CN115568282A

CN115568282A - 抗衰老糖肽治疗干眼症、视网膜退行性疾病或眼部炎症的用途

Info

Publication number: CN115568282A
Application number: CN202180034247.3A
Authority: CN
Inventors: L·G·杨
Original assignee: PROTOKINETIX Inc
Current assignee: PROTOKINETIX Inc
Priority date: 2020-03-10
Filing date: 2021-03-10
Publication date: 2023-01-03
Also published as: US20230338464A1; AU2021233436A1; JP2023518179A; KR20230019070A; EP4117705A4; EP4117705A1; WO2021179081A1; CA3171236A1

Abstract

本发明描述了一种通式I所示的偕二氟化C‑糖肽化合物或其药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物在有需要的受试者中治疗或预防干眼症和/或用于治疗或预防视网膜退行性疾病、眼部炎症或其组合的方法。

Description

抗衰老糖肽治疗干眼症、视网膜退行性疾病或眼部炎症的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年3月10日提交的美国临时专利申请号62/987,522、2020年9月3日提交的美国临时专利申请号63/074,222、2020年9月14日提交的美国临时专利申请号63/077,749以及2020年11月26日提交的美国临时专利申请号63/118,712的优先权，其说明书通过引用整体并入本文。

背景技术

(a)领域

本文所公开的主题总体上涉及一种用于治疗或预防干眼症的方法，更具体地涉及一种用于治疗或预防有需要的受试者的干眼症的方法。

(b)相关现有技术

抗冻生物化合物，特别是糖蛋白，存在于自然环境中。例如，这些化合物存在于一些鱼类中，使它们能够在低温环境(即接近零或低于零的温度)中生存。科学家们一直在研究从自然环境(鱼类、两栖动物、植物、昆虫等)中提取的防冻剂化合物如何对这些现象产生影响。已有研究关注于合成足够稳定且活性至少等于或甚至大于天然分子活性的类似化合物，以用于商业应用。

抗冻蛋白(AFP)因其在各种条件下保护细胞的能力而引起了越来越多的关注。它们天然存在于北极和南极鱼类以及其他寒冷气候栖息的无脊椎动物中，并负责在零以下温度下维持细胞和组织。AFP在1950年代被成功地分离出来，并证明了其通过与冰晶结合来非依数性地降低体液冷冻温度的能力。

在器官和组织移植领域对这些化合物的早期实验显示出有希望的结果，使其成为有吸引力的治疗候选者，以保护细胞免受与检索-保存-再灌注过程相关的有害条件的影响。此外，在冷冻保存不同细胞(包括朗格汉斯岛)期间还显示出进一步的好处，当在冷冻期间补充AFP时，显著提高了它们的活力和功能。本发明中使用的抗衰老糖肽(AAGP^TM)源自对于获得抗冻糖蛋白类似物的尝试。

抗衰老糖肽(AAGP^TM)化合物是偕二氟化C-糖肽，其已经被提出在苛刻的细胞应激下具有适用性，例如营养剥夺、高温和低温保存、过氧化氢(H₂O₂)的氧化应激、紫外线照射和炎症。

干眼症，也称为干眼病或干燥性角膜结膜炎，是一种泪液和眼表的多因素疾病，会导致不适、视力障碍和泪膜不稳定的症状，并可能对眼表造成损害。其伴随着泪膜渗透压增加和眼表炎症(眼表(The Ocular Surface)，“干眼症的定义和分类：国际干眼研讨会定义和分类小组委员会的报告(2007)”，5(2):75-92(2007))。干眼症被认为是泪腺功能单元的紊乱，这泪腺功能单元是由泪腺、眼表(角膜、结膜和睑板腺)和眼睑以及连接它们的感觉和运动神经组成的综合系统。泪腺功能单元以一种有规律的方式控制泪膜的主要组成部分，并对环境、内分泌和皮质的影响作出反应。泪腺功能单元的功能是保持泪膜的完整性、角膜的透明度以及投射到视网膜上的图像的质量。泪腺功能单元的任何组成部分(传入感觉神经、传出自主神经和运动神经以及分泌泪腺)的疾病或损伤都会使泪膜不稳定并导致表现为干眼症的眼表疾病。

干眼症的主要类型包括水性泪液缺乏性干眼症(ADDE)和蒸发过强型干眼症(EDE)。ADDE是由于泪液分泌障碍所致，该类可进一步细分为干燥综合征(Sjogrensyndrome)干眼症(泪腺和唾液腺成为自身免疫过程的目标，例如类风湿性关节炎)和非干燥综合征(non-Sjogren’s syndrome)干眼症(泪腺功能障碍，但不包括干燥综合征的全身性自身免疫特征，例如与年龄相关的干眼症)。EDE是由于在正常泪腺分泌功能存在的情况下，暴露的眼表水分过多流失所致。其原因可能是内在的(由于影响眼睑结构或动力学的内在疾病，例如睑板腺功能障碍)或外在的(由于某些外在暴露导致眼表疾病，例如维生素A缺乏)。

干眼症是最常见的眼部问题之一，据估计，50岁以上美国人中有491万人患病，其中女性约有323万，男性有168万。目前的干眼疗法是姑息性的，重点是更换眼泪以减轻症状。可以使用非处方人工泪液配方。此外，改善水性泪膜含量的非药物方法是按时填充填塞物。然而，按时填充填塞物会有降低泪液产生、清洁度和眼表感觉的风险。虽然这些姑息疗法在短期内有好处，但它们在干眼症的长期控制疗法中的效用有限。

(环孢素A)是第一个用于干眼治疗的处方产品。

可增加因干眼症相关的眼部炎症而导致泪液分泌受到抑制的患者的泪液分泌。

然而，需要比抗炎药物具有更广泛应用的疗法。

因此，本领域需要治疗干眼症、视网膜退行性疾病或眼部炎症的替代方法。

因此，本领域需要治疗或预防干眼症、视网膜退行性疾病或眼部炎症的方法。

发明内容

根据一实施方式，提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防干眼症的方法，包括以下步骤：

a)向所述的受试者的眼睛施用有效量的通式I的偕二氟化C-糖肽化合物，或其药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

并且

R¹、R²、R³是独立的基团，其中R¹、R²和R³中的两个选自下组：H、CH₃、CH₂Ph、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂或CH(CH₃)CH₂CH₃，并且其余的R¹、R²、R³是

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

其中，R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R’、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁶为H、CH₃、CH₂OH、CH₂-糖苷基或CH₂-OGP；其中GP是选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁷为OH、OGP’、NH₂、N₃、NHGP’或NGP’GP”；其中GP’和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且，

若R¹＝R²＝H、CH₃、CH₂Ph、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂或CH(CH₃)CH₂CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁶为H、CH₃、CH₂OH、CH₂-糖苷基或CH₂-OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁷为OH、OGP'、NH₂、N₃、NHGP’或NGP’GP”，其中GP’和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H、CH₃、CH₂Ph、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂或CH(CH₃)CH₂CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁶为H、CH₃、CH₂OH、CH₂-糖苷基或CH₂-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H、CH₃、CH₂Ph、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂或CH(CH₃)CH₂CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁶为H、CH₃、CH₂OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的受试者可以为人类受试者。

