KR102356603B1 - 안구건조증 치료를 위한 레코플라본 함유 점안 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 레코플라본을 함유하는 안구건조증 치료용 점안 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는 활성성분인 레코플라본이 생체 내 각막을 충분히 투과하여 유효한 약효를 나타낼 수 있도록 조성물 중 주성분을 일정 농도 이상 함유하고 투과증진제인 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 또는 폴록사머를 1종 이상 포함하여 안구건조 증상 개선을 극대화할 수 있는 점안 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 3',4',5-트리메톡시플라본 유도체 화합물인 레코플라본(recoflavone)을 함유하는 안구건조증 치료용 점안 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는 활성성분인 레코플라본이 생체 내 각막을 충분히 투과하여 유효한 약효를 나타낼 수 있도록 조성물 중 주성분을 일정 농도 이상 함유하고 투과증진제인 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 또는 폴록사머를 1종 이상 포함하여 안구건조 증상 개선을 극대화할 수 있는 점안 조성물에 관한 것이다.
안구건조증은 눈물 결핍이나 과도한 눈물 증발로 인해 눈물 삼투압이 증가하고 눈물 항상성이 상실되어 안구 표면에 염증과 눈이 불편한 증상을 일으키는 질환으로 알려져 있다. 그러나, 그 개념이 광범위하고 원인 또한 다양한 것으로 보고되어, 2017년 Tear Film and Ocular Surface Society (TFOS)에서 다음과 같이 안구건조증을 정의하고 있다. 안구건조증은 안구표면의 다요인성 질병으로서 눈물막이 항상성을 상실하고 안구증상이 동반되는 특징을 가지는데, 눈물막의 불안정, 고삼투압, 안구 표면의 염증 및 손상, 신경감각 이상 등이 원인 역할을 한다 (TFOS DEWS II introduction. Ocul. Surf. 2017, 15, 269-275). 안구건조증의 진단에는 불편감에 대한 설문과 눈물분비, 눈물막 파괴시간, 눈물 오스몰농도, 각결막 염색 및 지질층과 마이봄샘 분석 등이 이용되며 안구건조증의 정도에 따라 단계를 나누어 인공누액, 항염증제, 눈물분비 촉진제, 자가혈청 및 눈꺼풀 치료 등이 치료법으로 사용된다 (J. Korean Med. Assoc. 2018, 61(6), 352-364).
안구건조 증상 치료제로는 인공눈물과 같은 안구표면 윤활제가 가장 흔하게 사용되며, 히알루론산 나트륨(sodium hyaluronate) 제제와 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨(sodium carboxymethylcellulose) 제제가 대표적이다. 항염증 치료에는 사이클로스포린(cyclosporine) 제제를 사용하여 각결막상피의 면역활성 마커(예, human leukocyte antigen-antigen D related), 세포자멸사 마커(예, Fas) 및 염증성 사이토카인(예, interleukin-6) 등을 감소시켜 안구표면의 염증반응을 치료하여 안구건조증의 증상을 개선하며, 최근 개발된 디쿠아포솔(diquafosol tetrasodium) 제제는 P2Y2 수용체에 작용하는 길항제로서 눈물의 수성 성분과 점액 성분의 분비를 촉진하는 효과를 나타내며, 일본에서는 레바미피드(rebamipide) 현탁제제가 눈의 배상세포 밀도 증가, 점액 및 수성 성분 증가 효과가 입증되어 안구건조증 치료제로 사용되고 있다.
레코플라본은 화학식 C20H18O8과 분자량 386.4이며, 화학명 2-((2-(3,4-디메톡시페닐)-5-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-7-일)옥시)아세트산(2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methoxy-4-oxo-4H-chromen-7-yl)oxy)acetic acid)을 갖는 3',4',5-트리메톡시 플라본 유도체 화합물이다.
대한민국 등록특허 제10-0447918호, 제10-0327621호 및 제10-0644928호에서 레코플라본의 항염증작용 및 위점액 분비촉진 작용을 통해 위염, 위궤양 등의 위장관 질병과 크론병, 대장염 등의 염증성 장질환에 사용 가능성을 공지하였고, 대한민국 등록특허 제10-0930467호에서 레코플라본을 비롯한 3',4',5-트리메톡시 플라본 유도체들이 결막 내 점액 분비 촉진작용이 확인되어 안구 건조증 치료 및 예방제로서 사용 가능성을 공지하였다.
대한민국 등록특허 제10-0644928호에서 레코플라본은 그 자체로서 무수물의 형태로도 사용이 가능하나, 흡습성으로 인해 취급과 관리에 문제점을 나타내어, 수화물의 형태로 사용할 경우 흡습성이 개선됨을 공지하였다.
