KR102125256B1 - 점안용 담체 복합체, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 약학 조성물의 제조방법 - Google Patents

점안용 담체 복합체, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 약학 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전달 대상 물질이 담체에 담지된 점안용 담체 복합체로서, 상기 전달 대상 물질은 항염증제, 녹내장 치료제, 칼슘 채널 차단제(Calcium Channel Blocker, CCB), NMDA-수용체 차단제(NMDA-Receptor Blocker), 산화방지제(Antioxidant), 질산합성효소 억제제(Nitric Oxide Synthase Inhibitor), 열충격단백질(Heat Shock Protein, HSP), 시스틴증(Cystinosis) 치료제 및 항생제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하고, 상기 담체는 구 형상을 가지고, 상기 담체는 담체의 중앙부로부터 표면까지 다층 쉘을 포함하고, 상기 다층 쉘은 담체의 중앙부에 치환도(D.S) 0.9의 CMC(Carboxy Methyl Celluose) 기반 하이드로겔을 포함하는 코어, 이의 표면에 위치하는 치환도 0.8의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제1쉘, 이의 표면에 위치하는 치환도 0.6의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제2쉘 및 치환도 0.65의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제3쉘을 포함하며, 상기 다층 쉘은, 담체의 반지름 길이를 기준으로, 25 % 길이의 반지름을 가지는 코어, 20 % 길이의 두께를 가지는 제1쉘, 40 % 길이의 두께를 가지는 제2쉘 및 15% 길이의 두께를 가지는 제3쉘을 포함하는 것을 특징으로 하는 점안용 담체 조성물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

점안용 담체 복합체, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 약학 조성물의 제조방법{EYE DROP CARRIER, PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING THE SAME, AND METHOD OF PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 점안용 담체 조성물 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상세하게는, 안구의 전안부에 전달 대상 물질을 장시간 체류하게 하며, 담체 복합체로부터 전달 대상 물질이 서서히 방출되어 장기간 동안 약효를 유지하는 점안용 담체 조성물 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
항염증제, 항생제 등 의약품의 사용에 있어서, 적은 양의 사용과 적은 빈도의 사용은 약물의 남용 방지, 편의성 및 비용적인 측면 등에서 도움이 되기 때문에 업계의 중요한 관심사 중에 하나이다.
한편, 점안제의 경우, 눈물에 의한 씻김과 눈 깜박임에 의한 소실 또는 눈물의 정화작용에 의해 1회 투여에 따른 약물 흡수율이 투입량 대비 5% 이하로 매우 낮아 점안제를 자주 투여해야 한다.
특히, 백내장 수술이나 기타 안과적 수술 이후에 환자의 수술 부위 감염과 염증을 막기 위하여 항염증성 점안액을 투여하는 것이 필요한데, 예를 들면, 항염증제나 항생제 등을 포함하는 점안액을 1달 동안 1일 3 내지 6회 점안하여야 하는 등 잦은 불편함이 있고 점안 시기를 놓쳤을 경우 부작용이 발생할 수 있다. 이에, 점안제를 안구로 효율적으로 전달할 수 있고, 점안제의 약효를 오래 지속시킬 수 있는 기술의 개발이 필요하다.
본 발명자들은 인체에 무해하고 안전하며 통증 없이 전달 대상 물질 등을 조직 내로 침투시켜 이들이 국소부위에서 높은 농도로 전달될 수 있는 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 개발하였다.
대한민국 등록특허 제10-0775065호는 효과 지속형 점안제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 안과용 재제에 카르복시비닐 폴리머를 포함함으로써, 점안감이 우수하면서도 약물의 작용시간이 향상된 점안제 조성물을 제시하고 있을 뿐이고, 하이드로겔을 다층 쉘 입자로 구성하여 약물의 담체로 이용하는 기술에 대해서는 개시하고 있지 않다.
대한민국 등록특허 제10-0938500호는 안과질환 예방 및 치료용 점안제 조성물에 관한 것으로서, 주성분으로 히알루론산과 이의 염을 포함하고, 카르복시메틸셀루로오스를 포함하는 점안제 조성물을 개시하고 있을 뿐, 안구의 전안부에 국소적으로 체류하며, 장기간 약물을 지속적으로 방출하는 하이드로겔을 다층 쉘 입자로 구성하여 약물의 담체로 이용하는 기술에 대해서는 개시하고 있지 않다.
