CN118103055A - 组氨素组合和治疗或抑制细胞损失的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了用于减少或预防角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失、恢复角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞、抑制细胞凋亡以预防由外科手术、损伤或疾病引起的眼睛或皮肤中的细胞的损失、预防或最小化屈光回退和上皮下瘢痕、治疗角膜创伤、治疗皮肤或眼科疾病、病症和/或病状或储存生物样品的方法和组合物。
Description
技术领域
本公开涉及组氨素和其类似物，任选地与睫状神经营养因子(CNTF)肽和其类似物组合，用于减少或预防角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失、恢复角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞、抑制细胞凋亡以预防由外科手术、损伤或疾病引起的眼睛或皮肤中的细胞的损失、预防或最小化屈光回退和上皮下瘢痕、治疗角膜创伤、治疗皮肤或眼科疾病、病症和/或病状或储存生物样品。
背景技术
组氨素是由人和非人灵长类动物产生的天然存在的口服和泪液肽，其表现出直接抗感染活性，具有强抗炎特性，并且刺激若干组织和器官培养系统中的上皮伤口愈合。已经开发了用于分离此天然物质的技术，从而使所述技术成为伤口的可用局部治疗方法。
睫状神经营养因子(CNTF)是被隔离在成年神经胶质中，并且在损伤期间产生增加的白介素-6家族的细胞因子。所述睫状神经营养因子在黑质多巴胺能神经元和脊髓运动神经元的维持中至关重要；当向患有神经肌肉退化的小鼠施用时，其会产生神经保护作用。
抗细胞凋亡剂是抑制细胞死亡的化合物或肽。
擦伤、屈光性手术或外科手术或如圆锥角膜等疾病对角膜的损伤可以导致基质角膜细胞的损失。据认为，此方面的细胞损失是由细胞凋亡过程驱动的。需要开发疗法以预防或减少在手术、损伤或疾病之后角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失。
发明内容
本公开提供了减少或预防角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失、恢复角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞、抑制细胞凋亡以预防由损伤或疾病引起的眼睛或皮肤中的细胞的损失、预防或最小化屈光回退和上皮下瘢痕、动员角膜细胞或治疗角膜创伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛或皮肤施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。
在一些方面，所述组氨素是组氨素-1(SEQ ID NO:4)。
在一些方面，所述CNTF肽是肽6(SEQ ID NO:34)。
在一些方面，所述组合物包括浓度为约0.1μM至约150μM组氨素或其类似物。
在一些方面，所述组合物包括浓度为约80μM的组氨素或其类似物。
在一些方面，所述组合物包括浓度为约0.1μM至约150μM的CNTF肽或其类似物。
在一些方面，所述组合物包括浓度为约100μM的CNTF肽或其类似物。
在一些方面，向所述受试者的所述眼睛或所述皮肤施用约1μL至约100μL的所述组合物。
在一些方面，向所述受试者的所述眼睛或所述皮肤施用约35μL所述的组合物。
在一些方面，所述组合物每日施用，持续约1天至约180天。
在一些方面，所述组合物每日施用，持续约1天至约28天。
在一些方面，所述组合物每天施用一次、两次、三次或四次。
在一些方面，所述组合物每天施用三次。
在一些方面，所述组合物以滴眼剂、凝胶、软膏或组织胶的形式施用。
在一些方面，所述组合物在眼部插入物或隐形眼镜中施用。
在一些方面，所述受试者是哺乳动物。
在一些方面，施用所述组合物使得角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失减少。
在一些方面，角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失是由眼部感染、角膜损伤、眼部手术、眼部损伤、眼部感染、眼部疾病或眼部病症引起的。
在一些方面，所述眼部手术是青光眼手术、屈光性角膜切削术(PRK)手术或角膜屈光手术。
在一些方面，所述眼部疾病是富克斯氏角膜营养不良。
在一些方面，所述眼部病症是圆锥角膜。
在一些方面，角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失是由皮肤光损伤引起的。
在一些方面，角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失是由化学疗法引起的。
本公开提供了减少或预防角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失、恢复角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞、抑制细胞凋亡以预防由损伤或疾病引起的眼睛或皮肤中的细胞的损失、预防或最小化屈光回退和上皮下瘢痕、动员角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞或治疗角膜创伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛或皮肤施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物，以及第二活性剂。
本公开提供了治疗或防治性地治疗皮肤或眼科疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛或皮肤施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物。
在一些方面，所述组合物进一步包括抗细胞凋亡剂。
在一些方面，所述皮肤疾病、病症或病状是CO2后恢复、热烧伤、褥疮性溃疡、脊髓损伤中的自主反射失调、糖尿病性缺血性溃疡、溃疡防治、皮肤移植物恢复、导致技能丧失的创伤、冷冻/电干燥法后恢复、或摩氏/皮肤癌后伤口愈合。
在一些方面，所述眼科疾病、病症或病状是屈光性角膜切削术后(PRK)手术、青光眼手术、感染性角膜溃疡、染料眼病、圆锥角膜的胶原交联(CSX)后、神经营养性角膜炎、富克斯氏角膜营养不良、隐形眼镜不耐受、干眼症、圆锥角膜进展抑制、后部多形性角膜营养不良(PPCD)、无晶状体或假晶状体大泡性角膜病变(ABK/PBK)、由穿透性或钝挫伤引起的内皮功能障碍、先天性遗传性内皮营养不良(CHED)、虹膜角膜内皮(ICE)综合征、难治性青光眼、既往角膜移植失败或单纯疱疹病毒内皮炎。
在一些方面，其中所述眼科疾病、病症或病状是屈光性角膜切削术后手术、青光眼手术或富克斯氏角膜营养不良。
在一些方面，所述组合物通过以下来施用：眼内注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、眼周施用、结膜下注射、脉络膜上注射、眼球后注射、前房注射或眼球筋膜囊下注射。
在一些方面，所述组合物通过局部施用来施用。
本公开还提供了在外科手术之前储存生物样品的方法，所述方法包括使所述生物样品与包括组氨素或其类似物和/或CNTF肽或其类似物以及任选地抗细胞凋亡剂的组合物接触，并且将所述生物样品储存在约-10℃至约25℃的温度下。
在一些方面，所述生物样品是供体组织。
在一些方面，所述供体组织是角膜组织。
在一些方面，所述生物样品保持活力约0.5天至约90天。
在一些方面，所述外科手术是屈光性角膜切削术(PRK)手术、后弹力层剥除自动内皮角膜移植术(DSAEK)或后弹力层内皮角膜移植术(DMEK)。
本公开还提供了减少或预防角膜内皮细胞的损失和/或恢复角膜内皮细胞的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。
在一些方面，所述抗细胞凋亡剂是Fas抑制剂。在一些方面，所述Fas抑制剂是MET12(SEQ ID NO:37)。在一些方面，所述抗细胞凋亡剂是MET变体(SEQ ID NO:41)。
在一些方面，与未治疗相比，施用所述组合物使得角膜内皮细胞的损失减少约20％至约80％。
在一些方面，所述角膜内皮细胞的损失是由以下中的一者或多者引起的：富克斯氏内皮角膜营养不良(Fuch's endothelial corneal dystrophy)、后部多形性角膜营养不良、无晶状体或假晶状体大泡性角膜病变、由穿透性或钝挫伤引起的内皮功能障碍、先天性遗传性内皮营养不良、虹膜角膜内皮综合征、难治性青光眼、既往角膜移植失败、手术创伤或单纯疱疹病毒内皮炎。
在一些方面，所述角膜内皮细胞的损失是由富克斯氏内皮角膜营养不良引起的。
在一些方面，所述组合物在外科手术之前施用。
在一些方面，所述组合物在外科手术期间施用。
在一些方面，所述组合物在外科手术之后施用。
在一些方面，所述组合物在外科手术之前或之后施用。
在一些方面，所述组合物在外科手术之前、期间或之后施用。
在一些方面，所述外科手术是穿透性角膜移植术(PK)、后弹力层剥除自动内皮角膜移植术(DSAEK)或后弹力层内皮角膜移植术(DMEK)。
本公开还提供了恢复、再生角膜神经或促进角膜神经再生的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。
在一些方面，与未治疗相比，施用所述组合物使得角膜神经的损失和/或损伤减少约20％至约80％。
在一些方面，所述角膜神经的损失是由以下中的一者或多者引起的：神经营养性角膜炎、干眼病、疱疹性角膜炎、麻风病、糖尿病、干燥性角结膜炎或圆锥角膜。
在一些方面，角膜神经的损失或损伤是由外科手术引起的。
附图说明
图1A是示出在每天三次给药磷酸盐缓冲盐水(PBS)、组氨素-1(Hst-1)或组氨素-1和肽6(P6)的组合的同时，在第0天、第7天、第10天、第14天和第21天之后在手术角膜切削术后的新西兰白兔中的角膜细胞计数的线图。
图1B是示出在每天三次给药磷酸盐缓冲盐水(PBS)、组氨素-1(Hst-1)或组氨素-1和肽6(P6)的组合的同时，在第0天、第7天、第10天、第14天、第21天和第28天之后在手术角膜切削术后的新西兰白兔中的角膜细胞计数的线图。
图2是在每天三次给药磷酸盐缓冲盐水(PBS)的同时，在第0天(基线)、第10天、第14天和第21天之后在手术角膜切削术后的兔角膜的一系列体内共聚焦显微镜图像。
图3是在每天三次给药组氨素-1(Hst-1)的同时，在第0天(基线)、第10天、第14天和第21天之后在手术角膜切削术后的兔角膜的一系列体内共聚焦显微镜图像。
图4是在每天三次给药组氨素-1(Hst-1)和肽6(P6)的同时，在第0天(基线)、第10天、第14天和第21天之后在手术角膜切削术后的兔角膜的一系列体内共聚焦显微镜图像。
图5是示出在每天三次局部给药磷酸盐缓冲盐水(PBS)或组氨素-1(Hst-1)的同时在第0天、第7天、第10天、第14天、第21天和第28天之后在手术前部角膜切削术后的新西兰白兔中的角膜内皮细胞密度的线图。
图6是示出在每天三次给药磷酸盐缓冲盐水(PBS)、组氨素-1(Hst-1)或组氨素-1和肽6(P6)的组合的同时，如在手术前部角膜切削术之后第28天的初始病变面积百分比所测量的新西兰白兔的角膜神经再生的条形图。
图7是示出储存在标准保存溶液中的角膜与储存在标准保存溶液加组氨素-1中的角膜之间用台盼蓝(指示组织损伤)染色的角膜片的面积百分比的条形图。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在发生冲突的情况下，以包含定义的本申请为准。除非上下文另有要求，否则单数术语应包含复数，并且复数术语应包含单数。本文中所引用的所有公开案、专利和其它参考文献均出于所有目的以全文引用的方式并入，如同每一个别公开案或专利申请特定地并且个别地指示以引用的方式并入一般。
尽管类似或等效于本文所描述的方法和材料的方法和材料可以用于实践或测试本公开，但是下面描述了合适的方法和材料。材料、方法和实例仅为说明性的并且并不意图为限制性的。本公开的其它特征和优点将自实施方式和权利要求书显而易见。
为了进一步定义本公开，提供了以下术语和定义。
“同一性百分比”是指两个序列(例如，氨基酸序列或核酸序列)之间的同一性程度。可以通过比对两个序列，引入间隙以使序列之间的同一性最大化来确定同一性百分比(％)。可以使用本领域已知的程序生成比对。出于本文的目的，核苷酸序列的比对可以用在默认参数下的blastn程序集进行，并且氨基酸序列的比对可以用在默认参数下的blastp程序集进行(参见万维网ncbi.nlm.nih.gov上的国家生物技术信息中心(National Centerfor Biotechnology Information，NCBI))。
术语“药物调配物”是指呈此类形式以允许活性成分的生物活性有效，并且不含对将被施用所述调配物的受试者具有不可接受的毒性的另外的组分的制剂。调配物可以是无菌的。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内，适于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、调配物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”为所属领域中公认的，并且包含化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐以及化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。
可以用于制备药学上可接受的盐的无机酸包含但不限于盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等。可以用于制备药学上可接受的盐的有机酸包含但不限于脂肪族单羧酸和二羧酸，如酒石酸、草酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、经苯基杂原子取代的烷酸、脂肪族和芳香族硫酸等。因此，由无机酸或有机酸制备的药学上可接受的盐包含但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。适合的药学上可接受的盐还可以通过使活性剂与有机碱，如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等反应来形成。药学上可接受的盐包含可以在一些活性剂和无机阳离子如钠、钾、铵或钙，或有机阳离子如异丙基铵、三甲基铵、四甲基铵和咪唑鎓上发现的羧酸盐基团或磺酸盐基团之间形成的盐。所有这些盐都可以通过常规方法由活性剂通过例如适当的酸或碱与活性剂反应来制备。