레코플라본의 물에서의 용해도는 난용성으로 분류되며, 낮은 pH 용액에서는 녹지 않으나, pH가 증가할수록 이온화되어 용해도가 증가하는 특성을 갖는다. 그러나 용해되더라도 이온성이 강해 세포투과성이 좋지 않은 특성을 나타내어 생체 내 흡수에 문제점이 있는 것으로 추정되었다. 실제로 토끼 눈에 3% 점안액을 투여 후 시간에 따라 눈 조직별 약물 분포를 평가한 결과, 눈 내부에 위치한 조직들에는 잘 분포하지 않고, 눈의 겉면을 둘러싸고 있는 조직인 각막, 결막, 공막 등에 주로 분포하는 것을 확인하였으며, 특히, 각막 부위에서는 투여 직후는 약물 농도가 높지만 시간이 경과할수록 급속히 감소하고 주로 결막과 공막에 분포하였다. (데이터 미공개)
따라서 레코플라본이 안구건조 증상 전반에 유효한 약효를 나타낼 수 있도록 일정량 이상이 생체 내 각결막을 투과할 수 있는 점안제의 연구 개발이 필요한 실정이다.
TFOS DEWS II introduction. Ocul. Surf. 2017, 15, 269-275
J. Korean Med. Assoc. 2018, 61(6), 352-364
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2014, 55(10), 6569~6574
본 발명은 레코플라본을 함유하는 안구건조증 치료용 점안 조성물에 관한 것으로서, 레코플라본이 안구건조 증상 전반에 유효한 약효를 나타낼 수 있도록 일정량 이상의 활성물질이 생체 내 각결막을 투과할 수 있는 점안 조성물을 제공하는 것이다.
대한민국 등록특허 제10-0930467호에서 레코플라본의 약효검색 시험 결과 낮은 약물 농도에서도 점액 분비 촉진과 같은 안구건조 치료를 위한 지표들이 일부 개선되는 것을 발견하고 안구건조증 치료제로 개발가능성 확인이 확인되었다.
일반적으로 각결막에 상처가 발생하면 주요 뮤신 단백질인 MUC1, MUC4, MUC16, MUC5AC 등의 발현이 증가하는데, 안구건조증 환자의 경우 각막 상처가 쉽게 생기는 반면에 점액 분비는 원활하지 않아서 불편함을 호소한다. 레코플라본의 약리기전 확인 시험으로 사람 각결막 상피세포에서의 뮤신 분비 시험 중 활성성분 농도 100 μM 용액 적용시 뮤신층의 두께가 유의적으로 증가하는 것은 확인하였으나, 안구건조 증상과 관련된 주요 뮤신 단백질인 MUC1, MUC4, MUC16, MUC5AC는 real-time Polymerase Chain Reaction(PCR)을 통한 확인에서 대부분 빠르게 증가 후 4시간까지만 차이를 나타내고 급속히 감소하였으며, western blot analysis를 통한 확인에서는 MUC5AC만 일부 증가하고 그 외는 차이를 보이지 않았다 (Investigative Ophthalmology and Visual Science, 2014, 55(10), 6569~6574). 이러한 결과는 레코플라본의 약리작용이 안구건조 증상 중 일부만을 개선하고 있는 것을 의미하며, 다양한 발병요인에 의해 다양한 증상을 호소하고 있는 안구건조증의 특성을 감안하면 그 치료제로서 개발가능성을 제한하고 있는 상황이다.
실제 레코플라본을 함유한 제형을 안구건조 치료제로 개발과정 중 약물의 농도가 낮고 단순히 용해된 상태만으로는 생체 내 시험에서 안구건조 증상이 전반적으로 유효하게 개선되기 어렵다는 것을 확인하였으며, 본 발명을 통해, 활성성분이 일정량 이상 생체 내 조직 및 세포로 투과할 수 있어야 안구건조 증상들이 전반적으로 유효하게 개선되면서 실질적인 안구건조증 치료제로 개발 가능한 것을 발견하였다. 따라서 본 발명에서는 레코플라본을 함유한 제형이 효율적으로 각막을 투과하여 생체 내 조직 및 세포에서 안구건조 증상을 유효하게 개선할 수 있는 제형의 개발이 필요하다.