所述的式I化合物可以为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

并且

R¹、R²、R³为独立的基团，其中R¹、R²和R³中的两个选自下组：H、CH₃，并且其余的R¹、R²、R³是

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁶选自下组：H、CH₃、CH₂OH、CH₂-OGP；其中GP是选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁶选自H、CH₃、CH₂OH、CH₂-OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁶为H、CH₃、CH₂OH或CH₂-OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的式I化合物可以为式III化合物：

所述的有效量可以为约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

所述的有效量可以为约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

所述的施用可以是每天至少一次、两次、三次或四次。

根据另一实施方式，提供了通式I的偕二氟化C-糖肽化合物或药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物用于治疗或预防有需要的受试者干眼症的用途：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

并且

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的受试者可以是人类受试者。

式I化合物可以为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

并且

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁶选自下组：H、CH₃、CH₂OH、CH₂-OGP；中GP是选自下组的保护基：

烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的式I化合物可以为式III化合物：

所述的用途可以为施用约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

所述的用途可以为施用约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

所述的用途是每天至少一次、两次、三次或四次。

根据另一实施方式，提供了通式I的偕二氟化C-糖肽化合物，或其药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物用于治疗或预防有需要的受试者的干眼症：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

并且

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的受试者可以是人类受试者。

式I化合物可以为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

并且

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的式I化合物可以为式III化合物：

所述的用途可以是每天至少一次、两次、三次或四次。

根据另一实施方式，提供了通式I的偕二氟化C-糖肽化合物或药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物在制备治疗或预防有需要的受试者的干眼症的药物中的用途：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

并且

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的受试者可以是人类受试者。

所述的式I化合物可以为式II化合物

其中，N为1至5之间的整数；

并且

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的式I化合物可以为式III化合物：

所述的用途可以是每天至少一次、两次、三次或四次。

根据另一实施方式，提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防视网膜退行性疾病、眼部炎症或其组合的方法，包括步骤：

a)向所述受试者的眼睛施用有效量的通式I的偕二氟化C-糖肽化合物，或药学上可接受的碱，与酸的加成盐、水合物或溶剂合物：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

并且

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁶为H、CH₃、CH₂OH、CH₂-糖苷基或CH₂-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，R⁷为OH、OGP'、NH₂、N₃、NHGP’或NGP’GP”，其中GP’和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的受试者可以是人类受试者。

所述的I化合物可以为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

并且

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁶为H、CH₃、CH₂OH、CH₂-OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的式I化合物可以为式III化合物：

所述的施用可以是每天至少一次、两次、三次或四次。

所述的视网膜退行性疾病可以为年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、色素性视网膜炎(RP)、视网膜静脉阻塞、视网膜血管炎或结节病。

根据另一实施方式，提供了通式I的偕二氟化C-糖肽化合物或药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物的用途，用于在有需要的受试者中治疗或预防视网膜退行性疾病、眼部炎症或其组合：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

并且

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的受试者可以是人类受试者。

所述的式I化合物可以为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

并且

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的式I化合物可以为式III化合物：

所述的用途可以是每天至少一次、两次、三次或四次。

以下术语如下文所定义。

如本文所用，“足够的时间”是指治疗或预防干眼症症状所花费的时间。该时间是可变的并且取决于干眼症的类型。它的范围可以从几分钟，一天或几天，一周或几周到几个月。

如本文所用，术语“抑制”、“预防”意指减慢、阻碍、抑制减少或防止。例如，本文使用的“预防干眼症”是指减缓、阻碍、抑制、减少或预防干眼症。

如本文所用，术语“接触”意指用本发明的化合物接触器官、其部分、组织和/或细胞足够长的时间以提供由本发明化合物所提供的效果。在一个实施方式中，本文使用的“接触”是指与眼睛接触。

如本文所用，术语“施用”旨在表示分配或应用(补救或药物；即式I、II或III的化合物)。根据一个实施方案，本文使用的施用是指对眼睛施用。

术语“受试者”优选是人类受试者，但也可以是任何哺乳动物，包括动物模型。感兴趣的哺乳动物包括但不限于：啮齿动物，例如小鼠、大鼠；牲畜，例如猪、马、牛等，宠物，例如狗、猫；和灵长类动物。受试者在本文中也可以称为“患者”。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分组合产生的任何产品。一般而言，与药物组合物或其他组合物相关的该术语旨在涵盖包含构成载体的活性成分和惰性成分的产品，以及任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或一种或多种成分的解离，或一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物或其他组合物一般包括通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制成的任何组合物。“药学上可接受的”或“可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。在一些实施方式中，所述组合物可以是眼科组合物，其可以配制成溶液、软膏、乳膏、洗剂、滴眼剂或眼凝胶中的任一种。

如本文所用，术语“干眼病”或“干眼症”旨在涵盖干眼综合征(DES)，也称为干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sicca)(KCS——拉丁语中的“角膜和结膜干燥”)，其是眼部干燥的病症。其他相关症状包括刺激、发红、分泌物和眼睛容易疲劳。也可能出现视线模糊。症状可以从轻微和偶尔的症状到严重和持续的症状。在某些未经治疗的情况下，可能会出现角膜瘢痕。当眼睛没有产生足够的眼泪或眼泪蒸发过快时，就会发生干眼症。这可能是由于使用隐形眼镜、睑板腺功能障碍、过敏、怀孕、干燥综合征(

syndrome)、维生素A缺乏症、LASIK手术以及某些药物(如抗组胺药、一些血压药物、激素替代疗法和抗抑郁药)引起的。慢性结膜炎，如接触烟草烟雾或感染也可能导致这种情况。干眼症是一种常见的眼病。根据所观察的人口不同，其在一定程度上影响了5-34％的人。在老年人中，干眼症影响比例高达70％。

“烷基”以及具有前缀“烷”的其他基团，例如烷氧基和烷酰基，是指可以是直链或支链的碳链，以及它们的组合，除非碳链另有定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。在规定的碳原子数允许的情况下，例如C3-10，术语“烷基”还包括环烷基，以及直链或支链烷基链与环烷基结构结合产生的组合。当未指定碳原子数时，指的是C1-6。

“环烷基”是烷基的子集，是指具有特定碳原子数的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，环烷基通常是单环的。除非另有定义，环烷基是饱和的。

术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数(例如C1-6烷氧基)或此范围内的任何数量的直链或支链烷氧基[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]。

术语“烷硫基”是指具有指定碳原子数(例如，C1-6烷硫基)，或此范围内的任何数量的直链或支链烷硫基[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]。

术语“烷基胺基”是指具有指定碳原子数(例如C1-6烷基胺基)，或该范围内的任何数量的直链或支链烷基胺基[即甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基等]。

术语“烷基磺酰基”是指具有指定碳原子数(例如，C1-6烷基磺酰基)，或此范围内的任何数目的直链或支链烷基磺酰基[即，甲磺酰基(MeSO₂-)、乙磺酰基、异丙基磺酰基等]。

术语“烷基亚磺酰基”是指具有指定碳原子数(例如，C1-6烷基亚磺酰基)，或此范围内的任何数量的直链或支链烷基亚磺酰基[即，甲基亚磺酰基(MeSO-)、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等]。

术语“烷氧基羰基”是指具有指定的碳原子数(例如C1-6烷氧基羰基)，或该范围内的任何数目的本发明的羧酸衍生物的直链或支链酯基[即甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧羰基或丁氧羰基]。

“芳基”是指含有碳环原子的单环或多环芳环体系。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环体系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。

