RU2663449C2 - Глазные композиции, содержащие мукоадгезивные полисахариды, способные стимулировать восстановление эпителия роговицы - Google Patents
Глазные композиции, содержащие мукоадгезивные полисахариды, способные стимулировать восстановление эпителия роговицы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663449C2 RU2663449C2 RU2013129222A RU2013129222A RU2663449C2 RU 2663449 C2 RU2663449 C2 RU 2663449C2 RU 2013129222 A RU2013129222 A RU 2013129222A RU 2013129222 A RU2013129222 A RU 2013129222A RU 2663449 C2 RU2663449 C2 RU 2663449C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- arabinogalactan
- ophthalmic solution
- ophthalmic
- corneal
- solution
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 65
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title description 22
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title description 22
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title description 22
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 title description 9
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 claims abstract description 95
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 claims abstract description 95
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 89
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 claims abstract description 85
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 claims abstract description 18
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 241000218652 Larix Species 0.000 claims abstract description 5
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 47
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 206010011013 Corneal erosion Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 45
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 37
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 32
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 20
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 20
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 16
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 14
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 14
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 206010011026 Corneal lesion Diseases 0.000 description 12
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 12
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 12
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 11
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 9
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 8
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 6
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 6
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 5
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960002143 fluorescein Drugs 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 3
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 2
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004584 Tamarindus indica Species 0.000 description 2
- 235000004298 Tamarindus indica Nutrition 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229940020947 fluorescein sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- OAGNPTDOULFGJY-UHFFFAOYSA-N mercury;phenyl nitrate Chemical compound [Hg].[O-][N+](=O)OC1=CC=CC=C1 OAGNPTDOULFGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- -1 15% w / w Proteins 0.000 description 1
- 241000224422 Acanthamoeba Species 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- CKIPPJHUIHDREQ-TUJAQXOJSA-N Arabino-galactose Chemical compound O[C@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO1 CKIPPJHUIHDREQ-TUJAQXOJSA-N 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000245588 Baptisia Species 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- XAZKFISIRYLAEE-UHFFFAOYSA-N CC1CC(C)CC1 Chemical compound CC1CC(C)CC1 XAZKFISIRYLAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N CC1CCCC1 Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010984 Corneal abrasion Diseases 0.000 description 1
- 206010061788 Corneal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 240000004530 Echinacea purpurea Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010070245 Foreign body Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000014260 Fungal keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 241001602730 Monza Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 1
- 206010071401 Mycobacterium chelonae infection Diseases 0.000 description 1
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 241000404883 Pisa Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(dodecanoyloxy)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Chemical group OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 210000004045 bowman membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002555 descemet membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001047 desmosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000012975 dibutyltin dilaurate Substances 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 1
- 229940048820 edetates Drugs 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 1
- QFRWWTBTWUSSDA-UHFFFAOYSA-M mercury(1+);2-phenylacetate Chemical compound [Hg+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 QFRWWTBTWUSSDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 201000002002 recurrent corneal erosion Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/736—Glucomannans or galactomannans, e.g. locust bean gum, guar gum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
Описан глазной раствор для восстановления эпителия роговицы. Глазной раствор состоит из водного раствора, содержащего от 1% до 10% масс. арабиногалактана, при этом водный раствор не содержит консерванта. Указанный арабиногалактан является арабиногалактаном, полученным из лиственницы и относящимся к фармацевтически приемлемой категории. Глазную композицию по изобретению применяют как искусственную слезу, рекомендованную для людей, пользующихся контактными линзами. Помимо хорошей переносимости вышеупомянутые композиции обладают значительной способностью стимулировать восстановление эпителия. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 8 ил., 5 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к глазным композициям, содержащим мукоадгезивные полисахариды, способные стимулировать восстановление эпителия роговицы. Конкретнее, изобретение относится к глазным растворам, содержащим арабиногалактаны, обладающие защитным действием на эпителий роговицы, которые особенно рекомендуются для применения в качестве искусственной слезы для стимуляции заживления поражений роговицы и особенно применимы для людей, носящих контактные линзы.
Как известно, роговица представляет собой передний отдел фиброзной оболочки глазного яблока, причем роговица составляет только ее шестую часть, а остальное представляет собой склеру; эти две структуры соприкасаются и составляют неразрывное целое. Фактически роговица менее изогнута, чем склера, поэтому создается впечатление, что роговица выступает вперед. Благодаря своим специфическим характеристикам (прозрачности и отсутствию сосудов), а также благодаря форме, которая делает ее прекрасной вогнуто-выпуклой линзой, роговица составляет существенный элемент преломляющей системы глаза.
Передняя поверхность роговицы выпуклая и эллиптическая, есть ее горизонтальный диаметр немного больше вертикального, и следовательно, роговица имеет различную кривизну в этих двух направлениях. Это различие служит причиной физиологического астигматизма. Задняя поверхность роговицы, напротив, вогнутая, имеет одинаковый диаметр и радиус во всех направлениях. Толщина роговицы меняется от приблизительно 0,5 мм в центральной части до приблизительно 0,7 мм на периферии.
Гистологически роговица состоит из пяти слоев, которые располагаются в следующем порядке (снаружи вовнутрь): эпителий, мембрана Боумена, строма, мембрана Десцемета и эндотелий.
Роговица выполняет свою оптическую функцию благодаря высокой прозрачности и ровности поверхности, контактирующей с воздухом. Последняя особенность обусловлена наличием слезной пленки, покрывающей эпителий, который является неровным из-за наличия сети микроскладок во внешнем слое. Слезная пленка делает эпителий гладким, однородным и придает ему высокие оптические свойства.
Слезная пленка, которая также покрывает конъюнктиву глазного яблока и конъюнктиву век, состоит из трех налагающихся друг на друга слоев, которые располагаются в следующем порядке (снаружи вовнутрь): липидный слой, водный слой и слизистый слой. Муцин, вырабатываемый бокаловидными клетками эпителия конъюнктивы, делает всю поверхность эпителия гладкой, что создает возможность для однородного распределения водного компонента пленки на слизистом слое; липидный слой, который секретируют мейбомиевые железы и железы Цейса, имеет функцию предотвращения испарения слезной пленки.
Как уже отмечалось, прозрачность является основным свойством роговицы. Прозрачность возможна благодаря абсолютному отсутствию сосудов в этой ткани, структурным характеристикам стромы и определенным специфическим физиологическим процессам, которые регулируют кругооборот воды и набухание роговицы, а также препятствуют пропитыванию роговицы, приводя уровень гидратации к нормальному значению - около 78%.
Другие физиологические особенности роговицы - ее отражающая способность (отражение света от поверхности), которая связана с целостностью эпителия, и проницаемость - являются неотъемлемой функцией кругооборота воды и/или проникновения чужеродных веществ, таких как лекарственные средства.
Значительная чувствительность к разнообразным стимулам связана, в конечном счете, с обильной иннервацией мембраны, которая уменьшается в старости и в присутствии некоторых воспалительных и дистрофически-дегенеративных изменений.
Самые часто обнаруживаемые изменения роговицы могут представлять собой начальные симптомы процессов воспалительной, дистрофической или дегенеративной природы или явное проявление заболевания. Изменения механически-травматической природы включают: эрозии роговицы, вызванные поверхностным истиранием эпителия роговицы или инородными телами, например, металлическими, стеклянными или пластмассовыми частицами, древесными и растительными остатками; разрывы и перфорации, вызванные объектами, проникающими в глаз с особой силой, которые внедряются на некоторую глубину; рецидивирующие эрозии роговицы, которые состоят из спонтанных эпизодов разрушения или отслаивания слоев эпителия роговицы; ожоги, вызванные слабыми кислотами или слабыми основаниями, высокой температурой или ультрафиолетовым излучением.
Разрушение эпителия роговицы в любом случае увеличивает риск инвазии возбудителей с потенциально разрушительными результатами. Конъюнктива фактически представляет собой одну из тканей организма, колонизированных микроорганизмами с самых первых моментов внеутробной жизни, и нужно отметить, что среди обычных резидентных микроорганизмов, таких как стрептококки (St. viridans), стафилококки (S. epidermidis, S. aureus), гемофильных палочек, Propionibacterium acnes, имеются некоторые, обладающие всеми характеристиками, которые считаются присущими истинно болезнетворным микроорганизмам.
Экосистема конъюнктивы - это система, которая стремится быть уравновешенной и биологически активной и остается таковой, пока не появятся тканевые, микробные или экологические факторы, которые разрушают это равновесие, тем самым делая среду конъюнктивы благоприятной территорией для микроорганизмов или для хозяина. Тканевые факторы зависят от гистологического строения ткани конъюнктивы и от секретов, составляющих слезную пленку: эти факторы могут действовать как cопутствующие причины в патогенезе различных инфекций роговицы, вызванных бактериями, вирусами и грибами. Они могут заселять ткань роговицы, особенно при наличии поражений роговицы и дать начало кератиту, в том числе очень тяжелому, нарушающему функцию глаза, такой кератит может привести к язве роговицы. Бактериальный кератит характеризуется острой болью, образованием язвы эпителия и иногда стромы роговицы, а также наличием отделяемой конъюнктивы. Этиологическими причинами этого поражения глаза служат S. aureus, St. pneumoniae, Ps. aeruginosa, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter. Кроме того, Mycobacterium chelonei и Mycobacterium fortuitum могут вызвать хронические язвы роговицы. Что касается этиологии грибковых поражений, то грибковый кератит вызывают, главным образом, нитевидные сапрофитные грибы и дрожжи, колонизирующие участки поврежденного эпителия роговицы. Наконец, кератит, вызванный Acanthamoeba, представляет собой редкую форму хронического кератита, вызванного этим паразитом, которая может даже угрожать зрению и характеризуется кольцевидным многоочаговым нагноением стромы роговицы, вслед за которым образуются язвы.
