin A, Beta-Rezeptorblocker. Ebenso möglich ist die Kombination mit juckreizlindernden Stoffen, Antimykotika, Fungistatika, Fungiziden, Virostatika und therapeutischen Peptiden.
Bestandteil der Zusammensetzung können auch Antibiotika sein. Hierzu gehören Gentamycin, Kanamycin, Neomycon, Tobramycin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Chlortetracyclin, Ciprofloxacin, Erythromycin, Fusidinsäure, Lomefloxacin, Levofloxacin und Oxytetracyclin.
Die Zusammensetzungen können darüber hinaus zur Einstellung eines bestimmten pH-Wertes ein pH-Puffersystem aufweisen. Geeignete Puffersysteme sind Citrat, Phosphat, TRIS, Glycin, Borat, Acetat. Diese Puffersysteme können hergestellt werden aus Substanzen wie Zitronensäure, Mononatriumphosphat, Dinatriumphosphat, Glycin, Borsäure, Natriumtetraborat, Essigsäure oder Natriumacetat.
Die N-Acetyldiaminobuttersäure liegt typischerweise in einer Konzentration von 0,001 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 20 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vor.
Versuch 1: Befeuchtungswirkung
Die Haut-/Schleimhaut befeuchtende Wirkung von N-Acetyldiaminobuttersäure wurde anhand eines Befeuchtungsassays von Matsuo untersucht (Matsuo, Br. J. Opthalmol. 85: 610-612). Hierbei wurde eine SIRC-Zelllinie verwendet, die aus Kaninchenaugen isoliert wurde. Für die Versuche wurden 30.000 Zellen in jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Wells platziert. Nach ca. 24 h hatte sich jeweils ein kompletter Monolayer ausgebildet. Anschließend wurde der Überstand entfernt und die Zellen wurden für 15 min mit 100 µl der in PBS (phosphatgepufferte Salzlösung) verdünnten Testsubstanzen versehen. Danach wurde der Überstand wiederum entfernt. In diesem Stadium wurden die Zellen nicht mit PBS gewaschen. Die Zellen wurden unter sterilen Bedingungen über einen Zeitraum von 45 min luftgetrocknet. Anschließend wurden die Zellen dreimal mit PBS gewaschen. Eine Calcein-AM-Färbung (Calcein-Acetoxymethylester) wurde genutzt, um die Zellviabilität zu bestimmen. Calcein ist ein Fluoreszenzfarbstoff. Nach dem Transport von Calcein-AM in die lebende Zelle werden die Estergruppen durch Esterasen der Zelle abgespalten, wodurch Calcein entsteht, das mit in der Zelle vorhandenen Calciumionen einen stark grün fluoreszierenden Komplex bildet. Eine hohe Fluoreszenz steht daher für hohe Zellviabilität, denn tote Zellen verfügen nicht über aktive Esterasen, die das für die Komplexierung notwendige Calcein freisetzen könnten. Eine hohe Zellviabilität wiederum steht für gute Befeuchtungseigenschaften der Testsubstanzen.
Das Ergebnis ist in 1 im Vergleich zur Wirkung von Ectoin und Hyaluronsäure dargestellt. Der Test mit 25 mM NADA ergab vergleichbare Ergebnisse zu Ectoin als Vergleichssubstanz. In der Darstellung wird die Zellviabilität und damit die Befeuchtung nach Trocknung der Zellen prozentual ins Verhältnis gesetzt zur nicht trocknungsbehandelten Kontrollgruppe (IF = 100 %). Zusätzlich wurde ein Vergleich mit Hyaluronsäure (HA) vorgenommen. Die besten Befeuchtungsergebnisse wurden mit 10 bis 50 mM NADA erzielt.
Versuch 2: UV- und IR-Schutz
A: UV-Schutzuntersuchung über TEER-Assay
Ein Charakteristikum von Epithel- als auch Endothelzelllayern ist die Bildung von interzellulären Verbindungen, die zu einer dichten Zellbarriere führt, welche die basolaterale (abluminale) Seite von der apikalen (luminalen) Seite trennt. Die Zelllayer bilden selektiv durchlässige Grenzflächen zwischen unterschiedlichen Kompartimenten, wodurch sowohl die Diffusion im interzellulären Raum als auch intrazelluläre Transportprozesse kontrolliert werden. Dies wird durch Tight Junctions (parazelluläre Barrieren im Zellzwischenraum) gewährleistet. Die Intaktheit dieser Barrieren wird durch die sog. TEER-Methode (transepithelial/transendothelial electrical resistance) bestimmt. Dabei wird eine definierte Gleichstromspannung an zwei Elektroden auf den beiden Seiten des Zelllayers angelegt. Der fließende Strom wird gemessen, woraus sich entsprechend dem Ohmschen Gesetz der Widerstand ergibt.
