TW201625277A - 角結膜障礙治療劑 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題在於提供一種含有硫酸多醣(sacran)之角結膜障礙之治療劑及預防劑。
本發明係關於一種含有硫酸多醣之角結膜障礙之治療劑或預防劑。
Description
本發明係關於一種含有硫酸多醣之角結膜障礙之治療劑及預防劑。
作為源自淡水性藍藻類水前寺海苔(Aphanothece sacrum)之多糖類,已知有硫酸多醣(sacran)。關於硫酸多醣之用途,作為多糖類-金屬離子複合液晶凝膠,可預想到偏光鏡、光捕獲劑、光散射劑、流速感測器、遊戲器具、致動器、接著劑等,此外關於水前寺海苔,亦報告有抗氧化作用、抗過敏活性及抗菌性,因此亦預想到抗病毒劑、抗癌劑、食品用健康增強劑、食品增黏/穩定化劑等用途(例如專利文獻1)。
作為硫酸多醣之用途,亦提出有凝膠狀之緩釋性載體及利用該載體而緩釋藥物之藥物輸送系統(例如專利文獻2)。
對於硫酸多醣,已暗示如此多樣之用途的可能性,其中期待探索出新醫藥用途。
[專利文獻1]國際公開WO2008/062574A1公報
[專利文獻2]日本特開2011-68606號公報
本發明鑒於上述情況,其目的在於提供一種含有硫酸多醣之角結膜障礙之治療劑及預防劑。
本發明者等人於乾眼症及其他角結膜障礙之治癒效力試驗中,發現硫酸多醣對角膜障礙發揮出優異之改善效果,從而完成本發明。
具體而言,本發明係提供以下者。
[1]一種角結膜障礙之治療劑或預防劑,其含有硫酸多醣。
[2]如[1]之治療劑或預防劑,其中,角結膜障礙為選自由角膜炎、結膜炎及角結膜炎組成之群中之至少1種。
[3]如[1]之治療劑或預防劑,其中,角結膜障礙為選自由乾眼症、角膜潰瘍、角膜糜爛、表層點狀角膜症(superficial punctate keratopathy)、角膜上皮缺損、結膜上皮缺損、結膜上皮障礙、乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sicca)、上方角膜緣角結膜炎(superior limbic keratoconjunctivitis)及絲狀角膜炎(keratitis filamentosa)組成之群中之至少1種。
[4]如[1]至[3]中任一項之治療劑或預防劑,其採用滴眼劑或眼軟膏之劑型。
根據本發明,藉由含有硫酸多醣,可提供對眼投予時之保水性、給水性優異之角結膜障礙之治療劑及預防劑。具體而言,進行角膜障礙之治癒效力試驗,結果本發明之硫酸多醣由於在角膜障礙模型中發揮出
優異之治癒促進效果,故而作為角膜潰瘍、角膜糜爛、表層點狀角膜症、角膜上皮缺損等角膜炎、結膜上皮缺損、結膜上皮障礙等結膜炎、乾性角結膜炎(乾眼症)、上方角膜緣角結膜炎、絲狀角膜炎等角結膜炎之治療劑及預防劑而有效地發揮作用。
圖1係關於角膜障礙之治癒效力試驗之判定基準而表示角膜之分割及評分的圖。
以下,對本發明之實施形態進行說明。
本發明之角結膜障礙之治療劑及預防劑係含有硫酸多醣者。
硫酸多醣係硫酸化多糖類之一種,據稱分子量為2,000,000以上,CAS登記編號為1039552-36-7。硫酸多醣具體而言係如下之糖衍生物:具有將己糖結構之糖結構體及具有戊糖結構之糖結構體,利用α-糖苷鍵或β-糖苷鍵連結成直鏈狀或支鏈狀之糖鏈單元之重複結構,上述糖鏈單元含有經乳酸化之硫酸化糖作為糖結構體,且於上述糖鏈單元中,每100個羥基中有2.7個以上之羥基被硫酸化,或者全部元素中硫元素占1.5重量%以上。
已知硫酸多醣係將自作為日本特有種之水前寺海苔所萃取的多糖類進行質子化,並部分地進行水解而獲得(例如專利文獻1)。
本發明中可使用之硫酸多醣並不限定於源自水前寺海苔者。
於本發明中,所謂角結膜障礙,係指處於因各種要因導致角膜或結膜受到損傷之狀態者。角結膜障礙例如除了有時因由乾眼症(乾性角結膜炎)引起之淚液減少而產生以外,有時亦因外傷、自體免疫性疾病、藥劑毒性等而產生。
