KR20190073156A - 세막사닙을 포함하는 황반 변성 치료용 점안제 조성물 - Google Patents

세막사닙을 포함하는 황반 변성 치료용 점안제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세막사닙을 포함하는 황반 변성 치료용 점안제 조성물에 관한 것으로, 주사기 등의 사용 없이 안구체 표면에 투여하여 황반에 세막사닙을 전달할 수 있는바, 환자의 편의성이 증대되고, 또한 효과적으로 황반 변성의 치료에 사용할 수 있다.

Description

세막사닙을 포함하는 황반 변성 치료용 점안제 조성물{Eye drop composition for treating macular degeneration comprising semaxanib}
본 발명은 세막사닙을 포함하는 황반 변성 치료용 점안제 조성물에 관한 것이다.
황반(macular)은 눈의 안쪽 망막의 중심부에 위치한 신경 조직이며, 시세포의 대부분이 이곳에 모여 있고 물체의 상이 맺히는 곳이로 시력에 대단히 중요한 역할을 담당하고 있다. 이러한 황반은 나이의 증가, 가족력, 흡연 등 여러 가지 이유로 변성이 일어나는데, 이에 따라 시력장애를 일으키는 질환을 황반 변성(macular degeneration)이라 한다. 황반 변성의 정도에 따라 시력 감소, 중심 암점, 변시증 등이 일어날 수 있으며, 심하면 실명에 이를 수 있다.
현재 이러한 황반 변성을 치료하기 위한 의약품으로는 대부분 항체 또는 재조합 단백질로 고가일 뿐만 아니라 유리체 내에 주사를 통한 시술이 필요하다는 문제가 있다.
주사를 통한 시술 외에는 일반적인 눈 질환, 예를 들어 안구 건조증 등에 사용되는 점안제 형태의 치료제를 고려할 수 있다. 점안제는 눈 표면에 주사기 등의 사용 없이 환자가 직접 투여할 수 있다는 점에서 사용의 편의성이 높다. 그러나, 황반 변성을 치료하기 위해서는 치료제가 황반에 이르러야 하는데, 항체 또는 재조합 단백질은 안구체를 통과하여 황반에 이르기가 어렵기 때문에 점안제 형태를 고려하기 어렵다. 또한, 이는 항체 또는 재조합 단백질을 주사를 통하여 투여하는 원인이기도 하다.
한편, 세막사닙(semaxanib)은 아래의 구조를 가지는 화합물로서, 국제출원번호 PCT/US1996/008903에서 보고된 바 있다.
Figure pat00001
세막사닙은 선택적 VEGF (Flk1/KDR) 억제제로서 대장암(colorectal cancer) 치료제로 개발된 바 있으며, VEGF 억제제와 황반 변성의 치료 효과의 관련성이 보고되어(Expert Opin Investig Drugs. 2009 May;18(5):637-46), 세막사닙도 황반 변성에 대한 치료 효과를 기대할 수 있다.
이에 본 발명자들은 황반 변성의 치료제로서 항체 또는 재조합 단백질 대신 안구체의 투과가 가능한 세막사닙을 포함하는 점안제의 제형을 예의 연구한 결과, 후술할 바와 같이 특정 용제와 유화제를 사용할 경우 세막사닙을 점안제의 제형으로 사용할 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 황반 변성의 예방 또는 치료에 사용할 수 있는 세막사닙을 포함하는 점안제 조성물을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 아래를 포함하는 황반 변성 치료용 점안제 조성물을 제공한다.
세막사닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부,
식물성 오일 20 내지 40 중량부, 및
폴리옥실 35 피마자유 15 내지 30 중량부, 및
폴리소르베이트 30 내지 50 중량부.
본 발명에서 '세막사닙(semaxanib)'은 아래의 화학 구조를 가지는 화합물을 의미하며, 이의 약학적으로 허용가능한 염도 포함한다. 상기 세막사닙은 선택적 VEGF (Flk1/KDR) 억제제로 알려져 있으며, VEGF 억제제는 황반 변성의 치료 효과 가능성이 높다.
Figure pat00002
한편, 세막사닙을 황반 변성의 치료에 사용하기 위해서는 세막사닙을 황반에 투여하여야 하며, 본 발명에서는 주사기 등의 사용 없이, 안구체 표면에 투여하여 안구체를 통과하여 황반에 세막사닙이 이를 수 있는 점안제 제형을 제공한다.
점안제는 안구체에 투여하는 제형이기 때문에, 투명하여야 할 뿐만 아니라 장기간 보관하는 경우에도 침전 등이 발생하지 않아야 하며, 안구체를 통과할 수 있어야 한다. 이에 본 발명에서는 용제로서 식물성 오일과 폴리옥실 35 피마자유를 세막사닙의 용제로 사용한다.