“杂环基”是指饱和或不饱和的非芳族环或环体系，其包含至少一个选自O、S和N的杂原子，还包括硫的氧化形式，即SO和SO₂。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二恶烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧杂硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1,3-二恶烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷(oxathiane)、硫代吗啉、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基、1,2,4-恶二嗪-5(6H)-酮-3-基等。

“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳香性或部分芳香性杂环。因此杂芳基包括稠合到其他种类的环(例如芳基、环烷基和非芳族的杂环)上的杂芳基。杂芳基的实例包括：吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、恶二唑基(特别是1,3,4-恶二唑-2-基和1,2,4-恶二唑-3-基)、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、吲哚嗪(indolizinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧杂环戊烯(benzodioxolyl)、喹喔啉基、嘌呤基、呋吖基(furazanyl)、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。杂环基和杂芳基，包括含有3-15个原子、形成1-3个环的环和环系。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘。通常优选氯和氟。当卤素在烷基或烷氧基上取代时，氟是最优选的(例如CF₃O和CF₃CH₂O)。

术语“眼部炎症”旨在表示眼睛的炎症，并且可以指眼睑的炎症或葡萄膜(uvea)(眼睛的中层)的炎症。眼睑发炎的症状包括结硬皮、肿胀、发红和瘙痒。葡萄膜炎症包括视力模糊、眼睛疼痛、眼睛发红和光敏感。眼睑炎症可能是细菌感染的症状，例如麦粒肿。葡萄膜炎是眼球中间层的炎症，其由虹膜、睫状体和脉络膜组成。这些结构统称为葡萄膜。葡萄膜炎可能有多种原因，包括眼部损伤和炎症性疾病。暴露于有毒化学物质，例如生产过程中使用的杀虫剂和酸等，也会导致葡萄膜炎。葡萄膜炎类型根据葡萄膜中发生炎症的部位分类：前葡萄膜炎是虹膜(虹膜炎)或虹膜和睫状体的炎症。中间葡萄膜炎是睫状体的炎症。后葡萄膜炎是脉络膜的炎症。弥漫性葡萄膜炎(也称为泛葡萄膜炎)是葡萄膜所有区域的炎症。睑缘炎是眼睑炎症。有两种类型的眼睑炎症：前眼部炎症发生在睫毛所在的眼睛外侧。眉毛上的头皮屑和眼睛的过敏反应会导致前眼睑发炎。后眼睑炎症发生在最靠近眼睛的眼睑内缘。睫毛毛囊后面的油腺发生功能障碍通常会导致这种形式的炎症。

术语“视网膜变性”是一种视网膜病变，其包括由其细胞进行性死亡引起的视网膜退化。视网膜变性有多种原因，包括动脉或静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、晶状体后纤维增生、早产儿视网膜病变或疾病(通常是遗传性的)。

术语“视网膜变性疾病”是源自视网膜变性的疾病或由视网膜变性引起的疾病。

在详细描述本发明之前，将定义多个术语。如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“一种”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。

请注意，本文中诸如“优选”、“通常”和“典型地”之类的术语不用于限制本发明要求保护的范围或暗示某些特征对于要求保护的发明的结构或功能是关键的、必不可少的，甚至是重要的。相反的，这些术语仅旨在强调在本发明的特定实施例中可以或不可以使用的替代或附加特征。

应注意，出于描述和定义本发明的目的，术语“基本上”在本文中用于表示可归因于任何定量比较、值、量度或其他表示的固有不确定性程度。术语“基本上”在本文中还用于表示定量表示可以与所声明的引用不同的程度，但其不会导致所讨论主题的基本功能发生变化。

通过以下对所选实施例的详细描述和如附图中所示，本发明的特征和优点将变得更加明显。如将意识到的，所公开和要求保护的主题可以在各个方面进行修改，所有这些修改均不背离权利要求的范围。因此，附图和描述本质上应被视为说明性的，而不是限制性的，并且主题的全部范围在权利要求中阐明。

附图简要说明

本发明进一步的特征和优点将在以下结合附图的详细描述中变得显而易见，其中：

图1A说明了急性DED诱导后的角膜通透性。平均值±SEM；非配对学生t检验(unpaired student’s t-test)；*，p≤0.05；**，p≤0.01；***，p≤0.001。

图1B说明了急性DED诱导后的角膜渗透性。平均值±SEM；非配对学生t检验；*，p≤0.05；**，p≤0.01；***，p≤0.001。

图2显示了结膜杯状细胞密度的直方图(左)和点状和须状图(右)。

图3A说明了急性DED诱导后的角膜渗透性。平均值±SEM；非配对学生t检验；*，p≤0.05；**，p≤0.01；***，p≤0.001。

图3B说明了急性DED诱导后的角膜渗透性。平均值±SEM；非配对学生t检验；*，p≤0.05；**，p≤0.01；***，p≤0.001。

图4A说明了急性DED诱导后结膜上皮中的CD4+T细胞。

图4B说明了急性DED诱导后结膜上皮中的CD4+T细胞。

应当注意，在所有附图中，相同的特征由相同的附图标记表示。

具体实施方式

在一个实施方式中，公开了一种在有需要的受试者中治疗或预防干眼症的方法，包括以下步骤：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

并且

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R’、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn；R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的受试者可以为人类受试者。

所述的式I化合物可以为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

并且

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的式I化合物可以为式III化合物：

所述的有效量可为约0.01mg/ml至约5mg/ml；或约0.1mg/ml至约5mg/ml；或约0.5mg/ml至约5mg/ml；或约1mg/ml至约5mg/ml；或约3mg/ml至约5mg/ml；或约0.01mg/ml至约3mg/ml，或约0.1mg/ml至约3mg/ml，或约0.5mg/ml至约3mg/ml，或约1mg/ml至约3mg/ml，或约0.01mg/ml至约1mg/ml；或约0.1mg/ml至约1mg/ml；或约0.5mg/ml至约1mg/ml；或约0.01mg/ml至约0.5mg/ml；或约0.1mg/ml至约0.5mg/ml；或约0.01mg/ml至约0.1mg/ml；或约3mg/ml的式I、式II或式III的化合物。根据实施方式，上述量被认为是用于本发明目的的治疗有效量。

所述的施用是每天至少一次、两次、三次、四次或更多次。

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

并且

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

根据另一实施方式，提供一种通式I的偕二氟化C-糖肽化合物或药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物用于治疗或预防有需要的受试者干眼症：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

并且

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

根据另一实施方式，提供了通式I的偕二氟化C-糖肽化合物或药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗或预防有需要的受试者的干眼病的药物中的用途：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

并且

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的受试者可以是人类受试者。

式I化合物可以为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

并且

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

式I化合物可以为式III化合物：

所述的用途可以为施用约0.01mg/ml至约5mg/ml；或约0.1mg/ml至约5mg/ml；或约0.5mg/ml至约5mg/ml；或约1mg/ml至约5mg/ml；或约3mg/ml至约5mg/ml；或约0.01mg/ml至约3mg/ml，或约0.1mg/ml至约3mg/ml，或约0.5mg/ml至约3mg/ml，或约1mg/ml至约3mg/ml，或约0.01mg/ml至约1mg/ml；或约0.1mg/ml至约1mg/ml；或约0.5mg/ml至约1mg/ml；或约0.01mg/ml至约0.5mg/ml；或约0.1mg/ml至约0.5mg/ml；或约0.01mg/ml至约0.1mg/ml；或约3mg/ml的式I、式II或式III的化合物。根据实施方式，认为上述量是用于本发明目的的治疗有效量。