术语“赋形剂”是指任何物质，但其本身并非治疗剂，但是可用于组合物中以向受试者递送活性治疗剂，或者与活性治疗剂组合(例如以产生药物组合物)以改善其处理或储存特性，或者允许或促进组合物剂量单位的形成。赋形剂包含但不限于溶剂、渗透增强剂、润湿剂、抗氧化剂、润滑剂、润肤剂、添加以改善组合物的外观或质地的物质和用于形成水凝胶的物质。任何此类赋形剂可以根据本公开的任何剂型使用。前述类别的赋形剂并不意味着是详尽的，而仅仅是说明性的，因为本领域的普通技术人员将认识到可以使用另外类型和组合的赋形剂来实现药物递送的所期望的目标。赋形剂可以是惰性物质、非活性物质和/或非药物活性物质。赋形剂可以用于各种目的。本领域技术人员可以通过常规实验选择一种或多种关于特定所期望特性的赋形剂，而没有任何过度负担。所使用的每种赋形剂的量可以在本领域的常规范围内变化。可以用于调配剂型的技术和赋形剂描述于《药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》,第6版,Rowe等人编辑,美国药物协会和药物出版社(American Pharmaceuticals Association and the PharmaceuticalPress),英国皇家药物学会出版部(publications department of the RoyalPharmaceutical Society of Great Britain)(2009)；以及《雷明顿：药学科学与实践(Remington:the Science and Practice of Pharmacy)》,第21版,Gennaro编辑,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins)(2005)中。
如本文所使用的，术语“单位剂型”或“单位剂量组合物”是指含有一定数量治疗化合物的装置，所述数量使得一个或多个预定单位可以作为单次治疗施用提供。
如本文所使用的，术语“施用(administer/administering/administration)”等是指可以用于将药物，例如组氨素递送到所期望的生物作用位点(例如，递送到眼睛或皮肤)的方法。可以与本文所描述的药剂和方法一起使用的施用技术见于例如Goodman和Gilman,《治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)》,当前版本,Pergamon；以及《雷明顿氏药物科学(Remington's,Pharmaceutical Sciences)》,当前版本,宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,Pa)。
如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”可互换地使用。受试者可以是动物。在一些方面，受试者是哺乳动物，如非人动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠、小鼠、猴或其它灵长类动物等)。在一些方面，受试者是人。
术语“治疗有效量”是指有效治疗受试者的疾病或病症的治疗剂，例如组氨素的量。在眼睛病症或损伤的情况下，治疗有效量的治疗剂可以动员角膜细胞、预防或恢复角膜基质角膜细胞损失、预防和恢复由上皮或基质损伤和疾病引起的角膜基质角膜细胞的损失、抑制或预防细胞凋亡以预防和恢复由损伤或疾病引起的眼睛和皮肤中细胞的损失，和/或改善患有眼科病状或病症，例如眼部手术或疾病的患者的症状。“防治有效量”是指有效实现所期望的防治性结果的量。所期望的防治性结果包含在不施用本发明的组合物的情况下预防预期发生在受试者身上的对眼睛的全部损伤(包含角膜损伤、神经损伤、细胞死亡等)。有效的防治性治疗并不意味着施用组合物的受试者没有眼部疾病或病症或外科手术后损伤的任何负面后果，但(如与未经治疗的受试者相比)将在相对健康的细胞和/或神经的量方面示出一些益处，和/或如与未经治疗的受试者相比，经治疗的受试者的症状减轻。应用于在外科手术之前生物样品储存的预防有效量意指生物样品在手术之前可以比未经处理的样品有效储存更长的时间段。
术语“治疗(treating或treatment或to treat)”和“缓解(alleviating或toalleviate)”是指治愈、减缓、减轻病理病状或病症的症状和/或停止病理病状或病症的进展的治疗措施。因此，需要治疗的那些人包含已经被诊断患有或怀疑患有所述病症的人。在某些方面，如果患者表现出以下中的一种或多种情况，则根据本发明的方法成功地“治疗”了患者的眼科和/或皮肤疾病或病症：角膜细胞的动员、角膜基质角膜细胞损失的预防或恢复、由上皮或基质损伤和疾病引起的角膜基质角膜细胞损失的预防或恢复、细胞凋亡的抑制或预防以预防、恢复眼睛和皮肤中的细胞和/或患者在治疗前表现出的一种或多种症状的改善。
防治性措施或预防性措施是指预防和/或减缓眼科和/或皮肤病状或病症的发展，或减轻与眼科损伤，例如，眼部手术、损伤或疾病相关的症状的措施。因此，需要防治性措施或预防性措施的那些人包含易于患有眼科和/或皮肤病状或病症的人，以及眼科和/或皮肤病状或病症将被预防的那些人或将经受眼部手术的那些受试者。
如本文所使用的，“预处理或预防”意指如在3个月、6个月、9个月或一年时间内测量的角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞损失的实质不存在，或角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞损失减少至少20％和优选地50％，以及更优选地80％。
如在本公开和权利要求书中所使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包含复数形式。
应当理解，当在本文中无论何处用语言“包括”来描述方面时，还提供了关于“由…组成”和/或“基本上由…组成”描述的其它类似方面。在本公开中，术语“包括(comprises/comprising)”、“含有(containing)”、“具有(having)”等可以具有美国专利法赋予其的含义，并且可以意指“包含(includes/including)”等，“基本上由…组成(consistingessentially of/consists essentially)”同样具有美国专利法中赋予的含义并且所述术语是开放性的，从而允许超出所叙述的存在，只要所叙述的基本或新颖特征不被超出所叙述的存在改变，但是排除现有技术实施例。
除非明确规定或根据上下文显而易见，否则如本文所使用的，术语“或”被理解为包含性的。本文中在如“A和/或B”的短语中所使用的术语“和/或”旨在包含“A和B”、“A或B”、“A”和“B”两者。同样地，如在如“A、B和/或C”的短语中所使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施例中的每个实施例：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
如本文所使用的，当用于修饰数值或数值范围时，术语“约(about)”和“大约(approximately)”表明所述值或范围之上5％至10％和之下5％至10％的偏差仍在所叙述值或范围的预期含义内。
本文所提供的任何组合物或方法可以与本文所提供的任何其它组合物和方法中的一种或多种组合。
描述
本公开提供了减少或预防角膜细胞的损失、恢复角膜细胞、抑制细胞凋亡以预防由外科手术、损伤或疾病引起的眼睛或皮肤中的细胞的损失、预防或最小化屈光回退和上皮下瘢痕、动员角膜细胞或治疗角膜创伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括(1)组氨素或其类似物；(2)组氨素或其类似物和睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物；(3)组氨素或其类似物和抗细胞凋亡剂；或(4)组氨素或其类似物、CNTF肽或其类似物，以及抗细胞凋亡剂。
本公开提供了减少或预防角质细胞的损失、恢复角质细胞、抑制细胞凋亡以预防由外科手术、损伤或疾病引起的眼睛或皮肤中的细胞的损失、预防或最小化屈光回退和上皮下瘢痕、动员角质细胞或治疗角膜创伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括(1)组氨素或其类似物；(2)组氨素或其类似物和睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物；(3)组氨素或其类似物和抗细胞凋亡剂；或(4)组氨素或其类似物、CNTF肽或其类似物，以及抗细胞凋亡剂。
本公开提供了减少或预防成角细胞的损失、恢复成角细胞、抑制细胞凋亡以预防由外科手术、损伤或疾病引起的眼睛或皮肤中的细胞的损失、预防或最小化屈光回退和上皮下瘢痕、动员成角细胞或治疗角膜创伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括(1)组氨素或其类似物；(2)组氨素或其类似物和睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物；(3)组氨素或其类似物和抗细胞凋亡剂；或(4)组氨素或其类似物、CNTF肽或其类似物，以及抗细胞凋亡剂。
本公开还提供了治疗皮肤或眼科疾病、病症和/或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括(1)组氨素或其类似物；(2)组氨素或其类似物和睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物；(3)组氨素或其类似物和抗细胞凋亡剂；或(4)组氨素或其类似物、CNTF肽或其类似物，以及抗细胞凋亡剂。
本公开还提供了在外科手术之前储存生物样品的方法，所述方法包括使所述生物样品与组合物接触，所述组合物包括(1)组氨素或其类似物；(2)组氨素或其类似物和睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物；(3)组氨素或其类似物和抗细胞凋亡剂；或(4)组氨素或其类似物、CNTF肽或其类似物，以及抗细胞凋亡剂。
不希望受任何特定理论的束缚，组氨素或其类似物和CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂通过抗细胞凋亡机制预防受试者的角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失。可以解释这种作用的其它机制包含组氨素-1和CNTF肽或其类似物，以及任选地作为可分解细胞外材料的炎性因子如基质金属蛋白酶的抑制剂的抗细胞凋亡剂的已知作用。组氨素或其类似物和CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂在损伤后的角膜中提供支持性环境。组氨素或其类似物和CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂还可以促进角膜缘干细胞产生新的角膜细胞。CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂促进角膜细胞恢复。
在一些方面，组氨素或其类似物是由下表1中的SEQ ID NO:4表示的组氨素-1。在一些方面，组氨素或其类似物是由下表1中的SEQ ID NO:5表示的组氨素-2。在一些方面，组氨素或其类似物是由下表1中的SEQ ID NO:6表示的组氨素-3。在一些方面，组氨素或其类似物是由下表1中的SEQ ID NO:30表示的组氨素-5。在一些方面，组氨素或其类似物是由SEQ ID NO:35表示的肽。
在一些方面，CNTF肽是由下表1中的SEQ ID NO:34表示的肽6。在一些方面，CNTF肽是由SEQ ID NO:36表示的肽6c。
在一些方面，所述组合物包括浓度为约0.001μM至约100mM的组氨素或其类似物。在一些方面，所述组合物包括浓度为以下的组氨素或其类似物：约0.001μM至约0.01μM、约0.001μM至约0.1μM、约0.001μM至约1μM、约0.001μM至约10μM、约0.001μM至约100μM、约0.001μM至约1mM、约0.001μM至约100mM、约0.01μM至约0.1μM、约0.01μM至约1μM、约0.01μM至约10μM、约0.01μM至约100μM、约0.01μM至约1mM、约0.01μM至约10mM、约0.01μM至约100mM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约10μM、约0.1μM至约100μM、约0.1μM至约1mM、约0.1μM至约10mM、约0.1μM至约100mM、约1μM至约10μM、约1μM至约100μM、约1μM至约1mM、约1μM至约10mM、约1μM至约100mM、约10μM至约100μM、约10μM至约1mM、约10μM至约10mM、约10μM至约100mM、约100μM至约1mM、约100μM至约10mM、约100μM至约100mM、约1mM至约10mM、约1mM至约100mM或约10mM至约100mM。
在一些方面，所述组合物包括浓度为约80μM的组氨素或其类似物。在一些方面，所述组合物包括浓度为以下的组氨素或其类似物：约0.001μM、约0.01μM、约0.1μM、约1μM、约10μM、约100μM、约1mM、约10mM或约100mM。
在一些方面，所述组合物包括浓度为约0.001μM至约100mM的CNTF肽或其类似物。在一些方面，所述组合物包括浓度为以下的CNTF肽或其类似物：约0.001μM至约0.01μM、约0.001μM至约0.1μM、约0.001μM至约1μM、约0.001μM至约10μM、约0.001μM至约100μM、约0.001μM至约1mM、约0.001μM至约100mM、约0.01μM至约0.1μM、约0.01μM至约1μM、约0.01μM至约10μM、约0.01μM至约100μM、约0.01μM至约1mM、约0.01μM至约10mM、约0.01μM至约100mM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约10μM、约0.1μM至约100μM、约0.1μM至约1mM、约0.1μM至约10mM、约0.1μM至约100mM、约1μM至约10μM、约1μM至约100μM、约1μM至约1mM、约1μM至约10mM、约1μM至约100mM、约10μM至约100μM、约10μM至约1mM、约10μM至约10mM、约10μM至约100mM、约100μM至约1mM、约100μM至约10mM、约100μM至约100mM、约1mM至约10mM、约1mM至约100mM或约10mM至约100mM。
在一些方面，所述组合物包括浓度为约100μM的CNTF肽或其类似物。在一些方面，所述组合物包括浓度为以下的CNTF肽或其类似物：约0.001μM、约0.01μM、约0.1μM、约1μM、约10μM、约50μM、约500μM、约1mM、约10mM或约100mM。
在一些方面，所述组合物包括治疗有效量的抗细胞凋亡剂。
在一些方面，所述组合物包括浓度为约0.001μM至约100mM的抗细胞凋亡剂。在一些方面，所述组合物包括浓度为以下的抗细胞凋亡剂：约0.001μM至约0.01μM、约0.001μM至约0.1μM、约0.001μM至约1μM、约0.001μM至约10μM、约0.001μM至约100μM、约0.001μM至约1mM、约0.001μM至约100mM、约0.01μM至约0.1μM、约0.01μM至约1μM、约0.01μM至约10μM、约0.01μM至约100μM、约0.01μM至约1mM、约0.01μM至约10mM、约0.01μM至约100mM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约10μM、约0.1μM至约100μM、约0.1μM至约1mM、约0.1μM至约10mM、约0.1μM至约100mM、约1μM至约10μM、约1μM至约100μM、约1μM至约1mM、约1μM至约10mM、约1μM至约100mM、约10μM至约100μM、约10μM至约1mM、约10μM至约10mM、约10μM至约100mM、约100μM至约1mM、约100μM至约10mM、约100μM至约100mM、约1mM至约10mM、约1mM至约100mM或约10mM至约100mM。