關於角結膜障礙,就症狀之觀點而言,大致分為:角膜潰瘍、角膜糜爛、表層點狀角膜症、角膜上皮缺損等角膜炎,與結膜上皮缺損、結膜上皮障礙等結膜炎。關於角結膜障礙,就原因、發病部位及症狀之觀點而言,亦包括乾性角結膜炎、上方角膜緣角結膜炎、絲狀角膜炎等角結膜炎。本發明之角結膜障礙之治療劑及預防劑對該等之任一角結膜障礙均可使用,特別適於乾性角結膜炎。乾性角結膜炎亦作為乾眼症而為公知。
本發明之角結膜障礙之治療劑及預防劑可藉由非經口進行投予。作為投予劑型,可列舉滴眼劑、眼軟膏、注射劑等,其中較佳為滴眼劑、眼軟膏,更佳為滴眼劑。
該等可使用通用之技術進行製劑化。
例如,滴眼劑可視需要使用氯化鈉、濃甘油等等擴張劑,磷酸鈉、乙酸鈉等緩衝化劑,聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、硬脂酸聚氧乙烯40酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等界面活性劑,檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉等穩定化劑,氯化苄烷銨、對羥苯甲酸酯等防腐劑等而製備。pH值只要為眼科製劑所容許之範圍內即可,較佳為4~8之範圍。
眼軟膏可使用白色凡士林、液態石蠟等通用之基劑而製備。
本發明之角結膜障礙之治療劑及預防劑作為預防劑亦有用,但較佳為治療劑。
本發明之角結膜障礙之治療劑及預防劑、尤其是治療劑之投予量可根據症狀、年齡、劑型等而適當選擇,但若為滴眼劑,則將硫酸多醣濃度為0.00001~1%(w/v)、較佳為0.0001~1%(w/v)者以1日1次~數次,具體而言1日1次~6次,較佳為1日2次~3次進行滴眼即可。
[實施例]
以下,揭示硫酸多醣製備例、製劑例及藥理試驗之結果,但該等例係用以更好地理解本發明者,並非限定本發明之範圍者。
[硫酸多醣之製備例]
將適量之淡水性藍藻類水前寺海苔[Aphanothece sacrum]凍結,於融解後進行水洗,藉此去除水溶性色素,繼而一面於乙醇中攪拌一晝夜,一面去除脂溶性色素。自如此去除色素之水前寺海苔分離乙醇後,於0.4~0.6N之氫氧化鈉水溶液中加熱至40℃,一面攪拌一面以約5小時進行溶解。利用濃鹽酸將藉由該操作所萃取之糖衍生物之水溶液加以中和,並浸於60~80%之異丙醇中,藉此進行脫鹽。於脫鹽後,將該濃縮液一面攪拌一面流入100%異丙醇中,使凝膠狀之硫酸多醣析出,並於85℃以上熱風乾燥6小時,而獲得作為纖維狀之糖衍生物的源自水前寺海苔之硫酸多醣(本化合物)。
[製劑例]
將使用有硫酸多醣(本化合物)之代表性製劑例示於以下。
[製劑例1]滴眼劑
100ml中
滅菌純化水 適畫
[製劑例2]點眼劑
100ml中
[製劑例3]眼軟膏
100g中
[藥理試驗]
1.角膜障礙之治癒效力試驗
使用雄性SD大鼠,依據Fujihara等人之方法(Invest.Opthalmol.Vis.Sci 42(1):96-100(2001))而製作角膜障礙模型。於製作角膜障礙模型後,依據村上等人之方法(新眼科21(1):87-90.(2004)),將角膜障礙之程度評分化。
(試驗方法)
對雄性SD大鼠,以2.5mL/kg腹腔內投予利用生理食鹽液稀釋5倍之戊巴比妥鈉(somnopentyl)注射液,而實施全身麻醉,藉由異氟烷(isoflurane)
(1.5%)之吸入而維持麻醉狀態。繼而,將兩側之頬部皮膚切開,摘取眼窩外淚腺,利用米氏縫合夾進行縫合。其後經過8週,誘發角膜障礙。又,準備未摘取淚腺之正常動物。
其次,正常動物係對兩眼(正常眼)將磷酸緩衝液(PBS)以1次5μL、1日6次、4週進行滴眼,角膜障礙模型係對兩眼將PBS(對照)、本化合物0.006%及0.2%PBS溶解液以1次5μL、1日6次、4週進行滴眼。
於即將開始滴眼前及4週後,利用螢光素對角膜進行染色。針對角膜之上部、中間部及下部,分別依據下述基準,對利用螢光素所進行之染色的程度進行評分判定,由上述各部之評分的合計之平均值而算出角膜障礙之程度。
對正常眼,亦與上述同樣地進行試驗,求出上述各部之評分的合計之平均值。
(判定基準)