所述的药物可以每天使用至少一次、两次、三次、四次或更多次。

在另一实施方式中，提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防视网膜退行性疾病、眼部炎症或其组合的方法，包括步骤：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

并且

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

根据另一实施方式，提供通式I的偕二氟化C-糖肽化合物或药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物用于在有需要的受试者中治疗或预防视网膜退行性疾病、眼部炎症或其组合的用途。

所述的受试者可以是人类受试者。

所述的式I化合物可以为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

并且

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

并且

若R¹＝R²＝H或CH₃

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁷为OH、OGP'、NH₂、N₃、NHGP’或NGP’GP”其中GP’和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

所述的式I化合物可以为式III化合物：

所述的施用可以是每天至少一次、两次、三次、四次或更多次。

所述的视网膜退行性疾病可以为年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎(RP)、视网膜静脉阻塞、视网膜血管炎或结节病。

本发明包括所示的化合物，并且还包括(在可能的情况下)化合物的单个非对映异构体、对映异构体和差向异构体，以及其非对映异构体和/或对映异构体的混合物，包括外消旋混合物。尽管本文公开的特定立体化学是优选的，但其他立体异构体，包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体和其混合物也可能是有用的。无活性或活性较低的非对映异构体和对映异构体可用于与靶标和/或活化机制相关的科学研究。

本文公开的化合物可以用于药物组合物中，所述的药物组合物包含(a)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体。所述的化合物可以用于药物组合物中，所述的药物组合物包含一种或多种其他活性药物成分的。所述的化合物也可以用于药物组合物中，其中式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐是唯一的活性成分。

结构式I、结构式II和/或结构式III的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在。本发明意在包括结构式I、结构式II和/或结构式III的化合物的所有这些异构形式。

结构式I、结构式II和/或结构式III的化合物可以通过例如从合适的溶剂如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分级结晶，或通过使用光学活性固定相的手性色谱法分离成它们各自的非对映异构体。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学测定，所述的结晶产物或结晶中间体(如有必要)通过含有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生。

或者，结构式I、结构式II和/或结构式III所示的化合物的任何立体异构体可以通过使用已知绝对构型的光学纯起始材料或试剂的立体选择性合成获得。

如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离出单独的对映异构体。可以通过本领域熟知的方法进行分离，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物偶联以形成非对映体混合物，然后通过标准方法如分级结晶或色谱法分离各个非对映体。偶联反应通常是使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后可通过裂解加入的手性残基将非对映异构体衍生物转化为纯对映异构体。化合物的外消旋混合物也可以通过使用手性固定相的色谱法直接分离，这些方法是本领域公知的。

本文所述的一些化合物含有烯属双键，除非另有说明，否则其意在包括E和Z几何异构体。

本文所述的一些化合物可能以互变异构体的形式存在，它们具有不同的氢连接位点并伴有一个或多个双键位移。例如，酮及其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明的化合物包括各个互变异构体及其混合物。

在通式I、式II和/或式III的化合物中，原子可能表现出其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以为人工富集的具有相同原子序数但原子质量或质量序数不同于自然界中主要存在的原子质量或质量序数的特定同位素。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(¹H)和氘(²H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量要求，或可提供可用作表征生物样品的标准的化合物。通式I、通式II和/或通式III的富集同位素的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术在没有过度实验的情况下制备。

盐和制剂

应当理解，如本文所用，提及式I、式II和/或式III的化合物意在还包括药学上可接受的盐，以及当它们用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体或用于其他合成操作时非药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，包括无机或有机碱和无机或有机酸。包括在术语“药学上可接受的盐”内的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、间苯二甲酸己酯、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、乳酸、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、葡甲胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘盐(triethiodide)和戊酸盐。此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐、环胺盐和碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

此外，在本发明的化合物中存在羧基(-COOH)或醇羟基的情况下，可以使用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，例如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基，或醇的酰基衍生物的药学上可接受的酯，例如乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基和氨基酰基。包括本领域已知的用于改变溶解度或水解特性以用作缓释或前药制剂的那些酯和酰基。

结构式I、式II和/或式III的化合物的溶剂化物，特别是水合物也包括在本发明中。

在一个实施方式中，式I、式II和/或式III的化合物可以被包括在各种制剂中以用作药物。

水性混悬剂包含与适用于制造水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基-氧十六烷醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯、或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。

油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加如上所述的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。

适用于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如上述的那些。也可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。

药物组合物可以是无菌可注射水性或油质悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用如上所述的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于制备注射剂。

药物组合物可以是眼科组合物，例如溶液、软膏、乳膏、洗剂、眼膏，最优选滴眼剂或眼凝胶，并且可以包含适当的常规添加剂，包括例如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂以及软膏和乳膏中的润肤剂。当本发明的用于治疗干眼症的药物组合物作为滴眼剂使用时，其以用于滴眼剂的任何剂型提供，例如，水性滴眼剂如水性滴眼液、水性悬浮滴眼液、粘性滴眼液和增溶滴眼液，或非水性滴眼液如非水性滴眼液和非水性悬浮滴眼液。其中，优选水性滴眼液。当本发明的用于治疗干眼症的药物组合物制备成水性滴眼液时，通常在水性滴眼液中使用的各种添加剂可以方便地包含在其中，只要不会不利地影响本发明的目的即可。这种添加剂的实例包括缓冲剂、等渗剂、防腐剂、增溶剂(稳定剂)、pH调节剂、增稠剂和螯合剂。缓冲剂可以选自但不限于下组：磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液(例如，醋酸钠)和氨基酸。

等渗剂可以选自但不限于下组：糖类如山梨糖醇、葡萄糖和甘露醇，多元醇如甘油、聚乙二醇和聚丙二醇，以及盐类如氯化钠。

防腐剂可以选自包括但不限于下组：苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸烷基酯如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸及其盐、硫柳汞和氯丁醇。

增溶剂(稳定剂)可以选自但不限于下组：环糊精及其衍生物、水溶性聚合物如聚(乙烯基吡咯烷酮)和表面活性剂如聚山梨醇酯80(商品名：吐温80)。

pH调节剂可以选自但不限于下组：盐酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵。

增稠剂可以选自但不限于下组：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素及其盐。

螯合剂可以选自但不限于下组：依地酸钠、柠檬酸钠和缩合磷酸钠。

用于治疗干眼症的本发明药物组合物制备眼用软膏时，必须有基质化合物存在。眼用软膏的基质可以选自但不限于下组：纯化的羊毛脂、凡士林、塑料基、液体石蜡和聚乙二醇。

在一个实施方式中，可以用通式I的偕二氟化C-糖肽化合物治疗眼睛——优选式II化合物，最优选式III化合物，浓度从约0.01mg/ml到约5mg/ml；或约0.1mg/ml至约5mg/ml；或约0.5mg/ml至约5mg/ml；或约1mg/ml至约5mg/ml；或约3mg/ml至约5mg/ml；或约0.01mg/ml至约3mg/ml，或约0.1mg/ml至约3mg/ml，或约0.5mg/ml至约3mg/ml，或约1mg/ml至约3mg/ml，或约0.01mg/ml至约1mg/ml；或约0.1mg/ml至约1mg/ml；或约0.5mg/ml至约1mg/ml；或约0.01mg/ml至约0.5mg/ml；或约0.1mg/ml至约0.5mg/ml；或约0.01mg/ml至约0.1mg/ml；或约3mg/ml。根据实施方案，上述量被认为是用于本发明目的的治疗有效量。