Все изменения роговицы (травматического, воспалительного или дегенеративного типа), которые вызывают разрушение ткани или потерю вещества, быстро заживают благодаря физиологическим механизмам, которые частично отличаются от механизмов других тканей из-за отсутствия в роговице сосудов. Процесс заживления, на который влияют характеристики очага поражения, и который, несомненно, является более проблематичным в присутствии гнойных язв, всегда начинается на эпителиальном уровне, не только в случае поверхностного повреждения, ограниченного этим слоем, но также и в случаях, затрагивающих паренхиму. Таким образом, эпителий участвует в заживлении очагов повреждений стромы, иллюстрацией чего служит формирование «эпителиального колпачка», необходимого для того, чтобы регулировать развитие последующих явлений регенерации коллагена.
Простые раны эпителия или эрозии заживают быстро благодаря также высокой митотической активности клеточных элементов в этой области. Фактически в момент травмы происходит временное прерывание физиологического механизма слущивания поверхностных клеток, а также перемещение и миграция интактных смежных клеток к поврежденной области. Прерывание прекращается, когда лишенная эпителия область полностью покрыта, и регенерация эпителиальных элементов обеспечивает восстановление нормальных структурных характеристик.
Если повреждение ограничено эпителием, его полное заживление гарантирует восстановление высоких отражающих свойств и прозрачности мембраны.
Специфической и нередкой причиной эрозий роговицы служат контактные линзы. Причины эрозий могут включать различные факторы физиологической, токсической или механической природы, и эрозии роговицы, вызванные контактными линзами, могут возникать в результате, в частности, их применения, трудностей их введения и удаления, проблем в отношения линзы и роговицы, поврежденных линз или инородных тел, попавших под линзу. Эти эрозии могут возникать при использовании и жестких, и мягких линз, но они чаще встречаются у людей, пользующихся жесткими линзами. Исследование, включившее 500 пользователей мягких контактных линз, показало, что у одной трети из них имелись довольно серьезные проблемы с глазами, причем эти проблемы могли привести к инфекциям, и что почти у 50% из них были симптомы легких поражений по меньшей мере одного глаза (R.J. Derick et al., CLAO J., 1989 Oct-Dec; 15(4):268-70).
Таким образом, эрозии роговицы - проблема, которая может возникнуть у любого, но контактные линзы, несомненно, вызывают истирание роговицы, и это увеличивает риск: пользователи контактных линз страдают от поражений роговицы приблизительно в три раза чаще, чем лица, не пользующиеся линзами.
Применение контактных линз также может порождать ряд других проблем, которые происходят из-за влияния линз на нормальное поступление кислорода к эпителию роговицы или вследствие патологических состояний, таких как конъюнктивит с гиперплазией сосочков или васкуляризация роговицы, или более часто встречающегося синдрома «сухого глаза». Последний, также известный как «сухой глаз» или сухой кератоконъюнктивит, является расстройством, вызванным уменьшением количества и качества слез. Типичными симптомами патологии служат раздражение и чувство жжения в глазах, ощущение песка или инородных тел, фотофобия, боль и «туман перед глазами». В конце концов могут возникнуть язвы, угрожающие зрению.
Для лечения «сухого глаза» или ослабления связанных с ним симптомов предложено много составов искусственных слез для периодической инстилляции на конъюнктиву (или в свод конъюнктивы), чтобы обеспечить замену слезной жидкости и ослабить чувство сухости в глазах. Чтобы увеличить время сохранения на поверхности роговицы, а также обеспечить хорошую переносимость, эти препараты, как правило, делаются вязкими путем добавления высокомолекулярных средств - обычно водорастворимых полимеров синтетического, полусинтетического или природного происхождения. Исходя из того, что необходимо длительное время сохранения на поверхности роговицы, искусственная слеза должна иметь свойства, близкие, насколько это возможно, к свойствам дисперсии муцина, то есть она должна вести себя в максимально возможной степени как мукомиметическое вещество, поэтому предпочтение было отдано композициям на основе макромолекулярных соединений природного происхождения, таким как производные целлюлозы (в частности, сложным эфирам целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозе, и спиртовым производным эфиров целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлозе), гликозаминогликаны (в частности, гиалуроновой кислоте - полисахариду, присутствующему во многих тканях и жидкостях человека и животных, который широко используется в глазных препаратах), полисахариды, имеющие подходящие реологические свойства (например, полисахариду, экстрагированному из камеди тамаринда, TSP).
Кроме того, чтобы обеспечить необходимые смазывающие свойства поверхности роговицы, искусственные слезы всегда имеют определенную вязкость (даже если в предпочтительных растворах эта вязкость резко снижается, когда продукт подвергается напряжению сдвига, такому, которое наблюдается при моргании), что может вызвать нечеткость зрения, а также оставлять остатки на роговице или по краю век.
Учитывая вышеупомянутые проблемы, связанных с применением контактных линз, чрезвычайно важно, чтобы возможный продукт, используемый в качестве добавки к слезной жидкости, имел - помимо хорошей переносимости и отсутствия раздражающего влияния на глаз - низкую вязкость, чтобы не вызывать нечеткости зрения и не оставлять остатков на линзах и краях век. Столь же важна для такого продукта способность обеспечивать целостность эпителия роговицы и предотвращать любые отрицательные взаимодействия и/или реакции с материалом контактной линзы.
По настоящему изобретению было обнаружено, что глазные растворы, содержащие конкретные природные полисахаридные полимеры, арабиногалактаны, из которых получают составы с практически пренебрежимой вязкостью, обладают достаточной мукоадгезивностью, чтобы избежать быстрого высыхания на поверхности роговицы, и помимо хорошей переносимости обладают заметной способностью стимулировать восстановление эпителия. Фактически было продемонстрировано, что в рамках исследований, связанных с настоящим изобретением, эти композиции, введенные в глаз с поврежденным эпителием, ускоряют заживление. В результате предложены композиции, связанные с применением контактной линзы, которые способны стимулировать заживление эрозий роговицы, которые могут возникнуть, предотвращая ухудшение повреждения эпителия и любые осложнения. Как уже упоминалось, другой важной характеристикой продукта, которая делает его инновационным и идеальным для данной цели, является то, что, обладая подходящими мукоадгезивными свойствами, он не изменяет вязкость водных растворов и, следовательно, не влияет на зрение как субъектов, носящих контактные линзы, так и лиц, не использующих их. В то же время мукоадгезивные свойства позволяют продукту устанавливать различные связи со слизистой оболочкой поверхности конъюнктивы и роговицы глаза, и эти связи позволяют продукту дольше сохраняться в преокулярной области, и тем самым позволяют проявиться восстановлению эпителия и гидратирующей активности, характеризующих продукт.
Глазные растворы для использования в качестве искусственной слезы, содержащие в качестве полимера для смазывания роговицы арабиногалактан, уже описаны в патенте США № 4039662 (Hecht et al., передан Alcon Laboratories Inc.). В этом случае, однако, восстанавливающим эпителий свойствам полисахарида не придавалось большого значения, они не использовались, и, что важнее всего, его удобство в использовании было обусловлено необходимостью присутствия в составе хлорида бензалкония. Согласно описанию из этого документа, фактически, введение хлорида бензалкония - вещества, которое уже использовалось в глазных композициях как биоцид - является критически важным элементом для предложенного препарата, поскольку считается, что это соединение, объединенное с полисахаридом или образующее комплексы с полисахаридом, служит причиной стабильности продукта в адсорбированном состоянии на поверхности роговицы, то есть он выполняет функцию стабилизатора прекорнеальной пленки. В соответствии с этим наблюдением, в процитированном документе предлагаются глазные растворы, основанные на арабиногалактане и содержащие как обязательный ингредиент хлорид бензалкония.
С другой стороны, согласно исследованиям, выполненным в рамках настоящего изобретения, восстановление эпителия и защитные свойства поверхности роговицы, которые проявляют арабиногалактаны, а также мукоадгезивные свойства, придающие им длительное время сохранения в прекорнеальной пленке, даже в отсутствии любой существенной вязкости, никак не связаны с одновременным присутствием бензалкония хлорида. Поэтому из восстанавливающих эпителий композиций, содержащих арабиногалактаны по настоящему изобретению, бензалкония хлорид исключен, поскольку, если в состав композиции необходимо включить консерванты, могут использоваться многие другие продукты, пригодные для данной цели.