Es wurden HaCaT-Zellen verwendet, eine humane Keratinozytenzelllinie. Diese wurden auf PET-Membranen („ThinCerts^®“) aufgebracht. Es wurde gewartet, bis die Zellen einen kompletten und intakten Monolayer ausgebildet hatten. Die Unversehrtheit des Monolayers konnte durch Bestimmung des TEER-Wertes ermittelt werden. Wenn dieser innerhalb von 2 Tagen nicht steigt, kann davon ausgegangen werden, dass die Zellen einen stabilen Monolayer ausgebildet haben und für die Versuche bereit sind.
Um den schützenden Effekt von durch N-Acetyldiaminobuttersäure stabilisierten Membranen gegen UV-Strahlung näher zu untersuchen, wurden Keratinozyten über Nacht in einem Zellkulturmedium mit PBS, NADA (50 mM und 100 mM) und anderen Verbindungen inkubiert. Anschließend wurden die Zellen für 45 min UV-B-Strahlung ausgesetzt. Die Zellen wurden für weitere 24 Stunden inkubiert und die TEER-Werte wurden ermittelt. Das Ergebnis ist in 2 wiedergegeben. Auf der Ordinatenachse wird dabei die Veränderung des TEER-Wertes nach UV-B-Einstrahlung in % angegeben.
Ein starker Abfall des TEER-Wertes steht für eine gestörte Membran. Wie man erkennt, erfahren unbehandelte Zellen („untr. Control“) nach UV-B-Strahlung eine signifikante Reduzierung des TEER-Wertes von ca. 15 %. In Gegenwart von 100 mM NADA hingegen konnte ein deutlicher Schutz der Zellmembran beobachtet werden.
B: UV-Schutzuntersuchung über LDH-Assay
Um den UV-Schutzeffekt durch NADA weiter zu evaluieren, wurde ein Hautmodell vollständiger Dicke von Henkel (Phenion Skin model) verwendet. Dieses basiert auf einem bovinen Kollagengerüst, das morphologisch äquivalent zu humaner Haut ist und eine problemlose Handhabung bei Untersuchungen erlaubt. Das Phenion-Hautmodell wurde für 4 h mit den Testsubstanzen inkubiert. Diese wurden unmittelbar auf der Oberseite aufgebracht. Anschließend wurde das Phenion-Hautmodell 2 h lang UV-B-Strahlung ausgesetzt. Die Zeit wurde länger gewählt als bei einfachen Zelllayern, weil das Phenion-Hautmodell deutlich widerstandsfähiger ist. Danach wurde das Hautmodell für weitere 24 h inkubiert und der LDH (Lactatdehydrogenase)-Wert wurde bestimmt. Der LDH-Wert ist dabei ein Maß für den Grad der Schädigung der Zellen. Wie sich 3 entnehmen lässt, ist der LDH-Wert vor UV-Exposition für PBS und NADA ungefähr gleich, während der LDH-Wert nach UV-Exposition für die PBS-Kontrolle deutlich höher ist. Insgesamt zeigt NADA somit ähnliche UV-Schutzeigenschaften wie im Zelllayermodell auf Basis des TEER-Assays.
C: IR-Schutzuntersuchung über LDH-Assay
Infrarot (IR)-Strahlung verursacht eine Erhöhung der Hauttemperatur, was mit einer Zunahme der Zahl der freien Radikale und verstärkter Expression von Hitzeschock-Metalloproteasen (MMP) verbunden ist. Die dauerhafte Exposition gegenüber IR-Strahlung kann eine Zunahme der Zelltodrate durch Apoptose zur Folge haben. Um das Potential von NADA und zu Vergleichszwecken Ectoin auf eukaryotische Zellen bezüglich des Schutzes gegenüber Hitze und IR-Strahlung zu bestimmen, wurden HaCat-Zellen (humane Keratinozytenzelllinie) auf 96 Wells einer Mikrotiterplatte aufgebracht. Nachdem sich eine einheitliche Zellschicht gebildet hatte, wurde das Medium mit den Testsubstanzen versehen und die Zellen wurden für 5 h bei 37 °C inkubiert. Nach Präinkubation wurden die Zellen für 30 min einer Temperatur von 44 °C ausgesetzt. Anschließend wurden die Zellen bei 37 °C für weitere 60 h inkubiert. Danach wurde die LDH-Freisetzung anhand des Überstands untersucht; das Ergebnis ist in 4 wiedergegeben. Man erkennt, dass sowohl NADA als auch Ectoin einen Schutz vor intensiver IR-Strahlung im Vergleich zu unbehandelten Zellen („untreated“) bieten und NADA sich als wirkungsvoller als Ectoin herausgestellt hat.