在另一实施方式中，眼睛与偕二氟化C-糖肽化合物接触足以影响细胞活力和存活率改善的时间。根据实施方式，足够的时间可以为约12小时至约120小时，或约12小时至约96小时，或约12小时至约72小时，或约12小时至约48小时，或约12小时至约24小时，或约120小时，或约96小时，或约72小时，或约48小时，或约24小时，或约12小时，或约10小时，或约8小时，或约6小时，或约4小时，或约2小时，或约1小时。在实施方式，其中分离的神经感觉前体细胞与化合物接触1小时、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟、45秒或30秒，或至少1小时，或至少55分钟，或至少50分钟，或至少45分钟，或至少40分钟，或至少35分钟，或至少30分钟，或至少25分钟，或至少20分钟，或至少15分钟，或至少10分钟，或至少5分钟，或至少4分钟，或至少3分钟，或至少2分钟，或至少1分钟，或至少45秒，或至少30秒。

本发明将通过参考以下实施例变得更容易理解，这些实施例用于说明本发明而不是限制其范围。

实施例1

AAGP^TM降低干眼症急性小鼠模型角膜通透性的功效评估

本研究的目的是确定5％AAGP^TM，连续7天每天四次通过双侧局部给药，对干燥应激(desiccating stress)和东莨菪碱诱导的干眼症急性小鼠模型角膜通透性降低的影响。

缩略词表

BID 一天两次

BSS 平衡盐溶液

DED 干眼症

DS 干燥应激(desiccating stress)

OCT 最佳切削温度

OGD 俄勒冈绿葡聚糖(Oregon Green Dextran)

NS 无应激

QID 一天四次

RH 相对湿度

RT 室温

SOP 标准操作程序

年龄和体重匹配的雌性C57BL/6J小鼠被分成不同的组，如表1所示。在第1天至第7天，研究组4和5中的小鼠每天接受四次双侧局部给药，施用载体(BSS；第4组)或5％AAGP^TM(第5组)。在第4天到第7天，研究组3中的小鼠每天两次接受双侧局部给药0.1％CsA-MiDROPS^TM(环孢素A微乳药物眼渗透系统)。研究组1和2中的小鼠在整个研究过程中未经治疗。在第4-8天，研究组2至5中的小鼠也被关在不利的环境室中(低湿度和来自风扇的恒定气流)，并在第4至第7天每天上午8:30、上午11:00、下午2:00和下午4:30以及第8天上午8:30进行4次皮下注射氢溴酸东莨菪碱，将动物暴露于DS并诱发急性DED。在整个研究过程中，第1组的小鼠未经治疗且未暴露于干燥应激(DS)且未经治疗。

在进入研究组之前，通过俄勒冈绿葡聚糖(OGD)染色评估角膜通透性基线，以确定是否有任何小鼠符合排除标准。在第8天再次测量角膜通透性，以比较所有研究组中小鼠的功效。在研究的活体部分完成时，收集并处理眼组织以供将来可能的组织学分析。

表1研究设计

研究目标

功效评估

确定5％AAGP^TM在干燥应激和东莨菪碱诱导的干眼病急性小鼠模型中，重复局部滴注后降低角膜通透性的效果。

测试材料和设备

测试物品的制备和储存

AAGP^TM以约500mg的粉末形式提供，并在到达时储存在-20℃下。在整个研究过程中使测试物品避光。在BSS中配制AAGP^TM，并按如下方式分装成日常使用的等分试样：

1)将AAGP^TM粉末从-20℃取出，置于干燥室中，并置于室温约30分钟。

2)以87.79％的效价强度(potencyvalue)称量所需量的AAGP^TM(AAGP^TM批号PD150709-1R)并放入适当的容器中。

3)加入最终所需体积80％的载体(BSS无菌冲洗溶液，爱尔康(Alcon)，目录号0065079550)。

4)搅拌溶液直到AAGP^TM完全溶解。

5)测量pH值并用滴管缓慢滴加1N NaOH溶液调节至5-8。记录初始和调整后的pH值。

6)将AAGP^TM制剂转移到容量瓶中，并添加载体至所需的最终体积，以达到正确的最终浓度。

7)测量并记录最终溶液的渗透压和粘度。

8)将溶液通过0.22μm GV(PVDF)过滤器(密理博Millipore)过滤到无菌小瓶中，从而对溶液进行灭菌。

9)分装到日常使用的小瓶中进行给药。

10)将制剂储存在4℃±2℃直至给药当天。

测试体系

物种、品系、性别、年龄、体重、供应商

物种：小鼠

品系：C57BL/6J

性别：雌性

年龄范围：到达测试机构时6周大

重量：>15-25g

供应商：杰克逊实验室

研究动物数量：40

备用动物数量：0

环境与饲养

居住

所有动物在标准动物护理条件下以3-5组为一组饲养在通风架子上的大笼子中，除非在DED诱导期间如第7.2节所述。每个笼子里都有避难所、啃食材料和筑巢材料。

灯光

12小时光照/12小时黑暗，除非在正常循环期间打开/关闭房间灯以适应研究程序。

食物

所有动物都可以获得经过认证的啮齿动物饮食5053。

水

水可通过自动供水装置随意提供给每只动物。已知水中的污染物含量不会影响本研究的结果。

鉴别

动物被给予带有用于跟踪的5位ID号的耳标，并且所有动物信息都存储在本地

Access^TM数据库中。

分配至研究组

如表1所示，在给药开始前将小鼠随机分配到研究组。

方法

研究设计

基线：OGD染色并定量

第1-7天：载体或测试物品的局部滴注；QID(4-5组)

第4-8天：暴露于干燥应激(第2-5组)

第4-7天：阳性对照的局部滴注；BID(第3组)

第8天：角膜通透性的量化；摘除眼球用于将来对每只眼睛的结膜杯状细胞密度的组织学量化以及结膜中CD4⁺ T细胞的量化。

诱发干眼症(DED)

通过暴露于干燥应激(DS)中诱发6-8周大的雌性C57BL/6J小鼠的干眼症。在开始DS之前，动物在55％相对湿度(RH)下适应一周。在整个研究过程中，通过每天四次(上午8:30、上午11:00、下午2:00和下午4:30)皮下注射东莨菪碱氢溴酸盐(0.5毫克/0.2毫升；S0929；西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)，圣路易斯(St.Louis)，密苏里州(MO))诱导DS，除了第5天在OGD染色前1小时给予单次注射。将小鼠置于两侧有穿孔筛网的笼子中，以允许来自风扇的恒定气流，并将相对湿度严格控制在20％，环境舱室中的温度保持在25℃。对动物保持12小时光照循环。对照小鼠保持在55％RH的无应激(NS)环境中，不暴露于强制通风，并且在单独的舱室中将温度保持在25℃。

双侧局部滴注

在每天上午大约8点30分和下午4点30分，通过容积为3μl的容积式移液管将载体或测试剂的局部制剂给药至双眼，每天两次(BID)。在该程序中，完全清醒的动物的颈背被轻轻地束缚，其眼睑被程序执行者用食指和拇指轻轻地从眼睛上拉开。给药后，将动物再保持60秒以使递送的药剂充分分散。

