KR20230019070A

KR20230019070A - 안구건조증, 망막 퇴행성 질환들, 또는 안구 염증의 치료를 위한 항-노화 글리코펩타이드들의 사용

Info

Publication number: KR20230019070A
Application number: KR1020227034990A
Authority: KR
Inventors: 라클란 그랜트 영
Original assignee: 프로토키네틱스 인코포레이티드
Priority date: 2020-03-10
Filing date: 2021-03-10
Publication date: 2023-02-07
Also published as: EP4117705A4; CA3171236A1; WO2021179081A1; EP4117705A1; AU2021233436A1; US20230338464A1; CN115568282A; JP2023518179A

Abstract

본 문서는 이를 필요로 하는 대상에서 안구건조증의 치료 또는 예방을 위한 그리고/또는 망막 퇴행성 질환, 안구 염증(ocular inflammation) 또는 그 조합의 치료 또는 예방을 위한, 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물을 이용하는 방법들을 기재한다.

Description

안구건조증, 망막 퇴행성 질환들, 또는 안구 염증의 치료를 위한 항-노화 글리코펩타이드들의 사용

배경

(a) 분야

개시되는 주제는 일반적으로 안구 건조증(dry eye disease)의 치료 또는 예방을 위한 방법, 그리고 더 특히 이를 필요로 하는 대상에서 안구 건조증의 치료 또는 예방을 위한 방법에 대한 것이다.

(b) 관련된 선행 기술

부동(Antifreeze) 생물학적 화합물들, 및 특히 당단백질들은 자연 환경에 존재한다. 이들 화합물들은 예를 들어 일부 어류들에 존재하여, 그것들이 저온 환경(즉 거의 영 또는 영하의 온도)에서 생존할 수 있게 한다. 과학자들은 자연 환경(어류, 양서류, 식물, 곤충 등 )에서 채취한 부동 화합물들이 어떻게 이들 현상들에 영향을 미치는지에 대해 조사해 왔다. 연구는 상업적 적용들을 위하여, 그 활성이 천연 분자들의 활성에 대해 적어도 동일하거나 또는 그보다 크고 충분히 안정적인 유사 화합물의 합성에 초점을 맞춰 왔다.

부동 단백질들 (Anti-freeze proteins) (AFP)은 여러가지 조건들 하 세포들을 보호하는 그것들의 능력에 대해 증가하는 관심을 만들어 왔다. 그것들은 다른 한랭-기후에 사는 무척추동물들을 비롯해 북극 및 남극 어류에서 자연적으로 접하게 되며(encountered) 영하의 온도들에서 세포들 및 조직을 기능적으로 유지한다. AFP는 1950년대에 성공적으로 단리되어, 빙정들에 결합하여 체액들의 동결 온도를 비-총괄적으로(non-colligatively) 낮추는 능력을 입증하여 왔다.

장기 및 조직의 이식(transplantation) 분야에서 이들 화합물들로 한 초기의 실험들은 유망한 결과들을 보여주었고, 그것들을 회수(retrieval)-보존(preservation)-재관류(reperfusion)의 공정에 관련된 해로운 상황들(conditions)에 대해 세포들을 보호하기 위한 매력있는 치료적 후보들로 만들었다. 또한 크리오스타시스(cryostasis) 동안 AFP로 보충될 때 그것들의 생존능력(viability) 및 기능이 유의하게 증가되는 추가의 이점들이, 랑게르한스 섬들을 포함하는 여러가지 세포들의 냉동보존(cryopreservation) 동안 입증되었다. 본 발명에서 사용되는 항-노화 글리코펩타이드들(Anti-aging glycopeptides) (AAGP™)은 부동 당단백질들의 아날로그들(analogs)을 얻기 위한 시도로부터 유래한다.

항-노화 글리코펩타이드들 (AAGP™) 화합물들은 가혹한 세포 스트레스들, 예를 들어 영양 부족, 고온 및 냉동보존, 과산화수소(H₂O₂)로부터 산화적 스트레스, UV 조사, 및 염증 하 적용성(applicability)을 갖도록 제안되어온 gem 디플루오르화된(gem difluorinated) C-글리코펩타이드들이다.

안구 건조증 또는 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca)으로도 알려진, 건성안(Dry eye)은 불편함, 시각 장애(visual disturbance), 및 안구 표면에 잠재적 손상을 갖는 눈물 막(tear film) 불안정의 증상들을 야기하는 눈물들 및 안구 표면의 다인성 질환(multifactorial disease)이다. 그것은 눈물 막의 증가된 오스몰농도(osmolarity) 및 안구 표면의 염증이 동반된다 (The Ocular Surface, “The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop (2007),” 5(2): 75-92 (2007)). 건성안은 눈물샘들(lacrimal glands), 안구 표면 (각막, 결막 및 마이봄 샘들(meibomian glands) 및 눈꺼풀들(lids), 및 그것들은 연결하는 감각 및 운동 신경들을 포함하는 통합적인 시스템인, 눈물(lacrimal) 기능 단위의 장애로 인식된다. 눈물 기능 단위는 통제된 방식으로 눈물 막의 주요 요소들을 제어하고 환경적, 내분비적(endocrinological) 및 피질(cortical) 영향들에 반응한다. 단위의 기능은 눈물 막의 온전함(integrity), 각막의 투명도, 및 망막에 투영되는 이미지의 질을 유지하는 것이다. 눈물 기능 단위의 임의의 요소 (구심성(afferent) 감각 신경들, 원심성(efferent) 자율 및 운동 신경들 및 눈물-분비 샘들) 에 대한 손상 또는 질병은 눈물 막을 불안정하게 할 수 있고 그리고 건성안으로 그 자체를 표현하는(expresses) 안구 표면 질환으로 이끌 수 있다.

건성안의 주요 부류들은 수성 눈물-결핍 건성안 (aqueous tear-deficient dry eye) (ADDE) 및 증발성 건성안 (evaporative dry eye) (EDE)이다. ADDE는 눈물 분비(lacrimal tear secretion)의 기능상실(failure) 때문이며 이 부류는 쇼그렌 (Sjogren) 증후군 건성안 (눈물 및 침 샘들이 자가면역 프로세스에 의해 타겟이 된다, 예컨대 류마티스 관절염) 및 비-쇼그렌 증후군 건성안 (눈물 기능장애(lacrimal dysfunction), 그러나 쇼그렌 증후군의 전신 자가면역 특성들은 제외된다, 예컨대, 연령-관련 건성안)으로 더 세분될 수 있다. EDE는 정상적인 눈물 분비 기능이 있는 때 노출된 안구 표면으로부터 과도한 수분 상실 때문이다. 그것의 원인들은 내재(intrinsic) (눈꺼풀 구조들 또는 역학들(dynamics)에 영향을 미치는 내재적 질환들 때문, 예컨대 마이봄 샘 기능장애) 또는 외적(extrinsic) (예컨대, 비타민 A 결핍인, 몇몇 외부(extrinsic) 노출 때문에 안구 표면 질환이 발생하는 경우)일 수 있다.

건성안은 오십세 초과의 약 323만명 여성들 및 168 만명 남성들에 영향을 미치는 미국에서 491만명 사람들의 추정되는 발병률(prevalence)을 갖는 가장 흔한 안구 문제들 중 하나이다. 건성안에 대한 현행 요법들은 증상들을 감소시키기 위하여 눈물들의 대체에 초점을 맞춘 일시적으로 완화시킨다(palliative). 처방전 없이 살 수 있는 (Over-the-counter) 인공 눈물 제제들(formulations)이 이용가능하다. 게다가, 수성 눈물 막 함량을 개선하기 위한 비-약물학적(non-pharmacological) 접근이 시간을 지키는(punctual) 탐포네이드(tamponade) 폐쇄(occlusion)이다. 그러나, 시간을 지키는 탐포네이드 폐쇄는 감소된 눈물 생산, 클리어런스(clearance) 및 안구 표면 감각의 위험을 수반한다. 이들 일시적으로 완화시키는 요법들이 단기적으로는 이점들을 갖는 반면, 그것들은 건성안을 위한 장기 제어(control) 요법(therapy)에서 제한된 유용성을 갖는다. RESTASIS® (사이클로스포린 A (cyclosporine A))는 건성안 요법을 위한 첫 번째 처방 제품이다. RESTASIS®는 안구건조증과 관련된 안구 염증의 결과로 눈물 생산이 억제된 환자들에서 눈물 생산을 증가시킨다.

그러나 항-염증 의약보다 더 넓은 적용을 갖는 요법들에 대한 수요가 있다.

그러므로 건성안(dry eye), 망막 퇴행성 질환들(retinal degenerative diseases), 또는 안구(ocular) 염증을 치료하는 대체 방법들에 대하여 업계에 수요가 있다.

그러므로, 안구건조증(dry eye disease), 망막 퇴행성 질환들, 또는 안구 염증을 치료 또는 예방하는 수단들에 대하여 업계에 수요가 있다.

도면들의 간단한 설명
본 개시의 추가의 특징들 및 이점들은 첨부된 도면들과 조합하여 취해진, 다음의 상세한 설명으로부터 분명해질 것이고, 여기서:

도 1A는 급성 DED 유도 후 각막 투과성(Corneal Permeability)을 보여준다. 평균±SEM; 언페어드 스튜던트 t-테스트(Unpaired student’s t-test); *, p≤0.05; **, p≤0.01; ***, p≤0.001.

도 1B는 급성 DED 유도 후 각막 투과성을 보여준다. 평균±SEM; 언페어드 스튜던트 t-테스트; *, p≤0.05; **, p≤0.01; ***, p≤0.001.
도 2는 히스토그램(histogram) (왼쪽) 및 도트 및 위스커 플롯(dot and whisker plot) (오른쪽)으로, 결막(conjunctival) 술잔 세포(goblet cell) 밀도(density)를 보여준다.

도 3A는 급성 DED 유도 후 각막 투과성을 보여준다. 평균±SEM; 언페어드 스튜던트 t-테스트; *, p≤0.05; **, p≤0.01; ***, p≤0.001.

도 3B는 급성 DED 유도 후 각막 투과성을 보여준다. 평균±SEM; 언페어드 스튜던트 t-테스트; *, p≤0.05; **, p≤0.01; ***, p≤0.001.

도 4A는 급성 DED 유도 후 결막(conjunctival) 상피(epithelium)에서 CD4+ T 세포들을 보여준다.

도 4B는 급성 DED 유도 후 결막 상피에서 CD4+ T 세포들을 보여준다.

첨부된 도면들에 걸쳐 비슷한 특징들은 비슷한 참조 숫자들로 식별된다는 것이 주목될 것이다.

관련된 출원들에 대한 상호-참조

이 출원은 2020년 3월 10일 출원된 US 임시(provisional) 특허 출원 No. 62/987,522; 2020년 9월 3일 출원된 US 임시 특허 출원 No. 63/074,222; 2020년 9월 14일 출원된 US 임시 특허 출원 No. 63/077,749; 및 2020년 11월 26일 출원된 US 임시 특허 출원 No. 63/118,712의 우선권을 주장하며, 그 명세서들은 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.

개요

구현예에 따라, 하기 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 안구건조증의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공된다:

a) 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된(difluorinated) C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염(addition salt with an acid), 수화물(hydrate) 또는 용매화물(solvate)의 유효량(effective amount)을 대상의 눈에 투여하는 단계:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

AA₁ 및 AA₂는 독립적으로 비극성(non-polar) 곁사슬(side chain)을 가진 아미노산들을 나타내고

그리고

R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지(remaining) R¹, R², R³ 는

여기서:

n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴(trimethylsilyl), tert-부틸디메틸실릴(butyldimethylsilyl), tert-부틸디페닐실릴(butyldiphenylsilyl) 또는 아세테이트(acetate) 기,

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴(allyl), 벤질, 토실레이트(tosylate) 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드(glycoside) 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기(protector group)이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP''는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸은 수소 원자H 또는 유리(free) 또는 보호되는(protected) 알코올 작용기(function)이고,

그리고

R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴(tertbutyldimethylsilyl), tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면

그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,

tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.

대상(subject)은 인간 대상일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:

여기서: N은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

R¹, R², R³ are 은 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 은

여기서　: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

그리고

R¹= R²= H 또는 CH₃이면,

그러면 R³=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는

C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R¹= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R²= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

유효량은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물일 수 있다.