在一些方面，所述组合物包括浓度为约80μM的抗细胞凋亡剂。在一些方面，所述组合物包括浓度为以下的抗细胞凋亡剂：约0.001μM、约0.01μM、约0.1μM、约1μM、约10μM、约100μM、约1mM、约10mM或约100mM。
在一些方面，向受试者施用约1μL至约100μL的组合物。在一些方面，向受试者的一只眼睛或两只眼睛施用组合物。在一些方面，向受试者的一只眼睛或两只眼睛施用约1μL至约10μL、约1μL至约100μL、约1μL至约500μL、约1μL至约1000μL、约10μL至约100μL、约10μL至约500μL、约10μL至约1000μL、约100μL至约500μL、约100μL至约1000μL或约500μL至约1000μL的组合物。
在一些方面，向受试者的一只眼睛或两只眼睛施用约35μL的组合物。在一些方面，向受试者的眼睛或皮肤施用组合物。在一些方面，向受试者的一只眼睛或两只眼睛施用约1μL、约10μL、约50μL、约100μL、约500μL或约1000μL的组合物。
在一些方面，向受试者施用约0.1mL至约10mL的组合物。在一些方面，向受试者的皮肤施用组合物。在一些方面，向受试者的皮肤施用约0.1mL至约0.5mL、约0.1mL至约1mL、约0.1mL至约5mL、约0.5mL至约1mL、约0.5mL至约5mL、约0.5mL至约10mL、约1mL至约5mL、约1mL至约10mL或约5mL至约10mL的组合物。
在一些方面，向受试者的皮肤施用约1mL的组合物。在一些方面，向受试者的皮肤施用约0.1mL、约0.5mL、约5mL或约10mL的组合物。
在一些方面，向受试者每日施用组合物，持续约1天至约6个月。在一些方面，向受试者每日施用组合物，持续约1天至约7天、约1天至约14天、约1天至约21天、约1天至约1个月、约1天至约2个月、约1天至约3个月、约1天至约4个月、约1天至约5个月、约7天至约14天、约7天至约21天、约7天至约1个月、约7天至约2个月、约7天至约3个月、约7天至约4个月、约7天至约5个月、约7天至约6个月、约14天至约21天、约14天至约1个月、约14天至约2个月、约14天至约3个月、约14天至约4个月、约14天至约5个月、约14天至约6个月、约21天至约1个月、约21天至约2个月、约21天至约3个月、约21天至约4个月、约21天至约5个月、约21天至约6个月、约1个月至约2个月、约1个月至约3个月、约1个月至约4个月、约1个月至约5个月、约1个月至约6个月、约2个月至约3个月、约2个月至约4个月、约2个月至约5个月、约2个月至约6个月、约3个月至约4个月、约3个月至约5个月、约3个月至约6个月、约4个月至约5个月、约4个月至约6个月或约5个月至约6个月。
在一些方面，向受试者每日施用组合物，持续约7天。在一些方面，向受试者每日施用组合物，持续约1天、约14天、约21天、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月。
在一些方面，每天三次向受试者施用组合物。在一些方面，每天一次、两次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或十次向受试者施用组合物。
在一些方面，以2小时的间隔向受试者施用组合物。在一些方面，以1小时、3小时、4小时、5小时或6小时的间隔向受试者施用组合物。
在一些方面，当向有需要的受试者施用单位剂量的药物组合物时，第二活性剂以已知对治疗靶病状、疾病或病症，如本文所描述的病状、疾病或病症在治疗上(临床上)有效的量存在。在一些方面，第二活性剂是CNTF肽或其类似物。在其它方面，第二活性剂是抗细胞凋亡剂。在一些方面，存在多于一种另外的活性剂，如CNTF肽和抗细胞凋亡剂两者。如果活性剂以此类重量比存在，即在向受试者施用时观察到超添加剂(super-additive)或协同治疗作用，则可以降低总体施用剂量，使得将发生更少的不期望的副作用。
在一些方面，药物组合物包括组氨素和一种或多种其它活性剂的组合，并且可以含有过量的组氨素、过量的一种或多种其它活性剂或等效量的组氨素和一种或多种其它活性剂。在一些方面，一种或多种活性剂是CNTF肽或其类似物。在一些方面，一种或多种活性剂是抗细胞凋亡剂。组氨素与一种或多种其它活性剂的重量比可以在约100:1至1:100的范围内。在一些方面，向受试者顺序地或伴随地施用呈另一种剂型的一种或多种其它活性剂，使得受试者接受药物组合物中的一定剂量的组氨素，并且接受另一种剂型中的一定剂量的一种或多种其它活性剂。因此，一种或多种其它活性剂的给药方案可以与组氨素的给药方案相同或不同。顺序施用包含在数秒、数分钟、数小时或数天内施用的活性剂。
在一些方面，组氨素与一种或多种其它活性剂的重量比可以在以下范围内：约80:1至约1:100、约60:1至约1:100、约40:1至约1:100、约20:1至约1:100、约10:1至约1:100、约5:1至约1:100、约2:1至约1:100、约1:1至约1:100、约1:2至约1:100、约1:5至约1:100、约1:10至约1:100、约1:20至约1:100、约1:40至约1:100、约1:60至约1:100、约1:80至约1:100、约100:1至约1:80、约80:1至约1:80、约60:1至约1:80、约40:1至约1:80、约20:1至约1:80、约10:1至约1:80、约5:1至约1:80、约2:1至约1:80、约1:1至约1:80、约1:2至约1:80、约1:5至约1:80、约1:10至约1:80、约1:20至约1:80、约1:40至约1:80、约1:60至约1:80、约100:1至约1:60、约80:1至约1:60、约60:1至约1:60、约40:1至约1:60、约20:1至约1:60、约10:1至约1:60、约5:1至约1:60、约2:1至约1:60、约1:1至约1:60、约1:2至约1:60、约1:5至约1:60、约1:10至约1:60、约1:20至约1:60、约1:40至约1:60、约100:1至约1:40、约80:1至约1:40、约60:1至约1:40、约40:1至约1:40、约20:1至约1:40、约10:1至约1:40、约5:1至约1:40、约2:1至约1:40、约1:1至约1:40、约1:2至约1:40、约1:5至约1:40、约1:10至约1:40、约1:20至约1:40、约100:1至约1:20、约80:1至约1:20、约60:1至约1:20、约40:1至约1:20、约20:1至约1:20、约10:1至约1:20、约5:1至约1:20、约2:1至约1:20、约1:1至约1:20、约1:2至约1:20、约1:5至约1:20、约1:10至约1:20、约100:1至约1:10、约80:1至约1:10、约60:1至约1:10、约40:1至约1:10、约20:1至约1:10、约10:1至约1:10、约5:1至约1:10、约2:1至约1:10、约1:1至约1:10、约1:2至约1:10、约1:5至约1:10、约100:1至约1:5、约80:1至约1:5、约60:1至约1:5、约40:1至约1:5、约20:1至约1:5、约10:1至约1:5、约5:1至约1:5、约2:1至约1:5、约1:1至约1:5、约1:2至约1:5、约100:1至约1:2、约80:1至约1:2、约60:1至约1:2、约40:1至约1:2、约20:1至约1:2、约10:1至约1:2、约5:1至约1:2、约2:1至约1:2、约1:1至约1:2、约100:1至约1:1、约80:1至约1:1、约60:1至约1:1、约40:1至约1:1、约20:1至约1:1、约10:1至约1:1、约5:1至约1:1、约2:1至约1:1、约100:1至约2:1、约80:1至约2:1、约60:1至约2:1、约40:1至约2:1、约20:1至约2:1、约10:1至约2:1、约5:1至约2:1、约100:1至约5:1、约80:1至约5:1、约60:1至约5:1、约40:1至约5:1、约20:1至约5:1、约10:1至约5:1、约5:1至约5:1、约100:1至约5:1、约80:1至约5:1、约60:1至约5:1、约40:1至约5:1、约20:1至约5:1、约10:1至约5:1、约100:1至约10:1、约80:1至约10:1、约60:1至约10:1、约40:1至约10:1、约20:1至约10:1、约100:1至约20:1、约80:1至约20:1、约60:1至约20:1、约40:1至约20:1、约100:1至约40:1、约80:1至约40:1、约60:1至约40:1、约100:1至约60:1、约80:1至约60:1或约100:1至约80:1。
在一些方面，组氨素与一种或多种其它活性剂的重量比为约1:1。在一些方面，组氨素与一种或多种其它活性剂的重量比为约100:1、约80:1、约60:1、约40:1、约20:1、约10:1、约5:1、约2:1、约1:2、约1:5、约1:10、约1:20、约1:40、约1:60、约1:80或约1:100。
在一些方面，药物组合物包括组氨素类似物或衍生物和一种或多种其它活性剂的组合，并且可以含有过量的组氨素类似物或衍生物、过量的一种或多种其它活性剂或等效量的组氨素类似物或衍生物和一种或多种其它活性剂。在一些方面，一种或多种活性剂是CNTF肽或其类似物。在一些方面，一种或多种活性剂是抗细胞凋亡剂。组氨素类似物或衍生物与一种或多种其它活性剂的重量比可以在约100:1至1:100的范围内。在一些方面，向受试者顺序地或伴随地施用呈另一种剂型的一种或多种其它活性剂，使得受试者接受药物组合物中的一定剂量的组氨素类似物或衍生物，并且接受另一种剂型中的一定剂量的一种或多种其它活性剂。因此，一种或多种其它活性剂的给药方案可以与组氨素类似物或衍生物的给药方案相同或不同。顺序施用包含在数秒、数分钟、数小时或数天内施用的活性剂。
在一些方面，组合物以滴眼剂、凝胶、软膏或组织胶的形式施用，或者通过将组合物并入到受试者佩戴的眼部装置或隐形眼镜中来施用。
在一些方面，组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些方面，组合物可以以适于向患者的眼睛局部施用的任何方式调配，即，作为眼科组合物。许多合适的局部眼科药物形式是众所周知的(参见例如Baranowski等人,《科学世界杂志(The Scientific World Journal),第2014卷,文章ID 861904，所述文献通过引用并入本文)。在各个实例中，眼科组合物呈以下形式：溶液、悬浮液、乳液、软膏、乳膏、凝胶、隐形眼镜、眼部插入物、贮库、基质、可植入物、药物递送系统、拭子、泪点塞或受控或持续释放媒剂或系统。在一些方面，眼科组合物呈如在以下文献中所描述的持续释放媒剂或系统的形式：U.S.7,897,166、U.S.6,991,802、U.S.7,485,318、U.S.10,149,825、U.S.9,226,893、美国专利公开2010/0119500、U.S.9,949,922、U.S.10,172,792和U.S.10,548,843，所述文献中的每个文献特此通过引用整体并入本文。如本文所使用的，“局部施用”包含向角膜的表面和/或结膜的表面施用眼科组合物。局部施用还包含将眼科组合物放置在眼睛的穹窿(cul de sac)中。眼科组合物可以是水性的或非水性的(例如，基于矿物油的)，但通常将是水性的。
在一些方面，将眼科调配物并入到由二氧化硅溶胶纺成的可生物降解二氧化硅纤维中。在一些方面，二氧化硅纤维在模拟体液中的溶解速率为约0.2重量％/小时至约20重量％/小时。
在一些方面，将眼科调配物并入到由适于人和/或动物的医学用途的材料制成的装置中，所述材料携带或者能够结合生物活性剂，其中所述材料是多层的并且成型为成品装置的形状的主体，所述成品装置包括
a)芯部材料，其中所述芯部材料成型为主体，任选地成型为具有成品装置的形状的主体，
b)两层或更多层涂层材料，所述两层或更多层涂层材料中的第一层已经施加到所述芯部材料上，并且另外的层已经施加到先前层的所述涂层材料上，以及
c)至少一层涂层材料，所述至少一层涂层材料能够与所述生物活性剂结合。
在一些方面，涂层材料是生物聚合物、溶胶-凝胶产生的硅胶或生物活性分子。在一些方面，涂层材料层不对称，使得不同的层覆盖芯部材料的不同部分，不同的层包括不同的生物活性剂或两者。
在一些方面，眼科组合物包括可生物降解载体。在一些方面，可生物降解载体是二氧化硅干凝胶，所述二氧化硅干凝胶通过使用作为催化剂的酸或碱由在35至75的水:硅烷比率范围内的水和硅烷制成。在一些方面，硅烷是四乙氧基硅烷。在一些方面，可生物降解载体呈单片、纤维、网、锥体、多颗粒或适于植入材料的涂层的形式。
在一些方面，眼科组合物包括由四乙氧基硅烷制备的生物可吸收硅氧烷。在一些方面，生物可吸收硅氧烷是单片。在一些方面，生物可吸收硅氧烷是涂层。在一些方面，生物可吸收硅氧烷是颗粒。
在一些方面，眼科组合物呈植入物或递送装置的形式，所述植入物或递送装置包括由SiO2和/或水解的SiO2组成的水溶性、未溶解的基于二氧化硅的材料。
在一些方面，组合物以适于将活性剂递送到眼睛的任何方式施用，通常称为“眼科施用”。到眼睛的眼科施用涵盖但不限于眼内注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、眼周施用、结膜下注射、脉络膜上注射、眼球后注射、前房注射(包含到前房或玻璃体腔中的注射)、眼球筋膜囊下注射或植入物、眼科溶液、眼科悬浮液、眼科软膏、眼部植入物和眼部插入物、眼内溶液、离子电渗疗法的使用、并入手术冲洗液中和包装(仅作为实例，在穹隆中插入饱和棉拭子)。
在一些方面，眼科组合物是容纳在多次使用或一次性使用的滴眼剂分配瓶或小瓶内的无菌液体，如溶液或悬浮液。在一具体实例中，眼科组合物作为容纳在多次使用的滴眼剂分配瓶或小瓶内的无菌液体提供。通常，滴眼剂调配物包括约pH 4至约8，通常为约pH7.0至约8.0，并且更通常为约pH 7.2至约pH 7.4的缓冲盐水水溶液，如磷酸盐或硼酸盐缓冲盐水。调配物的渗透压通常在约200、250或270mOsm/kg到至多约310、350或400mOsm/kg的范围内。包装在多次使用的滴眼剂分配瓶中的液体调配物可以含有添加的防腐剂，如苯扎氯铵。然而，在一些实例中，眼科组合物可以是不含防腐剂的。如本文所使用的，“不含防腐剂”意指除了组氨素或其类似物、CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂之外，组合物不包括防腐剂。