用俄勒冈绿葡聚糖(OGD)评估角膜屏障功能

通过俄勒冈绿葡聚糖(OGD；赛默飞(ThermoFisher)；D7172)的渗透来测量角膜染色。对于基线评估，将0.5μL OGD滴入双眼角膜，将小鼠置于黑暗中1分钟，然后用BSS冲洗并在成像前用异氟醚短暂麻醉。对于第8天的角膜通透性评估，将0.5μL OGD滴入双眼角膜，立即将小鼠置于黑暗中一分钟，然后实施安乐死并立即成像。用2mL平衡盐水溶液(BSS，爱尔康(Alcon)；00650795-50)洗涤眼睛。用滤纸从眼睛周围吸去多余的液体。捕获数字图像，并用NIS Elements软件(尼康(Nikon))测量角膜中央2mm环范围内的平均荧光强度。

组织收集

在研究终止的第8天时，完整地摘除左眼的结膜并保存在10％福尔马林中，并储存在室温下。完整地摘除右眼的结膜，悬浮在最佳切削温度(OCT)包埋剂中，并在液氮中快速冷冻。

组织学及高碘酸-希夫染色和结膜杯状细胞(GC)测量

将具有完整结膜的去核小鼠眼睛固定在10％福尔马林中并包埋在石蜡中。六微米切片用高碘酸-希夫(PAS)试剂染色。使用NIS元素基础研究(Elements Basic Research)显微镜成像软件(3.0版；尼康(Nikon)，梅尔维尔，纽约州(Melville，NY))用10倍物镜测量上结膜和下结膜中的GC密度。GC密度量化仅在第1、2、4和5组中进行。

数据处理

数据收集和分析

测试物品信息、生前数据和生物分析数据被收集为数字文件，或根据需要在纸上收集。使用Graphpad Prism 5.00版进行数据和统计分析。

研究偏差

原始方案中的研究设计没有偏差。

数据和统计分析

使用GraphPad Prism软件(5.0版)通过非配对学生t检验(unpaired student’st-test)进行统计分析。只有p值<0.05的变化被认为具有统计学意义。

结果

角膜通透性

在第8天测量角膜渗透性以评估5％AAGP^TM对角膜屏障功能的功效。在第8天，与未暴露于DS的小鼠相比，暴露于DS的所有研究组均显示平均角膜通透性增加，并且对于暴露于DS但未经治疗或仅使用BSS载体处理的小鼠，差异显著(图1A和1B；表2-6；非配对学生t检验)。与未经治疗的小鼠相比，施用0.1％CsA-MiDROPS^TM显著降低了角膜通透性(图1A和1B；非配对学生t检验)。与未经治疗的DS暴露小鼠相比，施用BSS对降低平均角膜通透性没有影响(图1A和1B；表2-6；非配对学生t检验)。与单独使用BSS相比，施用5％AAGP^TM降低了平均角膜通透性，差异接近，但未达到统计学意义(图1A和1B；表2-6；非配对学生t检验)。

还测量了结膜杯状细胞密度，结果显示(图2左和右)用5％AAGP^TM(PKX-001)处理可防止因干燥应激引起的杯状细胞密度降低。通过末端组织学分析将GC损失量化为眼表损伤的量度。与未经应激小鼠相比，暴露于DS且未经治疗的小鼠的平均GC数从58.88减少到46.82(图2；**p＝0.0012；非配对学生t检验)。施用载体和未经治疗的暴露于DS的小鼠之间的平均GC数没有统计学差异(图2)。与未经治疗的小鼠和施用载体的暴露于DS的小鼠相比，施用5％PKX-001的小鼠具有显著更高的平均GC密度(图2；非配对学生t检验)。

CD4+T细胞浸润

CD4+T细胞浸润结膜上皮是DED的主要临床指标。在未经治疗的DED诱导小鼠中，结膜上皮中CD4+T细胞的存在显著增加(图4；*，p＝0.0130；非配对学生t检验)。施用载体对减少T细胞浸润没有影响，而双侧局部施用5％PKX-001显著减少DS诱导的小鼠的T细胞浸润(图4表7；***，p≤0.0001；非配对学生t检验)。

表2–角膜通透性列统计

表3–OGD–原始数据

表4–OGD–统计

表5–OGD–统计

表6–OGD–统计

表7.T细胞密度列统计

CD4+T细胞浸润试验的结果出乎意料地表明，除了提供针对敌对刺激的保护外，AAGP^TM还抑制了T细胞反应，同时降低了眼部炎症反应。

实施例2

两种不同剂量的AAGP^TM在干眼病急性小鼠模型中的疗效评估

本研究的目的是通过比较2％AAGP^TM或5％AAGP^TM在急性DED小鼠模型中局部给药的功效来研究AAGP^TM的剂量范围。另一个目标是在急性DED小鼠模型中比较每天两次或每天四次AAGP^TM的潜在治疗效果。另一个目的是评估DED诱导前三天和后四天每天施用AAGP^TM与DED诱导后四天每天施用AAGP^TM的功效。

缩略词表

BID 一天两次

BSS 平衡盐溶液

DED 干眼症

DS 干燥应激(desiccating stress)

OCT 最佳切削温度

OGD 俄勒冈绿葡聚糖(Oregon Green Dextran)

NS 无应激

QID 一天四次

RH 相对湿度

RT 室温

SOP 标准操作程序

方法

如表8所示，年龄和体重匹配的雌性C57BL/6J小鼠分为8个独立的组。在第4-8天，第2至8研究组中的小鼠也被保持在不利的环境室中(低湿度和来自风扇的恒定气流)，并通过在第4至7天上午8:30、上午11:00、下午2:00和下午4:30每天四次，以及第8天上午8:30一次皮下注射氢溴酸东莨菪碱暴露于干燥应激(DS)，使其暴露于DS并诱发急性DED。治疗持续时间和频率因研究组而异。第2组的小鼠未经治疗。第3组的小鼠在第4-7天每天接受两次阳性对照、0.1％CsA-MiDROPS^TM的双侧局部给药(Coursey等，每日一次的环孢素-A-MiDROPS^TM治疗干眼症，转化视觉科学与技术(Translational Vision Science&Technology)2018；7:1-13)。第4组的小鼠在第1-7天每天两次接受5％AAGP^TM的双侧局部给药。第5组的小鼠在第1-7天每天接受四次双侧局部给药载体BSS。第6组的小鼠在第4-7天每天接受4次5％AAGP^TM的双侧局部给药。第7组和第8组的小鼠在第1-7天通过每天接受四次2％AAGP^TM(第7组)或5％AAGP^TM(第8组)双侧局部给药。

就在进入研究组之前，通过俄勒冈绿葡聚糖(OGD)染色评估角膜通透性基线，以确定是否有任何小鼠符合排除标准。在第8天再次测量角膜通透性，以比较所有研究组中小鼠的功效。

