KR20170030494A - 각결막 장애 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 사크란을 함유하는 각결막 장애의 치료제 및 예방제를 제공하는 것으로서, 사크란을 함유하는 각결막 장애의 치료제 또는 예방제이다.

Description

각결막 장애 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR KERATOCONJUNCTIVE DISORDER}

본 발명은 사크란을 함유하는 각결막 장애의 치료제 및 예방제에 관한 것이다.

담수성 남조류 스이젠지노리(Aphanothece sacrum; 수전사 김) 유래의 다당류로서 사크란(sacran)이 알려져 있다. 사크란의 용도로는, 다당류-금속이온 하이브리드 액정 겔로서 편광 렌즈, 광트랩제, 광산란제, 유속 센서, 유희구(遊戱具), 액추에이터, 접착제 등이 예상되고 있는 것 외에, 스이젠지노리에 대해 항산화 작용, 항알레르기 활성 및 항균성이 보고되고 있는 점으로부터, 항바이러스제, 항암제, 식품용 건강 증진제, 식품증점·안정화제 등의 용도도 예상되고 있다(예를 들면, 특허문헌 1).

사크란의 용도로는, 또, 겔상의 서방성(徐放性) 담체 및 그 담체를 이용하여 약물을 서방시키는 드러그 딜리버리 시스템이 제안되어 있다(예를 들면, 특허문헌 2).

사크란은, 이와 같이 다양한 용도의 가능성이 시사되고 있고, 그 중에서도 새로운 의약 용도를 탐색하는 것이 요망된다.

국제공개 WO 2008/062574 A1 공보 일본국 특개2011-68606호 공보

본 발명은 상기 사정을 감안하여, 사크란을 함유하는 각결막 장애의 치료제 및 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 건성안(dry eye) 기타 각결막 장애의 치유 효력 시험에 있어서, 사크란이 각막 장애에 대하여 뛰어난 개선 효과를 발휘하는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

구체적으로는, 본 발명은 이하와 같은 것을 제공한다.

[1] 사크란을 함유하는 각결막 장애의 치료제 또는 예방제.

[2] 각결막 장애가, 각막염, 결막염 및 각결막염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 [1]의 치료제 또는 예방제.

[3] 각결막 장애가, 건성안, 각막궤양, 각막미란, 점상표층각막증, 각막상피결손, 결막상피결손, 결막상피장애, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염 및 사상(絲狀) 각막염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 [1]의 치료제 또는 예방제.

[4] 점안제 또는 안연고의 제형인 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재한 치료제 또는 예방제.

본 발명에 의하면, 사크란을 함유함으로써, 눈에 투여했을 때에 있어서의 보수성(保水性), 급수성(給水性)이 뛰어난, 각결막 장애의 치료제 및 예방제를 제공할 수 있다. 구체적으로는, 각막 장애의 치유 효력 시험을 실시한바, 본 발명에 있어서의 사크란은, 각막 장애 모델에 있어서 뛰어난 치유 촉진 효과를 발휘하므로, 각막궤양, 각막미란, 점상표층각막증, 각막상피결손 등의 각막염, 결막상피결손, 결막상피장애 등의 결막염, 건성 각결막염(건성안), 상윤부 각결막염, 사상 각막염 등의 각결막염의 치료제 및 예방제로서 유효하게 작용한다.

도 1은 각막 장애의 치유 효력 시험의 판정 기준에 관하여 각막의 분할 및 스코어를 나타내는 도면이다.

이하, 본 발명의 실시형태에 대해 설명한다.

본 발명의 각결막 장애의 치료제 및 예방제는 사크란을 함유하는 것이다.