유효량은 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물일 수 있다.

투여는 적어도 하루에 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번일 수 있다.

또다른 구현예(embodiment)에 따라, 안구건조증의 치료 또는 예방을 위하여 이를 필요로 하는 대상에서 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 사용이 제공된다:

여기서:

N은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

AA₁ 및 AA₂ 는 비극성 곁사슬을 가진 아미노산들을 독립적으로 나타내고

그리고

R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:

n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기,

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

그리고

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, or CH(CH₃)CH₂CH₃이면

그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,

대상은 인간 대상일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:

여기서: N은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

그리고

R¹= R²= H 또는 CH₃이면,

그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP''은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R¹= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R²= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

사용(use)은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것일 수 있다.

사용은 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것일 수 있다.

사용은 적어도 하루 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번일 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 이를 필요로 하는 대상에서 안구건조증의 치료 또는 예방에 사용을 위하여 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

AA₁ 및 AA₂ 은 비극성 곁사슬을 가진 아미노산들을 독립적으로 나타내고

그리고

여기서:

n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

대상은 인간 대상일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

R¹= R²= H 또는 CH₃ 이면,

그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R¹= R³= H 또는 CH₃ 이면,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R²= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

사용은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것일 수 있다.

사용은 적어도 하루에 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번일 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 이를 필요로 하는 대상에서 안구 건조증의 치료 또는 예방을 위한 의약(medicament)의 생산(manufacture)에서 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 사용(use)이 제공된다:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

그리고

여기서:

n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

대상은 인간 대상일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

R¹= R²= H 또는 CH₃이면,

그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R¹= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R²= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

사용은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것일 수 있다.

의약은 적어도 하루 한 번, 두 번, 세 번 또는 네 번 사용을 위한 것일 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 하기 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서, 망막 퇴행성 질환, 안구 염증, 또는 그 조합의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공된다:

a) 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 유효량(effective amount)을 대상의 눈에 투여하는 단계:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

그리고

여기서:

n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴(tertbutyldimethylsilyl), tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

대상은 인간 대상일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

R¹, R², R³ 은 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

R¹= R²= H 또는 CH₃이면,

그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 은 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R¹= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R²= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

유효량은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지일 수 있다.

유효량은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지일 수 있다.

망막 퇴행성 질환은 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration) (AMD), 당뇨병망막병증(diabetic retinopathy), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa) (RP), 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 망막 혈관염(retinal vasculitis), 또는 유육종증(sarcoidosis)일 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 이를 필요로 하는 대상에서, 망막 퇴행성 질환, 안구 염증(ocular inflammation), 또는 그 조합의 치료 또는 예방을 위한, 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 사용이 제공된다:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

그리고

여기서:

n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

대상은 인간 대상일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

R¹= R²= H 또는 CH₃이면,

그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R¹= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R²= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

사용은 적어로 하루 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번일 수 있다.

망막 퇴행성 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병 망막병증, 색소성 망막염 (RP), 망막 정맥 폐쇄 (retinal vein occlusion), 망막 혈관염, 또는 유육종증이다.

다음 용어들이 아래에 정의된다.

여기에서 사용되는 대로 용어 << 충분한 시간(time sufficient) >>는 안구건조증 증상들의 치료 또는 예방에 걸리는 시간을 의미하는 것으로 의도된다. 이 시간은 변할 수 있을 것이고 안구건조증의 타입에 의해 결정된다. 그것은 몇 분, 하루 또는 며칠, 한 주 또는 몇 주에서 몇 달에 이를 수 있다.

본 발명의 맥락에서 여기에서 사용된 대로 용어들 “억제하다(inhibit)”, “억제(inhibition)” 또는 “억제하는(inhibiting)”, “예방하다(prevent)” 또는 “예방(prevention)”은 느리게 하거나(slow), 방해하거나(hinder), 저지하거나(restrain) 감소하거나(reduce) 또는 예방하는(prevent) 것을 의미한다. 예를 들어, “안구건조증의 예방(prevention of dry eye disease)”은 안구건조증을 느리게 하거나, 방해하거나, 저지하거나, 감소하거나 또는 예방하는 것을 의미한다.

여기에서 사용되는 대로 용어 << 접촉하는(contacting) >>은 화합물들에 의하여 주어지는 효과(들)을 제공하기에 충분한 양의 시간 동안, 본 발명의 화합물로 장기들, 그 일부(들), 조직들 및/또는 세포들을 터치하는(touching) 것을 의미하는 것이 의도된다. 구현예에 따라, 접촉하는 것(contacting)은 눈과 접촉하는 것을 의미하기 위하여 여기에서 사용된다.

여기에서 사용되는 대로 용어 << 투여하는(administering) >>은 (치료약(remedy) 또는 약물(drug); 즉 화학식 I, II 또는 III의 화합물을) 분배하거나(dispense) 또는 적용하는(apply) 것을 의미하는 것이 의도된다. 구현예에 따라, 투여하는 것(administering)은 눈에 투여하는 것을 의미하기 위하여 여기에서 사용된다.

용어 << 대상(subject) >> 은 바람직하게는 인간 대상이지만 동물 모델을 포함하는 임의의 포유동물일 수도 있다. 관심이 있는 포유동물들은: 설치 동물들, 예컨대 마우스들, 래트들; 가축들, 예컨대, 돼지들, 말들, 소들, 등, 반려동물들, 예컨대 개들, 고양이들; 및 영장류를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 대상은 또한 여기에서 “환자(patient)”로 지칭될 수 있다.

여기에서 사용되는 대로 용어 << 조성물(composition) >>은 특정된 양으로 특정된 성분들(ingredients)의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생기는 임의의 제품을 비롯해, 특정된 양으로 특정된 성분들을 포함하는 제품(product)을 포함하는 것이 의도된다. 약학적 조성물(pharmaceutical composition) 또는 다른 조성물과 관련하여 이러한 용어는 일반적으로 임의의 둘 이상의 성분들의 조합(combination), 복합화(complexation) 또는 응집(aggregation)으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 해리(dissociation)로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 상호작용들 또는 반응들의 다른 타입들로부터, 직접적으로 또는 간접적으로 생기는 임의의 제품을 비롯해, 담체를 이루는(make up) 비활성(inert) 성분(들) 및 활성(active) 성분(들)을 포함하는 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 전반적인 다른 조성물들 또는 약학적 조성물들은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여(admixing) 만들어지는 임의의 조성물을 포함한다. “약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)” 또는 “허용가능한(acceptable)”에 의하여, 담체, 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)가 제형(formulation)의 다른 성분들과 양립가능하고(compatible) 그 받는이(recipient )에게 해롭지 않아야 한다는 것이 의미된다. 몇몇 구현예들에 따라, 조성물은 용액, 연고, 크림, 로션, 점안약(eye drops) 또는 아이 젤(eye gel) 중 임의의 하나로 제형화될(formulated) 수 있는, 안과(ophthalmic) 조성물일 수 있다.

여기에서 사용된 대로 용어들 “건성안(dry eye)” 또는 “안구건조증(dry eye disease)”은 건조한 눈들(dry eyes)을 갖는 컨디션인 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca) (KCS - 라틴어로 “각막 및 결막의 건조(dryness of the cornea and conjunctiva)”)로도 알려진, 마른눈 증후군(dry eye syndrome) (DES)를 포함하는 것으로 의도된다. 다른 관련된 증상들은 자극(irritation), 붉음(redness), 분비물(discharge), 및 쉽게 지치는 눈들(easily fatigued eyes)을 포함한다. 흐려보임(Blurred vision) 또한 발생할 수 있다. 증상들은 가볍고(mild) 그리고 가끔인(occasional) 것부터 심각하고(severe) 그리고 지속적인(continuous) 것까지 이를 수 있다. 각막의 흉터(Scarring)가 치료 없이 몇몇 케이스들에서 발생할 수 있다. 건성안은 눈이 충분한 눈물들을 생산하지 않을 때 또는 눈물들이 너무 빨리 증발할 때 발생한다. 이것은 콘택트 렌즈 사용, 마이봄샘 기능장애(meibomian gland dysfunction), 알레르기들(allergies), 임신(pregnancy), 쇼그렌 증후군(Sj

gren syndrome), 비타민 A 결핍(vitamin A deficiency), LASIK 수술(surgery), 및 특정 약제들(medications) 예를 들어 항히스타민제들(antihistamines), 몇몇 혈압 약(blood pressure medication), 호르몬 대체 요법(hormone replacement therapy), 및 항우울제들(antidepressants)로 인해 생길 수 있다. 담배 연기 노출 또는 감염으로부터와 같은 만성 결막염(conjunctivitis) 또한 컨디션(condition)으로 이끌 수 있다. 안구건조증은 흔한 눈 질환이다. 그것은 보여지는 (looked at) 인구에 따라 어느 정도 5-34% 의 사람들에 영향을 미친다. 노인(older people)에서 그것은 70%까지 영향을 미친다.

알콕시(alkoxy) 및 알카노일(alkanoyl)과 같이, 접두사 “alk”를 갖는 다른 기들을 비롯해, “알킬(Alkyl)”은, 탄소 사슬이 다르게 정의되지 않는 한, 선형 또는 가지달린(branched), 및 그 조합들일 수 있다. 알킬 기들의 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 등을 포함한다. 특정된 수의 탄소 원자들이 허용하는 경우, 예컨대, C3-10로부터, 용어 알킬은 또한 사이클로알킬 기들, 및 사이클로알킬 구조들과 조합된 선형 또는 가지달린 알킬 사슬들의 조합들을 포함한다. 탄소 원자들의 수가 특정되지 않을 때, C1-6이 의도된다.

“사이클로알킬(Cycloalkyl)”은 알킬의 서브세트(subset)이며 특정된 수의 탄소 원자들을 갖는 포화된 카보사이클릭 고리(carbocyclic ring)를 의미한다. 사이클로알킬의 예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 기는 달리 언급되지 않는 한 일반적으로 모노사이클릭이다. 사이클로알킬기는 달리 정의되지 않는 한 포화된다.

용어 “알콕시(alkoxy)”는 특정된 탄소 원자들의 수(예컨대 C1-6알콕시), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 스트레이트(straight) 또는 가지달린 사슬 알콕사이드들(alkoxides)을 지칭한다 [즉, 메톡시 (MeO-), 에톡시, 이소프로폭시, 등].

용어 “알킬티오(alkylthio)”는 특정된 탄소 원자들의 수 (예컨대 C1-6알킬티오), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 스트레이트 또는 가지달린 사슬 알킬설파이드들(alkylsulfides)을 지칭한다 [즉, 메틸티오 (MeS-), 에틸티오, 이소프로필티오, 등].

용어 “알킬아미노(alkylamino)”는 특정된 탄소 원자들의 수(예컨대 C1-6알킬아미노), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 스트레이트 또는 가지달린 알킬아민들(alkylamines)을 지칭한다 [즉, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노, 등].

용어 “알킬설포닐(alkylsulfonyl)”은 특정된 탄소 원자들의 수(예컨대 C1-6 알킬설포닐), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 스트레이트 또는 가지달린 사슬 알킬설폰들(chain alkylsulfones)을 지칭한다 [즉, 메틸설포닐 (MeSO^2-), 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 등].

용어 “알킬설피닐(alkylsulfinyl)”은 특정된 탄소 원자들의 수(예컨대 C_1-6 알킬설피닐), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 스트레이트 또는 가지달린 사슬 알킬설폭사이드들(alkylsulfoxides)을 지칭한다 [즉, 메틸설피닐 (MeSO-), 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 등].

용어 “알킬옥시카르보닐(alkyloxycarbonyl)”은 특정된 탄소 원자들의 수(예컨대 C_1-6 알킬옥시카르보닐), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 본 발명의 카르복실산 유도체(derivative)의 스트레이트 또는 가지달린 사슬 에스터들(esters)을 지칭한다 [즉, 메틸옥시카르보닐 (MeOCO^-), 에틸옥시카르보닐, 또는 부틸옥시카르보닐].

“아릴(Aryl)”은 탄소 고리 원자들을 포함하는 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴들은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭(bicyclic) 6-10 멤버의(membered) 방향족 고리 시스템들이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴들이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.