表8–组分配

研究目标

功效评估

在干燥应激和东莨菪碱诱导的干眼症急性小鼠模型中，确定2％或5％的AAGP^TM在重复局部滴注后降低角膜通透性的作用时间。

测试材料和设备

测试物品的制备和储存

4)搅拌溶液直到AAGP^TM完全溶解。

5)测量pH值并用滴管缓慢滴加1N NaOH溶液调节至5-8。记录初始和调整后的pH值并记载在表9中。

7)测量并记录最终溶液的渗透压和粘度，记载在表9中。

8)将溶液通过0.22μm GV(PVDF)过滤器(密理博Millipore)过滤到无菌小瓶中，从而对溶液进行灭菌，并分装到日常使用的小瓶中以进行给药。

9)将制剂储存在4℃±2℃直至给药当天。在给药当天，在使用前将制剂加温到室温。

表9-AAGP^TM制剂质量控制记录

测试体系

物种、品系、性别、年龄、体重、供应商

物种：小鼠

品系：C57BL/6J

性别：雌性

年龄范围：到达测试机构时6周大

重量：>15-25g

供应商：杰克逊实验室

研究动物数量：64

备用动物数量：0

环境与饲养

居住

灯光

食物

所有动物都可以获得经过认证的啮齿动物饮食5053。

水

鉴别

动物被给予带有用于跟踪的5位ID号的耳标，并且所有动物信息都存储在本地MSAccess数据库中。

分配至研究组

如表1所示，在给药开始前将小鼠随机分配到研究组。

方法

研究设计

基线：俄勒冈绿葡聚糖(OGD)染色并定量

第1-7天：局部滴注载体(3μl体积)、QID(第5组)或测试材料(3μl体积)、QID(第7、8组)或BID(第4组)

第4-8天：暴露于干燥应激(第2-8组)

第4-7天：局部滴注阳性对照(2μL/眼)，BID(第3组)

第4-7天：局部滴注载体或测试试剂(3μL/眼)，BID(第6组)

第8天：角膜通透性量化；摘除眼睛用于将来的组织学研究

诱发干眼症(DED)

通过暴露于干燥应激(DS)中诱发6-8周大的雌性C57BL/6J小鼠的干眼症。在开始DS之前，动物在55％相对湿度(RH)下适应一周。在整个研究过程中，通过每天四次(上午8:30、上午11:00、下午2:00和下午4:30)皮下注射东莨菪碱氢溴酸盐(0.5毫克/0.2毫升；S0929；西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)，圣路易斯(St.Louis)，密苏里州(MO))诱导DS，除了第8天在OGD染色前1小时给予单次注射。将小鼠置于两侧有穿孔筛网的笼子中，以允许来自风扇的恒定气流，并将相对湿度严格控制在20％，环境舱室中的温度保持在25℃。对动物保持12小时光照循环。对照小鼠保持在55％RH的无应激(NS)环境中，不暴露于强制通风，并且在单独的舱室中将温度保持在25℃。

双侧局部滴注

在第1-7天(第5、7、8组)，或在第4-7天(第6组)，大约每天上午8:30、上午11:00、下午2:00和下午4:30，通过容积为3μl/滴注的容积式移液管将载体(BSS)或AAGP^TM的局部制剂给药至双眼，每天四次(QID)。在第4组中，AAGP^TM以类似的方式给药，但仅在第1-7天的每天上午8:30和下午4:30左右进行两次(BID)。阳性对照(0.1％CsA-MiDROPS^TM)的局部制剂在第4-7天每天两次(BID)以2μl/滴注的体积给药，大约上午8:30和下午4:30。在该程序中，完全清醒的动物的颈背被轻轻地束缚，其眼睑被程序执行者用食指和拇指轻轻地从眼睛上拉开。给药后，将动物再保持60秒以使递送的药剂充分分散。

用俄勒冈绿葡聚糖(OGD)评估角膜屏障功能

组织收集

在第8天研究终止时，完整地摘除左眼的结膜并固定在10％福尔马林中，并储存在室温下。完整地摘除右眼的结膜，悬浮在最佳切削温度(OCT)包埋剂中，并在液氮中快速冷冻。

数据处理

数据收集和分析

测试物品信息、生前数据和生物分析数据被收集为数字文件，或根据需要在纸上收集。所有信息都存储在EyeCRO测试设施中。使用Graphpad Prism 5.00版进行数据和统计分析。

数据和统计学分析

使用Graph PadPrism软件(8.4.3版)用非配对学生t检验进行统计分析。只有p值<0.05的变化被认为具有统计学意义。

结果

在第8天测量角膜渗透性以评估：1)AAGP^TM与载体对照相比的功效；2)2％AAGP^TM与5％AAGP^TM相比的功效：3)在诱导DED之前用AAGP^TM预处理与诱导DED后开始的治疗相比的功效；以及，4)一天两次给药与一天四次给药相比的疗效。

在本研究中，与未经受应激的小鼠相比，未经治疗的暴露于DS的小鼠的角膜通透性显著增加，表明显著的DED诱导(图2A-B；***，p＝0.0006；曼-惠特尼t检验(Mann-Whitneyt-test))。载体(BSS)处理对角膜通透性没有保护作用(p>0.05相对DS控制)。与未经治疗的或经载体处理的组相比，每个经AAGP ^TM治疗的组均显示出降低的平均角膜通透性(图3A-B；表10)。与BSS对照相比，用5％AAGP^TM、QID或BID进行预处理使平均角膜通透性显著降低(图3A-B；表10；*，p≤0.05；**p≤0.01；曼-惠特尼t检验(Mann-Whitney t-test))。与BSS相比，施用2％AAGP^TM QID(有预处理)或5％AAGP^TM QID(无预处理)也与平均角膜通透性降低有关，但差异无统计学意义。与对照DS组相比，阳性对照(0.1％CsA-MiDROPS^TM)显著降低了角膜通透性(***p≤0.001；曼-惠特尼t检验(Mann-Whitney t-test))。

表10-角膜通透性列统计

表11显示了与BSS载体治疗相比，每个治疗组的角膜通透性降低的百分比。在该表中，通透性值被归一化为背景(无DS)水平，降低百分比显示在每个治疗组中角膜通透性升高恢复到正常(背景)水平的程度。相比在BSS组中观察到的渗透性升高，给予5％和2％AAGP^TM，QID(预处理)分别降低了69.5％和38.0％。较低频率(BID)施用5％AAGP^TM(有预处理)导致渗透性的升高程度降低54.8％。未经预处理的5％AAGP^TM QID给药导致降低39.4％。阳性对照0.1％CsA-MiDROPS^TM抑制角膜通透性升高91.3％(与未经治疗DS 5组相比)。

治疗组	平均强度	相比NS的增加	相比BSS减少的百分比*
				NS	491.07
DS5	774.28	283.22
				CsA-MiDROPS<sup>TM</sup>	515.71	24.64	91.3*
预处理5％PKX BID	631.06	139.99	54.8
				BSS QID	800.79	309.72
5％PKX QID	678.76	187.69	39.4
				预处理2％PKX QID	683.06	191.99	38.0
预处理5％PKX QID	585.53	94.46	69.5

表11-DS诱导的角膜通透性降低百分比。*-减少百分比(对于归一化为背景NS角膜通透性的值)是相对BSS对照组计算的，但CsA-MiDROPS^TM除外，其百分比减少相对对照DS5组确定的。

在比较不同的治疗方案时，可以观察到以下现象：

与2％的AAGP^TM每天4次持续7天相比，5％的AAGP^TM每天4次持续7天导致较低的平均角膜通透性(组平均通透性分别为585.5和683.1)，但差异无统计学意义(表9和12)

与未经预处理的5％AAGP^TM QID给药相比，有3天预处理期的5％AAGP^TM、QID给药导致较低的平均角膜通透性(组平均通透性分别为585.5和678.8)，但差异无统计学意义(表9和12)。