사크란은 황산화 다당류의 일종으로, 분자량이 2,000,000 이상이 되며, CAS 등록번호가 1039552-36-7이다. 사크란은, 구체적으로는, 헥소오스 구조를 갖는 당구조체 및 펜토오스 구조를 갖는 당구조체가 α-글리코시드 결합 또는 β-글리코시드 결합에 의해 직쇄상 또는 분기쇄상으로 연결된 당쇄(糖鎖) 유닛의 반복 구조를 갖고, 상기 당쇄 유닛이 당구조체로서 젖산화된 황산화당을 포함하며, 또한, 상기 당쇄 유닛에 있어서는, 수산기 100개당 2.7개 이상의 수산기가 황산화되고, 또는 전체 원소 중에서 유황 원소가 1.5중량％ 이상을 차지하는 당유도체이다.

사크란은, 일본 고유종인 스이젠지노리로부터 추출한 다당류를 프로톤화하고, 부분적으로 가수분해하여 얻어지는 것이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1).

본 발명에 이용할 수 있는 사크란은 스이젠지노리 유래의 것에 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서, 각결막 장애란, 여러 가지의 요인에 의해 각막이나 결막이 손상을 받은 상태에 있는 것을 말한다. 각결막 장애는, 예를 들면, 건성안(건성 각결막염)에 의한 누액 감소에 의해 발생하는 경우가 있는 것 외에, 외상, 자기면역 질환, 약제 독성 등에 의해서도 발생하는 경우가 있다.

각결막 장애는, 병상(病狀)의 관점에서, 각막궤양, 각막미란, 점상표층각막증, 각막상피결손 등의 각막염과, 결막상피결손, 결막상피장애 등의 결막염으로 크게 구분된다. 각결막 장애는, 또, 원인, 발증 부위 및 병상의 관점에서는, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각막염 등의 각결막염을 포함한다. 본 발명의 각결막 장애의 치료제 및 예방제는, 이들 중 어느 각결막 장애에도 이용할 수 있고, 그 중에서도 건성 각결막염에 적합하다. 건성 각결막염은 건성안으로도 알려져 있다.

본 발명의 각결막 장애의 치료제 및 예방제는 비경구로 투여할 수 있다. 투여 제형으로는, 점안제, 안연고, 주사제 등을 들 수 있고, 그 중에서도 점안제, 안연고가 바람직하고, 점안제가 보다 바람직하다.

이들은 범용되고 있는 기술을 이용하여 제제화할 수 있다.

예를 들면 점안제는, 염화나트륨, 농글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 초산나트륨 등의 완충화제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 스테아린산 폴리옥실40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 구연산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 이용하여 조제할 수 있다. pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 되지만, 4∼8의 범위가 바람직하다.

안연고는 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제(基劑)를 이용하여 조제할 수 있다.

본 발명의 각결막 장애의 치료제 및 예방제는, 예방제로서도 유용하지만, 바람직하게는 치료제이다.

본 발명의 각결막 장애의 치료제 및 예방제, 특히 치료제의 투여량은, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 점안제이면 사크란 농도가 0.00001∼1％(w/v), 바람직하게는 0.0001∼1％(w/v)의 것을 1일 1∼수회, 구체적으로는 1일 1∼6회, 바람직하게는 1일 2∼3회 점안하면 좋다.

실시예

이하에, 사크란 조제예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

[사크란의 조제예]

적량의 담수성 남조류 스이젠지노리[Aphanothece sacrum]를 동결하고, 융해한 후에 수세(水洗)함으로써 수용성 색소를 제거하고, 이어서 에탄올 속에서 일주야(一晝夜) 교반하면서 지용성 색소를 제거했다. 이렇게 하여 색소를 제거한 스이젠지노리로부터 에탄올을 분리한 후, 0.4∼0.6N의 수산화나트륨 수용액 속에서 40℃로 가열하고, 교반하면서 약 5시간에 걸쳐 용해시켰다. 이 조작에 의해 추출한 당유도체의 수용액을 농염산으로 중화하고, 60∼80％의 이소프로필 알코올에 침지함으로써 탈염했다. 탈염 후, 이 농축액을 100％ 이소프로판올에 교반하면서 흘려 넣어 겔상의 사크란을 석출시키고, 85℃ 이상에서 6시간 열풍 건조하여, 섬유상의 당유도체인 스이젠지노리 유래의 사크란(본 화합물)을 얻었다.