Как известно, арабиногалактаны представляют собой класс длинноцепочечных, плотно разветвленных полисахаридов с молекулярной массой от 10000 до 120000 дальтон, и эти полисахариды имеют центральную структуру, состоящую из цепи, построенной из единиц галактопиранозы. В природе они обнаружены в различных микробных системах, в частности у микобактерий, у которых они находятся в комплексе с пептидогликаном и микотической кислотой, образуя оболочку клетки. Богатыми источниками арабиногалактанов (главным образом в гликопротеиновой форме) служат многие съедобные и несъедобные растения. Многие растения с подтвержденными иммуностимулирующими свойствами, такие как Echinacea purpurea, Baptisia tintoria и Thuja occidentals, содержат значительные количества арабиногалактанов. Деревянистые ткани растений рода Larex особенно богаты арабиногалактанами, особенно Larex occidentalis, но также и Larex dahurica (происходящий из Средней Азии), например, Larex dicidua (европейский) и Larex leptolepis (японский). Фактически, древесина лиственницы - самый распространенный промышленный источник арабиногалактана, из этого источника данный полисахарид извлекают, чтобы использовать не только для промышленных целей, например, в косметической промышленности, но также и прежде всего в пищевой промышленности, как диетический и пищевой ингредиент, богатый клетчаткой, в напитках, а также как иммуномодулирующее средство.
Таким образом, настоящее изобретение относится к глазной композиции для применения в качестве искусственной слезы с кератопротективной и восстанавливающей эпителий активностью, содержащей от 1 до 10 мас. % арабиногалактана в водном растворе, отличающейся тем, что она не содержит хлорида бензалкония. В особенности, самые подходящие концентрации арабиногалактана для предполагаемого применения по настоящему изобретению являются концентрациями, составляющими от 3 до 5 мас. % полисахарида в водном растворе.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения арабиногалактан, используемый в предложенных композициях, является арабиногалактаном, полученным из лиственницы и относящимся к фармацевтически приемлемой категории. В частности, арабиногалактан, предпочтительно используемый в препаратах по настоящему изобретению (арабиногалактан CAS# 9036-66-2), имеет коммерческое название FiberAid® AG и производится компанией LAREX® (Cohasset, МС, США) по патенту США № 5756098. Этот арабиногалактан находится в форме тонкого белого порошка (молекулярная масса = 45 килодальтон), диспергируемого, но не полностью растворимого в холодной воде.
Все арабиногалактаны, выделенные из лиственницы, являются полисахаридами, не содержащими азота. Одна треть молекулы построена из главной цепи, относящейся к типу (1→3)-β-D-галактопиранана, в то время как остальные состоят из боковых групп, присоединенных по положению (1→6) к каждой единице галактозы, размер которой изменяется от моносахаридов до олигосахаридов. Распределение боковых групп неоднородно. Часто боковая группа представляет собой дисахарид β-D-Galp-(1→6)-β-D-Galp или β-L-Arap-(1→3)-α-L-Araf. Менее часто присутствует мономер β-D-Galp или мономер α-L-Araf. Единицы галактозы и арабинозы находятся в молярном соотношении приблизительно 6:1.
Морфологические исследования арабиногалактана показали, что этот полимер обладает большой конформационной свободой и может принимать много различных форм, но главная цепь обычно имеет жесткую структуру тройной спирали, в то время как боковые группы образуют гибкие ветви с множеством открытых гидроксильных групп (R. Chandrasekaran, S. Janaswamy, 2002, Carbohydrate Research). Это считается причиной, лежащей в основе мукоадгезивных особенностей полимера, которые делают его способным образовывать водородные связи с молекулами муцина глаза.
В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения глазная композиция помимо арабиногалактана также содержит одно или более средств, регулирующих тоничность, которое придает раствору желаемое значение осмолярности. Поскольку предложенный глазной раствор может быть изотоническим или слегка гипотоническим по отношению к слезной жидкости, регулирующие тоничность средства будут присутствовать в композиции в таком количестве, чтобы обеспечить осмолярность от 150 до 300 мосм/л. Предпочтительно упомянутое одно или более средств, регулирующих тоничность, выбрано из группы, состоящей из маннита, хлорида натрия, хлорида калия, декстрозы, борной кислоты и сорбита.
Поскольку арабиногалактан также становится стабильным в забуференных водных растворах с различным значением pH, другие ингредиенты, которые могут быть добавлены, подобно известным в области фармакологии, представляют собой одну или более офтальмологически приемлемую кислоту или основание, в качестве корректоров pH, и/или один или более буферов. В частности, подходящие буферы могут быть выбраны из группы, состоящей из фосфатного буфера, боратного буфера, цитратного буфера, бикарбонатного буфера, трисбуфера (тригидроксиметиламинометан). Кроме того, в композициях по изобретению могут с выгодой использоваться другие буферные системы.
Если продукт не упакован в единицы, содержащие одинаковые дозы, композиция также может содержать консерванты и антимикробные средства, за исключением бензалкония хлорида. Возможными консервантами, совместимыми с продуктом, в частности являются мертиолят натрия или тимеросал, ртуть-фенил нитрат или ртуть-фенил ацетат, фенилэтиловый спирт, метил-, этил- и пропилпарабен, хлоргексидина ацетат или глюконат и хлобутанол.
Наконец, к композициям, содержащим арабиногалактаны по изобретению, при необходимости могут добавляться даже комплексообразующие средства, такие как эдетаты или ЭДТА.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению глазного раствора, содержащего от 1 до 10 мас. % и предпочтительно от 3 до 5 мас. % арабиногалактана в водном растворе для производства глазной композиции с кератопротективной и восстанавливающей эпителий активностью. Как уже отмечалось, из состава упомянутой глазной композиции может быть исключен бензалкония хлорид, не создавая никаких проблем.
Конкретнее глазная композиция, полученная с применением арабиногалактана согласно настоящему изобретению, является искусственной слезой, показанной людям, пользующимся контактными линзами. В некоторых конкретных вариантах осуществления упомянутая глазная композиция является искусственной слезой, показанной для лечения кератоконъюнктивальных повреждений и воспалений и, в последнем случае, может конкретнее являться глазной композицией, рекомендуемой для лечения эрозий роговицы, вызванных применением контактных линз.
Ниже посредством неограничивающих примеров представлены некоторые примеры композиций, содержащих арабиногалактан, применимых в качестве искусственной слезы с кератопротективной и восстанавливающей эпителий активностью по изобретению.
Композиция 1 | |
арабиногалактан | 2 мас. % |
маннит | q.s. до 300 мОсм/кг |
фосфатный буфер с pH 7,4 | q.s. до 100 мас. % |
Композиция 2 | |
арабиногалактан | 3 мас. % |
маннит | q.s. до 300 мОсм/кг |
деионизированная вода | q.s. to 100 мас. % |
Композиция 3 | |
арабиногалактан | 6 мас. % |
NaCl | q.s. до 300 мОсм/кг |
деионизированная вода | q.s. to 100 мас. % |
Композиция 4 | |
арабиногалактан | 2 мас. % |
маннит | q.s. до 300 мОсм/кг |
Ртуть-фенил-нитрат | 0,002 мас. % |
фосфатный буфер с pH 5,9 | q.s до 100 мас. % |
Композиция 5 | |
арабиногалактан | 5 мас. % |
NaCl | q.s. до 300 мОсм/кг |
Мертиолят натрия | 0,008 мас. % |
деионизированная вода | q.s. до 100 мас. % |
Для приготовления вышеупомянутых композиций точно взвешенный полимер диспергировали в деионизированной воде или фосфатном буфере и продолжали перемешивать до полного растворения. К полученному таким образом раствору добавляли подходящие количества других наполнителей (маннита, NaCl и/или консерванта), продолжая перемешивать до полного растворения.
Композиции, полученные таким образом, можно стерилизовать путем фильтрования через мембрану с диаметром пор 0,22 мкм.
Конкретные характеристики настоящего изобретения, а также его преимущества станут более очевидными в отношении одного из конкретных вариантов его осуществления, описанных ниже исключительно для иллюстративных целей, вместе с результатами экспериментов, выполненных на них; также приведены данные для сравнения с известным уровнем техники. Некоторые экспериментальные результаты также проиллюстрированы приложенными чертежами, где:
Фиг. 1 показывает изменение вязкости композиций, содержащих арабиногалактан в водном растворе по настоящему изобретению, по мере того как меняется концентрация полисахарида;
Фиг. 2 показывает тенденцию времени сохранения на поверхности роговицы раствора, содержащего арабиногалактан по изобретению, причем время сохранения измерено с помощью определения флюоресцентного производного арабиногалактана;
Фиг. 3 показывает результаты пробы Ширмера I у кроликов, которым вводили атропина сульфат (AS), чтобы экспериментально вызвать сухость глаз; в один глаз упомянутых кроликов также вводили композицию, содержащую арабиногалактан по изобретению (AG-Sol), в качестве лечения;
Фиг. 4 показывает гистограмму результатов теста на повреждение эпителия роговицы (визуальный осмотр с использованием щелевой лампы после введения флюоресцеина) на тех же самых кроликах, что и на фиг. 3;
Фиг. 5 графически представляет результаты теста на заживление поражения роговицы, экспериментально вызванного у кроликов, которых затем лечили композицией по изобретению (AG) или, для сравнения, сахаридом камеди тамаринда (TSP) или гиалуроновой кислотой (HA);
Фиг. 6 и 6a графически представляют, с разной детализацией, результаты теста на заживление поражения роговицы, экспериментально вызванного как в тестах на фиг. 5, где композиция по настоящему изобретению (AG-Sol) сравнивается с подобным раствором, содержащим также бензалкония хлорид (AG-Bz); и
Фиг. 7 показывает результаты испытаний на цитотоксичность с точки зрения жизнеспособности клеток после контакта с раствором, содержащим арабиногалактан по изобретению (AG-Sol), или с подобным раствором, содержащим также бензалкония хлорид (AG-Bz).