与每天2次施用5％AAGP^TM持续7天的小鼠相比，每天施用4次5％AAGP^TM持续7天的小鼠的平均角膜通透性也较低(平均组通透性分别为585.5和631.1)，但差异无统计学意义(表9和12)。

通过角膜通透性的OGD染色测量，与非应激小鼠相比，暴露于DS但未经治疗的小鼠显示出显著的DED诱导。与未经治疗的暴露于DS的小鼠相比，施用BSS载体对角膜通透性的降低没有影响。与施用载体相比，每天两次或每天四次施用5％AAGP^TM，持续7天，显著降低了DS诱导的角膜通透性。与载体相比，每天四次施用2％AAGP^TM，持续7天，或每天施用4次5％AAGP^TM，持续4天降低了角膜通透性，但差异无统计学意义。AAGP^TM治疗组的平均角膜通透性没有统计学差异。

在DED小鼠模型中，每天两次或每天四次局部施用5％AAGP^TM显著降低角膜通透性，其中治疗在疾病诱导前三天开始并在疾病诱导后持续四天。

表11–OGD-原始数据

表11(续)-OGD-原始数据

表12-OGD-统计数据

表13-OGD-统计数据

表14-OGD-统计数据

表15-OGD–统计数据

表16-OGD–统计数据

表17-OGD–统计数据

尽管上文已经描述了优选实施例并且在附图中示出了，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不背离本发明的情况下进行修改。这样的修改被认为是包括在本发明范围内的可能变体。

Claims

1.一种在有需要的受试者中治疗或预防干眼症的方法，包括步骤：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

和

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和，

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R’、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或

C(＝O)-Bn；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的受试者为人类受试者。

3.如权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，所述的式I化合物为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

和

R¹、R²、R³为独立的基团，其中R¹、R²和R³中的两个选自下组：H、CH3，并且其余的R¹、R²、R³是

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和

若R¹＝R²＝H或CH₃

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

C(＝O)-Bn；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述的式I化合物为式III化合物：

5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述的有效量为约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有效量为约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述的施用是每天至少一次、两次、三次或四次。

8.通式I的偕二氟化C-糖肽化合物或药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物用于治疗或预防有需要的受试者干眼症的用途：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

和

R¹、R²、R³是独立的基团，其中R₁、R²和R³中的两个选自下组：H、CH₃、CH₂Ph、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂或CH(CH₃)CH₂CH₃，并且其余的R¹、R²、R³是

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的受试者是人类受试者。

10.如权利要求8-9任一项所述的用途，其特征在于，所述式I化合物为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

并且

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和

若R¹＝R²＝H或CH₃

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃

则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

11.如权利要求8-10任一项所述的用途，其特征在于，所述式I化合物为式III化合物：

12.如权利要求8-11任一项所述的用途，其特征在于，所述的用途为施用约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述的用途为施用约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

14.如权利要求8-13中任一项所述的用途，其特征在于，所述的用途是每天至少一次、两次、三次或四次。

15.通式I的偕二氟化C-糖肽化合物，或其药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物，用于治疗或预防有需要的受试者的干眼症：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

和

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁷为OH、OGP'、NH₂、N₃、NHGP’或NGP’GP”；其中GP’和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

16.如权利要求15用于所述用途的化合物，其特征在于，所述的受试者是人类受试者。

17.如权利要求15-16任一项用于所述用途的化合物，其中式I化合物为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

和

R¹、R²、R³为独立的基团，其中R¹、R²和R³中的两个选自下组：H、CH₃，并且其余的R¹、R²和R³是

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

18.如权利要求15-17任一项用于所述用途的化合物，其特征在在于，所述的式I化合物为式III化合物：

19.如权利要求15-18任一项用于所述用途的化合物，其中所述的用途为施用约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

20.如权利要求19用于所述用途的化合物，其特征在于，所述的用途为施用约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

21.如权利要求15-20中任一项用于所述用途的化合物，其特征在于，所述的用途是每天至少一次、两次、三次或四次。

22.通式I的偕二氟化C-糖肽化合物或药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物用于制备治疗或预防有需要的受试者的干眼症的药物的用途：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

和

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

23.如权利要求22所述的用途，其特征在于，所述的受试者是人类受试者。

24.如权利要求22-23任一项所述的用途，其特征在于，所述式I化合物为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

和

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

25.如权利要求22-24任一项所述的用途，其特征在于，是式I化合物为式III化合物：

26.如权利要求22-25任一项所述的用途，其特征在于，所述的用途为施用约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

27.如权利要求26所述的用途，其特征在于，所述的用途为施用约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

28.如权利要求22-27中任一项所述的用途，其特征在于，所述的用途是每天至少一次、两次、三次或四次。

29.一种在有需要的受试者中治疗或预防视网膜退行性疾病、眼部炎症或其组合的方法，包括步骤：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

和

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述的受试者是人类受试者。

31.如权利要求29-30任一项所述的方法，其特征在于，所述式I化合物为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

和

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁷为OH、OGP'、NH₂、N₃、NHGP’或NGP’GP”其中GP’和GP”独立选自下组：

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

32.如权利要求29-31任一项所述的方法，其特征在于，所述式I化合物为式III化合物：

33.如权利要求29-32任一项所述的方法，其特征在于，所述的有效量为约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述的有效量为约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

35.如权利要求29-34中任一项所述的方法，其特征在于，所述的施用是每天至少一次、两次、三次或四次。

36.如权利要求29-35任一项所述的方法，其特征在于，所述的视网膜退行性疾病为年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、色素性视网膜炎(RP)、视网膜静脉阻塞、视网膜血管炎或结节病。

37.通式I的偕二氟化C-糖肽化合物或药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物在有需要的受试者中治疗或预防视网膜退行性疾病、眼部炎症或其组合中的用途：

其中，

N为1到5之间的整数，

R⁴为H、AA₁或AA₁-AA₂；

R⁵为OH、AA₁或AA₁-AA₂；

AA₁和AA₂独立地为具有非极性侧链的氨基酸

和

其中：

n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

C(＝O)-Bn；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团；

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H、CH₃、CH₂Ph、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂或CH(CH₃)CH₂CH₃，则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H、CH₃、CH₂Ph、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂或CH(CH₃)CH₂CH₃，则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

C(＝O)-Bn；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

38.如权利要求37所述的用途，其特征在于，所述的受试者是人类受试者。

39.如权利要求37-38任一项所述的用途，其特征在于，所述式I化合物为式II化合物：

其中，N为1至5之间的整数；

和

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团

其中Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

和

若R¹＝R²＝H或CH₃，

则R³＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R¹＝R³＝H或CH₃，

则R²＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；

若R²＝R³＝H或CH₃，

则R¹＝

其中，n为3至4之间的整数；

Y、Y’为独立的基团，

其中，Y、Y’为H、OR、N₃、NR’R”或SR”’；

C(＝O)-Bn；

R”’为H、烷基或乙酸酯基；

R⁸为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。

40.如权利要求37-39任一项所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物为式III化合物：

41.如权利要求37-40任一项所述的用途，其特征在于，所述的用途为施用约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

42.如权利要求41所述的用途，其特征在于，所述的用途为施用约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。

43.如权利要求37-42中任一项所述的用途，其特征在于，所述的用途是每天至少一次、两次、三次或四次。

44.如权利要求37-43中任一项所述的用途，其特征在于，所述的视网膜退行性疾病为年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、色素性视网膜炎(RP)、视网膜静脉阻塞、视网膜血管炎或结节病。