[제제예]

사크란(본 화합물)을 이용한 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.

[제제예 1] 점안제

100ml 중

본 화합물　　 　　　　　　　　　200mg

　　염화나트륨　　　　　　　　　　　900mg

　　멸균 정제수　　　　 　　　　　　적량

[제제예 2] 점안제

100ml 중

본 화합물　　　　　　　　　　　　200mg

　　염화나트륨　　　　　 　　　　　　800mg

인산수소이나트륨　　　 　 　　　100mg

인산이수소나트륨　　　　　 　　 적량

멸균 정제수　　　　　　　　　　　적량

[제제예 3] 안연고

100g 중

본 화합물　　　 　　　　　　　　　0.2g

유동 파라핀　　　　 　　　　　　　10.0g

백색 바셀린　　　　　　　　 　　　적량

[약리 시험]

１. 각막 장애의 치유 효력 시험

수컷 SD 래트를 이용하고, 후지하라(Fujihara) 등의 방법(Invest. Opthalmol. Vis. Sci 42(1): 96-100(2001))에 준하여 각막 장애 모델을 제작했다. 각막 장애 모델 제작 후, 무라카미 등의 방법(새로운 안과 21(1): 87-90.(2004))에 준하여 각막 장애의 정도를 스코어화했다.

(시험 방법)

수컷 SD 래트에게 생리식염액으로 5배 희석한 솜노펜틸(Somnopentyl) 주사액을 2.5mL/kg 복강내 투여하여 전신 마취를 실시하고, 에스카인(Escain)(1.5％)의 흡입에 의해 마취 상태를 유지했다. 이어서 양측의 협부(頰部) 피부를 절개하여, 안와 외측 눈물샘을 적출하고, 밋헬(Michel) 봉합 클램프로 봉합했다. 그 후 8주에 걸쳐 각막 장애를 유발시켰다. 또, 눈물샘 적출을 실시하지 않는 정상 동물을 준비했다.

다음으로, 정상 동물에게는 인산완충액(PBS)을 양안(정상안)에, 각막 장애 모델에게는 PBS(컨트롤) 본 화합물 0.006％ 및 0.2％ PBS 용해액을 양안에, 각각 1회 5μL, 1일 6회, 4주간 점안했다.

점안 개시 직전 및 4주 후에 각막을 플루오레세인으로 염색했다. 각막의 상부, 중간부 및 하부의 각각에 대해, 플루오레세인에 의한 염색 정도를 하기의 기준에 따라 스코어 판정하고, 상기 각부의 스코어 합계의 평균치로부터 각막 장애의 정도를 산출했다.

정상안에 대해서도 상기와 마찬가지로 하여 시험을 실시하여 상기 각부의 스코어 합계의 평균치를 구했다.

(판정 기준)

1) 각막을 도 1에 나타내는 바와 같이 상·중·하로 3분할하고, 표 1의 기준에 의거하여 0-3의 스코어를 부여했다. 중간치로서 0.5를 마련했다.

2) 3구획의 스코어를 합계하여, 각 관찰안의 장애 스코어(0-9)로 했다.

[표 1]

(결과)

컨트롤군에 있어서의, 상기 각부의 스코어 합계의 평균치를 기준(개선율: 0％)으로 하여 하기 계산식에 의해 산출한, 본 화합물 점안에 의한 개선율을 표 2에 나타낸다. 또, 스코어의 평균치는 각 8안(4마리)의 평균이다.

개선율(％)＝{(컨트롤)―(본 화합물)}/장애도×100

장애도＝{(컨트롤)―(정상안)}

[표 2]

(고찰)

상기의 래트를 이용한 약리 시험의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 화합물은 각막 장애를 현저하게 개선한다.

２．각막 장애의 치유 효력 시험(점안 횟수의 검토)

상기의 시험 결과를 기초로, 본 화합물 0.2％ PBS 용해액의 각막 장애의 개선 효과에 미치는 점안 횟수의 영향에 대해 동일한 시험 방법으로 검토했다.