“헤테로사이클릴(Heterocyclyl)”은 O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리들 또는 고리 시스템들을 지칭하며, 황의 산화된 형태들, 즉 SO 및 SO2를 더 포함한다. 헤테로사이클들(heterocycles)의 예들은 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) (THF), 디하이드로퓨란(dihydrofuran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 모르폴린(morpholine), 1,4-디티안(1,4-dithiane), 피페라진(piperazine), 피페리딘(piperidine), 1,3-디옥솔란(1,3-dioxolane), 이미다졸리딘(imidazolidine), 이미다졸린(imidazoline), 피롤린(pyrroline), 피롤리딘(pyrrolidine), 테트라하이드로피란(tetrahydropyran), 디하이드로피란(dihydropyran), 옥사티올란(oxathiolane), 디티올란(dithiolane), 1,3-디옥산(1,3-dioxane), 1,3-디티안(1,3-dithiane), 옥사티안(oxathiane), 티오모르폴린(thiomorpholine), 2-옥소피페리딘-1-일(2-oxopiperidin-1-yl), 2-옥소피롤리딘-1-일(2-oxopyrrolidin-1-yl), 2-옥소아제티딘-1-일(2-oxoazetidin-1-yl), 1,2,4-옥사디아진-5(6H)-온-3-일(1,2,4-oxadiazin-5(6H)-one-3-yl), 등을 포함한다.

“헤테로아릴(Heteroaryl)”은 O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 부분적으로 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 따라서 헤테로아릴들은 방향족이 아닌 아릴들, 사이클로알킬들 및 헤테로사이클들과 같은, 다른 종류의 고리들에 축합된(fused) 헤테로아릴들을 포함한다. 헤테로아릴 기들의 예들은 하기를 포함한다: 피롤릴(pyrrolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리딜(pyridyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl) (특히, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 (1,3,4-oxadiazol-2-yl) 및 1,2,4-옥사디아졸-3-일 (1,2,4-oxadiazol-3-yl)), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 퓨릴(furyl), 트리아지닐(triazinyl), 티에닐(thienyl), 피리미딜(pyrimidyl), 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조티아디아졸릴(benzothiadiazolyl), 디하이드로벤조퓨라닐(dihydrobenzofuranyl), 인돌리닐(indolinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 인다졸릴(indazolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 디하이드로벤조티에닐(dihydrobenzothienyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퓨리닐(purinyl), 퓨라자닐(furazanyl), 이소벤질퓨라닐(isobenzylfuranyl), 벤지미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 퀴놀릴(quinolyl), 인돌릴(indolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 디벤조퓨라닐(dibenzofuranyl), 등. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 기들에 대해, 3-15개 원자들을 포함하는 고리들 및 고리 시스템들이 포함되어, 1-3개 고리들을 형성한다.

“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드(iodine)을 지칭한다. 염소 및 불소는 일반적으로 선호된다. 할로겐들이 알킬 또는 알콕시 기에 치환될 때 불소가 가장 선호된다 (예컨대 CF₃O 및 CF₃CH₂O).

표현 “안구 염증(ocular inflammation)”은 눈의 염증을 의미하는 것으로 의도되고, 그리고 눈꺼풀들의 염증 또는 포도막(uvea) (눈의 중간 층)의 염증을 지칭할 수 있다. 눈꺼풀들에 염증의 증상들은 크러스팅(crusting), 부풀어오름(swelling), 붉음(redness), 및 가려움(itching)을 포함한다. 포도막의 염증은 흐려보임(blurred vision), 눈 통증(eye pain), 눈 붉음(eye redness), 및 광 민감성(light sensitivity)을 포함한다. 눈꺼풀 염증은 다래끼(stye)와 같은 박테리아 감염의 증상일 수 있다. 포도막염(Uveitis)은 홍채(iris), 섬모체(ciliary body) 및 맥락막(choroid)으로 구성되는, 안구(eyeball)의 중간 층의 염증이다. 총괄하여, 이들 구조들은 포도막으로 불린다. 포도막염은 눈 상해 및 염증성 질환들을 포함하는, 많은 원인들을 가질 수 있다. 제조 공정에서 사용되는 산들 및 살충제들(pesticides)과 같은 독성 화학물질들에 노출 또한 포도막염을 야기할 수 있다. 당신이 갖는 포도막염의 타입은 염증이 포도막에서 발생하는 장소에 따라 분류된다: 전포도막염(Anterior uveitis)은 홍채(홍채염(iritis)) 또는 홍채 및 섬모체의 염증이다. 중간포도막염(Intermediate uveitis)은 섬모체의 염증이다. 후포도막염(Posterior uveitis)은 맥락막의 염증이다. (범-포도막염(pan-uveitis)으로도 불리는) 미만성 포도막염(Diffuse uveitis)은 포도막의 모든 영역들의 염증이다. 눈꺼풀염(Blepharitis)은 눈꺼풀 염증이다. 두 타입들의 눈꺼풀 염증이 있다: 앞쪽 눈 염증(Anterior eye inflammation)은 속눈썹들이 위치되는 눈의 바깥쪽에서 발생한다. 눈썹들에서 비듬(Dandruff) 및 눈들에서 알레르기 반응들은 앞쪽(anterior) 눈꺼풀 염증을 야기할 수 있다. 뒤쪽 눈꺼풀 염증(Posterior eyelid inflammation)은 눈에 가장 가까운 눈꺼풀들의 내부 가장자리(inner edge)에서 발생한다. 속눈썹 모낭들(follicles) 뒤에 제대로 작동하지 않는(malfunctioning) 지선(oil gland)이 보통 염증의 이 형태를 야기한다.

표현 “망막 변성(retinal degeneration)”은 그것의 세포들의 진행성(progressive) 죽음에 의해 야기되는 망막의 악화(deterioration)로 구성되는 망막병증(retinopathy)이다. 동맥(artery) 또는 정맥(vein) 폐쇄(occlusion), 당뇨병 망막병증(diabetic retinopathy), 수정체뒤섬유증식(retrolental fibroplasia), 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity), 또는 질환(disease) (보통 유전성(hereditary))을 포함하여, 망막 변성에는 몇몇 이유들이 있다.

표현 “망막 퇴행성 질환 (retinal degenerative disease)”은 망막 변성으로부터 또는 이에 의하여 야기되는 질환이다.

본 발명을 상세히 설명하기 전에 다수의 용어들이 정의될 것이다. 여기에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 “a”, “an”, 및 “the”는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상들을 포함한다.

“바람직하게는(preferably)”, “일반적으로(commonly)” 및 “보통(typically)” 같은 용어들이 청구된 발명의 범위를 제한하거나 또는 특정 특징들이 청구된 발명의 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나, 또는 심지어 중요하다는 것을 암시하기 위하여 여기에서 사용되지 않는다는 것이 주목된다. 오히려, 이들 용어들은 단순히 본 발명의 특정 구현예에서 사용될 수 있거나 또는 사용될 수 없는 대체적인 또는 추가적인 특징들을 강조하는 것으로 의도된다.

본 발명을 설명하고 정의하는 목적을 위해, 용어 “실질적으로(substantially)”는 임의의 정량적 비교, 값, 측정 또는 다른 표현(representation)에 기인할 수 있는 고유한(inherent) 불확실성 정도를 나타내기 위해 여기에서 사용된다는 것이 주목된다. 용어 “실질적으로”는 또한 정량적 표현이 이슈가 되는 주제의 기본 기능에 변화를 일으키지 않으면서 언급된 참조와 다를(vary) 수 있는 정도를 나타내기 위해 여기에서 사용된다.

여기의 주제의 특징들 및 이점들은 첨부 도면들에 예시된 바와 같이, 선택된 구현예들의 하기 상세한 설명에 비추어 더욱 명백해질 것이다. 인식되는 바와 같이, 개시되고 청구된 주제는 모두 청구범위의 범위를 벗어나지 않고 다양한 측면에서 변형될 수 있다. 따라서, 도면들 및 설명은 본질적으로 예시적이며, 제한적인 것이 아닌 것으로 간주되어야 하며 그리고 주제의 전체 범위는 청구범위에 기재된다.

상세한 설명

구현예들에서 하기 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 안구건조증의 치료 또는 예방을 위한 것이 개시되어 있다:

a) 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 유효량을 대상의 눈에 투여하는 단계:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

그리고

여기서:

n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다

대상은 인간 대상일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-붙리디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

R¹= R²= H 또는 CH₃이면,

그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R¹= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R²= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

유효량은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 3 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 1 mg/ml 부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 1 mg/ml까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 1 mg/ml까지; 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 1 mg/ml까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 0.5 mg/ml까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 0.5 mg/ml까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 0.1 mg/ml까지; 또는 약 3 mg/ml의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물일 수 있다. 구현예들에 따라, 상기 양들은 본 발명들의 목적을 위한 치료적으로 유효량들(therapeutically effective amounts)로 생각된다.

투여는 적어도 하루 한 번, 두 번, 세 번, 네 번 또는 그 초과(more)일 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 이를 필요로 하는 대상에서 안구건조증의 치료 또는 예방을 위한, 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 사용이 제공된다:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

그리고

R¹, R², R³ 은 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:

n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 은 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

또다른 구현예에 따라, 이를 필요로 하는 대상에서 안구건조증의 치료 또는 예방에서 사용을 위한, 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

그리고

여기서:

n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

또다른 구현예에 따라, 이를 필요로 하는 대상에서 안구건조증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조(manufacture)에서 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 사용(use)이 제공된다:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

그리고

여기서:

n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

대상은 인간 대상일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

R¹= R²= H 또는 CH₃이면,

그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R¹= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R²= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

사용은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지; 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지; 또는 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지; 또는 약 3 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 3 mg/ml 까지, 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 3 mg/ml 까지, 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 3 mg/ml 까지, 또는 약 1 mg/ml 부터 약 3 mg/ml 까지, 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 1 mg/ml 까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 1 mg/ml 까지; 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 1 mg/ml 까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 0.5 mg/ml 까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 0.5 mg/ml 까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 0.1 mg/ml 까지; 또는 약 3 mg/ml의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것일 수 있다. 구현예들에 따라, 상기 양들은 본 발명들의 목적을 위한 치료적 유효량들(therapeutically effective amounts)로 생각된다.

의약은 적어도 하루에 한 번, 두 번, 세 번, 네 번 또는 그 초과로 사용을 위한 것일 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 하기 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서, 망막 퇴행성 질환, 안구 염증, 또는 그 조합의 치료 또는 예방을 위한 방법이 개시된다:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

그리고

여기서:

n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

또다른 구현예에 따라, 이를 필요로 하는 대상에서, 망막 퇴행성 질환, 안구 염증, 또는 그 조합의 치료 또는 예방을 위한, 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 용도(use)가 개시된다.

대상은 인간 대상일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

R¹= R²= H 또는 CH₃이면,

그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R¹= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R²= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립된 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

유효량은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지; 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지; 또는 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지; 또는 약 3 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 3 mg/ml 까지, 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 3 mg/ml 까지, 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 3 mg/ml 까지, 또는 약 1 mg/ml 부터 약 3 mg/ml 까지, 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 1 mg/ml 까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 1 mg/ml 까지; 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 1 mg/ml 까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 0.5 mg/ml 까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 0.5 mg/ml 까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 0.1 mg/ml 까지; 또는 약 3 mg/ml일 수 있다. 구현예들에 따라, 상기 양들은 본 발명들의 목적을 위한 치료적 유효량으로 생각된다.

투여는 적어도 하루 한 번, 두 번, 세 번, 네 번, 또는 그 초과일 수 있다.

망막 퇴행성 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병 망막병증(diabetic retinopathy), 색소성 망막염(RP), 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 망막 혈관염, 또는 유육종증일 수 있다.

본 발명은 나타난대로의 화합물들을 포함하고 또한 (가능한 경우에는) 화합물들의 각각의 부분입체 이성질체들(diastereomers), 거울상 이성질체들(enantiomers) 및 에피머들(epimers) 및 라세미 혼합물들을 포함하는 그 부분입체 이성질체들 및/또는 거울상 이성질체들의 혼합물들을 포함한다. 여기에서 개시되어 있는 특정 입체화학들이 바람직하지만 부분입체 이성질체들, 거울상 이성질체들, 에피머들 및 이들의 혼합물들을 포함하는 다른 입체 이성체들(stereoisomers) 또한 유용할 수 있다. 불활성인 또는 덜 활성인 부분입체 이성체들(diastereoisomers) 및 거울상 이성질체들은 표적들 및/또는 활성화의 메커니즘에 관한 과학적 연구들에 유용하다.