Испытание на вязкость
Растворы арабиногалактозы (FiberAid® AG LAREX®, Cohasset, шт. Миннесота, США), далее называемой AG, в различных концентрациях (0,2; 0,5; 0,8; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9 и 10 мас. %) подвергали испытанию на вязкость, используя ротационный вискозиметр Rheostress RS 150 (Haake) с коаксиальными цилиндрами (Z40 and Z41) при постоянной температуре 25°C. Значения вязкости растворов представлены графически на фиг. 1 прилагаемых чертежей.
Реограммы получали для значений градиента скорости от 0 до 200 с-1 и по графикам оценивали корреляцию между усилием сдвига (τ) и градиентом скорости (γ) с помощью математической обработки, используя программное обеспечение Rheowin. Таким образом обнаружили, что растворы продукта AG имеют ньютоново реологическое поведение, и тиксотропия не присутствует.
Ньютоново поведение растворов AG вызвано тем, что они не вязкие - это желаемая особенность в случае растворов, которые вводятся в глаз человека, носящего контактные линзы; в результате жидкость проникает в пространство между линзой и роговицой, не вызывая нечеткости зрения.
Исследования мукоадгезии
1. Исследование мукоадгезии на твердой матрице
Мукоадгезивные свойства арабиногалактана по изобретению (FiberAid® AG, Larex®) оценивали, измеряя усилие, которое требуется, чтобы разделить две слизистые поверхности, между которыми помещен исследуемый образец. Слизистые поверхности состояли из водной дисперсии 25% желудочного муцина свиньи (TCI, Токио), адсорбированного на фильтровальной бумаге (Saettone et al., 1989, Int. J. Pharm., 51:203-212).
Используемое оборудование состояло из микрометрической шкалы, подвижной платформы и компьютеризированной системы, способной регистрировать усилие, необходимое, чтобы отделить две поверхности (исследуемый образец и слизистый слой), как функцию удлинения (программное обеспечение TP 5008, TiePie Engineering, Леуварден, Нидерланды).
Работу адгезии измеряли для твердых матриц, состоящих из изучаемого полисахаридного полимера, диаметром 13 мм и толщиной 1 мм, которые получали прессованием подходящего количества полимерного материала гидравлическим прессом (Perkin-Elmer) при давлении 3000 кг/см2.
Полученные результаты сравнивали с работой адгезии, измеренной с помощью твердых матриц того же размера, состоящих из полисахарида камеди тамаринда (TSP), известного из литературы как мукоадгезив, полученных тем же самым способом. Полученные результаты приведены в следующей таблице.
ТАБЛИЦА 1 | |||
Работа адгезии для исследуемых полимеров (среднее ± ошибка среднего, n = 20) | |||
AG | TSP | Муцин/муцин | |
Работа адгезии (эрг/см2) | 282,77 | 355,87 | 118,00 |
Стандартная ошибка | 23,60 | 41,73 | 9,00 |
2. Реологическая оценка прочности адгезии муцин-полимер
Чтобы исследовать мукоадгезивные свойства арабиногалактана (AG) более подробно, применяли метод Saettone et al. (Saettone et al., 1994, Journal of Ocular Pharmacology, 10:83-92) и Hassan и Gallo (Hassan, Gallo, 1990, Pharm. Res., 7:491-495), который состоит из измерения изменений вязкости, возникающих в дисперсии муцина после добавления полимера. По этому методу компонент вязкости, обусловленный биоадгезией (ηb), рассчитывается из уравнения ηb = ηt - ηm - ηp, где ηt, ηm и ηp - коэффициенты вязкости системы, муцина и полимера соответственно. Значение ηb затем нормализовывали согласно следующему уравнению Δη/η=ηb/ηp.
После этого измеряли изменения вязкости из-за взаимодействия муцин-полимер в водных растворах, содержащих: i) 15% муцина (ηm); ii) AG и другие полимеры в соответствующих эффективных концентрациях ηp, которые использовались как стандарт; iii) смеси муцин-полимер в тех же концентрациях, которые были указаны ранее (ηt).
Использовали следующие композиции:
1. Водный раствор желудочного муцина свиньи (MGS; TCI, Токио), 15% мас./мас.;
2. Водный раствор AG, 5% мас./мас. (FiberAid® AG, LAREX®);
3. Водный раствор TSP, 0,5% мас./мас. (Farmigea, Пиза);
4. Водный раствор гиалуроновой кислоты, 0,2% мас./мас. (Chemofin, Милан);
5. Водная дисперсия муцина, 15% мас./мас., и AG, 5% мас./мас.;
6. Водная дисперсия муцина, 15% мас./мас., и TSP 0,5% мас./мас.;
7. Водная дисперсия муцина, 15% мас./мас., и гиалуроновой кислоты, 0,2% мас./мас.
Визкозиметрические измерения выполняли с помощью ротационного вискозиметра Rheo-stress RS 150 (Haake) с коаксиальными измерительными цилиндрами (Z40 и Z41) при постоянной температуре 32°C. Реограммы получали при значениях градиента скорости от 0 до 500 с-1.
Растворы полимеров демонстрировали ньютоново поведение, и полученные графики использовали, чтобы оценить линейную корреляцию между усилием сдвига (τ) и градиентами скорости (обозначенными γ или D) посредством математической обработки, выполненной с помощью программного обеспечения Rheowin.
Гиалуроновая кислота, муцин и дисперсия муцин-полимер демонстрировали псевдопластическое поведение. Математическая корреляция полученных графиков, определенная с помощью программного обеспечения Rheowin, была следующей: τ=aDb. Вязкость в ньютоновых составах и кажущуюся вязкость псевдопластических составов вычисляли, выбирая определенное значение D, и затем получали τ из соответствующих уравнений (D=200 с-1).
Значения вязкости для всех композиций приведены ниже, в таблице 2, а значения параметра Δη/η для использованных полимеров приведены в таблице 3.
ТАБЛИЦА 2 | |||||
Вязкость исследуемых композиций | |||||
Композиция | МGS (% мас./мас.) | AG (% мас./мас.) | TSP (% мас./мас.) | Гиалуро-новая кислота (% мас./мас.) | η (мПа∙с) |
1 | 15,0 | - | - | - | 47,98 |
2 | - | 5,0 | - | - | 1,38 |
3 | - | - | 0,5 | - | 9,16 |
4 | - | - | - | 0,2 | 24,40 |
5 | 15,0 | 5,0 | - | - | 73,10 |
6 | 15,0 | - | 0,5 | - | 190,41 |
7 | 15,0 | - | - | 0,2 | 145,97 |
ТАБЛИЦА 3 | |||||
Δη/η исследуемых композиций | |||||
Композиция | МGS (% мас./мас.) | AG (% мас./мас.) | TSP (% мас./мас.) | Гиалуроновая кислота (% мас./мас.) | Δη/η |
5 | 15,0 | 5,0 | - | - | 17,21 |
6 | 15,0 | - | 0,5 | - | 14,55 |
7 | 15,0 | - | - | 0,2 | 3,02 |
Как показывают результаты, водный раствор 5% мас./мас. AG имеет намного более низкую вязкость (1,38 мПа∙с), чем полимеры, взятые в качестве стандарта (9,16 мПа∙с и 24,40 мПа∙с для TSP и HA соответственно), хотя нормализованное значение Δη/η AG имеет ту же самую величину, что и значение TSP. Это свидетельствует о том, что AG способна к различным видам взаимодействия со слизью, покрывающей поверхность конъюнктивы и роговицы глаза. Поэтому, несмотря на то, что AG - невязкий полимер, который не вызывает нечеткости зрения и не мешает использованию контактных линз, AG устанавливает взаимодействия, позволяющие продукту длительно сохраняться в преокулярной области, и тем самым обеспечивает длительную защиту и гидратацию поверхности роговицы.
Исследования взаимодействия контактных линз с полимером
Чтобы оценить степень взаимодействия контактных линз с исследуемым полимером, получали флюоресцентное производное арабиногалактана (FITC-AG), как описано ниже.
