KR100938500B1

KR100938500B1 - 안과질환 예방 및 치료용 점안제 조성물

Info

Publication number: KR100938500B1
Application number: KR1020097013906A
Authority: KR
Inventors: 성수현; 정재준; 구세광
Original assignee: 주식회사 디에이치피코리아
Priority date: 2008-06-24
Filing date: 2008-06-24
Publication date: 2010-01-28

Abstract

본 발명은 주성분으로 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안과질환 예방 및 치료용 점안제 조성물에 관한 것으로, 종래의 점안제 조성물에 비하여 점탄성 개량으로 인한 삼투성 및 침투성의 개선에 의해 눈의 보습, 윤활 등에 현저한 효과를 보여 각결막 상피 장해 등의 안과 질환 예방 및 치료용 점안제 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

안과질환 예방 및 치료용 점안제 조성물{OPHTHALMIC COMPOSITION FOR PREVENTING AND TREATING OCULAR DISEASES}

본 발명은 안과질환 예방 및 치료용 점안제 조성물에 관한 것이다.

천연 눈물은 지방층, 수성층, 점액층의 3가지 성분으로 이루어져 있으며, 눈물 자체가 부족하거나 어느 한 성분이 부족해서 충분한 습윤 및 윤활 작용을 해주지 못해 건조하게 느껴지는 경우도 있다. 안구건조증이란 눈에서 충분한 윤활 및 습기의 만성적인 결핍으로 인해 생기는 안질환으로, 눈을 촉촉하게 적셔주는 눈물의 양과 질이 감소하거나 변동이 생겨 눈물층의 이상으로 인해 발생하는 여러 가지 증상들의 복합체를 말한다. 일명 건성 각결막염이라고도 한다. 안구건조증은 대부분 일시적으로 발생했다가 사라지지만 경우에 따라서는 눈의 자극에 의해 지속적으로 통증, 이물감을 가지며, 만약 적절한 시기에 치료하지 않으면 각막의 궤양이나 흉터로 인해 시력을 상실할 위험도 있다. 안구건조증은 통상적으로 전신 염증질환과 연관되어 있으며 때로는 신체의 건강상태와 관련되기도 한다.

한편, 종래 히알루론산 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 음이온성 중합체는 점안액에서 보습작용과 윤활작용에 대해 주시되어 왔으며, 이러한 작용은 일반적으로 눈에 대한 자극을 감소시키는데 기여한다. 현재 히알루론산 나트륨을 주성 분으로 함유한 점안액은 쇼그렌 증후군, 스티븐슨-존슨증후군 또는 안구건조증후군 의 내인성 질환 또는 수술 후 약제성, 외상 또는 하드콘택즈 렌즈 착용에 의한 외인성 질환에 의한 각결막 상피장해 치료보조제로서 사용되는 한편, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 주성분으로 함유한 점안액은 눈의 피로와 눈의 건조증에만 사용되고 있다. 그러나 이제까지 히알루론산 나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨은 각각 단일제로서만 점안제로 개발되어 시판되고 있으며, 이들 두 성분이 함유된 점안액에 대한 그 효능과 배합가능성으로서는 검토되어진 바 없다. 또한 이러한 단일 제제는 경증 및 중증도의 증상에는 유효하나 중증의 안구건조증후군에는 효력이 미흡한 문제가 있어왔다.

이에, 본 발명자들은 히알루론산을 주성분으로 함유하고 방부제를 함유하지 않은 점안제를 개발하여 제품화하는 과정에서 점안제로 사용될 수 있는 여러 가지의 주성분에 대한 배합 가능성, 배합 용량 및 개량 효과에 대해 시험한 결과, 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 각각을 단일 성분으로 함유한 점안제 보다 이들 두 성분을 일정한 비율로 배합하여 함유한 점안제일 경우 히알루론산 나트륨의 점탄성 보습제 효과와 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨의 계면활성 작용을 가진 윤활제로서의 상승효과에 의해 안구건조증 등에 매우 효과적임을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

기술적 과제

본 발명의 목적은 의료현장의 안과질환의 효율적인 치료를 위해 주성분으로 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안전성과 효과가 입증된 안과질환 예방 및 치료용 점안제 조성물을 제공하는 것이다.

도 1은 각막(Cornea)의 조직 병리학적 관찰을 나타낸 것이다(A, B는 정상안, C, D는 건성안, E, F 는 CMC 투여군, I, J 는 DHP-101 투여군, K, L은 DHP-300 투여군 및 M, N 은 DHP-500 투여군). 이때, ThT는 총 각막(total cornea), ThE는 상피(epithelium) 및 ThS는 기질(stroma)의 두께이다.

도 2는 결막(conjunctiva)의 조직 병리학적 관찰을 나타낸 것이다(A, B는 정상안, C, D는 건성안, E, F 는 CMC 투여군, I, J 는 DHP-101 투여군, K, L은 DHP-300 투여군 및 M, N 은 DHP-500 투여군). 이때 ThE는 상피의 두께(thickness of epithelium)이다.

도 3은 Schirmer test로 눈물 분비량을 측정한 결과이다.

도 4는 각막의 형광 투과 세기를 측정한 결과이다.

도 5는 각막(Cornea)의 조직 병리학적 관찰을 나타낸 것이다(A, B는 정상안, C, D는 건성안, E, F는 CMC 투여군, G, H는 SH 투여군, I, J는 DHP-101 투여군). 이때, ThT는 총 각막(total cornea), ThE는 상피(epithelium) 및 ThS는 기질(stroma)의 두께이다.

도 6은 안구 결막(Bulbar conjunctiva)의 조직 병리학적 관찰을 나타낸 것이 다(A는 정상안, B는 건성안, C는 CMC 투여군, D는 SH 투여군 및 E는 DHP-101 투여군).