여기에 개시되는 화합물들은 (a) 화합물(들) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염들, 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물들에 사용될 수 있다. 화합물들은 하나 이상의 다른 활성 약학적 성분들을 포함하는 약학적 조성물들에 사용될 수 있다. 화합물들은 또한 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 유일한 활성 성분인 의약 조성물들에 사용될 수 있다.

구조적 화학식(structural Formula) I, 구조적 화학식 II 및/또는 구조적 화학식 III의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심들(asymmetric centers)을 포함할 수 있고 따라서, 라세미화합물들(racemates) 및 라세미(racemic) 혼합물들, 단일 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체(diastereomeric) 혼합물들 및 각각의 부분입체 이성질체들로서 발생할 수 있다. 본 발명은 구조적 화학식 I, 구조적 화학식 II 및/또는 구조적 화학식 III의 화합물들의 모든 이러한 이성체 형태들(isomeric forms)을 포함하는 것으로 의미된다.

구조적 화학식 I, 구조적 화학식 II 및/또는 구조적 화학식 III의 화합물들은 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 그 혼합물로부터의 분별 결정에 의하여, 또는 광학 활성 고정상(stationary phase)을 이용하는 카이랄(chiral) 크로마토그래피을 통하여 그것들의 각각의 부분입체 이성체들(diastereoisomers)로 분리될 수 있다. 절대(Absolute) 입체화학은 필요한 경우, 절대 배치(absolute configuration)가 알려진 비대칭 중심을 포함하는 시약으로 유도체화된(derivatized) 결정 중간체들 또는 결정 산물들의 X-선 결정학(crystallography)에 의해 결정할 수 있다.

대체하여, 일반 구조적 화학식 I, 구조적 화학식 II 및/또는 구조적 화학식 III 의 화합물의 임의의 입체 이성체(stereoisomer)는 광학적으로 순수한 출발 물질들 또는 시약들이며 절대 배치가 알려진 것을 사용하여 입체 특이적(stereospecific) 합성에 의하여 얻을 수 있다.

원하는 경우, 화합물들의 라세미 혼합물들은 각각의 거울상 이성질체들이 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 화합물들의 라세미 혼합물의 거울상 이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 화합물로 커플링하여 부분입체 이성질체(diastereomeric) 혼합물을 형성하고, 뒤이어 분별 결정 또는 크로마토그래피와 같은, 표준적인 방법들에 의해 각각의 부분입체 이성질체들(diastereomers)의 분리가 이어지는 것과 같은, 당 기술 분야에서 잘 알려진 방법들에 의해 수행될 수 있다. 커플링 반응은 많은 경우, 거울상 이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하는 염들의 형성이다. 그 다음에 부분입체 이성질체 유도체들(diasteromeric derivatives)은 부가된(added) 카이랄 잔기의 절단에 의하여 순수한 거울상 이성질체들로 변환될 수 있다. 화합물들의 라세미 혼합물은 또한 카이랄 고정상들을 이용하는 크로마토그래피 방법들에 의하여 직접적으로 분리될 수 있고 이 방법들은 당 기술 분야에서 잘 알려져 있다.

여기에 기재되어 있는 화합물들의 일부는 올레핀 이중 결합들을 함유하고, 다르게 명시되지 않는 한 E 및 Z 기하 이성질체들(geometric isomers) 둘 다를 포함하는 것으로 의미된다.

여기에 기재되어 있는 화합물들의 일부는 하나 이상의 이중 결합 시프트들(shifts)에 동반되는 수소의 부착(attachment)의 다른 포인트들을 갖는 토토머들(tautomers)로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 및 그것의 엔올(enol) 형태는 케토-엔올 토토머들이다. 각각의 토토머들 및 그 혼합물들은 본 발명의 화합물들에 포함된다.

일반적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III 의 화합물들에서, 원자들은 그것들의 천연 동위원소(isotopic) 풍부들(abundances)을 나타낼 수 있고, 또는 하나 이상의 원자들이 동일한 원자 번호를 가지나, 자연에서 주로(predominantly) 발견되는 원자 질량(atomic mass) 또는 질량 수(mass number)와는 다른 원자 질량 혹은 질량 수를 갖는 특정 동위원소(isotope)가 인공적으로 농축될(enriched) 수 있다. 본 발명은 일반적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 화합물들의 모든 적절한 동위원소(isotopic) 변형들(variations)을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어 수소(H)의 다른 동위원소 형태들(isotopic forms)은 프로튬(¹H) 및 듀테륨(²H)을 포함한다. 프로튬(Protium)은 자연에서 발견되는 주된 수소 동위원소(isotope)이다. 듀테륨(deuterium)을 농축하는 것은, 인 비보 반감기를 증가시키는 것 또는 투여량 요구들(dosage requirements)을 감소시키는 것과 같은, 어떤(certain) 치료적 이점들을 줄 수 있거나, 또는 생물학적 샘플들의 특성 부여(characterization)를 위한 표준로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 일반적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 내의 동위원소-농축(Isotopically-enriched) 화합물들은 당업자에게 잘 알려진 종래 기술들에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.

염들 및 제형들(formulations)

여기에서 사용되는 대로, 구조적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 화합물들에 대한 언급들은 또한 약학적으로 허용가능한 염들, 및 유리 화합물들 또는 그것들의 약학적으로 허용가능한 염들에 대한 전구체들(precursors)로서 또는 다른 합성 조작들(manipulations)에 사용되는 때 약학적으로 허용가능하지 않는 염들 또한 포함하는 것으로 의미된다. 용어 “약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)”은 무기 또는 유기 염기들 및 무기 또는 유기 산들을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 비-독성(non-toxic) 염기들 또는 산들로부터 제조되는 염들을 가리킨다. 용어 “약학적으로 허용가능한 염” 내 포함되는 염기성(basic) 화합물의 염들은 유리 염기를 적절한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 이 발명의 화합물들의 비-독성 염들을 가리킨다. 본 발명의 염기성 화합물들의 대표적인 염들은 하기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세테이트(acetate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 벤조에이트(benzoate), 비카르보네이트(bicarbonate), 비설페이트(bisulfate), 비타르트레이트(bitartrate), 보레이트(borate), 보로마이드(bromide), 캄실레이트(camsylate), 카르보네이트(carbonate), 클로라이드(chloride), 클라불라네이트(clavulanate), 시트레이트(citrate), 이데테이트(edetate), 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루타메이트(glutamate), 헥실레소르시네이트(hexylresorcinate), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드록시나프토에이트(hydroxynaphthoate), 아이오다이드(iodide), 이소티오네이트(isothionate), 락테이트(lactate), 락토비오네이트(lactobionate), 라우레이트(laurate), 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트(mesylate), 메틸브로마이드(methylbromide), 메틸나이트레이트(methylnitrate), 메틸설페이트(methylsulfate), 무케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 나이트레이트(nitrate), N-메틸글루카민 암모늄 염(N-methylglucamine ammonium salt), 올리에이트(oleate), 옥살레이트(oxalate), 파모에이트(pamoate (엠보네이트(embonate)), 팔미테이트(palmitate), 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트(phosphate)/디포스페이트(diphosphate), 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 살리실레이트(salicylate), 스테아레이트(stearate), 설페이트(sulfate), 서브아세테이트(subacetate), 숙시네이트(succinate), 탄네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 테오클레이트(teoclate), 토실레이트(tosylate), 트리에티오다이드(triethiodide) 및 발레레이트(valerate). 더욱이, 본 발명의 화합물들이 산성 모이어티(moiety)를 갖는 경우, 그 적절한 약학적으로 허용가능한 염들은 알루미늄(aluminum), 암모늄(ammonium), 칼슘(calcium), 구리(copper), 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬(lithium), 마그네슘(magnesium), 망가닉(manganic), 망가머스(mangamous), 포타슘(potassium), 소듐(sodium), 아연(zinc), 등을 포함하는 무기 염기들로부터 유래되는 염들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 및 소듐 염들이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기들로부터 유래되는 염들은 일차(primary), 이차(secondary), 및 삼차(tertiary) 아민들(amines), 사이클릭 아민들(cyclic amines), 및 염기성 이온-교환 수지들(basic ion-exchange resins), 예를 들어 아르기닌(arginine), 베타인(betaine), 카페인(caffeine), 콜린(choline), N,N-디벤질에틸렌디아민(N,N-dibenzylethylenediamine), 디에틸아민(diethylamine), 2-디에틸아미노에탄올(2-diethylaminoethanol), 2-디메틸아미노에탄올(2-dimethylaminoethanol), 에탄올아민(ethanolamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), N-에틸모르폴린(N-ethylmorpholine), N-에틸피페리딘(N-ethylpiperidine), 글루카민(glucamine), 글루코사민(glucosamine), 히스티딘(histidine), 이소프로필아민(isopropylamine), 라이신(lysine), 메틸글루카민(methylglucamine), 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 피페리딘(piperidine), 폴리아민 수지들(polyamine resins), 프로카인(procaine), 퓨린들(purines), 테오브로민(theobromine), 트리에틸아민(triethylamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 트리프로필아민(tripropylamine), 트로메타민(tromethamine), 등의 염들을 포함한다.

또한 본 발명의 화합물들에 카르복실산(-COOH) 또는 알코올 기가 존재하는 경우, 카르복실산 유도체들의 약학적으로 허용가능한 에스터들, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl) 또는 알코올들의 아실 유도체들(acyl derivatives), 예를 들어 아세틸, 피발로일(pivaloyl), 벤조일(benzoyl), 및 아미노아실(aminoacyl)이 이용될 수 있다. 서방(sustained-release) 또는 프로드러그 제형들(formulations)로서 사용을 위한 가용성(solubility) 또는 가수분해 특성들을 변경하기(modifying) 위한 당 업계에 알려진 이들 에스터들 및 아실(acyl) 기들이 포함된다.

구조적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 화합물들의 용매화물들(Solvates), 특히 수화물들(hydrates)도 본 발명에 포함된다.

구현예에 따라, 구조적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 화합물들은 의약들로서 사용을 위하여 여러가지 제형들(formulations)에 포함될 수 있다.

수성 현탁액들(suspensions)은 수성 현탁액들의 제조(manufacture)에 적합한 부형제들(excipients)과 혼합인 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제들은 현탁 제제들(suspending agents), 예를 들어 소듐 카르복시메틸-셀룰로스(sodium carboxymethyl-cellulose), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 하이드록시프로필메틸-셀룰로스(hydroxypropylmethy-cellulose), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 폴리비닐-피롤리돈(polyvinyl-pyrrolidone), 검 트라가칸스(gum tragacanth) 및 검 아카시아(gum acacia); 분산(dispersing) 또는 습윤(wetting) 제제들(agents)은 자연적으로-발생하는 포스파티드(naturally-occurring phosphatide), 예를 들어 레시틴(lecithin), 또는 지방산들과 알킬렌 옥사이드(alkylene oxide)의 축합 산물들(condensation products), 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(polyoxyethylene stearate), 또는 긴 사슬(long chain) 지방족 알코올들과 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide)의 축합 산물들, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올(heptadecaethylene-oxycetanol), 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트(polyoxyethylene sorbitol monooleate)와 같은 헥시톨(hexitol) 및 지방산들로부터 유래된 부분적 에스터들(partial esters)과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물들, 또는 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(polyethylene sorbitan monooleate)인, 헥시톨 무수물들(hexitol anhydrides) 및 지방산들로부터 유래된 부분적 에스터들과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물들일 수 있다. 수성 현탁액들은 또한 하나 이상의 보존제들(preservatives), 예를 들어 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트(hydroxybenzoate), 하나 이상의 착색제들(coloring agents), 하나 이상의 향미제들(flavoring agents) 및 하나 이상의 감미제들(sweetening agents), 예를 들어 수크로스(sucrose), 사카린(saccharin) 또는 아스파탐(aspartame)을 함유할 수 있다.