Точно взвешенное количество арабиногалактана (FiberAid® AG, Larex®), равное 1 г, растворяли в 10 мл диметилсульфоксида, содержащего несколько капель пиридина. К этому раствору добавляли 0,1 г флюоресцеина изотиоцианата (Sigma-Aldrich, Германия), затем - 20 мг дибутилтиндилаурата (Sigma-Aldrich, Германия). Полученную таким образом смесь нагревали в течение 2 часов до 95°C. После осаждения и промывки этанолом, чтобы удалить непрореагировавшие продукты, FITC-AG отфильтровывали и сушили при 80°C (A.N. de Belder & K. Granath, 1973, Carbohydrate Research, 30:375-378).
Для исследования готовили следующие растворы в деионизированной воде:
1. 5% мас./мас. FITC-AG;
2. Флюоресцеин натрия (SF) (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, США) 0,0223% мас./мас.
Концентрацию SF выбирали такой, чтобы он имел такую же флюоресценцию, что и 5% мас./мас. раствор FITC-AG. Для исследования использовали мягкие контактные линзы ежедневного ношения (Focus Dailies®, Ciba Vision, Германия).
Контактные линзы погружали в 1 мл искусственной слезы без белков, к которой добавляли 50 мкл 5% мас./мас. раствора FITC-AG или 0,0223% мас./мас. SF и оставляли в покое на 30 минут. Затем линзы промывали, погружая их в 100 мл искусственной слезы на 15 минут при медленном перемешивании магнитной мешалкой. После этого обработанные линзы осматривали с помощью лампы Вуда с длиной волны излучения 365 нм и сравнивали с необработанными контактными линзами в качестве стандарта.
Ни у одной линзы не было обнаружено видимых следов флюоресценции - это доказывает то, что полимер AG не удерживается на поверхности линз при использованных условиях.
Искусственная слеза имела следующий состав, выраженный в мг/100 мл деионизированной воды: MgCl2 - 4,75; CaCl2 7,97; KHCO3 - 260,00; NaCl - 754,00 (Burgalassi et al., 1999).
Тест на феномен папоротника
Самый внутренний слой слезной жидкости состоит из слизистых гликопротеинов, которые в нормальных условиях секретируются бокаловидными клетками конъюнктивы. Одной из самых важных физических особенностей этой слизи служит способность образовывать при высыхании при комнатной температуре кристаллы, напоминающие лист папоротника.
Различные аспекты кристаллизации слизи слез могут служить полезными признаками условий стабильности слезной пленки, и эти аспекты разделяют на четыре типа:
Тип I: рисунок «папоротника» однороден, между отдельными «листьями папоротника» нет промежутков. «Листья папоротника» крупные, с плотно расположенными ветвями.
Тип II: «листьев папоротника» все еще много, но отдельные «листья» более мелкие и не так широко ветвятся. Между «листьями» имеются заметные промежутки.
Тип III: феномен папоротника частичный: «листья папоротника» мелкие и слабо ветвятся; между «листьями» есть значительные промежутки.
Тип IV: феномен папоротника отсутствует, имеются нити или конгломераты, представляющие собой дегенеративный слизистый материал, смешанный со слущенными клетками.
Первые два вида феномена папоротника типичны для нормального глаза с хорошими состоянием слизистого слоя и слезной пленки. Тип III представляется переходной формой и указывает на трудность поддержания целостности и функций слизи. Тип IV указывает на выраженные изменения компонентов слезы.
Все глазные растворы, которые кристаллизуют в форме листьев папоротника, сравнимых с типами I и II, структурно подобны слизистым гликопротеинам, продуцируемым бокаловидными клетками конъюнктивы.
Таким образом, тест на феномен папоротника выполняли, чтобы оценить возможную способность AG кристаллизоваться с характеристиками, подобными таковым слизи, присутствующей на поверхности глаза. Тест состоял из высушивания при комнатной температуре (25±1°C) в течение 24 ч на предметном стекле ранее полученной смеси, которая состояла из 10 мкл 2,5% мас./мас. раствора AG и 2 мкл искусственной слезы.
2,5%-й раствор AG получали путем диспергирования при перемешивании подходящего количества полимера (FiberAid® AG, Larex®) в деионизированной воде. Остаток после высушивания изучали с помощью поляризационного микроскопа Reichert-Jung Microstar с 10-кратным увеличением.
В результате кристаллизации раствора AG образовывались подобные папоротнику разветвленные структуры, очень схожие со структурами, полученными из слезной жидкости человека. Полученный результат, также подтвержденный тестами на реологические взаимодействия, подкрепляет гипотезу, согласно которой исследуемый полимер совместим с гликопротеиновыми структурами глазной слизи. Следовательно, можно предполагать, что AG может заменить природный слизистый компонент при недостатке последнего из-за патологических причин.
Биологические тесты
1. Оценка времени сохранения на поверхности роговицы
В данном исследовании использовали флюоресцентное производное арабиногалактана (FITC-AG), полученное как описано выше в разделе об исследованиях взаимодействия контактных линз с полимером.
Количественное определение FITC-AG в биологических пробах было выполнено посредством флюориметрического анализа. Оборудование состояло из детектора флюоресценции Shimadzu RF-551 с подходящим программным обеспечением. Детекция происходила при длине волны возбуждения 490 нм и длине волны эмиссии 514 нм.
Тест выполняли на новозеландских кроликах-альбиносах с массой 2-2,5 кг. В нижний конъюнктивальный мешок кроликов вводили 50 мкл водной композиции 5% мас./мас. FITC-AG. Через подходящие временные интервалы после инстилляции (1, 3, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 мин) отбирали пробы слезы (1,0 мкл) у крайней части нижнего конъюнктивального мешка посредством микрокапилляра (Microcaps, Drummond Scientific, шт. Нью-Джерси, США), избегая любого контакта с эпителием роговицы. Пробы слезы переносили в пробирки Eppendorf и затем исследовали посредством флюориметрического анализа после разбавления 50 мкл воды.
На прилагающейся фиг. 2 показано процентное ослабление флюоресценции FITC-AG в слезной жидкости с течением времени; за 100% принята флюоресценция продукта через 1 мин. Флюоресценция всегда была высокой через 10 мин после введения, уменьшалась через 20 мин и все еще поддавалась измерению через 60 мин, что указывает на длительное сохранение AG в прекорнеальной области.
2. Индукция и лечение синдрома «сухого глаза»
В данном исследовании использовали раствор арабиногалактана (FiberAid® AG, Larex®) в воде, далее называемый AG-Sol, с концентрацией AG 5% мас./мас., который был сделан путем добавления изотонически подходящего количества маннита (4,41% мас./мас.) и имел pH 6,46.
Для получения композиции AG-Sol точно взвешенный полимер диспергировали в деионизированной воде (Milli-Q, Millipore), и полученный таким образом раствор нагревали до 80°C в течение 30 минут при перемешивании магнитной мешалкой. После охлаждения добавляли маннит.
Полученный таким образом раствор фильтровали в вытяжном шкафу с ламинарным потоком воздуха через стерильные фильтры (Minisart Sartorius) с размером пор 0,22 мкм и упаковывали в стеклянные флаконы.
Чтобы оценить влияние арабиногалактана на слезотечение, в случаях повреждения эпителия роговицы, вызванного синдромом «сухого глаза», выполняли эксперимент in vivo.
Тесты выполняли, используя новозеландских кроликов-альбиносов с массой 2-2,5 кг.
В оба глаза животных 3 раза в день (в 9:00, 13:00 и 17:00) 5 дней подряд закапывали одну каплю 1,0% водного раствора сульфата атропина (AS), чтобы уменьшить образование слезы и вызвать «сухой глаз» (S. Burgalassi et al., 1999, Ophthalm. Res., 31, 229-235). Через 5 мин после каждого введения AS в правый глаз животных инстиллировали 50 мкл композиции AG-Sol.
Животных подвергали пробе Ширмера I в день 0 (до лечения) и во 2-й, 3-й, 4-й и 5-й день после начала лечения. Тест предусматривал измерение количества секретируемой слезы один раз в день. Определение выполняли перед каждым введением растворов (AS и AG-Sol) посредством полосок фильтровальной бумаги (Alfa Intes), которые помещали в нижний свод конъюнктивы каждого глаза кролика. Степень подъема слезы вдоль полоски фильтровальной бумаги измеряли в мм. Значения, полученные для глаз, обработанных только сульфатом атропина, сравнивали с полученными для глаз, обработанных раствором арабиногалактана по изобретению.
Исходное значение секреции слезы измеряли в группе фармакологического лечения.
Полученные результаты изображены графически на фиг. 3 прилагающихся чертежей. На фигуре показано, что раствор AG-Sol защищает против развития «сухого глаза».
Кроме того, в 3-й, 4-й и 5-й дни после начала лечения степень повреждения эпителия роговицы, вызванного сухим глазом, оценивали с помощью осмотра с щелевой лампой, оборудованной синим светофильтром, после окраски роговицы 10 мкл водного 1% мас./мас. раствора флюоресцеина. В случае повреждения эпителия на поверхности роговицы наблюдались флюоресцирующие области.