바람직하게는, 상기 식물성 오일은, 피마자유, 포도씨유, 올리브유, 참기름, 들기름 및 카놀라유로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
상기 식물성 오일은, 세막사닙 1 중량부 대비 20 내지 40 중량부로 사용한다. 상기 함량이 20 중량부 미만인 경우에는 점안제 조성물을 장기간 보관시 세막사닙의 침전이 발생하는 문제가 있으며, 상기 함량이 40 중량부 초과인 경우에는 상분리의 문제가 있다. 바람직하게는 상기 피마자유는 세막사닙 1 중량부 대비 25 내지 35 중량부로 사용하고, 보다 바람직하게는 25 내지 30 중량부로 사용한다.
상기 폴리옥실 35 피마자유는, 상기 식물성 오일과 함께 세막사닙의 용제로 사용되며 장기간 보관하는 경우에도 점안제 조성물 내에서 세막사닙이 침전되는 것을 억제한다.
상기 폴리옥실 35 피마자유는, 세막사닙 1 중량부 대비 15 내지 30 중량부를 사용한다. 상기 함량이 15 중량부 미만인 경우에는, 장기간 보관시 세막사닙의 침전이 발생하는 문제가 있으며, 상기 함량이 30 중량부 초과인 경우에는 상분리의 문제가 있다. 바람직하게는 상기 폴리옥실 35 피마자유는 세막사닙 1 중량부 대비 15 내지 25 중량부를 사용하고, 보다 바람직하게는 20 내지 25 중량부로 사용한다.
또한, 상기 식물성 오일과 폴리옥실 35 피마자유의 중량비는 1:0.4 내지 1:1로 사용하는 것이 바람직하다. 상기의 중량비 범위에서 세막사닙이 식물성 오일과 폴리옥실 35 피마자유 내에서 안정적으로 용해되어 보다 장기간 보관시에도 침전되지 않는다는 이점이 있다. 보다 바람직하게는, 상기 식물성 오일과 폴리옥실 35 피마자유의 중량비는 1:0.6 내지 1:0.8로 사용한다.
상기 폴리소르베이트는 본 발명에 따른 점안제 조성물에서 유화제의 역할을 한다. 즉, 세막사닙의 용제로 사용하는 피마자유와 폴리옥실 35 피마자유를 점안제 조성물 내에서 안정된 에멀젼 상태로 유지하는 역할을 한다.
상기 폴리소르베이트로는, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 등을 사용할 수 있다.
상기 폴리소르베이트는, 세막사닙 1 중량부 대비 30 내지 50 중량부를 사용한다. 상기 함량이 30 중량부 미만인 경우에는 점안제 조성물의 장기간 보관시 침전이 일어나는 문제가 있으며, 상기 함량이 50 중량부를 초과하는 경우에는 유화제의 함량이 지나치게 높아져 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는, 상기 폴리소르베이트는, 세막사닙 1 중량부 대비 40 내지 50 중량부를 사용한다.
또한, 본 발명에 따른 점안제 조성물은 등장화제, pH 조절제, 보존제, 항산화제 및 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
상기 등장화제, pH 조절제, 보존제, 및 항산화제는 점안제 조성물에 사용되는 것이면 특별히 제한없이 사용할 수 있다. 일례로, 상기 등장화제로는 글리세린을 사용할 수 있다. 또한, 상기 pH 조절제로는 수산화나트륨을 사용할 수 있다. 또한, 상기 보존제로는 염화벤질코늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 또는 클로로부탄올을 사용할 수 있다. 또한, 상기 항산화제로는 레시틴, 레티놀, 코엔자임 Q10, α-토코페롤, 또는 아스코르브산을 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 점안제 조성물에 포함되는 물은, 점안제 조성물의 전체적인 용제의 역할을 하고, 또한 이의 함량을 조절하여 점안제 조성물 내 세막사닙의 농도 등을 조절할 수 있다. 예컨대, 상기 물의 함량을 조절하며, 본 발명에 따른 점안제 조성물 내 세막사닙의 농도를 0.01 mg/mL 내지 10 mg/mL로 조절할 수 있다.
또한, 본 발명은 세막사닙(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염), 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리소르베이트, 및 필요에 따라 pH 조절제, 보존제, 항산화제, 및 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 혼합하는 단계(단계 1); 및 상기 혼합물을 균질화(homogenization)하는 단계(단계 2)를 포함하는, 상술한 황반 변성 치료용 점안제 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 단계 1의 성분과 함량은 앞서 설명한 바와 같다. 또한, 상기 단계 2의 균질화(homogenization) 단계는 각 성분이 균일하게 혼합되어 투명한 상태가 될 때까지 수행하는 것이 바람직하다. 일례로, 상기 단계 2는 균질기를 이용하여 1,000 내지 20,000 rpm으로 10분 내지 3시간 동안 균질화(homogenization)하여 수행할 수 있다.