도 7은 눈꺼풀 결막(Palpebral conjunctiva)의 조직 병리학적 관찰을 나타낸 것이다(A는 정상안, B는 건성안, C는 CMC 투여군, D는 SH 투여군 및 E는 DHP-101 투여군).

도 8은 각막 상피(Cornea Epithelium)의 Caspase-3-immunotreactivity 관찰을 나타낸 것이다 (A는 정상안, B는 건성안, C는 CMC 투여군, D는 SH 투여군 및 E는 DHP-101 투여군).

도 9는 각막 상피(Cornea Epithelium)의 PARP-immunotreactivity 관찰을 나타낸 것이다 (A는 정상안, B는 건성안, C는 CMC 투여군, D는 SH 투여군 및 E는 DHP-101 투여군).

발명의 실시를 위한 최선의 형태

하나의 양태로서, 본 발명은 주성분으로 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안과질환 예방 및 치료용 점안제 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 히알루론산(Hyaluronic acid; HA)은 결합조직 내의 세포간질에 널리 분포되어 생리조건하에서 점착성, 탄력성 용액을 형성함으로써, 홍채, 망막 등의 조직 및 각막 세포, 혈관 내피세포, 상피세포 등을 기계적으로 보호하며 완충역할을 제공하는 것으로 알려진 세포외 매트릭스의 주요 성분이다. 또한 상기 히알루론산은 안과 수술시 방수, 초자체 등이 수술에 적절한 상황이 되도록 하는 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 상기 히알루론산의 나트륨염은 안과영역에서 쇼그렌 증후군, 스티븐슨-존슨증후군, 안구건조증후군 등의 내인성 질환과 수술 후 약제성, 외상, 하드콘택즈 렌즈 착용 등에 의한 외인성 질환에 의한 각결막 상피장해 치료보조제로서 사용되어 왔으며, 히알루론산 나트륨을 0.1 중량％의 단일 주성분으로 함유시켜 제조된 티어린프리 점안액(대한민국 생산) 및 비비알 점안액(수입 완제품) 등이 시판되고 있다.

또한, 본 발명의 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose; CMC)는 셀룰로오스 백본(cellulose backbone)을 구성하는 글루코피라노즈 단량체(glucopyranose monomers)의 히드록시기에 카르복시메틸기가 결합한 셀룰로오스 유도체이다. 상기 카르복시메틸셀룰로오스는 점탄성이 높고 독성이 없기 때문에, 식품 등에서 점성 개선제(viscosity modifier)로 주로 사용되고 있다. 또한, 상기 카르복시메틸셀룰로오스의 나트륨염은 인공눈물의 윤활제로도 사용되어 왔다.

그러나 상기에 언급한 바와 같이, 지금까지 본 발명의 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는 조성물로서 안과 질환의 예방 및 치료를 사용하거나 시도한 예가 없다. 이는 상기 히알루론산 및 카르복시메틸셀룰오스가 적용되는 구체적 안과 질환 및 그 사용 시기가 상이하여 혼합 사용할 필요성이 절실하지 않았기 때문이다. 그러나 본 발명자들은 상기 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 혼합하여 사용하는 경우에 각 성분의 단일제제를 사용하는 경우보다 놀라울 정도로 현저한 상승효과가 있음을 확인하였다.

본 발명의 상기 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학적 또는 효소적으로 당해 분야에 알려진 공정에 의하여 제조할 수 있으며, 또는 이미 시판되고 있는 상품을 구입하여 사용할 수도 있다.

본 발명에서 사용된 용어, '약제학적으로 허용가능한 염'은 달리 지시하지 않는 한, 본 발명의 히알루론산 및 카르복시메틸셀룰로오스에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성의 염을 말한다. 예를 들면, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등을 포함하며, 바람직하게는 나트륨염을 포함한다.

본 발명에서 사용된 용어, "안과 질환의 예방 및 치료"는 쇼그렌 증후군, 스티븐슨-존슨 증후군 또는 안구건조증후군의 내인성 질환, 또는 수술 후 약제성, 외상 또는 하드콘택즈 렌즈 착용에 의한 외인성 질환에 의한 각결막 상피장해를 예방 및 치료하는 것을 말한다. 상기 안과질환은 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 안구건조증후군을 포함한다.

본 발명의 안과질환 예방 및 치료용 조성물은 상기 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1: 0.8 내지 5.2의 중량비, 바람직하게는 1: 0.8 내지 3.2의 중량비, 보다 바람직하게는 1: 1 내지 2.5의 중량비, 보다 더 바람직하게는 1: 2의 중량비로 포함된다. 상기 중량비는 악제학적으로 볼 때, 상기 범위 미만으로 사용될 경우 점탄성이 너무 낮아 습윤 및 윤활작용에 부적절한 문제가 발생하고, 상기 범 위를 초과하는 경우 과다한 고점탄성으로 침투성에 부적절한 문제가 발생하여 점안제로서의 적합한 유동성(rheology)을 확보하기 어려운 문제가 있다.

또한 본 발명에 따른 조성물은 각각의 단일제에 비해 안과질환의 예방 및 치료에 현저한 효과를 보임을 각 중량비에 따른 각막의 손상정도, 전체 두께, 상피 두께, 기질 두께 및 손상부위의 변화의 각막 조직 병리학적 검사 및 결막의 국소적인 탈락, 점액 생산세포의 감소여부 및 결막 상피 두께의 변화의 결막 조직 병리학적 검사 등을 통해 확인하였다. 따라서 주성분으로 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1: 0.8 내지 5.2의 중량비, 바람직하게는 1: 0.8 내지 3.2의 중량비, 보다 바람직하게는 1: 1 내지 2.5의 중량비, 보다 더 바람직하게는 1: 2의 중량비로 혼합 사용함으로써 눈의 피로와 건조증 및 상술한 히알루론산 나트륨 함유 점안제의 고유한 효과를 극대화할 수 있다.