한편, 약학 조성물은 멸균 과정을 반드시 거쳐야 하는데, 약학 조성물에 포함되는 현탁겔제의 경우 멸균 필터시에 부형제의 및 주성분의 함량의 변화가 심하기 때문에 멸균필터 처리를 할 수가 없는 문제가 있다.
이를 대신하여, 고온 멸균법을 이용하여 멸균을 유지한다. 하지만 스테로이드계열의 약물 또는 이의 유도체의 경우에는 고온에 의해 약물의 변성이 일어나는 치명적인 문제점이 있어 기술적으로 개발이 불가능하였다.
본 발명의 발명자들은 멸균 필터 후에도 주성분의 함량의 변화 및 현탁화제인 포스파티딜 콜린의 성분 및 함량이 변하지 않는 약학 조성물을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
대한민국 등록특허 제10-0775065호 대한민국 공개특허 제10-0938500호
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 안구의 국소부위에 높은 농도로 침투될 수 있는 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 안구의 전안부에 장기간 체류하며, 유효량의 약물을 지속적으로 방출하는 점안용 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 약물의 지속시간을 향상시켜, 점안 횟수를 획기적으로 줄임으로써, 환자의 편의성을 증대시킬 수 있는 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 현탁 점안제의 용이한 멸균 처리가 가능한 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위한 본 발명에 따른 점안용 담체 복합체는은, 전달 대상 물질이 담체에 담지된 점안용 담체 복합체로서, 상기 전달 대상 물질은 항염증제, 녹내장 치료제, 칼슘 채널 차단제(Calcium Channel Blocker, CCB), NMDA-수용체 차단제(NMDA-Receptor Blocker), 산화방지제(Antioxidant), 질산합성효소 억제제(Nitric Oxide Synthase Inhibitor), 열충격단백질(Heat Shock Protein, HSP), 시스틴증(Cystinosis) 치료제 및 항생제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하고, 상기 담체는 구 형상을 가지고, 상기 담체는 담체의 중앙부로부터 표면까지 다층 쉘을 포함하고, 상기 다층 쉘은 담체의 중앙부에 치환도(D.S) 0.9의 CMC(Carboxy Methyl Celluose) 기반 하이드로겔을 포함하는 코어, 이의 표면에 위치하는 치환도 0.8의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제1쉘, 이의 표면에 위치하는 치환도 0.6의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제2쉘 및 치환도 0.65의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제3쉘을 포함하며, 상기 다층 쉘은, 담체의 반지름 길이를 기준으로, 25 % 길이의 반지름을 가지는 코어, 20 % 길이의 두께를 가지는 제1쉘, 40 % 길이의 두께를 가지는 제2쉘 및 15% 길이의 두께를 가지는 제3쉘을 포함하는 것을 특징으로 하는 점안용 담체 조성물
본 발명에 있어서, 상기 항염증제는 덱사메타손(Dexamethasone), 디클로페낙(Diclofenac), 케토로락(Ketorolac), 리멕소론(Rimexolone) 및 디플루프레드네이트(Difluprednate)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 담체 복합체는 평균입경(D50)이 1 내지 500nm일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 담체 복합체는 안과 질환 수술 후 염증 또는 감염을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 안과 질환은 백내장인, 담체 복합체일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 담체 복합체는 소수성 약물 또는 소수성 약물의 복합 담체의 구조적인 유동성을 부여함으로써 200nm의 멸균 필터 후에도 약물 및 부형제(현택화제)의 함량의 변화가 없는 담체 복합체를 제공한다.
본 발명은 또한, 상술한 담체 복합체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 담체 복합체는 전달 대상 물질을 장시간 동안 서서히 방출하여, 이의 효과가 장시간동안 유지되는 효과를 가진다.
본 발명에 따른 담체 복합체는 특히, 전안부에 장시간 체류하여 약물을 방출하는 효과를 가져, 전안부에 작용하는 약물을 담지하기에 적합한 효과를 가진다.
본 발명은 또한, CMC 기반의 하이드로겔 입자를 담체로 포함함으로써, 안구에 점안하더라도 안구의 손상을 발생시키거나 이물감이 크지 않아 사용자의 사용감이 우수한 효과를 가진다.
본 발명은 1일 1회의 점안만으로도 약효의 유지기간이 길게 유지됨에 따라, 사용자가 수시 점안하지 않아도 되어 편의성과 치료 효과를 증대시킬 수 있는 효과를 가진다.