Полученные результаты приведены ниже, в таблице 4, как процентная доля глаз, имеющих флюоресценцию, от общего количества обработанных глаз. Те же результаты изображены в виде гистограммы на прилагающейся фиг. 4, на которой графически сравнивается процентная доля глаз, имеющих флюоресценцию после лечения раствором AG-Sol, по отношению к процентной доле глаз, имеющих флюоресценцию, у контрольных животных, которые получали только AS.
По результатам, приведенным в таблице 4 и на фиг. 4, можно заметить, что у нелеченых животных процентная доля глаз, имеющих флюоресценцию, увеличивалась день за днем и к 5-му дню достигла почти 60%, в то время как у животных, леченных раствором AG-Sol, процентная доля глаз, имеющих флюоресценцию, между 4-м и 5-м днем лечения оставалась постоянной, причем намного более низкой - примерно 17%.
3. Оценка способности к восстановлению эпителия
Тест, о котором рассказывается ниже, позволяет оценить время устранения повреждения роговицы кролика после введения следующих композиций:
1. Водный раствор AG-Sol (5% AG, 4,41% маннита);
2. Полисахарид TS (TSP), 0,04% водный раствор;
3. Гиалуроновая кислота (HA), 0,00144% водный раствор.
Нужно отметить, что целью продуктов по изобретению является создание заместителей слезной жидкости, не столь вязких, как искусственная слеза из известного уровня техники, основанных на полисахаридах так, чтобы они были наиболее применимыми для людей, пользующихся контактными линзами, поэтому концентрация эталонных растворов 2) и 3), содержащих TSP и HA, была выбрана такой, чтобы создать растворы с тем же самым реологическим поведением (то есть ньютоновским) и той же вязкостью, что и раствор AG-Sol.
Тест проводили на новозеландских кроликах-альбиносах с массой 2-2,5 кг. Кроликов анестезировали внутримышечной инъекцией (0,15 мл/кг) Zoletil 100® (Laboratories Virdac, Франция), и глаз удерживали в открытом состоянии, используя блефаростат, и анестезировали его поверхность, инстиллируя 10 мкл оксибупрокаина гидрохлорида (Novesina®, MiPharm, Италия).
Чтобы вызвать поражение роговицы, бумажный микробиологический диск диаметром 6 мм, пропитанный 10 мкл н-гептанола, помещали в центральную область роговицы на 60 секунд. После удаления диска поверхность глаза тщательно промывали 1 мл физиологического раствора (Burgalassi et al., 2000, Eur. J, Ophthalmol., 10, 71-76).
В моменты времени 0 (немедленно после удаления пропитанной бумаги и промывки) и через 3, 7, 18, 24, 27, 29, 31, 34, 41, 44, 48 и 51 час после создания поражения поверхность глаза окрашивали 10 мкл водного 1% мас./мас. раствора флюоресцеина натрия, и диаметр поражения измеряли с помощью специального микрометра.
Обработанные животные получали 100 мкл исследованных растворов в поврежденный глаз 5 раз в день (в 9:00, 11:00, 13:00, 15:00 и 17:00).
В одной группе животных поражению роговицы позволяли зажить самостоятельно; эту группу использовали в качестве контрольной.
На фиг. 5 прилагающихся чертежей графически изображена тенденция заживления роговицы в группах животных в зависимости от времени. Данные представлены в виде снижения процента площади поражения, где за 100% принята площадь в момент 0. Те же данные приведены в цифровой форме в таблице 5 ниже.
По вышеупомянутой таблице, а также по фиг. 5 можно заметить, что начиная с 27 часов после введения композиций, только композиция по настоящему изобретению, AG-Sol, показывает скорость восстановления, значительно отличающуюся от контрольного значения. Фактически AG-Sol демонстрирует статистически значимые различия через 27, 29, 31, 34 и 41 час после начала лечения, а для других композиций разница становится статистически заметной только для TSP после 29 часов.
4. Оценка восстанавливающей эпителий способности в присутствии бензалкония хлорида
В тесте оценивали время заживления поражения роговицы кролика после введения следующих композиций:
1). Водный раствор AG-Sol (5% AG, 4,41% маннита).
2). Водный раствор AG-Bz (5% AG, 4,00% маннита, 0,01% хлорида бензалкония).
Тест проводили на новозеландских кроликах-альбиносах с массой 2-2,5 кг. Кроликов анестезировали внутримышечной инъекцией (0,15 мл/кг) Zoletil 100® (Laboratories Virdac, Франция), и глаз удерживали в открытом состоянии, используя блефаростат, и анестезировали поверхность, инстиллируя 10 мкл оксибупрокаина гидрохлорида (Novesina®, MiPharm, Италия).
Чтобы вызвать поражение роговицы, бумажный микробиологический диск диаметром 6 мм, пропитанный 10 мкл н-гептанола, помещали в центральную область роговицы на 60 секунд. После удаления диска поверхность глаза тщательно промывали 1 мл физиологического раствора (Burgalassi et al., 2000, Eur. J, Ophthalmol., 10, 71-76).
В момент времени 0 (немедленно после удаления пропитанной бумаги и промывки) и через 3, 7, 18, 24, 27, 29, 31, 34, 41, 44, 48 и 51 час после создания поражения поверхность глаза окрашивали 10 мкл водного 1% мас./мас. раствора флюоресцеина натрия, и диаметр поражения измеряли с помощью специального микрометра.
Обработанным животным вводили в поврежденный глаз 100 мкл исследованных растворов 5 раз в день (в 9:00, 11:00, 13:00, 15:00 и 17:00).
В одной группе животных поражению роговицы позволяли зажить самостоятельно; эту группу использовали в качестве контрольной.
На фиг. 6 и 6a с различной степенью точности графически показана тенденция заживления поражений роговицы в группах животных с течением времени. Данные представлены в виде снижения процента площади поражения, где за 100% принята площадь в момент 0.
Можно заметить, что наличие хлорида бензалкония модифицирует скорость восстановления AG, снижая ее: полное заживление у животных, которых лечили композицией AG-Bz, происходило после 51 часа, в то время как у животных, леченных AG-Sol, заживление происходило уже спустя 44 часа. Именно поэтому применение обоих продуктов в композиции, направленной на защиту роговицы, нецелесообразно.
Гистологическая оценка леченых роговиц
Чтобы оценить, привел ли процесс восстановления эпителия помимо обеспечения полного заживления экспериментально вызванных поражений также к правильному наслоению эпителиальных клеток с воссозданием природного строения роговицы, выполняли гистологическое исследование.
Биоптаты роговицы, взятые через 24 часа после создания поражения роговицы, после полного заживления (когда флюоресцеин переставал обнаруживаться на эпителии) и спустя 1 неделю после заживления, фиксировали в 10% растворе параформальдегида в 0,1 М фосфатном буфере с pH 7,4. Затем пробы подвергали нескольким промывкам буфером в течение 12 часов, обезвоживали в батарее растворов этилового спирта увеличивающейся концентрации и заливали при 4°C в специальную смолу для световой микроскопии (JB-4, Embedding kit, Polysciences Inc.). Залитую в смолу ткань разрезали микротомом и окрашивали по Нисслю, после чего подвергали микроскопии.
Через 24 часа после создания поражения становились очевидными признаки физиологического восстановительного механизма в виде перемещения и миграции прилежащих интегральных эпителиальных клеток в поврежденную область с формированием монослоя. Эпителий восстанавливал природную толщину (55-60 мкм в центральной области роговицы) и слоеное строение только после полного заживления, когда физиологический механизм слущивания клеток восстанавливался и полное покрытие минус-области и регенерация эпителиальных элементов обеспечивали восстановление нормальных структурных характеристик. Состояние оставалось неизменным через неделю после заживления - это указывает на то, что процесс регенерации завершен.
Лечение, произведенное после создания поражения роговицы, выполненное теми же продуктами, о которых сообщалось в предыдущем разделе 3, посвященном биологическим тестам, привело к уменьшению времени заживления поражения в различной степени в зависимости от используемого продукта. Это привело к предположению о различном влиянии используемых полимеров на механизм репарации. Поэтому стало необходимым исследовать фазы восстановления эпителия, чтобы выявить любые различия в морфологическом аспекте ткани.
С этой целью метод оценки восстановления эпителия (раздел 3, биологические тесты) повторили, создавая поражение и производя лечение полимерными композициями, описанными выше. Животных забивали перед полным заживлением поражения роговицы, то есть в момент, когда используемое оборудование не могло более измерять поражение, но задержка флюоресцеина на поверхности глаза все еще определялась визуально.
Биоптаты роговицы, получившей такое лечение, подвергали гистологическому исследованию (процедура была такой же, как описано выше), и в каждом случае измеряли толщину восстановленного эпителия.
Измерение каждый раз выполняли на одном и том же расстоянии от края возобновления роста, и акцент делали на различиях в толщине эпителия, преобразованного после различных воздействий. Фактически были получены следующие результаты:
- нелеченый контроль (самостоятельное заживление) - 6 мкм;
- проба, обработанная AG-Sol (5% AG, 4,41% маннита) - 18 мкм;
- проба, обработанная 0,5% раствором полисахарида TS - 18 мкм;
- проба, обработанная 0,2% раствором гиалуроновой кислоты - 12 мкм.