본 발명의 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 조성물의 전체 조성에 대하여 0.1 내지 50 중량％를 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 상기 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체의 예로는 등장화제, 완충제, 안정제, pH 조절제 및 용제 등이 있다.

상기 등장화제는 점안제의 생리적 전해질의 등장성을 조절하는 역할을 하며, 염화나트륨 및 염화칼륨 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상이 사용될 수 있다. 본 발명에서 등장화제는 주성분 100 중량부에 대하여 150 내지 400 중량부를 사용하는 것이 바람직하다.

상기 완충제는 점안제의 산도 또는 알칼리도를 조정하는데 필요한 것으로 약제 조성물이 자극을 일으키지 않고 눈에 의해 수용되기 위해서는 포유동물의 눈물과 같거나 비슷한 pH를 가진 등장액인 것이 중요하다. 전형적으로 점안제의 pH는 7.1 내지 7.3이 적합하며, 이에 따라 완충제는 본 발명에서 주성분 100 중량부에 대하여 50 내지 150 중량부가 바람직하다. 본 발명에 따른 점안제 제조를 위해 사용되는 완충제로는 아미노카프론산, 인산일수소나트륨 및 인산이수소나트륨 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 본 발명의 점안제에 완충제로서 사용되는 인산염의 농도는 시력위협 복합성을 예방하는데 도움을 주며, 생리적 수준(71.45 mmol/L) 이상의 인산염, 즉 과도한 인산염은 손상된 각막 표면에 사용할 때 불용성 인산칼슘의 축적물을 형성할 가능성이 있다.

상기 안정제는 점안제의 안정화를 도모하는 역할을 하며, 본 발명에서 주성분 100 중량부에 대하여 1 내지 15 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 만일 1 중량부 미만이면 점안액의 안정성 확보에 부적절한 문제가 있고, 15 중량부를 초과하면 오히려 점안액의 안정성을 저해할 우려가 있다. 상기 안정제로는 에데트산 나트륨 및 과붕산나트륨 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.

상기 pH 조절제는 천연 눈물의 pH를 생리적 상태로 조절해 주는 역할을 하며, 예를 들어 염산 및 수산화나트륨 중에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다. 본 발명에서 pH 조절제는 점안제 조성물의 pH가 7.1 내지 7.3 범위로 되게 조절하는데 적량으로 사용된다.

본 발명에 따른 점안제는 방부제 함유 점안액 또는 무방부제 점안액으로 제형화가 가능하며, 방부제를 함유한 점안제의 제형화에 사용되는 방부제로는 염화벤잘코늄, 메필파라벤 및 에틸파라벤 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용하며, 이의 함량은 주성분 100 중량부에 대하여 5 내지 15 중량부가 바람직하다. 한편, 눈의 건조증을 위한 점안액은 특히 자주 사용할 뿐 아니라 오래 동안 사용해야 하기 때문에 예민한 눈에 자극을 주기 쉬우므로 이로 인해 각막의 손상을 유발할 수 있는바 경우에 따라 무방부제 점안액이 바람직하다.

본 발명에 따른 점안제 조성물의 점안제가 액제 형태의 경우에는 상기 점안제 조성물에 용제를 추가하여 사용하며, 상기 용제로는 멸균 정제수 또는 주사용 증류수가 바람직하다. 이때 사용되는 함량은 제조하고자 하는 점안액의 총 용량에 필요한 양에 맞추어 사용량을 조절할 필요가 있다. 즉, 점안액의 경우에는 전체 점안액 중 상기 점안제 조성물 외에 용제로 사용량을 조절한다. 본 발명에 따른 점안제는 액제의 체형인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 점안제의 조성물의 권장되는 사용량 및 사용 횟수는 1회 1적, 1일 5 내지 6회 점안하되 증상에 따라 적절히 증감할 수 있다.

본 발명에 따른 점안제 조성물은 히알루론산의 점탄성 보습제로서의 기능과 카르복시메틸셀룰로오스의 계면활성을 가진 윤활제로서의 상승효과에 의해 안정하면서도 각막의 손상정도, 전체 두께, 상피 두께, 기질 두께 및 손상부위의 변화의 각막 조직 병리학적 검사 및 결막의 국소적인 탈락, 점액 생산세포의 감소여부 및 결막 상피 두께의 변화의 결막 조직 병리학적 검사 등을 통하여 히알루론산 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이들 염을 각각 사용하는 경우보다 현저하게 우수한 안과 질환의 예방 및 치료 효과를 나타낸다. 따라서 본 발명의 조성물에 의하여 기존의 단일제제에 의한 불편함을 개선하고 치료의 상승효과를 획득할 수 있다.

발명의 실시를 위한 형태

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 무방부제 점안액 제조

하기 표 1의 성분과 이의 함량을 정확히 칭량 후, 교반기가 부착된 조제탱크에 용제인 멸균 정제수를 넣고, 주성분, 등장화제, 완충제, 안정제를 넣고 교반 용해시켰다. 상기 용액에 pH 조절제를 넣어 pH를 7.1로 조절하고, 이 조제액을 0.2㎛ 필터를 사용하여 멸균, 여과 후, 이를 용기에 충전하고 바킹, 캡으로 밀봉하여 점안액을 제조하였다.

표 1

실시예 2: 무방부제 점안액 제조

하기 표 2의 성분과 이의 함량을 정확히 칭량 후, 실시예 1과 같은 방법에 따라 점안액을 제조하였다.