在一些方面，组合物，特别是当调配为液体时，如用于通过滴管分配的溶液或悬浮液，可以含有延长组合物的剂量保持与角膜接触的时间段的赋形剂。例如，赋形剂可以是粘度增加剂和/或粘膜粘附剂。此类赋形剂的实例包含高分子量亲水聚合物，包含但不限于聚乙烯醇、聚乙二醇、卡波姆(carbomer)、聚卡波非(polycarbophil)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如，泊洛沙姆407(Poloxamer 407))、纤维素衍生物(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素)、天然多糖(例如，透明质酸、葡聚糖、硫酸软骨素、结冷胶(gellan gum)、黄原胶、瓜尔胶、海藻糖和罗望子多糖(tamarind seedpolysaccharide))。另外的粘膜粘附剂聚合物在文献中有所描述(参见例如，Yadav等人,《化学与药物研究杂志(J.Chem.Pharm.Res.)》,2010,2(5):418-432，所述文献通过引用并入本文)。前述聚合物中的两种或更多种前述聚合物的任何组合可以包含在组合物中。如本文所使用的，高分子量聚合物的分子量为至少100,000道尔顿的。在另一个实例中，组合物包括环糊精(例如，2-羟丙基-β-环糊精)。在一个实例中，组合物被调配为持续释放液体。例如，组合物可以呈包括粘膜粘附剂微球的眼科悬浮液的形式，所述粘膜粘附剂微球维持组氨素或其类似物的释放。微球体包括粘膜粘附剂聚合物和组氨素或其类似物。制备用于眼科悬浮液的粘膜粘附剂微球体的方法在文献中有所描述(参见例如，Dandagi等人,《药物科学(Sci Pharm)》(2013)81(1):259-280)。
在一些方面，组合物包括一种或多种粘度剂。粘度剂的非限制性实例包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠和透明质酸钠。其它可接受的粘度剂包含但不限于阿拉伯胶(acacia/gumarabic)、琼脂、硅酸镁铝、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻(bladderwrack)、膨润土、卡波姆、卡拉胶(carrageenan)、卡波莫(Carbopol)、黄原胶(xanthan)、纤维素、微晶纤维素(MCC)、长角豆、甲壳素、羧甲基壳聚糖、角叉菜(chondrus)、右旋糖、叉红藻胶(furcellaran)、明胶、茄替胶(Ghatti gum)、瓜尔胶(guar gum)、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、刺梧桐胶(sterculia gum)、黄原胶(xanthum gum)、黄芪胶(gum tragacanth)、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯)、氧化聚明胶(oxypolygelatin)、果胶、聚明胶肽、聚维酮(povidone)、碳酸丙烯酯、乙烯甲醚/顺丁烯二酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)、(右旋糖、麦芽糊精和蔗糖素)和其组合。
在一些方面，组合物包括约0.1wt％至约1wt％的一种或多种粘度剂。在一些方面，组合物包括约0.1wt％至约0.25wt％、约0.1wt％至约0.5wt％、约0.1wt％至约0.75wt％、约0.25wt％至约0.5wt％、约0.25wt％至约0.75wt％、约0.25wt％至约1wt％、约0.5wt％至约0.75wt％、约0.5wt％至约1wt％或约0.75wt％至约1wt％的一种或多种粘度剂。
在一些方面，组合物的粘度为约10cPs至约30cPs。在一些方面，组合物的粘度为约1cPs至约5cPs、约1cPs至约10cPs、约1cPs至约15cPs、约1cPs至约20cPs、约1cPs至约30cPs、约1cPs至约40cPs、约1cPs至约50cPs、约1cPs至约60cPs、约1cPs至约80cPs、约1cPs至约100cPs、约1cPs至约125cPs、约1cPs至约150cPs、约1cPs至约175cPs、约1cPs至约200cPs、约1cPs至约400cPs、约5cPs至约10cPs、约5cPs至约15cPs、约5cPs至约20cPs、约5cPs至约30cPs、约5cPs至约40cPs、约5cPs至约50cPs、约5cPs至约60cPs、约5cPs至约80cPs、约5cPs至约100cPs、约5cPs至约125cPs、约5cPs至约150cPs、约5cPs至约175cPs、约5cPs至约200cPs、约5cPs至约400cPs、约10cPs至约15cPs、约10cPs至约20cPs、约10cPs至约30cPs、约10cPs至约40cPs、约10cPs至约50cPs、约10cPs至约60cPs、约10cPs至约80cPs、约10cPs至约100cPs、约10cPs至约125cPs、约10cPs至约150cPs、约10cPs至约175cPs、约10cPs至约200cPs、约10cPs至约400cPs、约15cPs至约20cPs、约15cPs至约30cPs、约15cPs至约40cPs、约15cPs至约50cPs、约15cPs至约60cPs、约15cPs至约80cPs、约15cPs至约100cPs、约15cPs至约125cPs、约15cPs至约150cPs、约15cPs至约175cPs、约15cPs至约200cPs、约15cPs至约400cPs、约20cPs至约30cPs、约20cPs至约40cPs、约20cPs至约50cPs、约20cPs至约60cPs、约20cPs至约80cPs、约20cPs至约100cPs、约20cPs至约125cPs、约20cPs至约150cPs、约20cPs至约175cPs、约20cPs至约200cPs、约20cPs至约400cPs、约30cPs至约40cPs、约30cPs至约50cPs、约30cPs至约60cPs、约30cPs至约80cPs、约30cPs至约100cPs、约30cPs至约125cPs、约30cPs至约150cPs、约30cPs至约175cPs、约30cPs至约200cPs、约30cPs至约400cPs、约40cPs至约50cPs、约40cPs至约60cPs、约40cPs至约80cPs、约40cPs至约100cPs、约40cPs至约125cPs、约40cPs至约150cPs、约40cPs至约175cPs、约40cPs至约200cPs、约40cPs至约400cPs、约50cPs至约60cPs、约50cPs至约80cPs、约50cPs至约100cPs、约50cPs至约125cPs、约50cPs至约150cPs、约50cPs至约175cPs、约50cPs至约200cPs、约50cPs至约400cPs、约60cPs至约80cPs、约60cPs至约100cPs、约60cPs至约125cPs、约60cPs至约150cPs、约60cPs至约175cPs、约60cPs至约200cPs、约60cPs至约400cPs、约80cPs至约100cPs、约80cPs至约125cPs、约80cPs至约150cPs、约80cPs至约175cPs、约80cPs至约200cPs、约80cPs至约400cPs、约100cPs至约125cPs、约100cPs至约150cPs、约100cPs至约175cPs、约100cPs至约200cPs、约100cPs至约400cPs、约125cPs至约150cPs、约125cPs至约175cPs、约125cPs至约200cPs、约125cPs至约400cPs、约150cPs至约175cPs、约150cPs至约200cPs、约150cPs至约400cPs、约175cPs至约200cPs、约175cPs至约400cPs或约200cPs至约400cPs。
在一些方面，组合物的粘度为约30cPs。在一些方面，组合物的粘度为约1cPs、约5cPs、约10cPs、约15cPs、约20cPs、约30cPs、约40cPs、约50cPs、约60cPs、约80cPs、约100cPs、约125cPs、约150cPs、约175cPs、约200cPs或约400cPs。
在一些方面，组合物包括约0.1wt％的一种或多种粘度剂。在一些方面，组合物包括约0.25wt％、约0.5wt％、约0.75wt％或约1wt％的一种或多种粘度剂。
在一些方面，组合物包括一种或多种缓冲液。缓冲液的非限制性实例包含乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、硼酸盐-多元醇复合物缓冲液、碳酸盐缓冲液、有机缓冲液、氨基酸缓冲液和其组合。
有机缓冲液包含但不限于古德氏缓冲液(Good's Buffer)，例如2-(N-吗啉基)乙磺酸(MES)、N-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸、N-(胺甲酰基甲基)亚氨基二乙酸(ADA)、哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)(PIPES)、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(ACES)、β-羟基-4-吗啉丙磺酸、3-吗啉基-2-羟基丙磺酸(MOPSO)、氯化胆胺、3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)、N,N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、2-[(2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基)氨基]乙磺酸(TES)、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、3-(N,N-双[2-羟基乙基]氨基)-2-羟基丙磺酸(DIPSO)、乙酰胺甘氨酸、3-{[1,3-二羟基-2-(羟基甲基)-2-丙烷基]氨基}-2-羟基-1-丙磺酸(TAPSO)、哌嗪-1,4,-双(2-羟基丙磺酸)(POPSO)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-(2-羟基丙磺酸)水合物(HEPPSO)、3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸(HEPPS)、麦黄酮(tricine)、甘氨酰胺、N,N-二羟乙基甘氨酸(bicine)或N-三(羟基甲基)甲基-3-氨基丙磺酸钠(TAPS)；甘氨酸；二乙醇胺(DEA)；和其组合。
氨基酸缓冲液包含但不限于牛磺酸、天冬氨酸和其盐(例如钾盐等)、ε-氨基己酸和其组合。
在一些方面，通过强酸或强碱调节眼科调配物的pH。强酸和强碱的实例是本领域中众所周知的，并且包含但不限于NaOH、KOH、HCl和H2SO4。在一些方面，强酸或强碱是HCl或NaOH。
在一些方面，组合物包括约0.05wt％至约1wt％的一种或多种缓冲液。在一些方面，组合物包括约0.05wt％至约0.1wt％、约0.05wt％至约0.25wt％、约0.05wt％至约0.5wt％、约0.05wt％至约0.75wt％、约0.1wt％至约0.25wt％、约0.1wt％至约0.5wt％、约0.1wt％至约0.75wt％、约0.1wt％至约1wt％、约0.25wt％至约0.5wt％、约0.25wt％至约0.75wt％、约0.25wt％至约1wt％、约0.5wt％至约0.75wt％、约0.5wt％至约1wt％或约0.75wt％至约1wt％的一种或多种缓冲液。
在一些方面，组合物包括约0.5wt％的一种或多种缓冲液。在一些方面，组合物包括约0.05wt％、约0.1wt％、约0.25wt％、约0.75wt％或约1wt％的一种或多种缓冲液。
在一些方面，组合物的pH为约7至约7.6。在一些方面，组合物的pH为约6至约6.5、约6至约7、约6至约7.2、约6至约7.4、约6至约7.6、约6至约7.8、约6至约8、约6.5至约7、约6.5至约7.2、约6.5至约7.4、约6.5至约7.6、约6.5至约7.8、约6.5至约8、约7至约7.2、约7至约7.4、约7至约7.8、约7至约8、约7.2至约7.4、约7.2至约7.6、约7.2至约7.8、约7.2至约8、约7.4至约7.6、约7.4至约7.8、约7.4至约8或约7.6至约7.8。
在一些方面，组合物的pH为约7.4。在一些方面，组合物的pH为约6、约6.5、约7、约7.2、约7.6或约8。
在一些方面，组合物包括防腐剂。防腐剂的非限制性实例包含苯扎氯铵、稳定的氧氯复合物乙酸苯汞、氯丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯和硫柳汞。在一些方面，组合物包括苯扎氯铵。
在一些方面，组合物包括约0.0075wt％至约0.0125wt％苯扎氯铵。在一些方面，组合物包括约0.0025wt％至约0.005wt％、约0.0025wt％至约0.0075wt％、约0.0025wt％至约0.01wt％、约0.0025wt％至约0.0125wt％、约0.0025wt％至约0.02wt％、约0.005wt％至约0.0075wt％、约0.005wt％至约0.01wt％、约0.005wt％至约0.0125wt％、约0.005wt％至约0.02wt％、约0.0075wt％至约0.01wt％、约0.0075wt％至约0.02wt％、约0.01wt％至约0.0125wt％、约0.01wt％至约0.02wt％或约0.0125wt％至约0.02wt％苯扎氯铵。
在一些方面，组合物包括约0.01wt％苯扎氯铵。在一些方面，组合物包括约0.0025wt％、约0.005wt％、约0.0075wt％、约0.0125wt％或约0.02wt％苯扎氯铵。
在一些方面，组合物不含防腐剂。
在一些方面，组合物包括一种或多种稳定剂。稳定剂包含但不限于脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿性聚合物和其组合。在一些方面，还使用稳定剂的酰胺类似物。在一些方面，所选稳定剂改变组合物的疏水性、改善组合物中各种组分的混合、控制组合物中的水分含量，或控制相的移动性。
在一些方面，组合物包括量足以抑制活性剂的降解的一种或多种稳定剂。此类稳定剂的实例包含但不限于：甘油、甲硫氨酸、单硫代甘油、EDTA、抗坏血酸、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、精氨酸、肝素、硫酸葡聚糖、环糊精、戊聚糖多硫酸盐和其它类肝素、二价阳离子(例如镁和锌)或其组合。
在一些方面，组合物的组分的溶解度可以由组合物中的表面活性剂或其它适当的共溶剂增强。此类共溶剂包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80、普洛尼克(Pluronic)F68、F-84和P-103、环糊精或所属领域技术人员已知的其它药剂。在一些方面，共溶剂的浓度为0.01wt％至约2wt％。
在一些方面，组合物包括一种或多种多元醇。如本文所使用的，术语“多元醇”包含在相对于彼此不呈反式构型的两个相邻碳原子中的每个碳原子上具有至少一个羟基的任何化合物。多元醇可以是直链或环状、经取代的或未经取代的或其混合物，只要所得复合物是水溶性的和药学上可接受的即可。此类化合物的实例包含：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。优选的多元醇是糖、糖醇和糖酸，包含但不限于：甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇。经考虑，多元醇可以包含两种或更多种不同的多元醇。
在一些方面，组合物包括一种或多种抗聚集添加剂。抗聚集添加剂通过降低蛋白质聚集而增强组合物的稳定性。抗聚集添加剂包含但不限于脲、盐酸胍、简单氨基酸如甘氨酸或精氨酸、糖、多元醇、聚山梨醇酯、聚合物如聚乙二醇和葡聚糖、烷基糖，如烷基糖苷和表面活性剂。
在一些方面，组合物包括一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂包含但不限于抗坏血酸、甲硫氨酸、硫代硫酸钠、偏亚硫酸氢钠和其组合。金属螯合剂、含硫醇化合物和其它一般稳定剂可以是可接受的抗氧化剂。