본 발명에서는 레코플라본을 함유한 제형이 효율적으로 각결막에 약물을 전달하여 생체 내 조직 및 세포에서 유효한 안구건조 증상 개선을 나타낼 수 있는 점안 조성물을 제공하고자 하며, 구체적으로는
a) 본 발명에서 점안액 중 레코플라본의 유효 농도는 5%(w/v) 이상이며,
b) 1종 이상의 투과증진제를 포함하는 점안 조성물을 제공한다.
c) 필요에 따라 점증제, 등장화제, 완충제, pH조절제 및 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명은 레코플라본을 함유하는 안구건조증 치료용 점안 조성물의 생체 내 각결막 투과량을 증가시킴으로써 안구건조 증상들을 유효하게 개선할 수 있다. 특히, 이를 통해 안구건조 증상의 개선지표인 눈물분비량, 각막형광염색지수, 각막상피세포 박리상태, 각막표면굴곡성, 배상세포밀도 및 뮤신분포 등이 전반적으로 개선되어 실질적이고 효율적인 안구건조증 치료용 점안 조성물을 제공한다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 이하에서 설명할 내용으로부터 통상의 기술자에게 자명한 범위 내에서 다양한 효과들이 포함될 수 있다.
도 1은 미니피그 각막에서 6시간동안 레코플라본의 누적 각막 투과량을 나타낸 것이다.
도 2는 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 눈물 분비량 비교를 나타낸 것이다.
도 3은 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 각막 형광염색지수 비교를 나타낸 것이다.
도 4는 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 각막 표면 굴곡성 비교를 나타낸 것이다.
도 5는 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 각막 상피세포에서 박리된 세포 수 비교를 나타낸 것이다.
도 6은 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 배상세포 밀도 비교를 나타낸 것이다.
도 7은 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 뮤신 밀도 비교 사진을 나타낸 것이다.
도 8은 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 뮤신 밀도 비교 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 눈물 분비량 비교를 나타낸 것이다.
도 3은 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 각막 형광염색지수 비교를 나타낸 것이다.
도 4는 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 각막 표면 굴곡성 비교를 나타낸 것이다.
도 5는 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 각막 상피세포에서 박리된 세포 수 비교를 나타낸 것이다.
도 6은 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 배상세포 밀도 비교를 나타낸 것이다.
도 7은 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 뮤신 밀도 비교 사진을 나타낸 것이다.
도 8은 안구건조증 동물모델에서 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 뮤신 밀도 비교 그래프를 나타낸 것이다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 발명자들은 레코플라본을 함유한 제형을 안구건조 치료제로 개발과정 중 약물의 농도가 낮고 단순히 용해된 상태만으로는 생체 내 시험에서 안구건조 증상이 전반적으로 유효하게 개선되기 어렵다는 것을 확인하여 레코플라본을 유효성분으로 포함하는 안구건조증 치료제를 개발하기 위해 연구 개발 하던 중 레코플라본을 5 %(w/v) 이상 함유하고, 투과증진제인 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 또는 폴록사머를 단독 또는 조합하여 0.1 내지 5.0 %(w/v) 포함할 경우 생체 내 각결막 투과량을 증가시킴으로써 안구건조 증상들을 유효하게 개선할 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
안구건조증 치료용 점안 조성물
본 발명의 조성물은 5%(w/v) 이상의 레코플라본과 1종 이상의 투과증진제를 포함하는 점안 조성물로 구성되며, 필요에 따라, 점증제, 등장화제, 완충제 또는 pH 조절제 및 보존제를 포함한다.
구체적으로는, 레코플라본 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 5 %(w/v) 이상 함유하고, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 또는 폴록사머를 단독 또는 조합하여 0.1 내지 5.0 %(w/v) 포함하는 안구건조증 치료용 점안 조성물을 제공한다.
본 발명의 주성분으로 사용되는 레코플라본은 무수물 또는 수화물과 같은 용매화물의 형태로도 사용 가능하며, 레코플라본의 약제학적으로 허용 가능한 염으로도 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 레코플라본은 종래 알려진 제조방법으로 직접 제조하거나, 시중에서 구입한 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「레코플라본」이란, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 3',4',5-트리메톡시 플라본 유도체 화합물이다.
[화학식 1]
레코플라본은, 대한민국 등록특허 제10-0644928호에서, 상기 화학식 자체인 무수물의 형태로는 흡습성이 존재하고, 수화물 형태일 때 흡습성이 없고 안정하며, 다양한 용매화물로도 존재할 수 있는 것을 공지하였다. 따라서, 정제, 캡슐제 등과 같은 고형 의약품에서는 안정성 등을 고려하여 수화물을 포함한 용매화물을 사용하는 것이 바람직하지만, 점안제과 같은 액상 의약품에서는 무수물, 수화물을 포함한 용매화물 및 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 다양한 형태의 레코플라본이 사용가능하다.