유성 현탁액들(Oily suspensions)은 식물 오일(vegetable oil), 예를 들면 아라키스 오일(arachis oil), 올리브 오일, 참기름(sesame oil) 또는 코코넛 오일에, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 유동 파라핀(liquid paraffin)에 활성 성분(active ingredient)을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액들은 증점제(thickening agent), 예를 들어 밀랍(beeswax), 경질 파라핀(hard paraffin) 또는 세틸(cetyl) 알코올을 함유할 수 있다. 상기 기재된 것들과 같은 감미제들, 및 향미제들은 맛있는(palatable) 경구 제제(oral preparation)를 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 조성물들은 아스코르브산과 같은 항-산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성(Dispersible) 분말들 및 그래뉼들(granules)은 분산 또는 습윤 제제, 현탁 제제 및 하나 이상의 보존제들과 혼합인 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤 제제들 및 현탁 제제들은 이미 상기 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가적인 부형제들, 예를 들어 감미제들, 향미제들 및 착색제들 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물들은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀젼(emulsion)의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물들일 수 있다. 적합한 유화제들(emulsifying agents)은 자연적으로-발생하는 포스파티드들, 예를 들어 대두(soy bean), 레시틴, 및 예를 들어 소르비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate)인, 헥시톨 무수물들 및 지방산들로부터 유래된 부분적 에스터들 또는 에스터들, 및 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate)인, 에틸렌 옥사이드와 부분적 에스터들의 축합 산물들일 수 있다. 에멀젼들은 또한 감미제들 및 향미제들을 함유할 수 있다.

약학적 조성물들은 무균(sterile) 주사가능한(injectable) 수성 또는 유성(oleagenous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 이들 적절한 분산 또는 습윤 제제들 및 현탁 제제들을 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될(formulated) 수 있다. 무균 주사가능한 제제(preparation)는 또한 예를 들어 1,3-부탄 다이올(1,3-butane diol) 내 용액으로서인, 비-독성 비경구적으로(parenterally)-허용가능한 희석제 또는 용매(solvent)에 무균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클들 및 용매들 중에는 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 등장성(isotonic) 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의 불휘발성 오일들(fixed oils)이 용매 또는 현탁 매체(medium)로서 종래부터(conventionally) 이용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드들(diglycerides)을 포함하는 임의의 무자극(bland) 불휘발성 오일이 이용될 수 있다. 또한, 올레산(oleic acid)과 같은 지방산들이 주사제들(injectables)의 제조에 사용된다(find use).

약학적 조성물들은 안과(ophthalmic) 조성물, 예를 들어 용액들, 연고들, 크림들, 로션들, 눈 연고들(eye ointments) 및, 가장 바람직하게는 점안약들 또는 아이 젤들일 수 있고 그리고 예를 들어 보존제들, 약물 침투를 돕기(assist) 위한 용매들(solvents), 및 연고들 및 크림들에서 피부연화제들(emollients)을 포함하는, 적합한 종래의 첨가제들을 함유할 수 있다. 건성안을 치료하기 위한 본 발명의 약학적 조성물이 안과 용액(ophthalmic solution)으로 사용될 때, 그것은 안과 용액, 예를 들어, 수성 점안약 예를 들어 수성 안과 용액, 수성 현탁(suspended) 안과 용액, 점성 있는(viscous) 안과 용액 및 가용성(solubilized) 안과 용액, 또는 비-수성 안과 용액 예를 들어 비-수성 안과 용액 및 비-수성 현탁 안과 용액을 위해 사용되는 임의의 제형(dosage form)으로 제공된다. 이들 중, 수성 안과 용액이 바람직하다. 건성안을 치료하기 위한 본 발명의 약학적 조성물이 수성 안과 용액으로 제조될 때, 본 발명의 목적이 불리하게(adversely) 영향받지 않는 한 수성 안과 용액에 보통 사용되는 여러가지 첨가제들이 여기에 편리하게 함유된다. 이러한 첨가제들의 예들은 버퍼들(buffers), 등장화제들(isotonizing agents), 보존제들(preservatives), 가용화제들(solubilizers) (안정제들(stabilizers)), pH 조정제들(adjusting agents), 증점제들(thickeners) 및 킬레이트화제들(chelating agents)을 포함한다. 버퍼들은 포스페이트(phosphate) 버퍼, 보레이트(borate) 버퍼, 시트레이트(citrate) 버퍼, 타르트레이트(tartrate) 버퍼, 아세테이트(acetate) 버퍼 (예를 들어 소듐 아세테이트) 및 아미노산을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

등장화제들(isotonizing agents)은 당들 예를 들어 소르비톨(sorbitol), 글루코스(glucose) 및 만니톨(mannitol), 다가 알코올들(polyhydric alcohols) 예를 들어 글리세린(glycerin), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), 및 염들 예를 들어 소듐 클로라이드를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

보존제들은 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 벤즈에토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 알킬 파라옥시벤조에이트들(alkyl paraoxybenzoates) 예를 들어 메틸 파라옥시벤조에이트(methyl paraoxybenzoate) 및 에틸 파라옥시벤조에이트(ethyl paraoxybenzoate), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 페네틸 알코올(phenethyl alcohol), 소르브산(sorbic acid) 및 그 염들, 티메로살(thimerosal) 및 클로로부탄올(chlorobutanol)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

가용화제들(solubilizers) (안정제들(stabilizers))은 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 및 그 유도체들, 수용성 폴리머들 예를 들어 폴리(비닐피롤리돈) (poly(vinylpyrrolidone)), 및 계면활성제들(surfactants) 예를 들어 폴리소르베이트(polysorbate) 80 (상표명: Tween 80)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

pH 조정제들(adjusting agents)은 염산(hydrochloric acid), 아세트산(acetic acid), 인산(phosphoric acid), 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide) 및 암모늄 하이드록사이드(ammonium hydroxide)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

증점제들(thickeners)은 하이드록시에틸셀룰로스(hydroxyethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로스(hydroxypropylcellulose), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropylmethylcellulose) 및 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose) 및 그 염들을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

킬레이팅화제들(chelating agents)은 소듐 이데테이트(sodium edetate), 소듐 시트레이트(sodium citrate) 및 소듐 콘덴스드 포스페이트(sodium condensed phosphate)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

건성안을 치료하기 위한 본 발명의 약학적 조성물이 안연고(ophthalmic ointment)로 제조될 때, 베이스(base) 화합물이 존재하여야 한다. 안연고의 베이스(base)는 정제된 라놀린(purified lanolin), VASELINE®, 플라스티베이스(plastibase), 유동 파라핀(liquid paraffin) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

구현예에 따라, 눈(들)은 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물 - 바람직하게는 화학식 II의 화합물, 그리고 가장 바람직하게는 화학식 III의 화합물로 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 3 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 1 mg/ml 부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 1 mg/ml까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 1 mg/ml까지; 또는 약 0.5 mg/ml 부터 약 1 mg/ml까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 0.5 mg/ml까지; 또는 약 0.1 mg/ml 부터 약 0.5 mg/ml까지; 또는 약 0.01 mg/ml 부터 약 0.1 mg/ml까지; 또는 약 3 mg/ml의 변화하는(varying) 농도들로 처리될 수 있다. 구현예들에 따라, 상기 양들은 본 발명의 목적을 위한 치료적 유효량들로 생각된다.

또다른 구현예에 따라, 눈(들)은 세포 생존능력(viability) 및 생존율(survival rate)에 개선들을 가져오기에(effect) 충분한 시간 동안 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물과 접촉된다. 구현예들에 따라, 충분한 시간은 약 12 시간부터 120 시간까지, 또는 약 12 시간부터 약 96 시간까지, 또는 약 12 시간부터 약 72 시간까지, 또는 약 12 시간부터 약 48 시간까지, 또는 약 12 시간부터 약 24 시간까지, 또는 약 120 시간, 또는 약 96 시간, 또는 약 72 시간, 또는 약 48 시간, 또는 약 24 시간, 또는 약 12 시간, 또는 약 10 시간, 또는 약 8 시간, 또는 약 6 시간, 또는 약 4 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 1 시간일 수 있다. 구현예들에서, 이때 단리된(isolated) 신경감각 전구 세포(neurosensory precursor cell)는 1 시간, 55 분(mins), 50 분, 45 분, 40 분, 35 분, 30 분, 25 분, 20 분, 15 분, 10 분, 5 분, 4 분, 3 분, 2 분, 1 분, 45 초(secs), 또는 30 초, 또는 적어도 1 시간, 또는 적어도 55 분, 또는 적어도 50 분, 또는 적어도 45 분, 또는 적어도 40 분, 또는 적어도 35 분, 또는 적어도 30 분, 또는 적어도 25 분, 또는 적어도 20 분, 또는 적어도 15 분, 또는 적어도 10 분, 또는 적어도 5 분, 또는 적어도 4 분, 또는 적어도 3 분, 또는 적어도 2 분, 또는 적어도 1 분, 또는 적어도 45 초, 또는 적어도 30 초 동안 화합물과 접촉된다.

본 발명은 그것의 범위를 제한하기 보다는 발명을 설명하기(illustrate) 위하여 주어진 다음 실시예들(examples)을 참조하여 더 쉽게 이해될 것이다.

실시예 1

안구건조증의 급성 마우스 모델에서 각막 투과성을 감소시키기 위한 AAGP™ 의 효능 평가

이 연구의 목적은 건조(desiccating) 스트레스 및 스코폴라민(scopolamine)에 의하여 유도된 안구건조증의 급성 마우스 모델에서 각막 투과성(corneal permeability)의 감소에 대한, 연속 칠 일 동안의 양측(bilateral) 국소(topical) 투여를 통하여 하루 네 번 전달되는, 5% AAGP™의 효과(effect)를 결정하는 것이다.

약어들의 리스트

BID 하루 두 번(Two times a day)

BSS 밸런스드 염 용액(Balanced salt solution)

DED 안구건조증(Dry Eye Disease)

DS 건조 스트레스(Desiccating stress)

OCT 최적 커팅 온도(Optimal cutting temperature)

OGD 오레곤 그린 덱스트란(Oregon Green Dextran)

NS 논-스트레스(Non-stressed)

QID 하루 네 번(Four times a day)

RH 상대 습도(Relative humidity)

RT 실온(Room temperature)

SOP 표준 운영 절차(Standard Operating Procedure)

연령 및 체중이 매치되는(matched) 암컷 C57BL/6J 마우스들이 표 1에 보여진 대로 별개의 군들(arms)로 나뉘어졌다. 1일부터 7일까지, 연구 군들 4 및 5의 마우스들이 비히클 (BSS; 군 4), 또는 5% AAGP™ (군 5)의 하루 네 번 양측(bilateral) 국소(topical) 투여를 받았다. 4일부터 7일까지, 연구 군 3의 마우스들이 0.1% CsA-MiDROPS™ (사이클로스포린 A 마이크로에멀젼 약물 안구 침투 시스템 (cyclosporine A Microemulsion Drug Ocular Penetration System))의 하루 두 번 양측 국소 투여를 받았다. 연구 군들 1 및 2의 마우스들이 연구 내내 처리되지 않았다. 4-8일에, 연구 군들 2부터 5까지 마우스들이 또한 불리한(adverse) 환경 챔버들에서 길러졌고 (낮은 습도 및 팬으로부터 지속적인(constant) 공기 흐름(airflow)), 그리고 동물들을 DS에 노출시키고 급성 DED를 유도하기 위하여, 4일부터 7일까지, 8:30 AM, 11:00 AM, 2:00 PM, 및 4:30 PM에 하루 4 번, 그리고 8일에 한 번 8:30 AM에, 발생한 스코폴라민(scopolamine) 하이드로브로마이드(hydrobromide)의 피하 주사들(subcutaneous injections)이 주어졌다. 군 1에서 마우스들이 미처리로(untreated) 남겨졌고 건조 스트레스(desiccating stress) (DS)에 노출되지 않고 연구 내내 미처리되었다.

임의의 마우스들이 배제 기준을 만족하는지 여부를 결정하기 위하여 연구 군들(study arms)로 등록 바로 전 기준선(baseline)에서 오레곤 그린 덱스트란(Oregon Green Dextran) (OGD) 염색에 의하여 각막 투과성이 평가되었다. 각막 투과성은 모든 연구 군들에서 마우스들 사이의 효능(efficacy) 비교들을 위해 8일에 다시 측정되었다. 연구의 생전(in-life) 부분(portion)의 완료에서, 눈 조직이 수집되었고 가능한 미래 조직학적 분석을 위해 프로세스되었다(processed).