在一些方面，组合物包括一种或多种渗透压剂。渗透压剂包含但不限于盐，尤其氯化钠或氯化钾；有机化合物，如丙二醇、甘露醇、山梨醇、右旋糖和甘油。
在一些方面，组合物的渗透压为约260至约365mOsm/kg。在一些方面，组合物的渗透压为约285mOsm/kg至约295mOsm/kg、约285mOsm/kg至约305mOsm/kg、约285mOsm/kg至约315mOsm/kg、约285mOsm/kg至约325mOsm/kg、约285mOsm/kg至约335mOsm/kg、约285mOsm/kg至约345mOsm/kg、约285mOsm/kg至约355mOsm/kg、约285mOsm/kg至约365mOsm/kg、约295mOsm/kg至约305mOsm/kg、约295mOsm/kg至约315mOsm/kg、约295mOsm/kg至约325mOsm/kg、约295mOsm/kg至约335mOsm/kg、约295mOsm/kg至约345mOsm/kg、约295mOsm/kg至约355mOsm/kg、约295mOsm/kg至约365mOsm/kg、约305mOsm/kg至约315mOsm/kg、约305mOsm/kg至约325mOsm/kg、约305mOsm/kg至约335mOsm/kg、约305mOsm/kg至约345mOsm/kg、约305mOsm/kg至约355mOsm/kg、约305mOsm/kg至约365mOsm/kg、约315mOsm/kg至约325mOsm/kg、约315mOsm/kg至约335mOsm/kg、约315mOsm/kg至约345mOsm/kg、约315mOsm/kg至约355mOsm/kg、约315mOsm/kg至约365mOsm/kg、约325mOsm/kg至约335mOsm/kg、约325mOsm/kg至约345mOsm/kg、约325mOsm/kg至约355mOsm/kg、约325mOsm/kg至约365mOsm/kg、约335mOsm/kg至约345mOsm/kg、约335mOsm/kg至约355mOsm/kg、约335mOsm/kg至约365mOsm/kg、约345mOsm/kg至约355mOsm/kg、约345mOsm/kg至约365mOsm/kg、约355mOsm/kg至约365mOsm/kg、约260mOsm/kg至约265mOsm/kg、约260mOsm/kg至约275mOsm/kg、约260mOsm/kg至约285mOsm/kg、约260mOsm/kg至约295mOsm/kg、约260mOsm/kg至约305mOsm/kg、约260mOsm/kg至约315mOsm/kg、约260mOsm/kg至约325mOsm/kg、约260mOsm/kg至约335mOsm/kg、约260mOsm/kg至约345mOsm/kg、约260mOsm/kg至约355mOsm/kg、约260mOsm/kg至约365mOsm/kg、约265mOsm/kg至约275mOsm/kg、约265mOsm/kg至约285mOsm/kg、约265mOsm/kg至约295mOsm/kg、约265mOsm/kg至约305mOsm/kg、约265mOsm/kg至约315mOsm/kg、约265mOsm/kg至约325mOsm/kg、约265mOsm/kg至约335mOsm/kg、约265mOsm/kg至约345mOsm/kg、约265mOsm/kg至约355mOsm/kg、约265mOsm/kg至约365mOsm/kg、约275mOsm/kg至约285mOsm/kg、约275mOsm/kg至约295mOsm/kg、约275mOsm/kg至约305mOsm/kg、约275mOsm/kg至约315mOsm/kg、约275mOsm/kg至约325mOsm/kg、约275mOsm/kg至约335mOsm/kg、约275mOsm/kg至约345mOsm/kg、约275mOsm/kg至约355mOsm/kg、约275mOsm/kg至约365mOsm/kg。
在一些方面，组合物的渗透压为约260mOsm/kg、约265mOsm/kg、约275mOsm/kg、约285mOsm/kg、约295mOsm/kg、约305mOsm/kg、约315mOsm/kg、约325mOsm/kg、约335mOsm/kg、约345mOsm/kg、约355mOsm/kg、约365mOsm/kg、约370mOsm/kg或约375mOsm/kg。
在一些方面，组合物是等渗的。在一些方面，组合物是低渗的。在一些方面，组合物是高渗的。
在一些方面，眼科组合物被调配为用于放置在眼睛的穹窿中的单位剂量眼部插入物。制备眼部插入物的方法在文献中有所描述(参见例如美国专利第4,730,013号、美国专利第7,749,970号，以及美国专利公开2012/0215184，所述文献通过引用并入本文)。眼部插入物是包括含有活性剂的可生物降解基质的固体单位剂型，在本发明的眼科组合物的情况下，所述活性剂是组氨素或其类似物、CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。基质通常由高分子量聚合物或高分子量聚合物的组合制成，如前述亲水聚合物和在前述描述眼部插入物的专利公开中所公开的另外的聚合物。眼部插入物可以另外地包括润滑剂以增强舒适度。在放置在眼睛中时，眼部插入物在若干个小时至一天的时间段内溶解或侵蚀，并且在一些情况下在若干天内溶解或侵蚀。
在一些方面，本公开提供了一种治疗患者的眼部感染的方法，所述方法包括向患者的眼睛局部施用眼科组合物，所述眼科组合物包括有效量的组氨素或其类似物和/或CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。在各个具体实例中，患者是人或兽医患者，和/或眼部感染是细菌性结膜炎或细菌性角膜炎，和/或眼部感染是由MRSA引起的。
在一些方面，眼科组合物中组氨素和/或CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂的量对于眼部手术、损伤、感染、疾病或病症的治疗或预防是有效的。在一具体实例中，眼科组合物中组氨素和/或CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂的量对于眼部手术、损伤、感染、疾病或病症的治疗是有效的。在另一个实例中，眼科组合物中组氨素和/或CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂的量对于眼部手术、损伤、感染、疾病或病症的预防是有效的。如本文所使用的，“预处理或预防”意指当对眼睛给药眼科组合物时(在眼部手术、损伤、感染、疾病或病症之前或之后)，眼部手术、损伤、感染、疾病或病症不会导致角膜细胞损失或导致角膜细胞损失减少，而未对眼睛给药眼科组合物时(或用缺乏组氨素但在其它方面相同的对照组合物治疗)会导致统计学上显著的角膜细胞损失。
预防可以是例如在手术后预防感染或损伤，例如屈光性角膜切削术手术或其它眼部手术、损伤、感染、疾病或病症。
在一些方面，在受试者经受手术之前，向受试者施用组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。在一些方面，手术是屈光性角膜切削术(PRK)手术。在一些方面，手术是穿透性角膜移植术(PK)。在一些方面，手术是后弹力层剥除自动内皮角膜移植术(DSAEK)或后弹力层内皮角膜移植术(DMEK)。
在一些方面，在受试者经受手术之后，向受试者施用组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。在一些方面，手术是屈光性角膜切削术(PRK)手术。在一些方面，手术是穿透性角膜移植术(PK)。在一些方面，手术是后弹力层剥除自动内皮角膜移植术(DSAEK)或后弹力层内皮角膜移植术(DMEK)。
在一些方面，所述受试者是哺乳动物。在一些方面，所述哺乳动物是兔、马、狗、猫、牛、猪或绵羊。在一些方面，所述哺乳动物是人。
在一些方面，组合物的施用导致在损伤或手术之后角膜细胞的损失减少。
在一些方面，组合物的施用导致在损伤或手术之后已经损失的角膜细胞的恢复。
在一些方面，受试者的角膜细胞的损失是由屈光性角膜切削术、富克斯氏角膜营养不良或圆锥角膜引起的。在一些方面，受试者的角膜细胞的损失是由对皮肤的光损伤引起的。在一些方面，受试者的角膜细胞的损失是由化学疗法引起的。
在一个方面，组氨素是包含8至44个氨基酸的肽。在一些方面，肽是L-肽。在其他方面，肽是环状肽。
在一些方面，组氨素肽的氨基酸序列是SEQ ID NO:1-33和SEQ ID NO:：38-40中的一者或多者，或这些序列的任何组合。在一些方面，氨基酸序列中的一个或多个氨基酸序列具有至多3个氨基酸的取代、缺失和/或插入。在一些方面，氨基酸序列中的一个或多个氨基酸序列具有两个或更少氨基酸的取代、缺失和/或插入。在其它方面，氨基酸序列中的一个或多个氨基酸序列具有一个氨基酸中的取代、缺失和/或插入。
SEQ ID NO:4肽也称为组氨素1(Hst-1)。在一些方面，此氨基酸序列中的第一丝氨酸可以是磷酸丝氨酸。SEQ ID NO:5肽也称为组氨素2(Hst-2，也等效于Hst-1的氨基酸12-38)。SEQ ID NO:6肽也称为组氨素3(Hst-3)。SEQ ID NO:30肽也称为组氨素5(Hst-5)。这些氨基酸序列中的每个氨基酸序列的部分和片段可以单独使用或组合使用，包含但不限于SEQ ID NO:1-3和7-29(对于组氨素1、组氨素2和组氨素3)和SEQ ID NO:32(对于组氨素5)，以促进本文所描述的公开内容中的伤口闭合。虽然氨基酸的L立体异构体对于本文所描述的氨基酸序列是优选的，但可以可替代地使用D立体异构体。可替代地，可以使用包含这些组氨素和其它氨基酸的氨基酸序列，例如SEQ ID NO:33，其是分选酶环化组氨素(包含所有组氨素1)。任何组氨素序列都可以被环化和使用。
在一些方面，本文所描述的组氨素可以包含组氨素1-5。组氨素的实例包含但不限于具有SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的人组氨素-1。在一些方面，还设想了组氨素类似物、衍生物、片段或融合体。在一些方面，还设想了如SEQ ID NO:1-33或SEQ ID NO:38-40中所示的组氨素1-5的组氨素类似物、衍生物、片段或融合体。在一些方面，还设想了如通过接头连接的SEQ ID NO:1-33或SEQ ID NO:38-40中所示的组氨素1-5的两种或更多种组氨素类似物、衍生物、片段或融合体。在一些方面，组氨素可以与SEQ ID NO:1-33或SEQ ID NO:38-40具有至少70％、至少75％、至少80％、至少82％、至少85％、至少88％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性。
在一些方面，本文所描述的睫状神经营养因子(CNTF)肽、肽6具有SEQ ID NO:34中所示的氨基酸序列。在一些方面，还设想了睫状神经营养因子(CNTF)肽、肽6衍生物。在一些方面，还设想了如SEQ ID NO:34中所示的CNTF肽的CNTF肽类似物、衍生物、片段或融合体。在一些方面，还设想了如通过接头连接的如SEQ ID NO:34中所示的CNTF肽的两种或更多种CNTF肽或类似物、衍生物、片段或融合体。在一些方面，睫状神经营养因子(CNTF)肽、肽6的衍生物可以与SEQ ID NO:34具有至少70％、至少75％、至少80％、至少82％、至少85％、至少88％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性。
组氨素和CNTF肽的序列描述于US2013/0310327、WO 2021/108482和US2020/0108117中，所述文献以全文引用的方式并入本文。
本公开提供了下表1中的序列：
在一些方面，本公开提供了治疗或防治性地治疗皮肤或眼科疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。
在一些方面，所述皮肤疾病、病症或病状是CO2后恢复、热烧伤、褥疮性溃疡、脊髓损伤中的自主反射失调、糖尿病性缺血性溃疡、溃疡防治、皮肤移植物恢复、导致技能丧失的创伤、冷冻/电干燥法后恢复、或摩氏/皮肤癌后伤口愈合。在一些方面，所述眼科疾病、病症或病状是屈光性角膜切削术后(PRK)手术、青光眼手术、感染性角膜溃疡、染料眼病、圆锥角膜的胶原交联(CSX)后、神经营养性角膜炎、富克斯氏角膜营养不良、隐形眼镜不耐受、干眼症或圆锥角膜进展抑制。在一些方面，所述眼科疾病、病症或病状是后部多形性角膜营养不良(PPCD)、无晶状体或假晶状体大泡性角膜病变(ABK/PBK)、由穿透性或钝挫伤引起的内皮功能障碍、先天性遗传性内皮营养不良(CHED)、虹膜角膜内皮(ICE)综合征、难治性青光眼、既往角膜移植失败或单纯疱疹病毒内皮炎。
在一些方面，本公开提供了在外科手术之前治疗、保存和/或储存生物样品的方法，所述方法包括使所述生物样品与包括组氨素或其类似物和/或CNTF肽或其类似物以及任选地抗细胞凋亡剂的组合物接触。在一些方面，所述生物样品是供体组织。在一些方面，所述供体组织是角膜组织。在一些方面，所述供体组织适于移植到哺乳动物受试者中。在一些方面，所述供体组织适于移植到人受试者中。在一些方面，所述方法进一步包括在约-10℃至约25℃的温度下储存与组合物接触的生物样品。
在一些方面，所述生物样品保持活力约0.5天、约1天、约2天、约3天、约7天、约14天、约21天、约30天、约60天或约90天。在一些方面，所述生物样品保持活力约0.5天至约1天、约0.5天至约2天、约0.5天至约3天、约0.5天至约7天、约0.5天至约14天、约0.5天至约21天、约0.5天至约30天、约0.5天至约60天、约0.5天至约90天、约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约7天、约1天至约14天、约1天至约21天、约1天至约30天、约1天至约60天、约1天至约90天、约2天至约3天、约2天至约7天、约2天至约14天、约2天至约21天、约2天至约30天、约2天至约60天、约2天至约90天、约3天至约7天、约3天至约14天、约3天至约21天、约3天至约30天、约3天至约60天、约3天至约90天、约7天至约14天、约7天至约21天、约7天至约30天、约7天至约60天、约7天至约90天、约14天至约21天、约14天至约30天、约14天至约60天、约14天至约90天、约21天至约30天、约21天至约60天、约21天至约90天、约30天至约60天、约30天至约90天和约60天至约90天。
在一些方面，所述外科手术是屈光性角膜切削术(PRK)手术、后弹力层剥除自动内皮角膜移植术(DSAEK)或后弹力层内皮角膜移植术(DMEK)。
在一些方面，本公开提供了减少或预防角膜内皮细胞的损失和/或恢复角膜内皮细胞的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。
在一些方面，所述抗细胞凋亡剂是MET12(SEQ ID NO:37)。在一些方面，所述抗细胞凋亡剂是MET变体(SEQ ID NO:41)。在一些方面，所述抗细胞凋亡剂可以与SEQ ID NO:37或SEQ ID NO:41具有至少70％、至少75％、至少80％、至少82％、至少85％、至少88％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性。MET12的序列描述于US 8,343,931，所述文献特此通过引用整体并入本文。