주성분의 함유량은 대한민국 등록특허 제10-0930467호 및 선행 문헌에서 1 내지 3%(w/v)을 실시하여 사용가능성을 제시한 바가 있다. 그러나, 본 발명에서는 전반적인 안구건조 증상을 유효하게 개선하기 위해서 일정량 이상의 레코플라본이 생체 내 조직을 투과해야 하는 것을 발견했으며, 이 경우 레코플라본이 5%(w/v) 이상 함유되어야 충분한 양이 투과되도록 설계가 가능한 것을 확인하였다.
이 때, 레코플라본의 농도는 5 %(w/v) 이상이면서 10 %(w/v) 이하인 것이 바람직하다. 레코플라본을 10%(w/v) 초과하여 함유하는 것은 점안제제가 갖추어야 할 삼투압을 고려하면 적용하기 어려운 문제점이 있다.
본 발명에 있어서, 「투과증진제」란, 레코플라본을 함유한 점안 조성물을 안구에 투여했을 때, 안구건조 증상을 유효하게 개선할 수 있도록 생체 내 각막에서 레코플라본을 일정량 이상 투과시키는 역할을 하는 것으로서, 레코플라본의 세포막 투과기능을 높이는 역할의 계면활성제류일 수 있다.
구체적으로, 투과증진제는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 또는 폴록사머 등이 있으며, 구체적으로는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 35 피마자유일 수 있고, 폴록사머는 폴록사머 407 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 또는 폴록사머를 단독 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 단독 또는 조합으로 포함될 경우 점안 조성물 중 0.1 내지 5.0 %(w/v) 범위로 포함될 수 있다.
본 발명에서 통상적으로 점안액에 사용되는 점증제를 필요에 따라 선택적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스등과 같은 비이온성 고분자류, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리카보필, 카보머 등과 같은 이온성 고분자류, 글루칸, 키토산, 트레할로스 등과 같은 당류 및 잔탐검 등과 같은 검류를 사용할 수 있으며, 점안 조성물 중 0 내지 3.0 %(w/v) 범위에서 선택적으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 눈물과 등장으로 맞추기 위해 통상적으로 사용되는 등장화제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 만니톨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 말토스, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 글루코스 등과 같은 비이온성 화합물 또는 염화나트륨, 질산나트륨, 질산칼륨 등과 같은 이온성 화합물 등이 사용될 수 있으며, 이들 등장화제는 단독으로 또는 임의의 2종 이상의 조합으로 사용하여 눈물과 유사한 삼투압을 갖도록 조정할 수 있으며, 점안 조성물 중 0.01 내지 1.0 %(w/v) 범위로 포함될 수 있다.
본 발명에서 각막, 결막에 자극 또는 손상을 주지 않는 범위의 pH로 조절하고 유지하기 위해 안과용 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 완충제 또는 pH 조절제를 사용할 수 있다. 예를 들어 완충제로는 인산염, 구연산염, 아세테이트, 탄산수소염, 탄산염, 글루콘산염, 젖산, 프로피온산염, 트리스(TRIS) 또는 붕산염 등을 사용할 수 있으며, pH 조절제로는 염산, 젖산, 아세트산, 인산 및 시트르산과 같은 통상의 산 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 통상의 염기를 단독 또는 임의의 2종 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 이 경우 점안 조성물 중 0.01 내지 3.0 %(w/v) 범위로 포함될 수 있다.
본 발명에서 점안액이 세균 또는 진균에 오염되는 것을 방지하기 위한 목적으로 통상적으로 점안액에 사용되는 보존제를 필요에 따라 선택적으로 사용할 수 있으며, 일반적으로 점안제제의 포장 시 다회용기 또는 일회용기의 사용여부에 따라 선택적으로 사용한다. 예를 들어, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄과 같은 3급 암모늄염; 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산에스테르; 클로로부탄올 및 벤질 알코올과 같은 알코올류; 초산클로르헥시딘 및 에데트산나트륨 등을 단독 또는 임의의 2종 이상의 조합으로 사용할 수 있으며, 점안 조성물 중 0 내지 0.1 %(w/v) 범위에서 선택적으로 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 안구건조증 치료용 점안 조성물은 6시간동안 미니피그 각막에서 레코플라본의 누적 투과량은 130 μg/cm2 이상이거나 투과증진제를 포함하지 않은 점안 조성물 대비 3배 이상이다. 이 때 레코플라본의 누적 투과량은 시험예 1에 따라 시험하였을 때, 6시간동안 미니피그의 각막을 투과한 레코플라본의 총량을 의미한다.
각막은 눈을 보호하는 기능을 갖으면서 약물 흡수에도 장벽으로 작용하므로, 성공적인 점안제의 개발을 위해서는 약물의 적절한 각막 투과량을 확보하는 것이 필요하다.