표 2

실시예 3: 방부제 함유 점안액 제조

하기 표 3의 성분과 이의 함량을 정확히 칭량 후, 교반기가 부착된 조제탱크에 용제인 멸균 정제수를 넣고, 주성분, 등장화제, 완충제, 안정제를 넣고 교반 용해시켰다. 상기 용액에 보존제를 넣어 교반, 용해 후, pH 조절제를 넣어 pH를 7.1로 조절하고, 이 조제액을 0.2 ㎛필터를 사용하여 멸균, 여과 후, 이를 용기에 충전하고 바킹, 캡으로 밀봉하여 점안액을 제조하였다.

표 3

실시예 4: 방부제 함유 점안액 제조

하기 표 4의 성분과 이의 함량을 정확히 칭량 후, 실시예 3과 같은 방법에 따라 점안액을 제조하였다.

표 4

시험예 1: 본 발명에 따른 조성물의 조성비에 따른 효과

카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 히알루론산 나트륨의 복합조성 중 각막 및 결막에 대한 상승보호효과를 각각의 조성비(DHP-101 : 0.1％ sodium hyaluronate + 0.2％ carboxymethylcellulose sodium; DHP-300 : 0.1％ sodium hyaluronate + 0.3％ carboxymethylcellulose sodium; 및 DHP-500 : 0.1％ sodium hyaluronate + 0.5％ carboxymethylcellulose sodium)를 달리하여 단일조성 점안군과 조직 병리학적 비교 관찰하였다(표5).

표 5

* DHP-101 : 0.1％ sodium hyaluronate + 0.2％ carboxymethylcellulose sodium

* DHP-300 : 0.1％ sodium hyaluronate + 0.3％ carboxymethylcellulose sodium

* DHP-500 : 0.1％ sodium hyaluronate + 0.5％ carboxymethylcellulose sodium

* 디알클리어(Dial Clear™) : 0.5％ carboxymethylcellulose sodium(CMC)

* 티어린 후레쉬(Tearin Fresh™) : 0.1％ sodium hyaluronate(SH)

1-1. 안구건조증 유발 및 시험물질 처치

25mg/kg의 Zoletile mixture(Zoletile 50; Virbac Lab., France)을 복강내 투여하여 실험동물을 마취시킨 후, 각막 중간 부위에 0.4mm² 의 외과적 상피 손상을 가하였다. 이후 실온 28℃, 상대 습도 25-30％의 건조된 공간에 두고, 2.4m/sec의 건조송풍에 5시간 노출시켜 안구건조증을 유발하였다. 정상 대조군의 경우는 외과적 각막 상피 손상 후 건조 송풍에 노출시키지 않았다.

건조공기 노출 이전 30분에 시험물질 및 비교물질을 각 마리당 5 ㎕ 점안하고, 공기 노출이후 매 30분마다 점안하여, 총 5시간동안 11번 점안하면서 관찰하였다.

1-2. 조직병리학적 검사 방법

실험동물을 부검하여 안구와 안구결막을 분리하여 Davidson 용액(37.5％ 에탄올, 12.5％ 아세트산 및 25％ 포름알데히드[37％ 용액])에 고정하고 파라핀에 포배한 후 가로로 잘라, 각막관찰을 위해 HE(hematoxylin-eosin) 염색을 하였으며, 각막의 점액 생산 배상세포(goblet cells)을 관찰하기 위해 PAS(periodic acid Shiff) 염색을 하였다.

각막의 전체 두께(㎛), 각막 상피 두께(㎛), 각막 기질 두께(㎛), 상피 5mm중 손상 부위의 비율, 안구 결막 상피 두께(㎛), 상피 1mm 중 점액생산 세포의 수와 면적 및 손상된 상피의 비율을 디지털 이미지 분석기(DMI-300, DMI, KOREA)을 이용하여 측정하였다.

1-3. 각막상피의 조직병리학적 변화

하기 표6은 건조송풍에 5시간 노출시킨후 실험동물에서의 각막의 조직 형태학적 변화(5㎛/눈, 30분 간격)을 나타낸다.

표 6

(*수치는 10마리 래트의 평균±표준편차(Mean±SD)로 나타내었다; CMC는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨이며; SH는 히알루론산 나트륨이고; 정상군과 비교시 ^ap＜0.01 및 ^bp,0.05; 안구건조증 유발대조군과 비교시 ^cp＜0.01 및 ^dP＜0.05이다.)

정상군에 비해, 안구건조증 유발 대조군에서는 각막 상피의 국소적인 탈락을 주요증상으로 하는 손상이 인정되었으며, 각막 전체 두께, 상피 두께 및 기질 두께의 유의성(p＜0.01) 있는 감소 및 각막 상피 손상 부위의 유의성 있는(p＜0.01) 증가가 각각 인정되었다.

각막 손상은 모든 약물 투여군에서 현저히 감소되었으며, 안구건조증 유발 대조군에 비해, 각막 전체 두께는 DHP-101, DHP-300 및 DHP-500처리군 순으로, 각막 상피 두께는 DHP-300, DHP-101 및 DHP-500 처리군 순으로 증가되었고, 각막 상피 손상 부위는 DHP-500, DHP-300 및 DHP-101 처리군이 히알루론산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 단일 조성에 비해 감소된 것을 확인 할 수 있었다(표6 및 도1 참조).

구체적으로, 각막 전체 두께는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군의 경우 -24.40％의 변화를 나타내었으며, 단일 조성 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 히알루론산 나트륨처리군, 복합조성인 DHP-101, DHP-300 및 DHP-500 처리군에서 대조군에 비해 각각 15.61, 10.21, 20.45, 14.56 및 7.39％의 변화를 나타내었다.