본 발명은 소수성 약물 또는 소수성 약물의 복합 담체의 구조적인 유동성을 부여함으로써 200nm의 멸균 필터 후에도 약물 및 부형제(현택화제)의 함량의 변화가 없는 효과를 가진다.
또한, 본 발명은 독성 및 부작용이 심한 스테로이드계약의 약물의 사용량을 획기적으로 줄임으로써, 약물의 인체 노출량을 저감시켜 약물의 독성을 줄이는 특징을 갖는다.
도 1은 실시예 1과 비교예 3의 약물 방출 효과를 나타낸 결과이다;
도 2는 필터테스트 전의 실시예 1 및 2 담체의 입도 분포를 나타낸 결과이다;
도 4는 실시예 1의 담체에 대한 제타전위를 측정한 결과이다;
도 5는 필터테스트 후의 실시예 2 담체의 입도 분포를 나타낸 결과이다;
도 6은 약물 방출량을 계산하기 위해 표 7의 결과값을 이용한 캘리브레이션 결과를 나타낸 그래프이다;
도 7은 본 발명과 비교예에 따른 담체 복합체를 포함하는 약물 조성물의 동물에 투여한 후의 약물 방출량을 나타낸 그래프이다;
도 8과 도 9는 본 발명에 따른 담체 복합체를 포함하는 약학 조성물을 New zealand rabbit에 투여한 후의 염증 유발 단백질의 농도(도 8)와 염증세포수(도 9)를 나타낸 그래프이다;
도 10과 도 11은 실시예 1과 실시예 3의 담체 복합체를 포함하는 약학 조성물을 New zealand rabbit에 투여한 후의 염증 유발 단백질의 농도(도 10)와 염증세포수(도 11)를 나타낸 그래프이다.
이하에서, 각 구성을 보다 상세히 설명하나, 이는 하나의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 권리범위가 다음 내용에 의해 제한되지 아니한다.
본 발명은 하이드로겔(Hydrogel)로 이루어진 담체와 전달 대상 물질을 포함하는 담체 복합체로서, 점안시 사용감이 우수하면서도, 안구의 전안부에 장시간 동안 체류하며 지속적으로 약물을 방출하는 담체 조성물에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 점안용 담체 복합체는, 전달 대상 물질이 담체에 담지된 점안용 담체 복합체로서, 상기 전달 대상 물질은 항염증제, 녹내장 치료제, Calcium channel blocker, NMDA-receptor blocker, Antioxidants, Nitric Oxide synthease inhibitors, heat shock protein, 시스틴증 치료제 및 항생제로 이루어진 군에서 선택된 전달 대상물질을 적어도 하나를 포함하고, 상기 담체는 구 형상을 가지고, 상기 담체는 담체의 중앙부로부터 표면까지 다층의 쉘을 포함하고, 상기 다층 쉘은 담체의 중앙부에 치환도(D.S) 0.9의 CMC(Carboxy Methyl Celluose) 기반 하이드로겔을 포함하는 코어, 이의 표면에 위치하는 치환도 0.8의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제1쉘, 이의 표면에 위치하는 치환도 0.6의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제2쉘 및 치환도 0.65의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제3쉘을 포함하며, 상기 다층 쉘은, 담체의 반지름 길이를 기준으로, 25 % 길이의 반지름을 가지는 코어, 20 % 길이의 두께를 가지는 제1쉘, 40 % 길이의 두께를 가지는 제2쉘 및 15% 길이의 두께를 가지는 제3쉘을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 담체 복합체를 구성하는 담체는, 하이드로겔로 구성된 것을 특징으로 한다. 특히, 치환도가 상이한 CMC를 이용한 하이드로겔은 탄성과 강도가 서로 상이함에 따라, 약물의 담지량 및 방출속도가 상이한 특징을 가지는 바, 본 발명은 이러한 특성을 이용하여, 다층 쉘 구조의 인공 하이드로겔 담체를 이용하는 것을 특징으로 한다.
CMC는 천연소재인 셀룰로오스로부터 얻어진 물질로서, 뛰어난 보습작용을 가지는 물질로 널리 알려져 있다. 이는 인체 삽입 재료로도 널리 사용되는데, 점안액에 포함되어도 무해하며, 다양한 의료분야에서 인체 대체용 재료로서 사용되고 있다.