표 1 - 연구 디자인

연구 목적

효능 평가

건조 스트레스 및 스코폴라민에 의하여 유도된 안구건조증의 급성 마우스 모델에서 반복(repeat) 국소 점적주입(topical instillation) 후 각막 투과성을 감소시키기 위한 5% AAGP™의 효과를 결정하기 위한 것이다.

테스트 물질들 및 장비

테스트 물품(들) 준비 및 보관

AAGP™가 ~ 500 mg의 분말로 제공되었고 도착 시 -20 ℃ 에서 보관되었다. 테스트 물품(article)이 연구 내내 빛으로부터 보호되어 유지되었다. AAGP™ 는 BSS에서 제형화되었고(formulated) 하기대로 매일 사용 앨리코트들(aliquots)로 분취되었다(aliquoted):

1) AAGP™ 분말이 -20 ℃에서 제거되었고, 건조 챔버에 두었고, ~30 분 동안 실온에 있게 하였다.

2) AAGP™의 필요량(required amount)이 칭량되었고 87.79%의 효력 값(potency value)을 이용하여 적합한 컨테이너로 되었다 (AAGP™ Lot number PD150709-1R).

3) 최종 필요 부피의 80%의 비히클(BSS 멸균 세척 용액(sterile irrigating solution), Alcon, cat # 0065079550)이 추가되었다.

4) 용액은 AAGP™의 완전 용해까지 교반되었다.

5) pH를 측정하고 1N NaOH 용액을 천천히 피펫팅함으로써 추가하여 5 - 8로 조정되었다. 처음 및 조정된 pH 값들을 기록한다.

6) AAGP™ 제형(formulation)을 용적측정(volumetric) 플라스크로 이동시키고 정확한 최종 농도를 달성하기 위하여, 필요한 최종 부피로 비히클을 추가하였다.

7) 최종 용액의 오스몰농도(osmolarity) 및 점도를 측정하고 기록한다.

8) 멸균 바이알(sterile vial)로 0.22 μm GV (PVDF) 필터 (Millipore)를 통해 여과에 의해 용액을 멸균한다.

9) 투여를 위하여 매일 사용 바이알들로 분취한다(aliquot).

10) 투여의 날까지 4 ℃±2 ℃ 에서 제형들을 보관한다.

테스트 시스템

종들, 스트레인, 성별, 연령, 체중, 공급자

종들: 마우스

스트레인(Strain): C57BL/6J

성별: 암컷

연령 범위: 테스트 시설에 도착 시 6 주령

체중: >15-25g

공급자: Jackson Laboratories

연구 동물들의 수: 40

스페어 동물들의 수 0

환경 및 관리(Husbandry)

하우징(Housing)

모든 동물들은 DED 유도 동안 섹션 7.2에 기재된 대로를 제외하고, 표준 동물 케어 컨디션들 하 환기 선반들(ventilated shelves)에 계속 있는 대형 케이지들에서 3-5 마리의 그룹들로 수용되었다. 피난(refuge), 갉아먹는(gnawing) 물질, 및 둥지를 틀(nesting) 물질이 모든 케이지에 존재했다.

조명

12시간 밝음/12 시간 어두움, 연구 절차들에 협조하기 위하여 정상 사이클 동안 방 조명들(room lights)이 켜지고/꺼질 때를 제외.

음식

모든 동물들은 인증된 설치류 식이 5053에 접근할 수 있었다.

물

자동 급수 장치를 통하여 각 동물에 임의로(ad libitum) 물이 이용가능했다. 이 연구의 결과에 지장을 줄 것으로 예상되는 수준으로 물에 존재하는 오염물질들은 없는 것으로 알려졌다.

식별(Identification)

동물들은 추적을 위하여 5-디지트(digit) ID 번호로 귀 태그를 받았고 모든 동물 정보는 로컬 Microsoft® Access™ 데이터베이스에 보관된다.

연구 그룹들에 배정

마우스들은 표 1에서 보여지는 대로 복용(dosing) 개시 전 연구 그룹들로 무작위로 배정되었다.

방법들

연구 디자인

기준선: OGD 염색 및 정량화

1-7일: 비히클 또는 테스트 물품의 국소 점적주입 ; QID (군(Arm) 4-5)

4-8일: 건조 스트레스에 노출 (군들 2-5)

4-7일: 양성 대조군의 국소 점적주입 ; BID (군 3)

8일: 각막 투과성의 정량화; 결막에서 CD4⁺ T세포들의 정량화 및 각 눈에서 결막(conjunctival) 술잔 세포(goblet cell) 밀도의 미래 조직학적 정량화를 위한 눈들(eyes)의 적출(Enucleation)

안구건조증(Dry Eye Disease) (DED)의 유도

건조 스트레스(DS)에 노출에 의하여6-8-주령, 암컷 C57BL/6J 마우스들에서 안구건조증이 유도되었다. 동물들은 DS의 개시 전 일주일 동안 55% 상대 습도(relative humidity) (RH)에서 순응되었다. OGD 염색 한 시간 전 단일 주사가 주어졌을 때 5일을 제외하고, 연구 내내 하루 네 번 (8:30am, 11:00am, 2:00pm, 및 4:30pm) 스코폴라민 하이드로브로마이드 (0.5 mg/0.2 ml; S0929; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)의 피하 주사에 의하여 DS가 유도되었다. 마우스들은 팬으로부터 지속적인 공기 흐름을 허용하기 위하여 양 사이드들에서 구멍난(perforated) 스크린들을 가진 케이지에 두었고, 그리고 RH는 20%에서 타이트하게 제어되었고, 그리고 온도는 환경 챔버들에서 25 ℃에서 유지되었다. 동물들은 12h 광 사이클(light cycle)로 유지되었다. 대조군 마우스들은 강제적인 공기 드래프트에 노출 없이 55% RH에서 논스트레스(nonstressed) (NS) 환경에서 유지되었고, 그리고 온도는 별개의 챔버에서 25 ℃에서 유지되었다.

양측 국소 점적주입

비히클(vehicle) 또는 테스트 제제들(test agents)의 국소 제형들이 매일 거의 8:30am 및 4:30pm에 하루 두 번(twice-daily) (BID) 3 μl의 부피로 직접 치환 피펫(positive displacement pipette)을 통해 눈들 둘 다에 투여되었다. 절차를 위해, 완전히 깬 동물들이 목덜미로 부드럽게 억제되었고 절차를 수행하는 개인의 집게손가락 및 엄지손가락으로 눈으로부터 눈꺼풀들이 부드럽게 당겨졌다(pulled away). 투여 후, 동물들은 전달된 제제가 완전히 분산되는 것을 허용하도록 추가로 60 초 동안 유지되었다.

오레곤 그린 덱스트란 (OGD)으로 각막 장벽 기능의 평가

각막 염색은 오레곤 그린 덱스트란 (OGD; ThermoFisher; D7172)의 침투에 의해 측정되었다. 기준선 평가를 위해, 0.5 μL의 OGD가 눈들 둘 다의 각막에 점적주입되었고(instilled), 그리고 마우스는 BSS로 세척 및 이미징 전 이소플루란(isoflurane)으로 간단히 마취(anesthetizing) 전 1 분 동안 어둠에서 수용되었다. 8일에 각막 투과성 평가를 위하여, 0.5 μL의 OGD가 눈들 둘 다의 각막에 점적주입되었고, 그리고 마우스는 일 분 동안 어둠에서 즉시 수용되었고, 뒤이어 얀락사(euthanization) 및 즉시 이미징(imaging)이 이어졌다. 눈들은 2 mL의 밸런스 식염수(balance saline solution) (BSS, Alcon; 0065 0795-50)로 세척되었다. 과도한 액체가 여과지로 눈 주변에서 닦아졌다(blotted). 디지털 이미지들이 캡쳐되었고, 그리고 2 mm 중심 각막 링(central corneal ring) 내에서 평균 형광 강도(mean fluorescence intensity)가 NIS Elements 소프트웨어 (Nikon)로 측정되었다.

조직 수집

8일에 연구 종료 시, 왼쪽(left) 눈들은 온전한 결막으로 적출되었고 10% 포르말린에서 고정되었고, 그리고 RT에서 보관되었다. 오른쪽 눈들이 온전한 결막으로 적출되었고, 최적 커팅 온도 (OCT) 화합물에서 현탁되었고, 그리고 액체 질소에서 급속냉동되었다.

조직학 및 과요오드산-Schiff 염색 및 결막 술잔-세포들(GC) 측정

온전한 결막을 가진 적출된 마우스 눈들이 10% 포르말린에서 고정되었고 파라핀에서 끼워졌다(embedded). 육-마이크로미터 절편들(sections)이 과요오드산(periodic acid)-Schiff (PAS) 시약으로 염색되었다. 상(superior) 및 하(inferior) 결막에서 GC 밀도는 10x 대물렌즈(objective)를 이용하여 NIS Elements Basic Research 현미경 이미징 소프트웨어 (version 3.0; Nikon, Melville, NY)를 이용하여 측정된다. GC 밀도 정량화가 군들(Arms) 1, 2, 4, 및 5에만 수행되었다.

데이터 처리

데이터 수집 및 분석

테스트 물품(Test article) 정보, 생전(in-life) 데이터, 및 바이오분석(bioanalytical) 데이터가 디저털 파일들로, 또는 필요시 종이에 수집되었다. 데이터 및 통계적 분석이 Graphpad Prism version 5.00을 사용하여 수행되었다.

연구 편차들

원래의 프로토콜에서 연구 디자인에 편차들(deviations)이 없었다.

데이터 및 통계적 분석들

통계적 분석들(analyses)이 언페어드 스튜던트 t-테스트 (unpaired student t-test)를 사용하여 GraphPad Prism 소프트웨어 (version 5.0)로 수행되었다. p-값 < 0.05인 변화들만이 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.

결과들

각막 투과성

각막 투과성이 각막 장벽(corneal barrier) 기능에 5% AAGP™ 의 효능을 평가하기 위하여 8일에 측정되었다. 8일에, DS에 노출된 모든 연구 군들이 노출되지 않은 마우스들에 비교하여 평균 각막 투과성에서 증가를 보였고, 그리고 차이는 DS에 노출되었지만 처리되지 않고(untreated) 남은, 또는 BSS 비히클 단독으로 투여된 마우스들에 대해 유의했다(significant) (도 1A 및 1B; 표들 2-6; 언페어드 스튜던트 t-테스트). 0.1% CsA-MiDROPS™의 투여는 처리되지 않은 마우스들에 비하여 각막 투과성을 유의하게 감소시켰다 (도 1A 및 1B; 언페어드 스튜던트 t-테스트(Unpaired student’s t-test)). BSS의 투여는 처리되지 않고 남은 DS-노출된 마우스들에 비하여 평균 각막 투과성을 감소시키는데 효과가 없었다 (도 1A 및 1B; 표들 2-6; 언페어드 스튜던트 t-테스트). 5% AAGP™의 투여는 BSS 단독에 비하여 평균 각막 투과성을 감소시켰고, 그리고 차이가 근접했으나(approached), 그러나 통계적 유의성은 달성하지 않았다 (도 1A 및 1B; 표들 2-6; 언페어드 스튜던트 t-테스트).

결막(Conjunctival) 술잔 세포(goblet cell) 밀도가 또한 측정되었고, 결과들은 (도 2 왼쪽 및 오른쪽) 5% AAGP™ 처리 (PKX-001)가 건조 스트레스에 의해 야기된 술잔 세포 밀도에서 감소를 방지한다는 것을 보여준다. GC 손실(loss)이 최종 조직학적 분석에 의하여 안구 표면 상해(injury)의 척도(measure)로 정량화되었다. 평균 GC 수가 논-스트레스 마우스들에 비하여 DS에 노출되고 처리되지 않고 남은 마우스들에서 58.88에서 46.82로 감소되었다 (도 2; ** p=0.0012; 언페어드 스튜던트 t-테스트). 비히클 투여된 및 처리되지 않은(untreated) DS-노출된 마우스들 사이에서 평균 GC 수에서 통게적 차이가 없었다 (도 2). 5% PKX-001가 투여된 마우스들은 처리되지 않은, 그리고 비히클 투여된 DS 노출된 마우스들 둘 다에 비하여 유의하게 더 높은 평균 GC 밀도를 가졌다 (도 2; 언페어드 스튜던트 t-테스트).