(시험 방법)

수컷 SD 래트에게 상기의 시험과 동일한 조작을 실시하여 8주에 걸쳐 각막 장애를 유발시켰다. 또, 눈물샘 적출을 실시하지 않는 정상 동물을 준비했다.

다음으로, 정상 동물에게는 PBS(정상안)를 양안에 1일 6회, 각막 장애 모델에게는 PBS(컨트롤)를 양안에 1일 6회, 본 화합물 0.2％ PBS 용해액을 양안에 1일 2회 및 6회, 각각 1회 5μL, 4주간 점안했다.

점안 개시 직전, 1주 후, 2주 후 및 4주 후에 각막을 플루오레세인으로 염색하고, 상기 시험과 동일한 방법으로 각막 장애의 정도를 산출했다.

정상안에 대해서도 상기와 마찬가지로 하여 시험을 실시하고 상기 각부의 스코어 합계의 평균치를 구했다.

(결과)

상기 시험과 마찬가지로 개선율을 산출한, 본 화합물 점안에 의한 개선율을 표 3에 나타낸다. 또, 스코어의 평균치는 각 8안(4마리)의 평균이다.

[표 3]

(고찰)

상기의 래트를 이용한 약리 시험의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 화합물은 각막 장애를 현저하게 개선하고, 1일 2회 점안이어도 개선 효과가 보였는데, 특히 1일 6회 점안에서는 조기부터 개선 효과가 보였다.

３．결막상피장애 개선 작용의 평가 시험

상기의 시험 결과를 기초로, 본 화합물 0.2％ PBS 용해액의 결막상피장애(결막 배상세포 감소)에 대한 개선 효과에 대해 검토했다.

(시험 방법)

수컷 SD 래트에게 상기의 시험과 동일한 조작을 실시하여 8주에 걸쳐 결막상피장애를 유발시켰다. 또, 눈물샘 적출을 실시하지 않는 정상 동물을 준비했다.

다음으로, 정상 동물에게는 PBS(정상안)를 양안에 1일 6회, 결막상피장애 모델에게는 PBS(컨트롤)를 양안에 1일 6회, 본 화합물 0.2％ PBS 용해액을 양안에 1일 2회 및 6회, 각각 1회 5μL, 4주간 점안했다.

점안 개시 4주 후에 안검(眼瞼)을 적출하여 병리 조직학적 검사를 실시했다. 적출 안검을 10％ 중성 완충 포르말린액에서 침지 고정하고, 파라핀 치환 후, 이측(耳側)을 포매면(包埋面)으로 하여 블록을 제작하고, 박절(薄切)을 실시하여, PAS 반응 표본을 제작했다.

대물 40배의 렌즈를 이용하여 상하 안검 각각에 대해, 표본마다 관찰되는 모든 결막 배상세포수를 카운트했다.

(결과)

본 화합물 4주간 연속 점안에 의한 결막 배상세포 증가 효과를 표 4에 나타낸다. 또, 배상세포수의 평균치는 각 7∼8안(4마리)의 평균이다.

[표 4]

(고찰)

상기의 병리 조직학적 시험 결과로부터, 본 화합물은, 눈물샘 적출에 의해 발생한 결막상피장애를 개선하는 효과를 갖고, 1일 6회 점안뿐만 아니라 1일 2회 점안이어도 그 개선 효과가 보였다.

Claims (4)

1. 사크란을 함유하는 각결막 장애의 치료제 또는 예방제.
2. 제 1 항에 있어서,
   각결막 장애가, 각막염, 결막염 및 각결막염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 치료제 또는 예방제.
3. 제 1 항에 있어서,
   각결막 장애가, 건성안, 각막궤양, 각막미란, 점상표층각막증, 각막상피결손, 결막상피결손, 결막상피장애, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염 및 사상 각막염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 치료제 또는 예방제.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   점안제 또는 안연고의 제형인 치료제 또는 예방제.

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