또한, 필요에 따라 상기 단계 2 이후에는 여과 및/또는 멸균하는 단계를 포함할 수 있다.
후술할 바와 같이, 본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명에 따른 점안제 조성물을 안구체에 투여하면, 유리체 내 세막사닙의 농도가 증가하고 또한 망막/맥락막의 세막사닙의 농도가 증가함을 확인할 수 있으며, 이에 따라 세막사닙이 유리체를 통과하여 황반에 이를 수 있음을 확인할 수 있다.
따라서, 기존의 주사를 통하여 치료제를 투입하는 것에 비하여 환자의 편의성이 증대되고, 또한 효과적으로 황반 변성의 치료에 사용할 수 있음을 확인할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 세막사닙을 포함하는 황반 변성 치료용 점안제 조성물에 관한 것으로, 주사기 등의 사용 없이 안구체 표면에 투여하여 황반에 세막사닙을 전달할 수 있는바, 환자의 편의성이 증대되고, 또한 효과적으로 황반 변성의 치료에 사용할 수 있다.
도 1은, 본 발명의 일실시예에 따른 점안제 조성물을 안구체에 투여한 후, 시간이 지남에 따라 유리체 내 세막사닙의 농도 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명의 일실시예에 따른 점안제 조성물을 안구체에 투여한 후, 시간이 지남에 따라 망막/맥락막 내 세막사닙의 농도 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
하기 표 1의 함량으로 세막사닙, 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 및 폴리소르베이트 80을 혼합하고, 50℃로 가온하여 세막사닙을 용해시켰다. 이어, 하기 표 1의 함량으로 정제수 및 글리세린을 첨가하고 교반한 후, 하기 표 1의 함량으로 1N 수산화나트륨 및 염화벤젤코늄(95%)를 첨가하였다. 호모지네이터로 약 1시간 동안 10,000 rpm으로 교반하여 균질화된 용액을 제조하였다. 상기 용액을 공극 크기가 0.22 um인 친수성 PTFE 멤브레인 필터로 여과하고 멸균하여 점안제 조성물을 제조하였다.
함량 (단위: mg)
#1 #2 #3 #4 #5 #6 #7
세막사닙 1 1 1 1 1 1 1
피마자유 10 15 20 25 30 35 40
폴리옥실35피마자유 40 35 30 25 20 15 10
폴리소르베이트 80 40 40 40 40 40 40 40
글리세린 22 22 22 22 22 22 22
1N 수산화나트륨 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
염화벤젤코늄(95%) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
정제수 1,000 까지1 )
1) 정제수를 포함하여 전체 조성물이 1000 mg이 되도록 조절함
상기 제조한 점안액(#1 내지 #7)을 상온에서 밤새 정치한 후 성상을 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
#1 #2 #3 #4 #5 #6 #7
성상 침전 침전 침전 약간 침전 안정 약간
상분리		 상분리
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 피마자유를 세막사닙 1 중량부 대비 25 내지 35 중량부를 사용하고, 폴리옥실 35 피마자유를 15 내지 25 중량부를 사용할 경우, 성상이 우수함을 확인하였다. 또한, 상기 피마자유와 폴리옥실 35 피마자유의 중량비 성상에 영향을 주며, 이의 중량비가 1:0.4 내지 1:1인 경우 성상이 우수함을 확인하였다.
실시예 2
상기 실시예 1의 결과를 감안하여, 하기 표 3의 함량으로 세막사닙, 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 및 폴리소르베이트 80을 혼합하고, 50℃로 가온하여 세막사닙을 용해시켰다. 이어, 하기 표 3의 함량으로 정제수 및 글리세린을 첨가하고 교반한 후, 하기 표 3의 함량으로 1N 수산화나트륨 및 염화벤젤코늄(95%)를 첨가하였다. 호모지네이터로 약 1시간 동안 10,000 rpm으로 교반하여 균질화된 용액을 제조하였다. 상기 용액을 공극 크기가 0.22 um인 친수성 PTFE 멤브레인 필터로 여과하고 멸균하여 점안제 조성물을 제조하였다.
함량 (단위: mg)
#8 #9 #10 #11 #12
세막사닙 1 1 1 1 1
피마자유 28.5 28.5 28.5 28.5 28.5
폴리옥실35피마자유 21 21 21 21 21
폴리소르베이트 80 10 20 30 40 50
글리세린 22 22 22 22 22
1N 수산화나트륨 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
염화벤젤코늄(95%) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
정제수 1,000 까지1 )
1) 정제수를 포함하여 전체 조성물이 1000 mg이 되도록 조절함
상기 제조한 점안액(#8 내지 #12)을 상온에서 밤새 정치한 후 성상을 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
#8 #9 #10 #11 #12
성상 침전 침전 약간 침전 안정 안정
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 폴리소르베이트를 세막사닙 1 중량부 대비 30 중량부 이상이 사용한 경우, 성상이 우수함을 확인하였다.