Эти результаты показывают, что в каждом из наблюдаемых случаев эпителий, готовый воссоздавать дефектную область, еще не имел физиологической толщины, хотя в пробах, обработанных композициями AG-Sol и полисахарида TS, толщина эпителия значительно превышала его толщину в пробах, которые были подвергнуты самостоятельному заживлению.
Наблюдение за соответствующими изображениями (не показаны) также выявило морфологические различия между пробами роговицы. Фактически существуют значительные различия в компоновке нового эпителия в четырех изученных случаях.
- Образец, полученный из контрольного глаза, демонстрирует не очень хорошо организованное строение, наслоение слабое или не выраженное.
- Эпителий, обработанный композицией AG-Sol, продемонстрировал большое сходство с природным эпителием в плане тканевой структуры.
- Проба, обработанная полисахаридом TS, содержала плохо стратифицированную новообразованную ткань, несмотря на то, что толщина этого эпителия была такой же, как толщина эпителия в пробе, обработанной AG-Sol; на деле часто обнаруживали несколько крупных клеток, намного большего размера, чем в норме.
- Наконец, лечение HA привело к дискретному наслоению нового эпителия, даже если окончательная полученная толщина была меньше.
Эти результаты заставляют прийти к заключению, что более высокая скорость заживления поражения роговицы после лечения композицией, содержащей AG, обусловлена стимуляцией регенерации эпителиальных элементов, которую вызывает этот продукт. Более высокая способность эпителиальных клеток к репликации приводит к раннему наслоению ткани, которая, таким образом, позволяет контролировать большее количество клеток, чтобы покрыть дефектную зону.
Исследования цитотоксичности
Оценивали цитотоксичность растворов, содержащих AG в отдельности или вместе с бензалкония хлоридом (Bz). Исходные растворы полимера готовили (1. 5% мас./мас. AG; 2. 5% мас./мас. AG + 0,01% мас./мас. Bz) непосредственно в модифицированной Иглзом среде Дальбекко (DMEM, Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури, США). Эти растворы затем разбавляли 1:2, 1:5, 1:10, 1:100 и 1:1000, по-прежнему используя DMEM.
Использовали клеточную линию, состоящую из эпителиальных клеток роговицы кролика (трансформированная RCE SV40, N. 95081046, ECACC, G.B). Линия RCE была создана путем заражения первичных культур эпителиальных клеток роговицы кролика рекомбинантным ретровирусом SV-40. Клетки имели типичную «мощеную» морфологию эпителия и способность к наслоению, а также развитие десмосом и микроворсинок.
Питательной средой для клеток была модифицированная Иглзом среда Дальбекко (DMEM, Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури, США) с добавкой питательной смеси Ham F12 (1:1), L-глутамина (1% об./об., 2 мМ), пенициллина (100 МЕ/мл), стептомицина (0,1 мг/мл), амфотерицина B (0,25 мкг/мл), инактивированной высокой температурой сыворотки коровьих эмбрионов (15% об./об.) (Gibco, Великобритания), инсулина (5 мкг/мл), эпидермального фактора роста (10 нг/мл) (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури, США). Клетки росли при 37°C в насыщенной водяными парами атмосфере, содержащей 5% CО2.
Оценку степени токсичности растворов, тестируемых на клетках RCE, выполняли посредством колориметрического способа, используя имеющийся в продаже реактив для оценки пролиферации клеток WST-1 (Roche Diagnostics® S.p.A., Монца). Тест основан на расщеплении из-за активности митохондрий соли тетразолия WST-1 до растворимого окрашенного соединения (формазана). Поскольку эта трансформация может быть произведена только живыми клетками, количество полученного формазана прямо пропорционально количеству живых клеток.
Клетки RCE помещали на 96-луночные планшеты (Coming Costar® Italia, Милан) по 5×103 клеток на лунку. Через 24 часов при 90%-м слиянии питательную среду удаляли и заменяли исследуемым раствором (100 мкл раствора). Через 60 минут контакта (при 37°C, в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CО2) реакционную среду удаляли, и клетки дважды промывали DMEM F12; затем в каждую лунку добавляли 100 мкл свежей питательной среды и 10 мкл реактива WST-1. Клетки инкубировали еще 2 часа (при 37°C, в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CО2), и планшеты осторожно встряхивали в течение 9 секунд; спектральную поглощательную способность среды измеряли при 450 нм, используя подходящий спектрофотометр (Microtiter reader 550®, Bio-Rad Laboratories, Геркулес, Калифорния). Оптимальное время инкубации с реактивом WST-1 определили в ряде предварительных экспериментов.
Показания спектрофотометра определяли по сравнению с «холостой» лункой, содержащей только смесь питательной среды и WST-1 (100 и 10 мкл, соответственно) без клеток. Результаты выражали в виде процента спектральной поглощательной способности обработанных лунок (Abstr) по отношению к необработанным лункам (контроль, Absс), которые содержали клетки, обработанные только средой без фармацевтического продукта, по следующей формуле:
Результаты изображены графически на фиг. 7, в которой жизнеспособность клеток выражена как процент по отношению к логарифму концентрации AG, если клетки были обработаны растворами, содержащими только AG или смесь AG + Bz. Все проверенные концентрации AG не проявляли никакой цитотоксичности. Добавление Bz, прежде всего в более высоких концентрациях, вызвало увеличение токсичности. Таким образом, присутствие бензалкония хлорида приводит к существенной цитотоксичности и, кроме того, как показано в экспериментах in vivo, также снижает восстанавливающую эпителий активность AG.
Настоящее изобретение было раскрыто по отношению к некоторым конкретным вариантам осуществления, но нужно понимать, что специалист в данной области техники может произвести изменения или модификации, не отступая от объема прилагаемой формулы изобретения.
Claims (16)
1. Глазной раствор для восстановления эпителия роговицы, состоящий из: водного раствора, содержащего от 1 до 10% масс. арабиногалактана, отличающийся тем, что водный раствор не содержит консерванта.
2. Глазной раствор по п. 1, содержащий от 3 до 5% масс. арабиногалактана в водном растворе.
3. Глазной раствор по п. 1, в котором указанный арабиногалактан является арабиногалактаном, полученным из лиственницы и относящимся к фармацевтически приемлемой категории.
4. Глазной раствор по п. 1, также содержащий одно или более средств, регулирующих тоничность.
5. Глазной раствор по п. 4, в котором указанное одно или более средств, регулирующих тоничность, присутствуют в водном растворе в таком количестве, чтобы получить раствор с осмолярностью от 150 до 300 мОсм/л.
6. Глазной раствор по п. 5, в котором указанное одно или более средств, регулирующих тоничность, выбраны из группы, состоящей из следующих: маннит, хлорид натрия, хлорид калия, декстроза, борная кислота и сорбит.
7. Глазной раствор по п. 1, дополнительно содержащий одну или более офтальмологически приемлемых кислот или оснований в качестве корректоров pH.
8. Глазной раствор по п. 1, дополнительно содержащий один или более буферов.
9. Глазной раствор по п. 8, в котором указанный буфер выбирают из группы, состоящей из следующих: фосфатный буфер, боратный буфер, цитратный буфер, бикарбонатный буфер, трисбуфер (тригидроксиметиламинометан).
10. Глазной раствор по п. 1, дополнительно содержащий одно или более комплексообразующих средств.
11. Глазной раствор по п. 10, в котором указанное комплексообразующее средство представляет собой ЭДТА.
12. Применение глазного раствора для восстановления эпителия роговицы, где указанный глазной раствор содержит от 1 до 10% масс. арабиногалактана и где указанный глазной раствор не содержит консерванта.
13. Применение по п. 12, где упомянутый глазной раствор содержит от 3 до 5 мас. % арабиногалактана.
14. Применение по п. 12, где упомянутый глазной раствор является искусственной слезой, рекомендованной для людей, пользующихся контактными линзами.
15. Применение по п. 12, где упомянутый глазной раствор представляет собой искусственную слезу для лечения керато-конъюнктивальных поражений.