각막 상피 두께는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군은 -30.10％의 변화를 나타내었으나, 단일 조성 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 히알루론산 나트륨 처리군, 복합조성인 DHP-101, DHP-300 및 DHP-500 처리군에서는 대조군에 비해 각각 20.27, 5.53, 33.68, 37.05 그리고 15.29％ 변화를 나타내었다.

각막 기질두께는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군은 -14.49％의 변화를 나타내었으나, 단일 조성 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 히알루론산 나트륨 처리군, 복합조성인 DHP-101, DHP-300 및 DHP-500 처리군의 경우 대조군에 비하여 각각 1.80, 6.83, 7.59, 7.18, 0.24％의 변화가 관찰되었다.

각막 손상부위는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군은 382.19％의 변화를 나타내었으며, 단일 조성 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 히알루론산 나트륨 처리군, 복합조성인 DHP-101, DHP-300 및 DHP-500 처리군에서 각각 대조군에 비하 여 -18.05, -44.68, -58.56, -62.56 및 -64.64％의 변화가 관찰되었다.

각막 상피의 조직 병리학적 변화를 관찰함에 있어서, DHP-101과 DHP-300의 경우 단일조성 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 히알루론산 나트륨 처리군에 비해 모든 관찰에서 우수한 효능을 보임을 알 수 있었고, DHP-500은 각막 손상부위에서 다른 조성에 비해 가장 좋은 효과를 나타냄을 관찰할 수 있었다.

1-4. 안구 결막의 조직병리학적 변화

하기 표7은 건조송풍에 5시간 노출시킨 후 실험동물에서의 결막의 조직 형태학적 변화(5㎛/눈, 30분 간격)을 나타낸다.

표 7

정상군에 비해, 안구건조증 유발 대조군에서는 결막상피의 국소적인 탈락과 점액생산세포의 감소를 주요증상으로 하는 손상이 인정되었으며, 결막상피두께, 점액 생산 세포의 수 및 비율의 유의성 있는(p＜0.01) 감소와 결막 상피 손상 부위의 유의성 있는(p＜0.01) 증가가 각각 인정되었다. 한편 이러한 결막 손상은 모든 약물 투여군에서 현저히 감소되었으며, 안구건조증 유발 대조군에 비해 결막 상피두께는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 단일 처리군＜＜ 히알루산 나트륨 단일 처리군＜ DHP-101＜DHP-500＜DHP-300 순으로 증가되었으며, 점액생산세포의 수는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 단일 처리군 = 히알루산 나트륨 단일 처리군＜＜ DHP-101＜DHP-500＜DHP-300 순으로 증가되었다. 또한 점액생산 세포의 비율은 DHP-500, DHP-300및 DHP-101이 히알루론산 나트륨 단일 조성군과 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 단일조성군보다 증가한 반면, 손상된 상피 부위는 DHP-500, DHP-300 및 DHP-101이 히알루론산 나트륨 단일조성군과 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 단일 조성군보다 감소되었다(표7 및 도2 참조).

구체적으로, 결막 상피두께는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군은 -43.51％의 변화를 나타내었으며, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 단일 조성군, 히알루론산 나트륨 단일 조성군, DHP-101, DHP-300 및 DHP-500 처리군에서는 각각 대 조군에 비해 20.39, 38.34, 51.19, 71.75와 61.89％의 변화를 나타내었다.

결막 상피내 점액생산 세포 수에 있어서 안구건조증 유발 대조군은 정상대조군에 비하여 -78.63％의 변화를 보인 반면, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 단일 조성군, 히알루론산 나트륨 단일 조성군, DHP-101, DHP-300 및 DHP-500 처리군의 경우 각각 대조군에 비하여 108.00, 108.00, 184.00, 244.00 및 228.00％의 변화를 나타내었다.

결막 상피내 점액생산 세포 비율은 안구건조증 유발 대조군의 경우, 정상 대조군에 비하여 -80.37％의 변화가 있었으나, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 단일 조성군, 히알루론산 나트륨 단일 조성군, DHP-101, DHP-300 및 DHP-500 처리군에서는 각각 대조군에 비해 134.13, 174.57, 218.89, 225.41과 227.37％의 변화를 나타내었다.

결막상피 손상 부위는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군은 822.24％의 변화를 나타내었으나, 건성안 대조군과 비교한 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 단일 조성군, 히알루론산 나트륨 단일 조성군, DHP-101, DHP-300 및 DHP-500 처리군은 각각 -22.29, -55.73, -61.35, -67.29와 -71.24％의 변화를 나타내었다.

안구 결막의 조직병리학적 변화를 관찰함에 있어서 DHP-101, DHP-300 및 DHP-500처리군은 단일 조성 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히알루론산 나트륨 처리군에 비해, 안구 결막 상피 두께, 상피 1mm 중 점액생산 세포의 수와 면적 및 손상된 상피의 비율의 모든 시험에서 우수한 효능을 관찰 할 수 있었다.

시험예 2: 안전성 시험

검역순화기간 종료 시 체중을 측정(HW-60KGL, AND, Korea)하고, 일반증상에 이상이 없는 동물에 대해 직상검안경(Part Number : 1127-P-1005, Keeler Instruments Inc.)을 이용하여 좌우 양안이 건강한 토끼 9마리를 선별해서 군을 분리하였다.

비세안군(6마리)은 토끼의 우안 아래 눈꺼풀(하안검)을 안구로부터 멀리 당겨 컵모양을 형성시키고, 이 결막낭(conjunctival sac)에 시험물질(실시예 1의 점안액, 이하 DHP-101) 원액 0.1 mL를 투여하였다. 약 1초간 눈을 감은 상태를 유지시켜 시험물질의 손실을 방지하였고, 좌안은 무처치 대조안으로 하였다.