레코플라본은 3 %(w/v) 또는 5 %(w/v)의 고농도에서도 충분히 투명한 용액상태의 점안액을 제조할 수 있는 장점이 있다. 그러나, 고농도로 단순 용해한 레코플라본 함유 점안액은 생체 내 시험에서 안구건조 증상을 전반적으로 유효하게 개선하지 못하였으며, 각막 투과도를 평가한 결과, 고농도로 용해되어 있음에도 불구하고, 충분한 양이 투과되지 못하는 것을 확인하였다. 본 발명에서는 레코플라본 함유 점안조성물에 각막 투과에 도움을 주는 투과증진제를 포함할 때 레코플라본의 각막투과량이 현저히 증가하는 것을 확인하였으며, 이를 통해 안구건조 증상이 전반적으로 개선되는 것을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 안구건조증 치료용 점안 조성물은 안구에 직접 투여하는 점안제로서의 특성과 레코플라본의 물리화학적 특성을 고려하면 pH 범위가 4.0 내지 8.0 일 수 있고, 바람직하게는 pH 5.0 내지 7.0 으로 설정할 수 있다.
점안 조성물의 용법 및 용량
본 발명의 점안 조성물은 전반적인 안구 건조증상의 유효한 개선을 위해 약물이 일정량 이상 안구의 각결막 세포 내외에 전달될 수 있도록 안구에 활성성분의 노출이 충분히 이뤄지는 것이 유리하다. 따라서, 본 발명의 점안 조성물의 투여 방법은 1회 1 내지 2방울, 1일 3회 이상 점안하는 것이 바람직하다.
구체적으로, 1방울(drop)은 0.04 내지 0.06 mL이며, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상 또는 6회 이상 점안할 수 있으며, 보다 구체적으로는 1회 1방울을 1일 3회 내지 6회 점안하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 점안 조성물은 다른 점안제를 병용투여할 수 있고, 이 경우에는 최소 5분 이상의 간격을 두고 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2: 점안 조성물의 제조
하기 표 1 비율에 따라 점안 조성물을 제조한다. 우선 적절한 양의 멸균 정제수를 교반하면서 수산화나트륨을 넣어 용해 후 레코플라본을 첨가하여 용해한다. 용해된 용액에 염산을 추가하여 pH 4~8로 조정하고 이후 투과 촉진제, 등장화제, 완충제 및 보존제를 가하여 용해한다. 점증제는 별도로 일정량의 멸균 정제수에 넣어 종류에 따라 가온하여 용해하거나 실온에서 용해 후 상기 용액에 추가하고 혼합한다. 혼합된 용액은 멸균된 정제수로 정량하고 pH가 4~8 인지 확인하고 필요하면 pH 조절제로 조정 후, 0.22 μm 이하 멸균 필터로 여과하여 투명한 점안 조성물을 제조하였다.
| 농도 단위(%, w/v) | 비교예 1 | 비교예 2 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 |
| 레코플라본 | 5% | 3% | 5% | 5% | 5% | 5% |
| 폴리옥실 35 피마자유 | - | 1% | 1% | - | 5% | 1% |
| 폴록사머 407 | - | - | - | 0.1% | - | 0.2% |
| 폴리비닐알콜 | - | - | - | 0.25% | - | - |
| 히드록시에틸셀룰로오스 | - | - | - | 0.1% | - | - |
| 염화벤잘코늄 | - | - | - | - | 0.01% | - |
| 수산화나트륨 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 염산 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 염화나트륨 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 글리세린 | - | - | - | 적량 | - | - |
| 소르비톨 | - | - | - | - | 적량 | - |
| 트레할로스 | - | - | - | - | 적량 | - |
| 멸균 정제수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
시험예 1: 각막 투과도 시험
점안 조성물에 대한 각결막에서 투과 정도를 평가하고자 상대적으로 투과가 용이하지 않으면서 각막 투과 시험이 가능한 미니피그의 각막을 이용하여 투과 증진율을 평가하고자 하였다. 일반적으로 결막은 각막에 비해 2~3배 투과가 용이한 것으로 보고되고 있다.