CD4+ T 세포 침윤

결막(conjunctival) 상피로 CD4+ T 세포들 침윤(infiltration)은 DED의 주요 임상적 지표(indicator)이다. 결막 상피에서 CD4+ T 세포들의 존재는 처리되지 않고 남은 DED-유도된 마우스들에서 유의하게 증가하였다 (도 4; *,p=0.0130; 언페어드 스튜던트 t-테스트). 비히클 투여는 T-세포 침윤을 감소시키는데 영향이 없었으나, 반면 5% PKX-001의 양측 국소 투여는 DS-유도된 마우스들에서 T-세포 침윤을 유의하게 감소시켰다 (도 4 표 7; ***, p≤0.0001; 언페어드 스튜던트 t-테스트).

표 2 - 각막 투과성 칼럼 통계

표 3 - OGD - 로 데이터(Raw Data)

표 4 - OGD - 통계

표 5 - OGD - 통계

표 6 - OGD - 통계

표 7. T-세포 밀도 칼럼(Column) 통계

CD4+ T 세포들 침윤 분석의 결과들은, 적대적(hostile) 자극에 대한 보호를 제공하는 것에 더하여, 예상외로, AAGP™ 가 안구(occular) 염증 반응을 감소시키는 것에 더하여 T-세포 반응을 억제하는 것을 보여준다.

실시예 2

안구건조증의 급성 마우스 모델에서 AAGP™ 의 두 개의 다른 도즈들의 효능 평가

이 연구의 목적은 DED의 급성 마우스 모델에서 2% AAGP™, 또는 5% AAGP™의 국소 투여의 효능(efficacy)을 비교함으로써 AAGP™의 도즈-범위(dose-range)를 조사하는 것이었다. 또다른 목적은 DED의 급성 마우스 모델에서 AAGP™의 하루 두 번 복용(dosing), 또는 하루 네 번 복용(dosing)의 잠재적 치료적 효과를 비교하는 것이었다. 또다른 목적은 DED의 유도-후 사 일 동안 매일 AAGP™의 투여에, DED의 유도-후 4일 및 그 전 삼 일 동안 매일 투여되는 AAGP™의 효능을 평가하는 것이었다.

약어들의 리스트

BID 하루 두 번(Two times a day)

BSS 밸런스드 염 용액(Balanced salt solution)

DED 안구건조증(Dry Eye Disease)

DS 건조 스트레스(Desiccating stress)

OCT 최적 커팅 온도(Optimal cutting temperature)

OGD 오레곤 그린 덱스트란(Oregon Green Dextran)

NS 논-스트레스(Non-stressed)

QID 하루 네 번(Four times a day)

RH 상대 습도(Relative humidity)

RT 실온(Room temperature)

SOP 표준 운영 절차(Standard Operating Procedure)

방법들:

연령 및 체중이 매치되는 암컷 C57BL/6J 마우스들이 표 8에 나타낸 대로 여덟 개의 별개의 군들로 나뉘어졌다. 4-8일에, 연구 군들 2 부터 8까지 마우스들이 또한 불리한 환경 챔버들에서 길러졌고 (낮은 습도 및 팬으로부터 지속적인 공기 흐름), 4일부터 7일까지, 8:30 AM, 11:00 AM, 2:00 PM, 및 4:30 PM에 하루 4 번, 그리고 8 일에 8:30 AM에 한 번, 스코폴라민 하이드로브로마이드의 피하 주사들에 의하여 건조 스트레스 (DS)에 노출되어, DS에 동물들을 노출시키고 급성 DED를 유도하였다. 처리 기간 및 빈도는 연구 군들에 걸쳐 달랐다. 군(Arm) 2의 마우스들은 처리되지 않고(untreated) 남았다. 군 3의 마우스들이 4-7일에, 양성 대조군, 0.1% CsA-MiDROPS™ (Coursey et al. Once-Daily Cyclosporine-A-MiDROPS™ for Treatment of Dry Eye Disease Translational Vision Science & Technology 2018;7:1-13)의 양측 국소 투여를 하루 두 번 받았다. 군 4의 마우스들은 1-7일에 5% AAGP™의 양측(bilateral) 국소 투여를 하루 두 번 받았다. 군 5의 마우스들은 1-7일에, 비히클, BSS의 양측 국소 투여를 하루 네 번 받았다. 군 6의 마우스들은 4-7일에 5% AAGP™의 양측 국소 투여를 하루 네 번 받았다. 군 7 및 군 8의 마우스들은 1-7일에 양측 국소 투여를 통해 하루 네 번, 2% AAGP™ (군 7), 또는 5% AAGP™ (군 8)을 받았다.

임의의 마우스들이 배제 기준을 만족하는지 여부를 결정하기 위하여 연구 군들로 등록 바로 전 기준선에서 오레곤 그린 덱스트란 (OGD) 염색에 의하여 각막 투과성이 평가되었다. 모든 연구 군들에서 마우스들 사이의 효능 비교들을 위하여 8일에 각막 투과성이 다시 측정되었다.

표 8 - 군 배치(Allocation)

연구 목적

효능 평가

스코폴라민 및 건조 스트레스에 의하여 유도된 안구건조증의 급성 마우스 모델에서 반복 국소 점적주입 후 각막 투과성을 감소시키기 위한, 2% 또는 5%에서 제형화된(formulated), AAGP™의 효과의 타이밍(timing)을 결정하기 위한 것이다.

테스트 물질들 및 장비

테스트 물품(들) 준비 및 보관

AAGP™가 ~ 500 mg의 분말로 제공되었고 도착 시 -20°C 에서 보관되었다. 테스트 물품(article)이 연구 내내 빛으로부터 보호되어 유지되었다. AAGP™는 BSS에서 제형화되었고(formulated) 하기대로 매일 사용 앨리코트들(aliquots)로 분취되었다(aliquoted):

2) AAGP™의 필요량이 칭량되었고 87.79%의 효력 값을 이용하여 적합한 컨테이너로 되었다 (AAGP™ Lot number PD150709-1R).

3) 최종 필요 부피의 80%의 비히클 (BSS 멸균 세척 용액, Alcon, cat # 0065079550)이 추가되었다.

4) 용액은 AAGP™의 완전 용해까지 교반되었다(stirred).

5) pH가 측정되었고 1N NaOH 용액을 천천히 피펫팅함으로써 5 - 8로 조정되었다. 처음 및 조정된 pH 값들이 표 9에 보이는 대로 기록되었다.

6) AAGP™ 제형(formulation)이 용적측정 플라스크로 이동되었고 그리고 정확한 최종 농도를 달성하기 위하여, 필요한 최종 부피로 비히클이 추가되었다.

7) 최종 용액의 오스몰농도(osmolarity) 및 점도가 측정되었고 표 9에 보이는 대로 기록되었다.

8) 멸균 바이알로 0.22 μm GV (PVDF) 필터 (Millipore)를 통해 여과에 의해 용액이 멸균되었고 그리고 투여를 위하여 매일 사용 바이알들로 분취되었다(aliquoted).

9) 제형들(formulations)은 투여의 날까지 4 ℃±2 ℃에서 보관되었다. 투여의 날에, 제형들이 사용 전 실온으로 데워졌다.

표 9 - AAGP™ 제형 품질 관리 기록들(Formulation Quality Control Records)

테스트 시스템

종들, 스트레인, 성별, 연령, 체중, 공급자

종들: 마우스

스트레인: C57BL/6J

성별: 암컷

연령 범위: 테스트 시설에 도착 시 6 주령

체중: >15-25g

공급자: Jackson Laboratories

연구 동물들의 수: 64

스페어 동물들의 수 0

환경 및 관리(Husbandry)

하우징

조명

음식

모든 동물들은 인증된 설치류 식이 5053에 접근할 수 있었다.

물

식별

동물들은 추적을 위하여 5-디지트 ID 번호로 귀 태그를 받았고 모든 동물 정보는 로컬 MS Access 데이터베이스에 보관된다.

연구 그룹들에 배정

마우스들은 표 1에 보여지는 대로 복용(dosing) 개시 전 연구 그룹들로 무작위로 배정되었다.

방법들

연구 디자인

기준선: 오레곤 그린 덱스트란 (OGD) 염색 및 정량화

1-7 일: 비히클 (3 μl 부피), QID (군 5), 또는 테스트 물품 (3 μl 부피), QID (군 7, 8) 또는 BID (군 4)의 국소 점적주입

4-8 일: 건조 스트레스에 노출 (군들 2-8)

4-7 일: 양성 대조군 (2 μl/눈), BID (군 3)의 국소 점적주입

4-7 일: 비히클 또는 테스트 제제 (3 μl/눈), QID (군 6)의 국소 점적주입.

8 일: 각막 투과성의 정량화; 미래 조직학적(histological) 연구를 위한 눈들의 적출(Enucleation)

안구건조증 (DED)의 유도

건조 스트레스 (DS)에 노출에 의하여 6-8-주령, 암컷 C57BL/6J 마우스들에서 안구건조증이 유도되었다. 동물들은 DS의 개시 전 일-주일 동안 55% 상대 습도(relative humidity) (RH)에서 순응되었다. DS는 OGD 염색 1 시간 전 단일 주사가 주어졌을 때 8일을 제외하고, 연구 내내 하루 네 번 (8:30am, 11:00am, 2:00pm, 및 4:30pm) 스코폴라민 하이드로브로마이드 (0.5 mg/0.2 ml; S0929; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)의 피하 주사에 의하여 유도되었다. 마우스들은 팬으로부터 지속적인 공기 흐름을 허용하기 위하여 양 사이드들에서 구멍난(perforated) 스크린들을 가진 케이지에 두었고, 그리고 RH는 20%에서 타이트하게 제어되었고, 그리고 온도는 환경 챔버들에서 25°C에서 유지되었다. 동물들은 12h 광 사이클(light cycle)로 유지되었다. 대조군 마우스들은 강제적인 공기 드래프트에 노출 없이 55% RH에서 논-스트레스(non-stressed) (NS) 환경에서 유지되었고, 온도는 별개의 챔버에서 25°C에서 유지되었다.

양측 국소 점적주입(Bilateral topical instillation)

비히클 (BSS) 또는 AAGP™의 국소 제형들이, 군들 5, 7, 및 8에 1일부터 7일까지, 또는 군 6에 4-7 일에, 매일 거의 8:30am, 11:00am, 2:00pm 및 4:30pm에 하루 네 번 (four times per day) (QID) 3 μl/점적주입의 부피로 직접 치환 피펫(positive displacement pipette)을 통해 눈들 양쪽에 투여되었다. 군(Arm) 4에서, 1일부터 7일까지, 거의 8:30am 및 4:30pm에 유사한 방식으로 그러나 하루 두 번 (BID)만 AAGP™가 투여되었다. 양성 대조군 (0.1% CsA-MiDROPS™)의 국소 제형들이 4일부터 7일까지 매일 거의 8:30am 및 4:30pm에 하루 두 번 (BID) 2 μl/점적주입의 부피로 투여되었다. 절차를 위해, 완전히 깬 동물들이 목덜미로 부드럽게 억제되었고 절차를 수행하는 개인의 집게손가락 및 엄지손가락으로 눈으로부터 눈꺼풀들이 부드럽게 당겨졌다(pulled away). 투여 후, 동물들은 전달된 제제가 완전히 분산되는 것을 허용하도록 추가로 60 초 동안 유지되었다.

오레곤 그린 덱스트란 (OGD)으로 각막 장벽 기능의 평가

조직 수집

8일에 연구 종료 시, 왼쪽 눈들이 온전한 결막으로 적출되었고 10% 포르말린에서 고정되었고, 그리고 RT에서 보관되었다. 오른쪽 눈들이 온전한 결막으로 적출되었고, 최적 커팅 온도(OCT) 화합물에서 현탁되었고, 그리고 액체 질소에서 급속 냉동되었다.