세안군(3마리)도 동량의 시험물질을 우안의 결막낭 내에 점안하고, 30초 후 20 mL의 중외 생리식염 주사액(Lot No.: AAX7CV, Choongwae Pharma Corp., Korea)을 사용하여 약 30초간 눈에 자극을 주지 않을 정도의 속도로 세안하였다. 좌안도 우안과 동일하게 세안을 실시하여 세안군 대조안으로 하였다.

2-1. 일반증상 관찰 및 체중측정

관찰기간 중 매일 1회씩 모든 동물에 대하여 일반상태의 변화를 관찰하였고, 투여일(투여 0일) 및 투여 후 7일째(투여 7일)에 전자저울(HW-60KGL, AND, Korea)을 이용해 체중을 측정하였다.

그 결과, 관찰기간 동안 사망동물은 없었고, 시험물질투여로 인한 일반증상의 변화도 관찰되지 않았다(표8 참조).

또한, 시험물질 투여 후 모든 개체의 체중은 증가되었으며, 비세안군의 평균체중 증가량은 0.09 kg, 세안군의 평균체중 증가량은 0.11 kg이었다(표9 참조).

표 8

표 9

2-2. 안구병변의 관찰

시험물질을 투여하지 않은 좌안을 대조로 하여, 시험물질 투여 후 1, 2, 3, 4 및 7일째에 각막혼탁, 혼탁된 각막의 범위, 홍채반응, 결막발적, 결막부종 및 배출물 유무 등의 변화를 육안으로 관찰하였다. 안구병변의 관찰은 'Draize의 안구병 변의 등급'에 따라 각 항목에 대해 점수화하였다. 투여 후 7일까지의 각 관찰시 대표 례에 대해서 투여부위를 사진 촬영하였다.

비세안군에서는 시험물질원액의 투여후 1, 2, 3, 4 및 7일째의 관찰에서 각막혼탁, 홍채반응, 결막발적, 결막부종 및 배출물 등의 안자극성은 관찰되지 않았고, 각각의 각 개체별 합계평점의 합(Individual Total Score; I.T.S.)을 마리수로 나눈 값(Mean Index of Ocular Irritation M.I.O.I.)는 '0'이었다. 세안군에서는 시험물질원액의 투여후 1, 2, 3, 4 및 7일째의 관찰에서 각막혼탁, 홍채반응, 결막발적, 결막부종 및 배출물 등의 안자극성은 관찰되지 않았고, 각각의 M.I.O.I.는 '0'이었다.

2-3. 안점막자극의 평가

안점막자극을 평점화한 것을 이용하여 각 관찰시간 마다 각막병변(최대치 80점), 홍채병변(최대치 10점) 및 결막병변(최대치 20점)을 산출하여 각 동물의 합계평점을 구하고, 각 개체별 합계평점의 합(Individual Total Score; I.T.S.)을 마리 수로 나눈 값(Mean Index of Ocular Irritation M.I.O.I.)을 구하였다. M.I.O.I.의 최대치인 I.A.O.I.(Index of Acute Ocular Irritation) 및 Day 7 I.I.O.I.(Individual Index of Ocular Irritation) 등의 값으로 안점막 자극성의 강도를 다음과 같이 Guillot의 '안점막 자극 평가표'를 참조해서 평가하였다. 그 평가 결과를 하기 표 10에 나타내었다.

표 10

상기 표 10에 나타낸 바와 같이, 시험물질인 디에이치피-101의 안자극을 Guillot의 안점막자극 평가표를 참조해서 분류한 결과, I.A.O.I.는 '0'으로 무자극물로 분류되었고, 투여 후 48시간의 M.I.O.I.는 '0'으로 '무자극물'로 최종 판정되었다.

시험예 3: 본 발명의 조성물의 약리효능시험

카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 히알루론산 나트륨의 복합조성 중 DHP-101(0.1％ sodium hyaluronate + 0.2％ carboxymethylcellulose sodium)에 대한 눈물 분비량의 변화, 각막 투과율의 변화, 각막 및 결막의 조직 병리학적 변화 및 Caspase-3 및 PARP 면역반응성의 변화를 단일조성 점안군과 비교 관찰하여 본 발명에 따른 조성물의 상승보호효과를 확인하였다.

3-1. 안구건조증 유발 및 시험 물질 처치

건조공기 노출 이전 30분에 시험물질 및 비교물질(하기 표11 참조)을 각 마리당 5 ㎕씩 점안하고, 공기 노출 이후 매 한시간마다 점안하여, 총 5시간동안 6번 점안하면서 관찰하였다.

표 11

*DHP-101:0.1％ sodium hyaluronate+0.2％ carboxymethylcellulose sodium

3-2. 눈물 분비량의 변화(Schimer test)

일반적으로 phenol red thread를 이용한 schimer test는 눈물 분비량의 변화를 측정하는 가장 일반적인 방법으로 알려져 있으며, 각막 건조증을 평가하는데 있어서 가장 기본적인 실험법으로 사용되고 있다(Fujihara etal., 2001; Nakamura et al., 2004).

동물 마취 후 건조공기에 노출시키기전 1x15mm의 코발트 클로라이드 페이퍼 (Toyo Rochi Kaisha, Japan)의 한쪽 끝을 동물 양쪽 눈의 외안각 하안검에 대고 60초간 방치하여 눈물이 적셔져 내려오게 하였다. 쉬머 페이퍼의 적셔져 내려온 면적을 전자 디지탈 칼리퍼(electronic digital caliper, Mytutoyo, Japan)를 통해 0.5mm의 정확도로 측정하였다. 또한 5시간 동안 송풍 및 시험 물질 투여 후 동물의 눈에 남아 있는 여분의 시험물질을 제거하고 60초간 방치하여 건조공기 노출 전에 실시한 방법과 동일하게 쉬머 테스트를 진행하여 눈물분비량을 측정함으로써 건조공기 노출 전후의 변화를 제시하였다.