비교예와 실시예에 따른 점안 조성물의 in vitro 각막 투과량 비교시험은 수직형태의 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell) 장치를 사용하여 실시하였다. 시험용 각막은 40 내지 50 kg의 미니피그 안구에서 각막을 둘러싼 공막을 포함하여 적출하였다. 이를 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell) 사이에 고정하며, 각막 부위만 리셉터 챔버에 노출되도록 중앙에 맞추고 도너 챔버(donor chamber)을 덮고 조인트로 고정하였다. 리셉터 챔버와 각막이 만나는 부분에 공기가 없도록 주의한다. 리셉터 챔버에는 pH 7.4 인산염 용액(PBS buffer) 5 mL와 교반용 자석을 넣는다. 도너 챔버에 시험액 1 mL를 넣고 뚜껑을 닫고 파라 필름을 이용하여 밀봉하였으며, 투과도 시험시 교반기는 약 500 rpm을 유지하고 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)은 36.5℃를 유지하도록 시험하였다. 시험 개시 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간에 200 μL씩 샘플을 채취하고, 동량의 pH 7.4 인산염(PBS buffer) 용액을 보충하였다. 채취된 샘플은 HPLC 분석 기기를 통해 약물의 농도를 측정하였다. 각 샘플에서 측정된 농도를 시간별 투과량으로 환산하고, 희석량을 보정하여 6시간 동안 투과한 레코플라본의 누적투과량을 산출하였다. 미니피그 각막을 이용한 in vitro 투과도 시험을 통하여 투과증진제를 포함한 실시예 조성들의 누적투과량이 증진됨을 확인하였다.
단위면적당 투과된 개체별 누적량을 샘플링 시간에 따라 평균 값으로 도표화하고 해당 결과의 추세선을 산출하고 그 기울기를 약물의 6시간동안 평균 투과속도(Flux)로 산출하였다. 상대 투과증진 비율은 비교예 1에 대비 각 실시예의 6시간동안 평균 투과속도의 비율로 계산하였다 (식 1 참조).
[식 1]
위 방법을 통해 실시예 1 내지 3의 점안 조성물 및 비교예 1 내지 2의 점안 조성물의 각막의 단위면적당 시간에 따른 평균 누적 투과량 및 평균 투과속도, 그리고 상대투과증진 비율을 계산하여 표 2에 나타내었다.
표 2를 참조하면, 활성성분만 함유하여 일반 점안제 조성에 해당하는 비교예 1의 점안 조성물과, 실시예 1 내지 실시예 3의 점안 조성물을 통해 동일 농도에서 투과증진제의 유무에 따라 약물의 투과가 달라짐을 확인하였고, 비교예 2와 실시예 1의 점안 조성물을 통해 동일 조성에서 레코플라본의 농도가 증가함에 따라 투과 증진이 있음을 확인하였다.
또한, 비교예 1과 비교예 2의 점안 조성물을 통해 레코플라본의 농도가 낮을지라도 투과증진제를 포함하는 점안액의 레코플라본 투과도가 더 높은 것을 확인하였다.
상기 시험을 통해 실시예 1의 점안 조성물은 6시간 평균 투과속도가 27 μg/cm2/hr로서 투과증진제를 제외한 비교예 1의 점안 조성물 대비 상대 투과 증진비율이 3.4배로 도달하였다.
이를 통해 아래의 시험예들에서 생체 내 안구 건조증상 개선을 비교 평가한 결과, 투과증진을 하지 않은 비교예 1에 비해 전반적으로 우월하게 개선되는 것을 발견하였다.
따라서, 단순한 시험지표의 개선이 아닌 생체 내 안구 건조증상의 전반적 개선을 위해서는 투과증진제를 제외한 점안제 조성인 비교예 1 대비 미니피그 각막에서 6시간동안 상대 투과 증진 비율은 3.0 이상이거나, 누적 투과량이 130 μg/cm2 이상인 것이 바람직하다는 것을 확인하였다.
| 비교예 1 (n=6) |
비교예 2 (n=6) |
실시예 1 (n=6) |
실시예 2 (n=3) |
실시예 3 (n=3) |
|
| 누적 투과량 (μg/cm2) |
43.21 | 81.14 | 149.53 | 315.09 | 252.31 |
| 비교예 1 대비 누적 투과량의 비율 |
1.00 | 1.88 | 3.46 | 7.29 | 5.84 |
| 평균 투과속도 (μg/cm2/hr) |
7.86 | 14.64 | 27.04 | 56.35 | 45.36 |
| 비교예 1 대비 상대 투과 증진 비율 |
1.00 | 1.86 | 3.44 | 7.17 | 5.77 |
시험예 2: 눈물 분비량 측정
각막 투과량이 개선된 점안 조성물에서 안구건조증의 유효성을 확인하기 위하여 안구건조증 유발 모델에서 눈물 분비량의 개선 여부를 평가하였다.