데이터 처리

데이터 수집 및 분석

테스트 물품 정보, 생전(in-life) 데이터, 및 바이오분석 데이터가 디지털 파일들로, 또는 필요시 종이에 수집되었다. 모든 정보는 EyeCRO 테스트 시설에서 보관되었다. 데이터 및 통계 분석이 GraphPad Prism version 5.00을 사용하여 수행되었다.

데이터 및 통계적 분석들

통계적 분석들이 언페어드 스튜던트 t-테스트를 사용하여 GraphPad Prism 소프트웨어 (version 8.4.3)로 수행되었다. p-값 < 0.05인 변화들만이 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.

결과들

1) 비히클 대조군에 비교한 효능 AAGP™, 2) 5% AAGP™에 비교한 2% AAGP™의 효능, 3) DED 유도 시 시작되는(commencing) 처리(treatment)에 비교한 DED의 유도 전에 AAGP™의 전처리(pretreatment)의 효능, 및, 4) 하루 네 번에 비교한 하루 두 번 복용(dosing)의 효능: 을 평가하기 위하여 8일에 각막 투과성이 측정되었다.

이 연구에서, 논-스트레스 마우스들에 비교해 처리되지 않은(untreated) DS-노출된 마우스들에서 유의하게(significantly) 더 큰 각막 투과성에 의해 나타내는 대로 DED의 유의한 유도가 있었다 (도 2A-B; ***, p=0.0006; Mann-Whitney t-테스트). 비히클 (BSS) 처리는 각막 투과성에 보호 효과를 갖지 않았다 (p>0.05 vs. DS 대조군). AAGP™ 처리(treatment) 군들의 각각은 미처리, 또는 비히클 처리된 군들에 비교하여 감소된 평균 각막 투과성을 보였다 (도 3A-B; 표 10). 5% AAGP™, QID 또는 BID로 전처리는 BSS 대조군에 비교하여 유의하게 감소된 평균 각막 투과성에 의해 특징되었다 (도 3A-B; 표 10; *, p≤0.05; ** p≤0.01; Mann-Whitney t-테스트). 2% AAGP™ QID (전처리로) 또는 5% AAGP™ QID (전처리 없이) 투여가 또한 BSS에 비교하여 감소된 평균 각막 투과성과 관련되었으나, 그러나 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 양성 대조군 (0.1% CsA-MiDROPS™)은 대조군 DS 그룹에 비교하여 각막 투과성이 유의하게 감소하였다 (*** p≤0.001; Mann-Whitney t-테스트)

표 10 - 각막 투과성 칼럼 통계

표 11은 BSS 비히클 처리에 비교하여 각 처리 그룹에 대한 각막 투과성에서 감소의 퍼센티지(percentage)를 보여준다. 이 표에서, 투과성 값들은 각 처리 군(arm)에서 상승된(elevated) 각막 투과성이 어느 정도로 정상(normal) (배경) 수준들로 돌아가는지 보여주는 % 감소로, 배경(background) (DS 없음) 수준으로 정규화되었다(normalized). 5% 및 2% AAGP™, QID (전처리로)의 투여는 BSS 그룹에서 관찰되는 상승된 투과성의 69.5% 및 38.0% 감소에 의해 특징되었다. 5% AAGP™ (전처리로)의 덜 빈번한 (BID) 투여는 상승된 투과성의 54.8% 감소와 관련되었다. 전처리 없이, 5% AAGP™ QID 투여는 39.4% 감소로 이끌었다. 양성 대조군(control) 0.1% CsA-MiDROPS™은 (비-처리(no-treatment) DS5 그룹에 비교하여) 91.3%로 각막 투과성의 상승(elevation)을 억제하였다.

표 11 - DS-유도된 각막 투과성에서 퍼센트 감소. * - (배경 NS 각막 투과성으로 정규화되는 값들에 대해) % 감소가 대조군 DS5 그룹에 비해(vs.) % 감소가 결정된 CsA-MiDROPS™를 제외하고 BSS 대조군 그룹(control group)에 대해 계산된다.

다른 처리 레지멘트들(regiments)을 비교할 때, 다음 관찰들이 될 수 있다:

칠 일 동안 하루 네 번 5%로 AAGP™의 전달은 칠 일 동안 하루 네 번 2%로 AAGP™의 전달에 비교하여 더 낮은 평균 각막 투과성을 야기했으나 (각각 585.5 및 683.1의 그룹 평균 투과성), 그러나 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (표들 9 및 12).

3-일 전처리 기간을 가진 5% AAGP™, QID 투여는 전처리 없는 5% AAGP™ QID 투여에 비교하여 더 낮은 평균 각막 투과성을 야기하였으나 (각각 585.5 및 678.8의 그룹 평균 투과성), 그러나 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (표들 9 및 12).

평균 각막 투과성은 또한 칠 일 동안 하루 네 번 5% AAGP™을 투여받은 마우스들에서 칠 일 동안 하루 두 번 5% AAGP™을 투여받은 마우스들에 비교하여 더 낮았으나 (각각 585.5 및 631.1의 평균 그룹 투과성), 그러나 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (표들 9 및 12).

DS에 노출되었으나 처리되지 않고 남은 마우스들은 각막 투과성의 OGD 염색에 의해 측정된 대로 논-스트레스 마우스들에 비교하여 DED의 유의한 유도를 보여주었다. BSS 비히클(vehicle)의 투여는 처리되지 않은 DS-노출된 마우스들에 비교하여 각막 투과성의 감소에 영향이 없었다. 하루 두 번, 또는 하루 네 번, 칠 일 동안 5% AAGP™의 투여는 비히클 투여에 비교하여 DS-유도된 각막 투과성(corneal permeability)을 유의하게 감소시켰다. 칠 일 동안 하루 네 번 2% AAGP™, 또는 사 일 동안 하루 네 번 5% AAGP™의 투여는 비히클에 비교하여 각막 투과성을 감소시켰으나, 그러나 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. AAGP™ 처리 군들(treatment arms)에 걸쳐 평균 각막 투과성에서 통계적 차이는 없었다.

DED의 마우스 모델에서, 5% AAGP™는, 처리(treatment)가 질환 유도 삼 일 전에 시작하고 질환 유도 후 사 일 동안 계속될 때, 하루 두 번, 또는 하루 네 번, 국소 투여 후 각막 투과성을 유의하게 감소시킨다.

<표 11>

표 11 - OGD - 로 데이터

표 11 (계속됨) - OGD - 로 데이터

표 12 - OGD - 통계

표 13 - OGD - 통계

표 14 - OGD - 통계

표 15 - OGD - 통계

표 16 - OGD - 통계

표 17 - OGD - 통계

바람직한 구현예들이 위에 기재되고 첨부된 도면들에 보여졌으나, 이 개시에서 벗어나지 않고 변경들이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 이러한 변경들은 개시의 범위 내에 포함되는 가능한 변형들(variants)로 생각된다.

Claims

하기 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 안구건조증(dry eye disease)의 치료 또는 예방을 위한 방법:

a) 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된(difluorinated) C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물(hydrate) 또는 용매화물(solvate)의 유효량을 상기 대상의 눈에 투여하는 단계:

여기서:
N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
AA₁ 및 AA₂ 는 비극성 곁사슬을 가진 아미노산들을 독립적으로 나타내고
그리고
R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:
n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기(protector group)이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기(function)이고,
그리고
R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴(tertbutyldimethylsilyl), tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,
tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 1항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상은 인간 대상인, 방법.
제 1 내지 제 2항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물인, 방법:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
그리고
R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
R¹= R²= H 또는 CH₃이면,
그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는
C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R¹= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,
Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R²= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물인 방법:
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유효량은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물인, 방법.
제 5항에 있어서,
상기 유효량은 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물인, 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 적어도 하루 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번인, 방법.
이를 필요로 하는 대상에서 안구건조증의 치료 또는 예방을 위한, 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 사용(Use):

여기서:
N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
AA₁ 및 AA₂ 는 비극성 곁사슬을 가지는 아미노산들을 독립적으로 나타내고
그리고
R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:
n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,
tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 8항에 있어서,
상기 대상은 인간 대상인, 사용.
제 8항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물인, 사용:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
그리고
R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
R¹= R²= H 또는 CH₃이면,
그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는
C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R¹= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,
Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R²= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 8항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물인, 사용:
제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사용은 약 0.01 mg/ml부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것인, 사용.
제 12항에 있어서,
상기 사용은 약 1 mg/ml부터 약 5 mg/ml까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것인, 사용.
제 8항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사용(use)은 적어도 하루 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번인, 사용.
이를 필요로 하는 대상에서 안구건조증의 치료 또는 예방에 사용(use)을 위한, 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물:

여기서:
N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
AA₁ 및 AA₂ 은 비극성 곁사슬을 가지는 아미노산들을 독립적으로 나타내고
그리고
R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:
n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-붙리디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,
tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 15항에 있어서,
상기 대상은 인간 대상인, 사용을 위한 화합물.
제 15항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물인, 사용을 위한 화합물:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
그리고
R¹, R², R³ 은 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
R¹= R²= H 또는 CH₃이면,
그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는
C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R¹= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,
Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R²= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
상기 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물인, 제 15항 내지 제 17항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물:
상기 사용은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것인, 제 15항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물.
상기 사용은 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것인, 제 19항의 사용을 위한 화합물.
상기 사용은 적어도 하루 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번인, 제 15항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물.
이를 필요로 하는 대상에서 안구건조증의 치료 또는 예방을 위한 의약(medicament)의 제조(manufacture)에서, 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 사용:

여기서:
N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
AA₁ 및 AA₂ 는 비극성 곁사슬을 가지는 아미노산들을 독립적으로 나타내고
그리고
R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:
n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,
tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 22항에 있어서,
상기 대상은 인간 대상인, 사용.
제 22항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물인, 사용:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
그리고
R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
R¹= R²= H 또는 CH₃이면,
그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는
C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R¹= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,
Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R²= R³= H or CH₃이면,
그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물인, 사용:
제 22항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사용은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것인, 사용.
제 26항에 있어서,
상기 사용은 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것인, 사용.
제 22항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약은 적어도 하루 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번 사용을 위한 것인, 사용.
하기 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서, 망막 퇴행성 질환(retinal degenerative disease), 안구 염증(ocular inflammation), 또는 그 조합의 치료 또는 예방을 위한 방법:

a) 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 유효량을 상기 대상의 눈에 투여하는 단계:

여기서:
N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
AA₁ 및 AA₂ 는 비극성 곁사슬을 가지는 아미노산들을 독립적으로 나타내고
그리고
R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:
n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,
tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상은 인간 대상인, 방법.
제 29항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물인 방법:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
그리고
R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
R¹= R²= H 또는 CH₃이면,
그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는
C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R¹= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,
Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R²= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 29항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물인, 방법:
제 29항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유효량은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물인, 방법.
제 33항에 있어서,
상기 유효량은 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는, 방법.
제 29항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 적어도 하루 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번인, 방법.
제 29항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 망막 퇴행성 질환은 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration) (AMD), 당뇨병 망막병증(diabetic retinopathy), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa) (RP), 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 망막 혈관염(retinal vasculitis) 또는 유육종증(sarcoidosis)인, 방법.
이를 필요로 하는 대상에서, 망막 퇴행성 질환(retinal degenerative disease), 안구 염증(ocular inflammation) 또는 그 조합의 치료 또는 예방을 위한, 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 사용:

여기서:
N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
AA₁ 및 AA₂ 는 비극성 곁사슬을 가지는 아미노산들을 독립적으로 나타내고
그리고
R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:
n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R³=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,
tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 37항에 있어서,
상기 대상은 인간 대상인, 사용.
제 37항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물인, 사용:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,
그리고
R¹, R², R³ 는 독립된 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
R¹= R²= H 또는 CH₃이면,
그러면 R³=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는
C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R¹= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R²=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,
Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
R²= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립된 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 37항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물인, 사용:
제 37항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사용은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것인, 사용.
제 41항에 있어서,
상기 사용은 약 1 mg/ml부터 약 5 mg/ml까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로 하는 것인, 사용.
제 37항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사용은 적어도 하루 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번인, 사용.
제 37항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 망막 퇴행성 질환(retinal degenerative disease)은 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration) (AMD), 당뇨병 망막병증(diabetic retinopathy), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa) (RP), 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 망막 혈관염(retinal vasculitis) 또는 유육종증(sarcoidosis)인, 사용.