건조송풍 노출 전 눈물 분비량은 모든 동물이 유사하게 관찰되었으나, 안구건조증 유발 대조군에서는 정상군에 비해 유의성 있는 (p＜0.01) 눈물 분비량의 감소가 건조 송풍 노출 후 인정되어, 노출 전후의 분비량의 차이 역시 유의성 있는 (p＜0.01) 감소를 나타내었다. 한편 이러한 눈물 분비량의 감소는 모든 약물 점안군에서 현저히 억제되었으며, 특히 DHP101 점안군에서 유의성 있는 (p＜0.01) 억제가 인정되었다(표12 및 도3 참조).

표 12

건조송풍 노출전 눈물분비량은 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 3.32％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 5.48, -1.21 및 4.95％의 변화를 나타내었다. 건조송풍 노출 후 눈물 분비량은 정상군에 비해 안구 건조증 유발 대조군에서 -31.61％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 20.70, 23.29 및 32.35％의 변화를 나타내었다.

건조송풍 노출 전후 눈물 분비량의 차이는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 -628.23％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP 101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 31.14, 39.00 및 80.78％의 변화를 나타내었다.

3-3. 각막 투과율의 변화

형광염료의 각막침투 정도는 각막의 투과성을 평가하는 가장 일반적인 방법으로 투과의 증가는 각막의 손상의 증가를 의미하는 것으로 알려져 있다(Yokoori and Kinoshita, 1995; Nakamura et al., 2003, 2005; Steinfeld et al., 2004). 따라서 각막에 fluorescein이 침착되거나 투과되어 들어간 손상부위를 쉽게 확인 할 수 있다.

본 시험예에서도 안구건조증 유발 대조군에서는 정상군에 비해 각막 투과율을 나타내는 안구 형광성의 유의성 있는(p＜0.01) 증가가 인정되었으나, 모든 약물 점안군에서는 안구건조증 유발 대조군에 비해 유의성 있는 (p＜0.01) 안구 형광성의 감소가 각각 인정되었다.

안구의 형광 강도는 정상군에 비해 안구 건조증 유발 대조군에서 61.87％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 -24.13, -31.39 및 -40.83％의 변화를 나타내었다(표12 및 도4 참조).

3-4. 각막 상피의 조직 병리학적 변화

실험동물을 부검하여 안구와 안구결막을 분리하여 Davidson 용액(37.5％ 에탄올, 12.5％ 아세트산 및 25％ 포름알데히드[37％ 용액])에 고정하고 눈꺼풀 결막(palpebral conjunctivas)를 제거하고 중성 버퍼 포르말린에 고정시켰다. 눈(eye)과 눈꺼풀 견본(palpebral specimens)를 파라핀에 포배한후 가로로 잘라, 각막관찰 을 위해 HE(hematoxylin-eosin)염색을 하였으며, 각막의 점액 생산 배상세포(goblet cells)을 관찰하기 위해 PAS(periodic acid Shiff)염색을 하였다.

정상군에 비해, 안구 건조증 유발 대조군에서는 각막 상피의 국소적인 탈락을 주요증상으로 하는 손상이 인정되었으며, 각막 전체 두께, 상피 두께 및 기질 두께의 유의성 있는(p＜0.01) 감소 및 각막 상피 손상 부위의 유의성 있는(p＜0.01) 증가가 각각 인정되었다. 한편 이러한 각막 손상은 모든 약물 점안군에서 현저히 억제되었으며, 특히 각막 상피 두께 감소 및 손상 부위의 증가가 DHP-101 점안군에서 CMC 및 SH 점안군에 비해 현저히 억제되었다.

각막 전체 두께는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 -32.29％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구 건조증 유발 대조군에 비해 18.59, 25.91 및 52.16％의 변화를 나타내었다(표13 및 도5 참조).

표 13

구체적으로, 각막 상피 두께는 정상군에 비해 안구 건조증 유발 대조군에서 -42.66％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 29.84, 37.31 및 52.16％의 변화를 나타내었다.

각막 기질두께는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 -32.52％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 19.49, 36.23 및 25.45％의 변화를 나타내었다.

각막 손상 부위는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 901.32％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 -24.77, -38.85 및 -64.70％의 변화를 나타내었다.

3-5. 안구 결막의 조직 병리학적 변화

정상군에 비해, 안구건조증 유발 대조군에서는 결막 상피의 국소적인 탈락과 점액 생산세포의 감소를 주요증상으로 하는 손상이 인정되었으며, 결막 상피 두께, 점액 생산 세포의 수 및 비율의 유의성 있는(p＜0.01)감소와 결막 상피 손상 부위의 유의성 있는(p＜0.01)증가가 각각 인정되었다. 이러한 안구 결막 손상은 모든 약물 점안군에서 현저히 억제되었으며, 특히 DHP-101 점안군에서 CMC 및 SH 점안군에 비해 더 우수한 억제효과가 인정되었다.

구체적으로, 안구 결막 상피두께는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 -45.59％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구 건조증 유발 대조군에 비해 26.33, 41.38 및 74.61％의 변화를 나타내었다.

안구 결막 상피내 점액 생산 세포수는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 -79.22％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구 건조증 유발 대조군에 비해 168.75, 193.75 및 337.50％의 변화를 나타내었다.

안구 결막 상피내 점액 생산 세포 비율은 정상군에 비해 안구 건조증 유발 대조군에서 -84.15％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 298.33, 325.30 및 459.22％의 변화를 나타내었 다.