NOD.B10.H2b 마우스종 12 내지 14주령(Jackson Laboratory, Bar Harbor, USA)을 7일 간 순화기간 후 10일 동안 매일 4회(오전 8시, 11시, 오후 2시, 5시)씩 0.5 mg/0.2 mL 스코폴라민 브롬화수소산염(scopolamine hydrobromide)를 대퇴부에 피하주사하면서 습도 40% 이하로 사육환경을 유지하여 건성안을 유발하였다. 건성안 유발을 확인한 후 위약(실시예 1 중 주성분을 제외한 조성), 비교예 1의 점안 조성물 및 실시예 1의 점안 조성물을 각각 매일 4회씩 21일 동안 5 μL씩 양안에 점안하였다.
투약 21일 후 눈물 생성량은 페놀레드가 함유된 면 실(Phenol red-impregnated cotton threads)을 이용하여 안각의 끝에 20초 동안 접촉하여 눈물이 흡수된 실의 길이를 측정한 다음 마이크로리터(μL)로 환산하였다.
이상의 방법으로 안구건조증이 유발된 비임상시험 마우스시험에서 눈물 분비량을 비교한 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2를 참조하면, 비교예 1의 점안 조성물은 실시예 1의 점안 조성물과 동일한 레코플라본 5%(w/v)을 함유하고 있음에도 불구하고 눈물분비량이 위약과 거의 차이를 나타내지 못한 반면에, 각막 투과량이 증가된 실시예 1의 점안 조성물은 눈물분비량이 개선된 것을 확인하였다.
시험예 3: 각막 형광 염색(Corneal Fluorescein Stain; CFS) 지수
각막 투과량이 개선된 조성에서 안구건조증의 유효성을 확인하기 위하여 안구건조증 유발 모델에서 각막 형광 염색(CFS) 지수의 감소 여부를 평가하였다.
시험예 2와 동일 시험조건에서 위약 (실시예 1 중 주성분을 제외한 조성), 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물을 투약 10일 후 1% 플루오레세인(fluorescein) 시약 1 μL을 점안한 후 식염수로 세척하여 각막을 염색하고 세극등 현미경(Digital slit lamp)으로 이미지 촬영을 하여 상피손상 정도(형광염색이 묻어나는 정도)를 점수화하여 평가하였다. 이를 위해 각막의 영역을 5개로 구분하여 한 개 영역당 1 내지 3점의 점수를 측정하여 합산하였다.
이상의 방법으로 안구건조증 개선을 직접적으로 확인하기 위한 지표로서 각막 형광 염색지수(CFS)를 측정한 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3을 참조하면, 비교예 1의 점안 조성물은 위약 대비 개선효과가 없는 반면에 실시예 1의 점안 조성물은 각막 형광 염색 지수(CFS)가 크게 감소되어 안구건조 증상이 많이 개선되는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 4: 각막 표면 굴곡성 평가
각막 투과량이 개선된 조성에서 안구건조증의 유효성을 확인하기 위하여 안구건조증 유발 모델에서 각막 표면 굴곡성의 개선 여부를 평가하였다.
시험예 2와 동일 시험조건에서 위약 (실시예 1 중 주성분을 제외한 조성), 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 투약 10일 후 실체 현미경(SZX7, Olympus)의 광섬유 링 조명으로부터 각막에 반사된 흰색 링의 반사이미지를 얻었다. 반사된 링이 불규칙성 없음은 0점, 1/4등분의 불규칙성을 1점, 2/4등분의 불규칙성을 2점, 3/4등분의 불규칙성을 3점, 모두 불규칙한 정도를 4점, 심각한 정도의 불규칙성을 5점을 부여하였다.
이상의 방법으로 각막 치유 효과를 확인하기 위한 각막 표면 굴곡성을 비교한 결과(도 4 참조) 비교예 1의 점안 조성물은 위약과 차이가 없으나, 실시예 1의 점안 조성물은 각막 표면 굴곡이 약 30 % 정도 감소되어 안구건조 증상이 개선되었음을 알 수 있었다.
시험예 5: 각막 상피세포 박리 상태
각막 투과량이 개선된 조성에서 안구건조증의 유효성을 확인하기 위하여 안구건조증 유발 모델에서 각막 상피세포 박리 상태를 평가하였다.
시험예 2와 동일 시험조건에서 위약 (실시예 1 중 주성분을 제외한 조성), 비교예 1 및 실시예 1의 점안 조성물의 투약 21일 후 동물을 안락사하고, 안구주변부와 눈물샘을 적출하여 10% 포르말린에 3일간 고정한 후 파라핀에 포매하였다. 마이크로톰으로 조직을 5 μm 두께로 절편하여 슬라이드에 부착시킨 후 1시간 가량 건조한 뒤 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-Eosin; H&E) 염색방법에 따라 조직을 전처리하고 가상현미경(Nanozoomer 2.0RS, Hamamatsu, Japan)을 이용하여 각막 부위 1mm2 면적에서 상피 세포의 박리 정도를 평가하였다. 해당 증상 개선 정도를 정확하게 비교하기 위해 안구 건조가 충분히 유발되어 약물을 투여하기 직전 시점(초기)의 안구조직 및 10일간의 약물 및 건조환경 스트레스에 노출하지 않은 정상 마우스의 안구(정상안)을 함께 비교하였다.