실시예 3
피마자유 외 다른 식물성 오일의 제형 가능성을 확인하기 위하여, 하기 표 5의 함량으로 세막사닙, 식물성 오일, 폴리옥실 35 피마자유, 및 폴리소르베이트 80을 혼합하고, 50℃로 가온하여 세막사닙을 용해시켰다. 이어, 하기 표 5의 함량으로 정제수 및 글리세린을 첨가하고 교반한 후, 하기 표 5의 함량으로 1N 수산화나트륨 및 염화벤젤코늄(95%)를 첨가하였다. 호모지네이터로 약 1시간 동안 10,000 rpm으로 교반하여 균질화된 용액을 제조하였다. 상기 용액을 공극 크기가 0.22 um인 친수성 PTFE 멤브레인 필터로 여과하고 멸균하여 점안제 조성물을 제조하였다.
함량 (단위: mg)
#13 #14 #15 #16 #17
세막사닙 1 1 1 1 1
오일 30
(포도씨유)		 30
(올리브유)		 30
(참기름)		 30
(카놀라유)		 30
(들기름)
폴리옥실35피마자유 20 20 20 20 20
폴리소르베이트 80 50 50 50 50 50
글리세린 22 22 22 22 22
1N 수산화나트륨 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
염화벤젤코늄(95%) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
정제수 1,000 까지1 )
1) 정제수를 포함하여 전체 조성물이 1000 mg이 되도록 조절함
상기 제조한 점안액(#13 내지 #17)을 상온에서 밤새 정치한 후 성상을 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
#13 #14 #15 #16 #17
성상 안정 안정 안정 안정 안정
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 피마자유와 마찬가지로 실험에 사용한 모든 오일 류에서 점안액 제형 조제가 가능함을 확인하였다.
실시예 4
본 발명에 따라 제조한 점안액(#11)의 세막사닙 성분이 안구 투과성을 나타내는지 확인하기 위하여, 토끼의 안구를 이용한 약물 동태학을 실험하였다.
구체적으로, 특정병원균 부재(Specific Pathogen Free) 뉴질랜드 화이트 토끼의 우안에 100 uL의 점안액(#11)을 투여한 후, 눈 안쪽을 2분 이상 눌러 점안액의 누낭(lacrimal sac)으로의 누액을 방지하였다. 점안액을 투여한 후 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간 후 각 3마리의 토끼를 복대동맥을 방혈시켜 안구로의 출혈이 없도록 안락사시켰다. 안락사된 토끼의 안구를 적출한 후 유리체와 망막/맥락막으로 분리하였고, 내부표준물질(SU5402)이 포함된 아세토니트릴로 제단백한 후 tanderm mass spectrometric detector(MS/MS)가 장착된 UPLC를 사용하여 분석하였다. 상기 분석 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 본 발명에 따른 점안제 조성물을 안구체에 투여하면, 유리체 내 세막사닙의 농도가 증가하고 또한 망막/맥락막의 세막사닙의 농도가 증가함을 확인할 수 있으며, 이에 따라 세막사닙이 유리체를 통과하여 황반에 이를 수 있음을 확인할 수 있다.

Claims (8)

  1. 세막사닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부,
    식물성 오일 20 내지 40 중량부, 및
    폴리옥실 35 피마자유 15 내지 30 중량부, 및
    폴리소르베이트 30 내지 50 중량부를 포함하는,
    황반 변성 치료용 점안제 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식물성 오일은, 피마자유, 포도씨유, 올리브유, 참기름, 들기름 및 카놀라유로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
    황반 변성 치료용 점안제 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 식물성 오일을 25 내지 35 중량부 포함하는,
    황반 변성 치료용 점안제 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 폴리옥실 35 피마자유를 15 내지 25 중량부 포함하는,
    황반 변성 치료용 점안제 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 식물성 오일과 폴리옥실 35 피마자유의 중량비는 1:0.4 내지 1:1인,
    황반 변성 치료용 점안제 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 폴리소르베이트를 40 내지 50 중량부 포함하는,
    황반 변성 치료용 점안제 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    등장화제, pH 조절제, 보존제, 항산화제 및 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 추가로 포함하는,
    황반 변성 치료용 점안제 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 등장화제는 글리세린이고,
    상기 pH 조절제는 수산화나트륨이고,
    상기 보존제는 염화벤질코늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 또는 클로로부탄올이고,
    상기 항산화제로는 레시틴, 레티놀, 코엔자임 Q10, α-토코페롤, 또는 아스코르브산인,
    황반 변성 치료용 점안제 조성물.
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