16. Применение по п. 15, где упомянутая искусственная слеза предназначена для лечения эрозий роговицы, вызванных применением контактных линз.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000443A ITRM20050443A1 (it) | 2005-08-12 | 2005-08-12 | Preparati oftalmici a base di polisaccaridi mucoadesivi con capacita' riepitelizzante della cornea. |
ITRM2005A000443 | 2005-08-12 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008109212/15A Division RU2493854C2 (ru) | 2005-08-12 | 2006-08-10 | Глазные композиции, содержащие мукоадгезивные полисахариды, способные стимулировать восстановление эпителия роговицы |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013129222A RU2013129222A (ru) | 2015-01-10 |
RU2663449C2 true RU2663449C2 (ru) | 2018-08-06 |
Family
ID=37517282
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008109212/15A RU2493854C2 (ru) | 2005-08-12 | 2006-08-10 | Глазные композиции, содержащие мукоадгезивные полисахариды, способные стимулировать восстановление эпителия роговицы |
RU2013129222A RU2663449C2 (ru) | 2005-08-12 | 2013-06-26 | Глазные композиции, содержащие мукоадгезивные полисахариды, способные стимулировать восстановление эпителия роговицы |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008109212/15A RU2493854C2 (ru) | 2005-08-12 | 2006-08-10 | Глазные композиции, содержащие мукоадгезивные полисахариды, способные стимулировать восстановление эпителия роговицы |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8664197B2 (ru) |
EP (1) | EP1912707B1 (ru) |
JP (1) | JP5301271B2 (ru) |
KR (1) | KR101377303B1 (ru) |
CN (2) | CN101242875A (ru) |
AU (1) | AU2006281042B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0614998A2 (ru) |
CA (1) | CA2618871C (ru) |
DK (1) | DK1912707T3 (ru) |
ES (1) | ES2586688T3 (ru) |
IL (1) | IL189336A (ru) |
IT (1) | ITRM20050443A1 (ru) |
RU (2) | RU2493854C2 (ru) |
SI (1) | SI1912707T1 (ru) |
SM (1) | SMP200800015B (ru) |
WO (1) | WO2007020671A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200801395B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITRM20050443A1 (it) * | 2005-08-12 | 2007-02-13 | Opocrin Spa | Preparati oftalmici a base di polisaccaridi mucoadesivi con capacita' riepitelizzante della cornea. |
IT1393402B1 (it) * | 2008-08-28 | 2012-04-20 | Sooft Italia Spa | Uso di enhancer eventualmente con riboflavina, nonche' relative composizioni oftalmiche per cross-linking corneale del cheratocono o di altre patologie ectasiche corneali |
WO2012085165A1 (en) * | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Recopharma Ab | Tear substitutes |
US9327037B2 (en) | 2011-02-08 | 2016-05-03 | The Johns Hopkins University | Mucus penetrating gene carriers |
CA2863632C (en) * | 2012-01-19 | 2017-07-11 | The Johns Hopkins University | Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration |
US10335500B2 (en) | 2014-05-12 | 2019-07-02 | The Johns Hopkins University | Highly stable biodegradable gene vector platforms for overcoming biological barriers |
US20180098937A1 (en) * | 2016-10-12 | 2018-04-12 | Ps Therapies Ltd | Artificial tear, contact lens and drug vehicle compositions and methods of use thereof |
IT201900018929A1 (it) | 2019-10-15 | 2021-04-15 | Md Italy Srl | “composizione ed uso di una soluzione oftalmica a base di acido ialuronico ed arabinogalattano” |
US20240252429A1 (en) * | 2021-05-14 | 2024-08-01 | Ocumedic, Inc. | Extended-wear silicone hydrogel contact lenses and uses thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4039662A (en) * | 1975-12-04 | 1977-08-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic solution |
US6008170A (en) * | 1996-03-29 | 1999-12-28 | Tomey Technology Corporation | Contact lens cleaning solution and method for cleaning contact lenses using the same |
WO2003092706A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Sifi S.P.A. | Re-epithelializing pharmaceutical compositions comprising xanthan gum |
RU2241444C1 (ru) * | 2003-10-21 | 2004-12-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова | Капли для лечения синдрома сухого глаза (варианты) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4039622A (en) * | 1974-11-04 | 1977-08-02 | Exxon Research And Engineering Company | Catalytic process for NOX reduction under lean conditions |
US5756098A (en) | 1995-12-12 | 1998-05-26 | The University Of Montana | Methods for the extraction of phytochemicals from fibrous plants in the absence of solvent |
US6552024B1 (en) * | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
EP2213308A1 (en) * | 2001-08-10 | 2010-08-04 | Toray Industries Inc. | Eyedrop comprising agar |
RU2262342C1 (ru) * | 2004-03-02 | 2005-10-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт химии и технологии полимеров имени академика В.А. Каргина с опытным заводом" (ФГУП "НИИ полимеров") | Композиция для обработки и хранения мягких контактных линз |
JP5046146B2 (ja) * | 2004-12-22 | 2012-10-10 | 洋美 芦野 | 微小血管新生阻害物質及びその製造法 |
ITRM20050443A1 (it) * | 2005-08-12 | 2007-02-13 | Opocrin Spa | Preparati oftalmici a base di polisaccaridi mucoadesivi con capacita' riepitelizzante della cornea. |
-
2005
- 2005-08-12 IT IT000443A patent/ITRM20050443A1/it unknown
-
2006
- 2006-08-10 ZA ZA200801395A patent/ZA200801395B/xx unknown
- 2006-08-10 CA CA2618871A patent/CA2618871C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-10 CN CNA2006800293665A patent/CN101242875A/zh active Pending
- 2006-08-10 BR BRPI0614998-7A patent/BRPI0614998A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-08-10 WO PCT/IT2006/000616 patent/WO2007020671A2/en active Application Filing
- 2006-08-10 CN CN201610135827.2A patent/CN105816476A/zh active Pending
- 2006-08-10 AU AU2006281042A patent/AU2006281042B2/en not_active Ceased
- 2006-08-10 EP EP06780611.7A patent/EP1912707B1/en active Active
- 2006-08-10 RU RU2008109212/15A patent/RU2493854C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-08-10 SM SM200800015T patent/SMP200800015B/it unknown
- 2006-08-10 US US12/063,623 patent/US8664197B2/en active Active
- 2006-08-10 ES ES06780611.7T patent/ES2586688T3/es active Active
- 2006-08-10 KR KR1020087004406A patent/KR101377303B1/ko active IP Right Grant
- 2006-08-10 DK DK06780611.7T patent/DK1912707T3/en active
- 2006-08-10 JP JP2008525730A patent/JP5301271B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-10 SI SI200632091A patent/SI1912707T1/sl unknown
-
2008
- 2008-02-07 IL IL189336A patent/IL189336A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-06-26 RU RU2013129222A patent/RU2663449C2/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4039662A (en) * | 1975-12-04 | 1977-08-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic solution |
US6008170A (en) * | 1996-03-29 | 1999-12-28 | Tomey Technology Corporation | Contact lens cleaning solution and method for cleaning contact lenses using the same |
WO2003092706A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Sifi S.P.A. | Re-epithelializing pharmaceutical compositions comprising xanthan gum |
RU2241444C1 (ru) * | 2003-10-21 | 2004-12-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова | Капли для лечения синдрома сухого глаза (варианты) |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Ubels JL et al. Effects of preservative-free artificial tear solutions on corneal epithelial structure and function // Arch Ophthalmol. 1995, Mar; 113(3):371-8. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0614998A2 (pt) | 2011-04-26 |
RU2008109212A (ru) | 2009-09-20 |
JP5301271B2 (ja) | 2013-09-25 |
CA2618871A1 (en) | 2007-02-22 |
EP1912707B1 (en) | 2016-05-25 |
ES2586688T3 (es) | 2016-10-18 |
WO2007020671A2 (en) | 2007-02-22 |
WO2007020671A3 (en) | 2007-12-27 |
SMAP200800015A (it) | 2008-03-05 |
EP1912707A2 (en) | 2008-04-23 |
RU2013129222A (ru) | 2015-01-10 |
WO2007020671B1 (en) | 2008-01-31 |
AU2006281042A1 (en) | 2007-02-22 |
JP2009504635A (ja) | 2009-02-05 |
CA2618871C (en) | 2014-09-30 |
SI1912707T1 (sl) | 2016-09-30 |
WO2007020671A8 (en) | 2007-05-24 |
ITRM20050443A1 (it) | 2007-02-13 |
AU2006281042B2 (en) | 2012-01-12 |
US20100160252A1 (en) | 2010-06-24 |
CN101242875A (zh) | 2008-08-13 |
IL189336A0 (en) | 2008-06-05 |
US8664197B2 (en) | 2014-03-04 |
SMP200800015B (it) | 2008-03-05 |
KR20080037686A (ko) | 2008-04-30 |
RU2493854C2 (ru) | 2013-09-27 |
ZA200801395B (en) | 2009-09-30 |
DK1912707T3 (en) | 2016-08-29 |
IL189336A (en) | 2015-09-24 |
CN105816476A (zh) | 2016-08-03 |
KR101377303B1 (ko) | 2014-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2663449C2 (ru) | Глазные композиции, содержащие мукоадгезивные полисахариды, способные стимулировать восстановление эпителия роговицы | |
EP2197456B1 (en) | Ophthalmic compositions based on tamarind seed polysaccharide and hyaluronic acid | |
CA2630193C (en) | Pharmaceutical composition free from dexpanthenol, calcium ions, and phosphate, and use of calcium chelating agent and ophthalmologically compatible viscosity regulator | |
RU2700927C2 (ru) | Офтальмологическая композиция, содержащая циклоспорин и трегалозу | |
CN108697635B (zh) | 用于治疗与角膜-结膜表面改变有关的眼病的眼科组合物 | |
EP1128809B1 (en) | Aqueous ophthalmic formulations comprising chitosan | |
EP3682867A1 (en) | Lutein-containing ophthalmic composition | |
KR20230019108A (ko) | 안구건조증 치료용 마이크로에멀젼 | |
KR20190004275A (ko) | 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 염의 상승 작용 조합을 포함하는 안과 조성물 | |
Singh | Review of various lacrimomimetics: making the appropriate choice |