이상의 방법으로 각막 상피세포의 박리 현상을 측정한 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5를 참조하면, 정상안은 상피세포 박리현상이 매우 적었으나, 10일간의 건성안 유발 환경을 통해 박리현상이 매우 심하게 증가하였고(초기), 비교예 1의 점안 조성물은 위약보다도 명확한 개선 효과를 보였으나, 실시예 1의 점안 조성물은 정상안과 유사한 상태까지 회복되는 매우 우수한 결과를 나타내어 각막 상피세포의 박리를 효과적으로 감소시키는 것을 확인하였다.
시험예 6: 결막 배상세포 밀도 측정
각막 투과량이 개선된 조성에서 안구건조증의 유효성을 확인하기 위하여 안구건조증 유발 모델에서 점액성분 분비를 담당하는 배상세포의 밀도를 평가하였다.
시험예 5와 동일 시험조건으로 진행하여 파라핀에 포매된 조직을 절편하여 슬라이드에 부착시킨 후 PAS(Periodic-Acid-Schiff) 키트를 이용하여 제공된 프로토콜에 따라 염색하고 가상현미경(Nanozoomer 2.0RS, Hamamatsu, Japan)을 이용하여 결막 부위 1 mm2 면적에서 배상세포의 분포 밀도를 평가하였다.
이상의 방법으로 결막 배상세포의 밀도를 측정한 결과를 도 6에 나타내었다. 10일간의 건성안 유발 환경을 통해 결막 배상세포가 정상안에 비해 상당히 소실된 것을 확인하였으며(초기), 위약은 결막 배상세포를 전혀 회복시키지 못하였고, 비교예 1의 점안 조성물은 위약보다는 명확한 개선 효과를 보였으나, 실시예 1의 점안 조성물은 비교예 1의 점안 조성물보다도 개선되어 정상안 수준에 가깝게 회복되는 매우 우수한 결과를 나타내었다.
시험예 7: 뮤신 분포 측정
각막 투과량이 개선된 조성에서 안구건조증의 유효성을 확인하기 위하여 안구건조증 유발 모델에서 주요 점액 성분인 뮤신 분포를 측정하였다.
시험예 5와 동일 시험조건으로 진행하여 파라핀에 포매된 조직을 절편하여 슬라이드에 부착시킨 후 알시안 블루 염색 키트(Alcian blue stain kit)을 이용하여 제공된 프로토콜에 따라 염색하고 가상현미경(Nanozoomer 2.0RS, Hamamatsu, Japan)을 이용하여 각막과 결막 부위의 1 mm2 면적에서 평가하였다.
이상의 방법으로 뮤신 분포를 측정한 결과를 도 7 및 도 8에 나타내었다. 10일간의 건성안 유발 환경을 통해 뮤신이 정상안에 비해 상당히 소실된 것을 확인하였으며(초기), 위약은 주요 점액 성분인 뮤신을 전혀 회복시키지 못하였고, 비교예 1의 점안 조성물은 위약보다는 명확한 개선 효과를 보였으나, 실시예 1의 점안 조성물은 비교예 1의 점안 조성물보다도 개선되어 정상안에 더욱 가깝게 회복되는 매우 우수한 결과를 나타내었다. 이 결과는 시험예 6에 제시된 뮤신 분비를 담당하는 배상세포 밀도 측정 결과와 일치하는 것으로 판단된다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 관련 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의될 것이다.
Claims (5)
- 레코플라본 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 5 %(w/v) 이상 함유하고, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 또는 폴록사머를 단독 또는 조합하여 0.1 내지 5.0 %(w/v) 포함하는 안구건조증 치료용 점안 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 35 피마자유인 것을 특징으로 하는 안구건조증 치료용 점안 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 폴록사머는 폴록사머 407인 것을 특징으로 하는 안구건조증 치료용 점안 조성물.
- 제1항에 있어서,
레코플라본 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 5 내지 10 %(w/v) 함유하는 안구건조증 치료용 점안 조성물
- 제1항에 있어서,
안구건조증 치료용 점안 조성물은 pH 범위가 5.0 내지 7.0인 것을 특징으로 하는 안구건조증 치료용 점안 조성물.
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