1)將角膜如圖1所示分割為上、中、下三部分,基於表1之基準,賦予0~3之評分。中間值設為0.5。
2)將3區間之評分進行合計,設為各觀察眼之障礙評分(0~9)。
(結果)
將對照群之上述各部之評分的合計之平均值設為基準(改善率:0%),將根據下述計算式而算出之藉由本化合物滴眼之改善率示於表2。再者,評分之平均值為各8眼(4隻)之平均值。
改善率(%)={(對照)-(本化合物)}/障礙度×100
障礙度={(對照)-(正常眼)}
(考察)
根據上述使用大鼠之藥理試驗之結果明確,本化合物顯著地改善角膜障礙。
2.角膜障礙之治癒效力試驗(滴眼次數之研究)
基於上述試驗結果,藉由相同試驗方法而研究滴眼次數對本化合物0.2%PBS溶解液之角膜障礙的改善效果所產生之影響。
(試驗方法)
對雄性SD大鼠進行與上述試驗相同之操作,以8週誘發角膜障礙。又,準備未摘取淚腺之正常動物。
其次,正常動物係對兩眼(正常眼)將PBS以1日6次、1次5μL、4週進行滴眼,角膜障礙模型係對兩眼將PBS(對照)以1日6次、1次5μL、4週進行滴眼,對兩眼將本化合物0.2%PBS溶解液以1日2次及6次、1次
5μL、4週進行滴眼。
於即將開始滴眼前、1週後、2週後及4週後,利用螢光素對角膜進行染色,藉由與上述試驗相同之方法而算出角膜障礙之程度。
對於正常眼,亦與上述同樣地進行試驗,求出上述各部之評分的合計之平均值。
(結果)
與上述試驗同樣地算出改善率,將藉由本化合物滴眼之改善率示於表3。再者,評分之平均值為各8眼(4隻)之平均值。
(考察)
由上述使用大鼠之藥理試驗之結果明確,本化合物顯著改善角膜障礙,即使1日2次滴眼,亦可見改善效果,尤其於1日6次滴眼時自早期便可見改善效果。
3.結膜上皮障礙改善作用之評價試驗
基於上述試驗結果,針對本化合物0.2%PBS溶解液對結膜上皮障礙(結膜杯狀細胞減少)之改善效果進行研究。
(試驗方法)
對雄性SD大鼠進行與上述試驗相同之操作,以8週誘發結膜上皮障礙。又,準備未摘取淚腺之正常動物。
其次,正常動物係對兩眼(正常眼)將PBS以1日6次、1次5μL、4週進行滴眼,結膜上皮障礙模型係對兩眼將PBS(對照)以1日6次、1次5μL、4週進行滴眼,對兩眼將本化合物0.2%PBS溶解液以1日2次及6次、1次5μL、4週進行滴眼。
於滴眼開始4週後,摘取眼瞼進行病理組織學檢查。將所摘取之眼瞼於10%中性緩衝福馬林液中浸漬固定,進行石蠟置換後,將耳側作為包埋面而製作塊體,進行切片,而製作過碘酸希夫反應標本。
使用對物40倍之目鏡,針對上下眼瞼,分別計數對各標本所觀察到之全部結膜杯狀細胞數。
(結果)
將藉由本化合物4週連續滴眼之結膜杯狀細胞增加效果示於表4。再者,杯狀細胞數之平均值為各7~8眼(4隻)之平均值。
(考察)
根據上述病理組織學試驗結果,本化合物具有改善藉由摘取淚腺所產
生之結膜上皮障礙的效果,不僅1日6次滴眼可見該改善效果,1日2次滴眼亦可見該改善效果。
Claims (4)
- 一種角結膜障礙之治療劑或預防劑,其含有硫酸多醣(sacran)。
- 如申請專利範圍第1項之治療劑或預防劑,其中,角結膜障礙為選自由角膜炎、結膜炎及角結膜炎組成之群中之至少1種。
- 如申請專利範圍第1項之治療劑或預防劑,其中,角結膜障礙為選自由乾眼症、角膜潰瘍、角膜糜爛、表層點狀角膜症(superficial punctate keratopathy)、角膜上皮缺損、結膜上皮缺損、結膜上皮障礙、乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sicca)、上方角膜緣角結膜炎(superior limbic keratoconjunctivitis)及絲狀角膜炎(keratitis filamentosa)組成之群中之至少1種。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之治療劑或預防劑,其採用滴眼劑或眼軟膏之劑型。
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