Versuch 3: Membranstabilisierung
Die membranstabilisierende Wirkung und damit die Stärkung der Barrierefunktion von Epithelzellen durch NADA wurde anhand einer TR146-Zelllinie untersucht. Hierbei handelt es sich um eine bukkale humane Zelllinie von Mundschleimhautzellen. Die Zellen wurden in eine Mikrotiterplatte mit 96 Wells gegeben. Sobald Konfluenz erreicht war, wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit unterschiedlichen Konzentrationen von N-Acetyldiaminobuttersäure versehen. Die Negativkontrolle enthielt lediglich PBS, die Positivkontrolle cDPG (zyklisches 2,3-Diphosphoglycerat). Nach der Inkubation wurden die Zellen erneut mit PBS gewaschen und über einen Zeitraum von 45 min mit 5 µM Calcein-AM inkubiert. Die Hydrolyse des selbst nicht fluoreszierenden Calcein-AMs durch intrazelluläre Esterasen produziert Calcein, eine hydrophile, stark fluoreszierende Verbindung, die im Cytoplasma der Zellen zurückgehalten wird. Somit steht eine hohe Fluoreszenz für eine hohe Zellviabilität. Die Vorbehandlung mit NADA führt zu einer deutlichen, konzentrationsabhängigen Stabilisierung der Epithelzellen im Vergleich zu den lediglich mit PBS behandelten Zellen. Das Ergebnis ist in 5 dargestellt.
In 6 ist ein entsprechender Versuch mit einer LLC-PK1-Zelllinie dargestellt, der im Übrigen dem zuvor erläuterten Versuch mit der TR146-Zelllinie entspricht, wobei hier zusätzlich Ectoin als Vergleichssubstanz eingesetzt wurde. Auch hier konnte eindeutig ein membranstabilisierender Effekt für NADA nachgewiesen werden.
Versuch 4: Wirkung von NADA auf den Zellmetabolismus
Um den Effekt von N-Acetyldiaminobuttersäure auf den Zellmetabolismus und damit die Verwendbarkeit gegen Zellalterungserscheinungen zu demonstrieren, wurde ein ATP-Assay verwendet. HaCaT-Zellen (eine Keratinozytenzelllinie) wurden auf eine 96-Wells-Mikrotiterplatte gegeben und eine Zellkultur für mindestens eine Woche herangezogen, bis das Zellwachstum durch Kontaktinhibierung gestoppt war. Anschließend wurden die Zellen für eine weitere Woche kultiviert, um den Alterungsprozess zu simulieren. Das Zellkulturmedium wurde auf PBS umgestellt unter Zugabe von NADA bzw. Vergleichssubstanzen wie Glcosylglycerol, Ectoin (28Extremoin) und Myramaze^®, einem kommerziell erhältlichen Anti-Aging-Produkt. Die Zellen wurden für 5 Stunden inkubiert. Schließlich wurde ein ATP-Assay angefertigt, wobei hohe ATP-Synthese für ein hohes Maß an Metabolismus und damit für Zellvitalität steht. Das Ergebnis ist in 7 dargestellt. Die Behandlung mit NADA zeigte eine Reaktivierung von gealterten Keratinozyten, die sich in einer messbaren ATP-Aktivität im Vergleich zu nur mit PBS behandelten Zellen (0 %) niederschlägt.
Versuch 5: Einfluss von NADA auf Tight Junctions
Untersucht wurde die Hochregulation von Claudinen, Membranproteinen als Bestandteil von Tights Junctions, welche die Zwischenräume zwischen den Zellen des Epithels verschließen, sodass eine Barriere entsteht. Diese kontrolliert das Eindringen von Molekülen über das Epithel. Konkret wurde das porenverschließende Claudin-1 untersucht. Eine verstärkte Expression von Claudin-1 führt zu größerer Dichtheit der Epithelmembran und erhöhtem transepithelialen elektrischen Widerstand (TEER). Die Durchlässigkeit wird somit verringert.
Die für den Versuch verwendete Epithelzelllinie (HaCaT) wurde auf einer Mikrotiterplatte in Wells kultiviert, bis ein geschlossener Zellmonolayer entstanden war. Anschließend wurden die Zellen für 6 h im Zellkulturmedium mit NADA vorbehandelt (10, 25, 50, 75, 100 und 175 mM). Danach wurden die Zellen plötzlich für 30 min einer Temperatur von 44 °C ausgesetzt, bevor sie bei 37 °C für weitere 24 bzw. 48 h gehalten wurden. Die Zellen wurden geerntet und das Lysat wurde mit Hilfe eines Claudin-1 spezifischen ELISA (Enzyme-Iinked Immunosorbent Assay) analysiert. Das Ergebnis ist in 8 dargestellt. Man erkennt nach 24 bzw. 48 h einen deutlichen Anstieg der Expression von Claudin-1, was zu einem dichteren Epithel und damit einer verstärkten Barrierewirkung führt.