안구 결막 상피 손상 부위는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 739.52％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 -11.15, -46.13 및 -71.35％의 변화를 나타내었다(표14 및 도6 참조).

표 14

3-6. 눈꺼풀 결막의 조직 병리학적 변화

정상군에 비해, 안구건조증 유발 대조군에서는 결막 상피의 국소적인 탈락과 점액생산 세포의 감소를 주요증상으로 하는 손상이 인정되었으며, 결막 상피두께, 점액 생산세포의 수 및 비율의 유의성 있는 (p＜0.01) 감소와 결막 상피 손상 부위의 유의성 있는 (p＜0.01)증가가 각각 인정되었다. 한편 이러한 눈꺼풀 결막 손상은 안구건조증 유발 대조군과 유사하게 관찰된 CMC 점안군의 결막 상피 손상 비율을 제외한 모든 약물 점안군에서 현저히 억제되었으며, 특히 DHP-101 점안군에서 CMC 및 SH 점안군에 비해 더 우수한 억제효과가 인정되었다.

구체적으로, 눈꺼풀 결막 상피 두께는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 -45.57％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 26.01, 39.79 및 75.11％의 변화를 나타내었다.

눈꺼풀 결막 상피 내 점액 생산 세포수는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 -71.97％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 64.18, 123.88 및 232.84％의 변화를 나타내었다.

눈꺼풀 결막 상피내 점액 생산 세포 비율은 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 -65.71％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 43.35, 84.46 및 137.50％의 변화를 나타내었다.

눈꺼풀결막 상피 손상 부위는 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 1075.87％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 -2.45, -45.41 및 -65.91％의 변화를 나타내었다(표15 및 도 7 참조).

표 15

3-7. Caspase-3 및 PARP 면역반응성의 변화

Caspase-3 및 PARP는 대표적인 아폽토시스(apoptosis)의 마커로(Nunez et al., 1998; Barrett et al., 2001) 각막 상피에서 이 Caspase-3 및 PARP의 증가는 아폽토시스에 의한 각막 상피의 손상의 증가를 의미하고, 안구건조증시의 안구 손상 역시 아폽토시스가 어느 정도 관여하는 것으로 알려져 있다(Yeh et al., 2003).

안구건조증 유발 대조군에서는 정상군에 비해 아폽토시스 마커인 caspase-3 면역반응성의 유의성 있는 증가(p＜0.01)가 인정되었으나, 모든 약물 점안군에서는 안구 건조증 유발 대조군에 비해 유의성 있는(p＜0.01) 감소가 DHP-101＞＞ SH＞CMC 순으로 인정되었다.

Caspase-3 면역반응성은 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 468.85％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비해 -25.61, -39.60 및 -64.61％의 변화를 나타내었다(표16 및 도8참조).

표 16

안구건조증 유발 대조군에서도 정상군에 비해 아폽토시스 마커인 PARP 면역 반응성의 유의성이 있는(p＜0.01) 증가가 인정되었으나, 모든 약물 점안군에서는 안구건조증 유발 대조군에 비해 유의성 있는(p＜0.01) 감소가 DHP-101＞＞SH＞CMC 순으로 인정되었다.

PARP 면역 반응성은 정상군에 비해 안구건조증 유발 대조군에서 506.36％의 변화를 나타내었으며, CMC, SH 및 DHP-101 점안군에서는 각각 안구건조증 유발 대조군에 비행 -34.99, -44.45 및 -65.20％의 변화를 나타내었다(표16 및 도9 참조).

본 발명은 주성분으로 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 일정 비율로 혼합 사용함으로써 점안제 조성물의 점탄성 개량으로 삼투성 및 침투성의 개선에 의해 기존의 단일제제가 가진 눈의 보습, 윤활 등의 효과에 비해 월등한 상승효과를 가짐으로써, 히알루론산 나트륨과 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨의 각 단일제에 의한 고유한 습윤성, 윤활성 등의 효능을 능가하여 눈의 피로와 눈의 건조증 뿐만 아니라 쇼그렌 증후군, 스티븐슨-존슨증후군 또는 안구건조증후군의 내인성 질환 또는 수술 후 약제성, 외상 또는 하드콘택즈 렌즈 착용에 의한 외인성 질환에 의한 각결막 상피장해 치료 및 예방용 점안제 조성물로서 매우 유용하다.

Claims

1) 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 2) 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 3) 등장화제, 완충제, 안정제, 보존제, pH 조절제 및 용제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 구성되며, 상기 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 1: 0.8 내지 5.2 중량비인 것을 특징으로 하는 안과 질환 예방 및 치료용 점안제 조성물.

삭제

제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 칼륨 및 칼슘으로 이루어진 군으로부터 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.

삭제

제1항에 있어서, 상기 등장화제는 염화나트륨 및 염화칼륨 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 등장화제는 주성분 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 150 내지 400 중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 완충제는 아미노카프론산, 인산일수소나트륨 및 인산이수소나트륨 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 완충제는 주성분 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 50 내지 150 중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 안정제는 에데트산 나트륨 및 과붕산나트륨 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 안정제는 주성분 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 1 내지 15 중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 보존제는 염화벤잘코늄, 메필파라벤 및 에틸파라벤 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 보존제는 주성분 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 5 내지 15 중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 점안제는 액제의 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 안과 질환은 쇼그렌 증후군, 스티븐슨-존슨증후군 또는 안구건조증후군의 내인성 질환, 또는 수술 후 약제성, 외상 또는 하드콘택즈 렌즈 착용에 의한 외인성 질환에 의한 각결막 상피 장해인 것을 특징으로 하는 조성물.

제14항에 있어서, 상기 각결막 상피 장해는 안구건조 증후군인 것을 특징으로 하는 조성물.