在一些方面，所述组合物通过以下来施用：局部施用、眼内注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、眼周施用、结膜下注射、脉络膜上注射、眼球后注射、前房注射或眼球筋膜囊下注射。
在一些方面，所述角膜内皮细胞的损失是由以下引起的：富克斯氏内皮角膜营养不良、后部多形性角膜营养不良、无晶状体或假晶状体大泡性角膜病变、由穿透性或钝挫伤引起的内皮功能障碍、先天性遗传性内皮营养不良、虹膜角膜内皮综合征、难治性青光眼、既往角膜移植失败、手术创伤或单纯疱疹病毒内皮炎。
在一些方面，所述角膜内皮细胞的损失是由富克斯氏内皮角膜营养不良引起的。
在一些方面，所述组合物在外科手术之前施用。在一些方面，所述组合物在外科手术期间施用。在一些方面，所述组合物在外科手术之后施用。在一些方面，所述外科手术是穿透性角膜移植术(PK)、后弹力层剥除自动内皮角膜移植术(DSAEK)或后弹力层内皮角膜移植术(DMEK)。
在一些方面，与未治疗相比，施用所述组合物使得角膜内皮细胞的损失减少约20％。在一些方面，与未治疗相比，施用所述组合物使得角膜内皮细胞的损失减少约1％、约5％、约10％、约15％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些方面，与未治疗相比，施用所述组合物使得角膜内皮细胞的损失减少约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约30％、约1％至约40％、约1％至约50％、约1％至约60％、约1％至约70％、约1％至约80％、约1％至约90％、约1％至约100％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约30％、约5％至约40％、约5％至约50％、约5％至约60％、约5％至约70％、约5％至约80％、约5％至约90％、约5％至约100％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约10％至约100％、约15％至约20％、约15％至约30％、约15％至约40％、约15％至约50％、约15％至约60％、约15％至约70％、约15％至约80％、约15％至约90％、约15％至约100％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约20％至约100％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约30％至约100％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约40％至约100％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约50％至约100％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约60％至约100％、约70％至约80％、约70％至约90％、约70％至约100％、约80％至约90％、约80％至约100％或约90％至约100％。在一些方面，通过使用角膜断层扫描测量角膜内皮细胞密度来确定角膜内皮细胞的损失减少。
在一些方面，本公开提供了恢复、再生角膜神经或促进角膜神经再生的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。
在一些方面，组合物包括组氨素或其类似物。
在一些方面，组合物包括组氨素或其类似物和睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物。
在一些方面，组合物包括组氨素或其类似物、睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物和抗细胞凋亡剂。
在一些方面，组合物包括组氨素或其类似物和抗细胞凋亡剂。
在一些方面，组合物包括睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物和抗细胞凋亡剂。
在一些方面，组合物包括睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物。
在一些方面，所述组合物通过以下来施用：局部施用、眼内注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、眼周施用、结膜下注射、脉络膜上注射、眼球后注射、前房注射或眼球筋膜囊下注射。
在一些方面，角膜神经的损失是由以下引起的：神经营养性角膜炎、干眼病、疱疹性角膜炎、麻风病、糖尿病、干燥性角结膜炎或圆锥角膜。
在一些方面，角膜神经的损失是由外科手术引起的。在一些方面，所述外科手术是穿透性角膜移植术(PK)、后弹力层剥除自动内皮角膜移植术(DSAEK)、后弹力层内皮角膜移植术(DMEK)、屈光性角膜切削术(PRK)、放射状角膜切开术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)。
在一些方面，所述组合物在外科手术之前施用。在一些方面，所述组合物在外科手术期间施用。在一些方面，所述组合物在外科手术之后施用。
在一些方面，与未治疗相比，施用所述组合物使得角膜神经的损失减少约50％。在一些方面，与未治疗相比，施用所述组合物使得角膜神经的损失减少约1％、约5％、约10％、约15％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些方面，与未治疗相比，施用所述组合物使得角膜神经的损失减少约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约30％、约1％至约40％、约1％至约50％、约1％至约60％、约1％至约70％、约1％至约80％、约1％至约90％、约1％至约100％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约30％、约5％至约40％、约5％至约50％、约5％至约60％、约5％至约70％、约5％至约80％、约5％至约90％、约5％至约100％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约10％至约100％、约15％至约20％、约15％至约30％、约15％至约40％、约15％至约50％、约15％至约60％、约15％至约70％、约15％至约80％、约15％至约90％、约15％至约100％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约20％至约100％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约30％至约100％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约40％至约100％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约50％至约100％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约60％至约100％、约70％至约80％、约70％至约90％、约70％至约100％、约80％至约90％、约80％至约100％或约90％至约100％。在一些方面，通过测量角膜病变或伤口面积的变化来确定角膜神经的损失减少。
本公开还提供了治疗或预防皮肤老化、蜂窝织炎、皮肤干燥、裂口或伤口的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。在一些方面，所述伤口是内部伤口、口腔伤口、皮肤伤口、外部伤口、溃疡和/或褥疮伤口。在一些方面，伤口包括对眼睛的损伤，例如对结膜的损伤。
本公开还提供了治疗或预防口腔溃疡、口腔口疮病变(oral aphthous lesion)、灼口综合征、舌灼痛、牛皮癣、湿疹和脱发的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。
这些类型的皮肤损伤和伤口是本领域技术人员已知的。内部伤口是存在于身体中的伤口，例如由于手术切口。口腔伤口是存在于口腔中的伤口。皮肤伤口是存在于皮肤中的伤口。外部伤口应被理解为从身体外部可见和可接近的伤口。溃疡是皮肤的表面或粘膜表面上的病变。褥疮伤口是当一个人长时间停留在一个位置，例如躺在床上时皮肤和组织上的长期压力引起的伤口或溃疡。身体的骨区域是最常受影响的部位，所述部位在持续和恒定压力下变成缺血性。皮肤老化是皮肤外观由于时间或暴露于环境或个体的健康状态而改变。蜂窝组织是化妆品中使用的与皮肤抖动或凹陷外观相关的定义。
在一些方面，本文所公开的方法用于治疗皮肤伤口。皮肤伤口可以是皮肤的表皮或真皮中的伤口。皮肤或组织可能需要修复的伤口存在若干种类型：擦伤、撕裂、切口、刺伤和撕裂以及烧伤。本文所公开的组合物的使用可以改善皮肤的总体健康状态。另一方面，本文所公开的方法用于治疗口腔伤口。口腔伤口是口腔的任何部分中的伤口，其中口腔粘膜受损。另一方面，本文所描述的方法用于治疗内部伤口。内部伤口是其中内胚层或中胚层起源的细胞层受损的伤口。实例是动脉或静脉、腹膜或心包中的伤口。
本公开还提供了治疗眼部表面疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或CNTF肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。眼部表面疾病可以包含但不限于干眼症、角膜溃疡和糜烂、炎性和感染性角膜炎和结膜炎、手术干预和创伤。
以下实例是说明性的并且不限制所要求保护的方面的范围。
实例
实例1
组氨素-1对基质角膜细胞损失的影响
方法
动物
将大约4-6月龄并且体重为2-3kg的二十四只新西兰白兔分成3组，每组8只动物，并且在单侧手术角膜切削术手术后用35μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)、35μl 80uM组氨素-1(Hst-1)或35μl 80uM组氨素-1+100μM肽6(P6)组合每天局部给药三次(TID)，持续28天。
手术角膜切削术
在手术之前向动物施用丁丙诺啡(0.01-0.05mg/kg，SC)用于疼痛控制。晚上施用第二剂量的丁丙诺啡(0.01-0.05mg/kg，SC)，并且然后根据需要施用。用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物(50mg/kg氯胺酮和10mg/kg甲苯噻嗪IM)诱导动物进行手术；根据需要通过掩蔽物在氧气中递送异氟醚来维持麻醉。在麻醉诱导后，在高压灭菌的无菌纱布上使用5％必妥碘溶液(betadine solution)来清洁手术眼睛的眼周(眼睑)区域。然后使用必妥碘来冲洗眼部表面和结膜穹窿，然后用无菌洗眼液彻底冲洗所述眼部表面和结膜穹窿。然后将0.5％丙美卡因HCl和10％苯肾上腺素HCl中的每一滴分别施用于眼部表面以分别用于眼部麻醉和散瞳。将兔定位在手术显微镜下，并且固定眼睑窥器。使用可调节的8mm角膜真空环钻(法国安东尼市的Moria Surgical公司(Moria Surgical,Antony,France))以产生大约10-25％基质深度(大约100μm)的中央角膜缺损。去除角膜的环钻切片，并且将伤口保持开放。手术后立即施用单剂量的局部抗生素(新霉素多粘菌素B硫酸盐短杆菌肽眼科溶液(NeomycinPolymyxin B Sulfates Gramicidin ophthalmic solution))。
角膜断层扫描
用配备有Rostock角膜模块(HRT III RCM)的Heidelberg视网膜断层X光摄影装置对经麻醉的动物的角膜进行成像。此紧凑型眼科装置使用共聚焦扫描激光显微镜来提供包含角膜细胞亚群和角膜基底下神经丛的角膜细胞和结构的高分辨率正面图像。进行从上皮到内皮的中央角膜共聚焦扫描，并且生成400μm x 400μm和2μm厚的切片的光学堆叠并以电子方式存储以用于分析。
采样方案和数据分析。
选择对应于内皮上方大约150μm的光学扫描堆叠的采样区域。这通过从内皮向上计数75个图像并选择5个相邻图像以充当复制品来完成。角膜细胞呈现为反射性明显的不规则形状物体。然后将来自5个图像的计数取平均值，并且表示为计数/字段，并以平均值±标准偏差(SD)形象地显示。使用未配对的斯图登氏T检验(Student's T test)来比较组氨素-1和组氨素-1+肽6组；p<0.05被认为是统计学上显著的。
结果
图1A示出了实验的结果。手术角膜切削术诱导基质角膜细胞的逐渐损失，所述基质角膜细胞在第10天达到峰值并且直到第21天保持相对不变。在第7天、第10天、第14天和第21天，PBS组中相对于基线的减少百分比(平均值±SD)分别为35.7±3、58.6±5.5、54.6±3.7和52±2.6。在第7天，组氨素-1和组氨素-1+肽6组合组中的应答类似于PBS组，角膜细胞减少百分比分别为40.2±3.3和42.4±14.2。在第10天、第14天和第21天，两个药物组均示出角膜细胞的损失的显著减少。在第10天、第14天和第21天，仅组氨素-1组的减少百分比分别为37.5±2.4、32.7±15.3和26.5±6.0；对于组合组，减少百分比为32.7±9.5、28.1±13.7和3.7±4.4。有趣的是，组氨素-1与组氨素-1+肽6组合组之间的第21天的结果的比较示出了统计学上显著的差异(p＝0.0009)和有意义的差异，从而表明在局部调配物中包含肽6似乎已经增加了角膜细胞恢复的速率。
图1B示出了直到第28天的实验的结果。PBS组中第28天相对于基线的减少百分比(平均值±SD)为39.9±4.2。组氨素-1和组氨素-1+肽6组合组两者在第28天时均示出角膜细胞的损失的显著减少。在第28天，仅组氨素-1组的减少百分比为2.7±13；对于组合组，减少百分比为-8.8±4.3。这些数据示出，到第28天时，仅组氨素-1组完全恢复，并且到第21天时，组合组完全恢复，从而表明肽6的辅助使用提供了约7天的恢复时间的改善。
实例2
组氨素-1对角膜内皮细胞密度的影响
方法
动物
将大约4-6月龄并且体重为2-3kg的十六只新西兰白兔分成2组，每组8只动物，并且在单侧手术角膜切削术手术后用35μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)或35μl 80μM组氨素-1每天局部给药三次(TID)，持续28天。
手术角膜切削术
在手术之前向动物施用丁丙诺啡(0.01-0.05mg/kg，SC)用于疼痛控制。晚上施用第二剂量的丁丙诺啡(0.01-0.05mg/kg，SC)，并且然后根据需要施用。用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物(50mg/kg氯胺酮和10mg/kg甲苯噻嗪IM)诱导动物进行手术；根据需要通过掩蔽物在氧气中递送异氟醚来维持麻醉。在麻醉诱导后，在高压灭菌的无菌纱布上使用5％必妥碘溶液来清洁手术眼睛的眼周(眼睑)区域。然后使用必妥碘来冲洗眼部表面和结膜穹窿，然后用无菌洗眼液彻底冲洗所述眼部表面和结膜穹窿。然后将0.5％丙美卡因HCl和10％苯肾上腺素HCl中的每一滴分别施用于眼部表面以分别用于眼部麻醉和散瞳。将兔定位在手术显微镜下，并且固定眼睑窥器。使用可调节的8mm角膜真空环钻(法国安东尼市的MoriaSurgical公司)以产生大约10-25％基质深度(大约100μm)的中央角膜缺损。去除角膜的环钻切片，并且将伤口保持开放。手术后立即施用单剂量的局部抗生素(新霉素多粘菌素B硫酸盐短杆菌肽眼科溶液)。