Versuch 6: Herstellung von N-Acetyldiaminobuttersäure (NADA)
207 g Ectoin wurden in 2 I KOH-Lösung (2 M) gelöst und über einen Zeitraum von 19 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde neutralisiert mit 25 % HCl; KCl wurde durch Elektrodialyse entfernt. Nach Aufkonzentration und Trocknung wurde das Produkt als farbloses Pulver erhalten. Das Reaktionsprodukt enthielt weniger als 1 Gew.-% Ectoin und setzte sich aus 80 Gew.-% (2S)-4-Acetamido-2-aminobutansäure und 20 Gew.-% (2S)-2-Acetamido-4-aminobutansäure zusammen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

DE 102006056766 A1 [0002]
DE 10330243 A1 [0002]
WO 2010/006792 A1 [0003]
EP 1362511 B1 [0092]
EP 1859679 B1 [0092]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Canovas et al., Appl. Environ. Microbiol. 1999; 65(9): 3774-3779 [0005]

Claims

N-Acetyldiaminobuttersäure, Salz der N-Acetyldiaminobuttersäure oder Ester der N-Acetyldiaminobuttersäures zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von trockener Haut oder Schleimhaut.
Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Schleimhaut eine Nasenschleimhaut, Mundschleimhaut, Augenschleimhaut oder vaginale Schleimhaut ist.
Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 3 in einem Verfahren zur Behandlung eines atopischen Ekzems.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zum Schutz menschlicher Haut oder Schleimhaut vor physikalischen, chemischen und/oder biologischen Einflüssen oder zur Behandlung von Schleimhautentzündungen.
Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 6 zum Schutz menschlicher Haut oder Schleimhaut vor sichtbarem Licht, UV- und/oder IR-Strahlung.
Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 6 zum Schutz menschlicher Haut oder Schleimhaut vor Allergenen, Hitze, reizend oder oxidierend wirkenden Substanzen, denaturierenden Substanzen, Schwebstaub und/oder freien Radikalen.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Psoriasis, seborrhoisches Ekzem, Rosacea, Urtikaria, aktinischer Keratose, Dermatosen, Kontaktekzemen, Lichen, Ichthyose, Windeldermatitis, Windelsoor, Hautrötungen, Schwellungen, Bläschenbildung, Quaddelbildung, Hautschuppungen, Plaques, Haarausfall oder Ergrauung der Haare.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Stärkung der Regenerationsfähigkeit von Zellen in Gewebeverbänden und/oder zur Reduktion von Zellalterungsprozessen.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Atemwegserkrankungen.
Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Atemwegserkrankung eine auf Schwebstaubeinwirkung beruhende Atemwegserkrankung, insbesondere eine Erkrankung der Lunge ist.
Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Atemwegserkrankung eine allergisch oder viral bedingte Atemwegserkrankung ist.
Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Atemwegserkrankung Rhinitis allergica, allergisches oder nicht-allergisches Asthma bronchiale, bronchiale Hyperreagibilität, Erkältung, Rhinitis acuta (Schnupfen), akute oder chronische Bronchitis, Grippe, Pneumonie, COPD, chronisch-obstruktive Bronchitis, Lungenemphysem, Lungenkrebs, ARDS (acute respiratory distress syndrome), zystische Fibrose, Lungenfibrose, Silikose oder Sarkoidose ist.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer Konjunktivitis, insbesondere einer allergisch bedingten Konjunktivitis.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, insbesondere Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Gastritis, oder eines Reizdarmsyndroms.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von gastroösophagealen Refluxerkrankungen, Entzündungen und Schädigungen der Magen- oder Duodenumschleimhaut und/oder Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Wiederherstellung von verletztem Körpergewebe.
Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Verletzung des Körpergewebes eine Wunde oder ein Ulcus ist oder auf einem diabetischen Fußsyndrom basiert.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Hämorrhoidalleiden.
Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von auralen Beschwerden, insbesondere Otitis externa und Pruritus.
Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung N-γ-Acetyl-2,4-diaminobuttersäure und/oder N-α-Acetyl-2,4-diaminobuttersäure enthält.
Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung N-γ-Acetyl-L-2,4-diaminobuttersäure und/oder N-α-Acetyl-L-2,4-diaminobuttersäure enthält.
Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure als Bestandteil einer Lagerlösung zur Aufbewahrung von Transplantationsorganen, Transplantationsorgansystemen oder Transplantationsgeweben.
Kosmetische Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure.
Kosmetische Behandlung von Haut oder Schleimhaut mit einer Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure, ein Salz oder einen Ester von N-Acetyldiaminobuttersäure.