角膜断层扫描
用配备有Rostock角膜模块(HRT III RCM)的Heidelberg视网膜断层X光摄影装置对经麻醉的动物的角膜进行成像。此紧凑型眼科装置使用共聚焦扫描激光显微镜来提供包含角膜基底下神经丛、角膜细胞亚群和角膜内皮细胞层的角膜细胞和结构的高分辨率正面图像。进行从上皮到内皮的中央角膜共聚焦扫描，并且生成400x 400μm和2μm厚的切片的光学堆叠并以电子方式存储以用于分析。
采样方案和数据分析
选择具有最佳分辨率和最大覆盖范围的内皮层的光学切片。在研究中的16只动物中，仅有14只动物在1个或多个时间点用可用的内皮细胞层进行扫描，并且在任何单个时间点，最多仅有4个可用的扫描。HRT III细胞计数软件用于调整图像对比度和亮度，以增强所选所关注区(ROI)内的手动细胞计数。ROI>0.005mm2。ROI内的细胞数量范围为118-287个。ROI的边缘处的部分细胞(>1/2)仅在成直角的2侧上计数。软件基于所选ROI中的手动计数将内皮细胞密度计算为细胞/mm2。数据以平均值±标准偏差细胞/mm2表示。在每个随访时间点，使用未配对的斯图登氏T检验比较PBS和组氨素-1组；p<0.05被认为是统计学上显著的。
结果
图5示出了实验的结果。手术前部角膜切削术诱导内皮细胞密度的损失，所述内皮细胞密度在第14天达到峰值并且直到第28天保持下降。在第7天、第10天、第14天、第21天和第28天，PBS组中相对于基线的降低百分比(平均值±SD)分别为13.8±2.6、19.5±9.6、21.9±3.4、22.5±8.4和20.2±5.0。在第7天，组氨素-1组中的应答类似于PBS组，其中内皮细胞密度降低百分比为15.1±2.8(p>0.05)。第10天、第14天、第21天和第28天的组氨素-1组的降低百分比分别为1.1±9.1、-0.2±5.9、4.5±7.8和7.4±2.8。在第14天、第21和第28天，组氨素-1应答显著不同于PBS(P<0.05)。这些数据示出了从第10天开始，组氨素-1组的恢复和明显归一化。
实例3
组氨素-1和肽6对角膜神经再生的影响
方法
动物
将大约4-6月龄并且体重为2-3kg的十二只新西兰白兔分成3组，每组4只动物，并且在单侧手术角膜切削术手术后用35μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)、35μl 80μM组氨素-1或35μl的80μM组氨素-1+100μM肽6每天局部给药三次(TID)，持续28天。
手术前部角膜切削术
在手术之前向动物施用丁丙诺啡(0.01-0.05mg/kg，SC)用于疼痛控制。晚上施用第二剂量的丁丙诺啡(0.01-0.05mg/kg，SC)，并且然后根据需要施用。用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物(50mg/kg氯胺酮和10mg/kg甲苯噻嗪IM)诱导动物进行手术；根据需要通过掩蔽物在氧气中递送异氟醚来维持麻醉。在麻醉诱导后，在高压灭菌的无菌纱布上使用5％必妥碘溶液来清洁手术眼睛的眼周(眼睑)区域。然后使用必妥碘来冲洗眼部表面和结膜穹窿，然后用无菌洗眼液彻底冲洗所述眼部表面和结膜穹窿。然后将0.5％丙美卡因HCl和10％苯肾上腺素HCl中的每一滴分别施用于眼部表面以分别用于眼部麻醉和散瞳。将兔定位在手术显微镜下，并且固定眼睑窥器。使用可调节的8mm角膜真空环钻(法国安东尼市的MoriaSurgical公司)以产生大约10-25％基质深度(大约100μm)的中央角膜缺损。去除角膜的环钻切片，并且将伤口保持开放。手术后立即施用单剂量的局部抗生素(新霉素多粘菌素B硫酸盐短杆菌肽眼科溶液)。
角膜整体制片免疫组织化学
眼睛准备
将指定用于免疫组织化学的眼睛在室温下(RT)放置在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并且使用10号手术刀在角膜缘处切开一个小切口并使用弯曲剪刀分离每个角膜，从而切除具有2-3mm巩膜缘的角膜。使用两对镊子，小心地剥离并丢弃虹膜和晶状体。通过用手术刀在透明角膜/巩膜的相交处附近切出0.5-1mm的切口来去除后弹力层膜(DM)。然后使用反向Terry-Sinskey钩刮回并释放DM的皮瓣。然后将角膜转移到含有PBS的培养皿中，并抓取DM皮瓣并剥离。
固定
将角膜固定在调配于pH 7.4的0.1M磷酸盐缓冲液中的2％多聚甲醛中，持续2小时。固定后，在4℃下，将角膜在含有1％正常驴血清和0.15％triton x-100的0.1M PBS中的1/1,000小鼠抗TUJ1抗体(百进生物公司(BioLegend)目录号801213)和1/300山羊抗Iba1中温育48小时。然后将角膜在PBS中洗涤5x 5分钟，并在4℃下与含有1％正常驴血清和0.15％triton x-100的0.1M PBS中的1/500驴抗小鼠Cy2、1/500驴抗山羊Cy3和1/5,000DAPI一起温育15小时，之后将角膜在PBS中洗涤5x 5分钟，并且如下文所描述的进行安装。
载玻片制备
当角膜在其最终洗涤中温育时，制备了具有成像垫片的载玻片。将0.36、0.6mm或两种粘附成像垫片的组合(瑞典生物实验室(Grace Biolabs)目录号SA-S-3L；定制切割成22x 40mm矩形并切出长方形窗口)粘附到玻璃载玻片；垫片厚度通过在对经处理的眼睛进行解剖当天测量的角膜厚度来确定；对照角膜利用0.36mm垫片。
安装
在最终洗涤后，使用弯曲剪刀以去除几乎所有的巩膜缘。然后，使用10号手术刀刀片，在周边周围切出4-6个小切口以使角膜变平。然后将角膜小心地放置在垫片窗口内，内皮侧朝下，并且使用2mL移液管施加3-4滴安装介质(90％甘油、0.5％没食子酸正丙酯、20mMTris pH 8)。然后轻轻地盖住载玻片，注意避免气泡。使用4倍荧石物镜在奥林巴斯Bx63立式荧光显微镜上对载玻片进行成像，并使用奥林巴斯CellSens软件获取图像。通过平铺来对中央角膜区进行成像，以产生整个手术区域的复合图像。
数据分析
将来自奥林巴斯CellSens软件的灰度Tuj1图像导入到Fuji ImageJ软件(NIH)中。将系统校准到图像上的mm刻度。然后制作8mm圆并居中于图像上以捕获具有初始损伤的区域。去除8mm圆外部的区域。使图像锐化以更好地可视化神经，并分成象限以便于分析。然后使用手绘选择工具来绘制受伤区域中含有再生神经的区域。测量工具用于读出以mm2为单位的面积。数据表示为50.3mm2的初始8mm病变面积的百分比，并且表示为平均值±标准偏差。
结果
图6示出了实验的结果。在第28天，手术角膜切削术导致角膜神经覆盖的面积的70％的减少。用PBS处理的动物中的神经再生的面积为16.3±7mm2，其是初始病变面积的32.4±14％。用组氨素-1处理的眼睛中的神经再生的面积为26.1±7mm2，其等效于病变面积的51.9±14％。肽6的辅助使用产生了最强的效果：神经再生的面积为31.4±12mm2，其等效于病变面积的63.4±11％。这些数据示出病变区域中的神经再生更好，其效力排序如下：组氨素-1+肽6>组氨素-1。
实例4
组氨素-1对角膜片保存的影响
方法
评估在Life4℃TM或OptisolTM角膜储存培养基中调配的1μM组氨素-1对在应激条件下储存的9对人非手术角膜片中内皮细胞的保存的影响。将组织在20mL Bausch和LombTM角膜组织观察室中在室温下(24±2℃)单独储存6至14天，之后在4℃下储存3天。所有供体均是白色人种/高加索人。中位年龄为64岁，并且在14岁至73岁范围内。从死亡时间到保存角膜的时间量在4小时15分钟至20小时48分钟的范围内。组织采集时的内皮细胞计数为2222±240个细胞/mm2。每隔一天以足以维持1μM的浓度的量向右眼(OD)中添加200μL体积的组氨素-1。向左眼(OS)给予等体积的PBS。通过台盼蓝染色评估内皮细胞活力，即表示为中央角膜的80％百分比的无活力区域。简而言之，将角膜片从储存室转移到观察孔(Barron冲切块(Barron Punch Cutting Block))，内皮侧朝上，并且施用体积足以覆盖内皮层角膜缘到角膜缘的0.06％台盼蓝并放置90秒，并且然后用PBS冲洗两次。台盼蓝染色的摄取指示上皮细胞死亡，因此染色程度越低与更有活力的组织相关。然后用配备有型号为AXIOCCM208的蔡司目镜相机(Zeiss eye piece camera)的型号为STMI 508的蔡司手术镜(ZeissSurgical Scope)对角膜进行成像。使用具有“Weka分割(Weka Segmentation)”软件的图像J(NIH)分析数据。
结果
PBS和组氨素-1组中经染色的面积分别为22.0±5.8％和12.1±2.9％；平均值±SEM(参见图7)。因此，向角膜片中添加组氨素-1导致内皮区域中经染色的面积减少45％。这些数据表明，在如在室温下的应激条件下，在标准角膜储存介质中与1μM组氨素-1一起温育的人角膜片将导致内皮细胞损失的显著保存，并且因此增强角膜组织在储存中的保存。
Claims (117)
1.一种减少或预防角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失、恢复角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞、抑制细胞凋亡以预防由损伤或疾病引起的眼睛或皮肤中的细胞的损失、预防或最小化屈光回退和上皮下瘢痕、动员角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞或治疗角膜创伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛或皮肤施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组氨素或其类似物是组氨素-1(SEQ ID NO:4)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述睫状神经营养因子(CNTF)肽是肽6(SEQ IDNO:34)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约0.1μM至约150μM的所述组氨素或其类似物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约80μM的所述组氨素或其类似物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约0.1μM至约150μM的所述CNTF肽或其类似物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约100μM的所述CNTF肽或其类似物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用约1μL至约100μL的所述组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中向所述受试者施用约35μL的所述组合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述组合物每日施用，持续约7天至约180天。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述组合物每日施用，持续约28天。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述组合物每天施用一次、两次、三次或四次。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述组合物每天施用三次。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述组合物以滴眼剂、凝胶、软膏或组织胶的形式施用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述组合物在眼部插入物或隐形眼镜中施用。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中施用所述组合物使得角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失减少。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失是由眼部感染、角膜损伤、眼部手术、眼部损伤、眼部疾病或眼部病症引起的。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述眼部手术是青光眼手术、屈光性角膜切削术(PRK)手术或角膜屈光手术。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述眼部疾病是富克斯氏角膜营养不良(Fuch'scorneal dystrophy)。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述眼部病症是圆锥角膜。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失是由皮肤光损伤引起的。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失是由化学疗法引起的。
24.一种减少或预防角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失、恢复角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞、抑制细胞凋亡以预防由损伤或疾病引起的眼睛或皮肤中的细胞的损失、预防或最小化屈光回退和上皮下瘢痕、动员角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞或治疗角膜创伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛或皮肤施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物，以及第二活性剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述组氨素或其类似物是组氨素-1(SEQ ID NO:4)。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约0.1μM至约150μM的所述组氨素或其类似物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约80μM的所述组氨素或其类似物。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用约1μL至约100μL的所述组合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中向所述受试者施用约35μL的所述组合物。
30.根据权利要求24至29中任一项所述的方法，其中所述组合物每日施用，持续约7天至约180天。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述组合物每日施用，持续约28天。
32.根据权利要求24至31中任一项所述的方法，其中所述组合物每天施用一次、两次、三次或四次。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述组合物每天施用三次。
34.根据权利要求24至33中任一项所述的方法，其中所述组合物以滴眼剂、凝胶、软膏或组织胶的形式施用。
35.根据权利要求24至34中任一项所述的方法，其中所述组合物在眼部插入物或隐形眼镜中施用。
36.根据权利要求24至35中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
37.根据权利要求24至36中任一项所述的方法，其中施用所述组合物使得角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失减少。
38.根据权利要求24至37中任一项所述的方法，其中角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失是由眼部感染、角膜损伤、眼部手术、眼部损伤、眼部疾病或眼部病症引起的。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述眼部手术是青光眼手术、屈光性角膜切削术(PRK)手术或角膜屈光手术。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述眼部疾病是富克斯氏角膜营养不良。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述眼部病症是圆锥角膜。
42.根据权利要求24至37中任一项所述的方法，其中角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失是由皮肤光损伤引起的。
43.根据权利要求24至37中任一项所述的方法，其中角膜细胞、角质细胞和/或成角细胞的损失是由化学疗法引起的。
44.一种治疗或防治性地治疗皮肤或眼科疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛或皮肤施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述组合物进一步包括抗细胞凋亡剂。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述皮肤疾病、病症或病状是CO2后恢复、热烧伤、褥疮性溃疡、脊髓损伤中的自主反射失调、糖尿病性缺血性溃疡、溃疡防治、皮肤移植物恢复、导致技能丧失的创伤、冷冻/电干燥法后恢复、或摩氏/皮肤癌后伤口愈合。
47.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述眼科疾病、病症或病状是屈光性角膜切削术后(PRK)手术、青光眼手术、感染性角膜溃疡、染料眼病(dye eye disease)、圆锥角膜的胶原交联(CSX)后、神经营养性角膜炎、富克斯氏角膜营养不良、隐形眼镜不耐受、干眼症、圆锥角膜进展抑制、后部多形性角膜营养不良(PPCD)、无晶状体或假晶状体大泡性角膜病变(ABK/PBK)、由穿透性或钝挫伤引起的内皮功能障碍、先天性遗传性内皮营养不良(CHED)、虹膜角膜内皮(ICE)综合征、难治性青光眼、既往角膜移植失败或单纯疱疹病毒内皮炎。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述眼科疾病、病症或病状是屈光性角膜切削术后手术、青光眼手术或富克斯氏角膜营养不良。
49.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述组氨素或其类似物是组氨素-1(SEQ ID NO:4)。
50.根据权利要求44至49中任一项所述的方法，其中所述睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物是肽6(SEQ ID NO:34)。
51.根据权利要求44至50中任一项所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约0.1μM至约150μM的所述组氨素或其类似物。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约80μM的所述组氨素或其类似物。
53.根据权利要求44至52中任一项所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约0.1μM至约150μM的所述CNTF肽或其类似物。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约100μM的所述CNTF肽或其类似物。
55.根据权利要求44至54中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用约1μL至约100μL的所述组合物。
56.根据权利要求55所述的方法，其中向所述受试者施用约35μL的所述组合物。
57.根据权利要求44至56中任一项所述的方法，其中所述组合物每日施用，持续约7天至约180天。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述组合物每日施用，持续约28天。
59.根据权利要求44至58中任一项所述的方法，其中所述组合物每天施用一次、两次、三次或四次。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述组合物每天施用三次。
61.根据权利要求44至60中任一项所述的方法，其中所述组合物以滴眼剂、凝胶、软膏或组织胶的形式施用。
62.根据权利要求44至61中任一项所述的方法，其中所述组合物在眼部插入物或隐形眼镜中施用。
63.根据权利要求44至62中任一项所述的方法，其中所述组合物通过以下来施用：眼内注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、眼周施用、结膜下注射、脉络膜上注射、眼球后注射、前房注射或眼球筋膜囊下(sub-Tenon's)注射。
64.根据权利要求44至63中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
65.一种在外科手术之前储存生物样品的方法，所述方法包括使所述生物样品与包括组氨素或其类似物和/或CNTF肽或其类似物以及任选地抗细胞凋亡剂的组合物接触，并且将所述生物样品储存在约-10℃至约25℃的温度下。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述生物样品是供体组织。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述供体组织是角膜组织。
68.根据权利要求65至67中任一项所述的方法，其中所述生物样品保持存活约0.5天至约90天。
69.根据权利要求65至68中任一项所述的方法，其中所述外科手术是屈光性角膜切削术(PRK)手术、后弹力层剥除自动内皮角膜移植术(DSAEK)或后弹力层内皮角膜移植术(DMEK)。
70.一种减少或预防角膜内皮细胞的损失和/或恢复角膜内皮细胞的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述组氨素或其类似物是组氨素-1(SEQ ID NO:4)。
72.根据权利要求70或71所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约0.1μM至约150μM的所述组氨素或其类似物。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约80μM的所述组氨素或其类似物。
74.根据权利要求70至73中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用约1μL至约100μL的所述组合物。
75.根据权利要求74所述的方法，其中向所述受试者施用约35μL的所述组合物。
76.根据权利要求70至75中任一项所述的方法，其中所述抗细胞凋亡剂是MET12(SEQID NO:37)。
77.根据权利要求70至76中任一项所述的方法，其中所述组合物每日施用，持续约7天至约180天。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述组合物每日施用，持续约28天。
79.根据权利要求70至78中任一项所述的方法，其中所述组合物每天施用一次、两次、三次或四次。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述组合物每天施用三次。
81.根据权利要求70至80中任一项所述的方法，其中所述组合物以滴眼剂、凝胶、软膏或组织胶的形式施用。
82.根据权利要求70至80中任一项所述的方法，其中所述组合物在眼部插入物或隐形眼镜中施用。
83.根据权利要求70至80中任一项所述的方法，其中所述组合物通过以下来施用：局部使用、眼内注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、眼周施用、结膜下注射、脉络膜上注射、眼球后注射、前房注射或眼球筋膜囊下注射。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述组合物通过局部施用来施用。
85.根据权利要求70至84中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
86.根据权利要求70至85中任一项所述的方法，其中与未治疗相比，施用所述组合物使得角膜内皮细胞的损失减少约20％至约80％。
87.根据权利要求70至86中任一项所述的方法，其中所述角膜内皮细胞的损失是由以下中的一者或多者引起的：富克斯氏内皮角膜营养不良(Fuch's endothelial cornealdystrophy)、后部多形性角膜营养不良、无晶状体或假晶状体大泡性角膜病变、由穿透性或钝挫伤引起的内皮功能障碍、先天性遗传性内皮营养不良、虹膜角膜内皮综合征、难治性青光眼、既往角膜移植失败、手术创伤或单纯疱疹病毒内皮炎。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述角膜内皮细胞的损失是由富克斯氏内皮角膜营养不良引起的。
89.根据权利要求70至88中任一项所述的方法，其中所述组合物在外科手术之前施用。
90.根据权利要求70至88中任一项所述的方法，其中所述组合物在外科手术期间施用。
91.根据权利要求70至88中任一项所述的方法，其中所述组合物在外科手术之后施用。
92.根据权利要求70至91中任一项所述的方法，其中所述外科手术是穿透性角膜移植术(PK)、后弹力层剥除自动内皮角膜移植术(DSAEK)或后弹力层内皮角膜移植术(DMEK)。
93.一种恢复、再生角膜神经或促进角膜神经再生的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括组氨素或其类似物和/或睫状神经营养因子(CNTF)肽或其类似物，以及任选地抗细胞凋亡剂。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述组氨素或其类似物是组氨素-1(SEQ ID NO:4)。
95.根据权利要求93或94所述的方法，其中所述睫状神经营养因子(CNTF)肽是肽6(SEQID NO:34)。
96.根据权利要求93至95中任一项所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约0.1μM至约150μM的所述组氨素或其类似物。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约80μM的所述组氨素或其类似物。
98.根据权利要求93至97中任一项所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约0.1μM至约150μM的所述CNTF肽或其类似物。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述组合物包括浓度为约100μM的所述CNTF肽或其类似物。
100.根据权利要求93至99中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用约1μL至约100μL的所述组合物。
101.根据权利要求100所述的方法，其中向所述受试者施用约35μL的所述组合物。
102.根据权利要求93至101中任一项所述的方法，其中所述组合物每日施用，持续约7天至约180天。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述组合物每日施用，持续约28天。
104.根据权利要求93至103中任一项所述的方法，其中所述组合物每天施用一次、两次、三次或四次。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述组合物每天施用三次。
106.根据权利要求93至105中任一项所述的方法，其中所述组合物以滴眼剂、凝胶、软膏或组织胶的形式施用。
107.根据权利要求93至106中任一项所述的方法，其中所述组合物在眼部插入物或隐形眼镜中施用。
108.根据权利要求93至107中任一项所述的方法，其中所述组合物通过以下来施用：局部使用、眼内注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、眼周施用、结膜下注射、脉络膜上注射、眼球后注射、前房注射或眼球筋膜囊下注射。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述组合物通过局部施用来施用。
110.根据权利要求93至109中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
111.根据权利要求93至110中任一项所述的方法，其中与未治疗相比，施用所述组合物使得角膜神经的损失减少约20％至约80％。
112.根据权利要求93至111中任一项所述的方法，其中所述角膜神经的损失是由以下中的一者或多者引起的：神经营养性角膜炎、干眼病、疱疹性角膜炎、麻风病、糖尿病、干燥性角结膜炎或圆锥角膜。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述角膜神经的损失是由外科手术引起的。
114.根据权利要求93至113中任一项所述的方法，其中所述组合物在外科手术之前施用。
115.根据权利要求93至113中任一项所述的方法，其中所述组合物在外科手术期间施用。
116.根据权利要求93至113中任一项所述的方法，其中所述组合物在外科手术之后施用。
117.根据权利要求113至116中任一项所述的方法，其中所述外科手术是穿透性角膜移植术(PK)、后弹力层剥除自动内皮角膜移植术(DSAEK)、后弹力层内皮角膜移植术(DMEK)、屈光性角膜切削术(PRK)、放射状角膜切开术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)。
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