본 발명은, 기존에 점안액으로서의 유용성과 안전성이 인정된 CMC를 그대로 이용하면서도, 이를 이용한 미세 하이드로겔 입자를 제조하여, 점안액으로 이용함으로써, 인체 안전성이 보장된 담체 복합체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
특히, 본 발명에 따른 담체는, 서로 다른 치환도를 가지는 CMC의 하이드로겔을 다층으로 구성하여 얻어진 하이드로겔을 이용한다.
상기 CMC의 치환도(Degree of Substitution)는, CMC의 점도와 물성에 영향을 미치는 값으로서, 무수 글루코스 단위체 한 개에 대해 치환된 카르복시 메틸기의 평균수를 의미한다.
구체적으로, 상기 담체는 구 형상을 가져, 점안 후에도 안구에 손상을 입히지 않도록 구성되며, 상기 담체는 담체의 중앙부로부터 표면까지 다층 쉘을 포함하는 구조를 가진다.
상기 다층 쉘은 담체의 중앙부에 치환도 0.9의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 코어, 이의 표면에 위치하는 치환도 0.8의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제1쉘, 이의 표면에 위치하는 치환도 0.6의 CMC 기반의 하이드로겔을 포함하는 제2쉘 및 치환도 0.65의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제3쉘을 포함한다.
상기 CMC 기반 하이드로겔은 분말 CMC를 물에 용해시켜 점도를 증가시킴으로써 얻어진 겔(gel) 제제로서, 일반적으로는 패치나 시트형태로 제조하여 마스크팩이나, 패치 등으로 이용되는데, 본 발명에서는 이를 구형의 입자로 형성한 후에 표면에 쉘 형태로 입혀 다층 쉘 구조로 형성한 것을 사용한다.
CMC의 점도는 분자의 치환도와 용액의 농도에 따라 달라지는 것으로서, 본 발명에서는, 물에 용해시킨 수용액의 농도를 10%로 유지하면서, 치환도를 달리하여 제조된 하이드로겔을 사용한다.
구체적으로, 가장 최외층을 구성하는 제3쉘은 외부와 가장 먼저 접촉되는 부분으로서, 초기의 약물 방출량을 소정으로 유지되면서도, 쉽게 쉘이 분해되는 것이 방지되어 한다. 제3쉘의 내부에는 탄성이 떨어지는 제2쉘이 위치하므로, 제3쉘의 유지시간이 전달 대상 물질의 초기 방출량 및 지속적인 방출량에 크게 영향을 미친다. 이는, 상기 제2쉘에 가장 많은 양의 전달 대상 물질이 담지되어, 안구나 눈물과 접촉하여 쉽게 전달 대상 물질을 방출할 수 있기 때문이다.
따라서, 상기 제3쉘은 치환도 0.65의 CMC로부터 얻어진 하이드로겔을 포함하고, 상기 제2쉘은 치환도 0.6의 CMC로부터 얻어진 하이드로겔을 포함한다.
보다 높은 탄성과 경도를 가지는 제3쉘을 최표면에 위치시켜 내부의 쉘이 수분을 흡수하여 경도가 약해지더라도 상대적으로 견고하게 층을 유지하여, 제2쉘이 직접적으로 외부로 노출되는 시간을 지연시키는 효과를 가진다.
점안 후, 제3쉘은 체온에 의해 하이드로겔 매트릭스가 연화되며 전달 대상물질을 방출하게 되고, 연화된 매트릭스를 통해 외부의 눈물이나 약학 조성물의 용매가 제2쉘로 침투되면, 제2쉘 또한 연화되어 제3쉘을 통해 전달 대상 물질을 방출하게 된다. 따라서, 초기의 전달 대상 물질은 주로 제3쉘로부터, 시간의 경과에 따라, 제3쉘과 제2쉘로부터 방출된다.
점안 후 약 4 내지 5시간이 경과하면, 최표면의 제3쉘은 팽윤되어 담체로부터 분리되어 작은 조각으로 분해된다. 제2쉘은 제3쉘이 유지되는 동안에 함께 전달 대상 물질을 방출함에 따라, 제3쉘이 분해되어 제2쉘이 최표면에 위치한 상태에서는 전달 대상 물질이 60-70% 이상이 방출된 상태가 된다. 제2쉘이 최표면에 위치한 상태가 되면 외부의 수분이 제1쉘로 침투하여 제1쉘이 팽윤되고, 팽윤된 제1쉘에서 전달 대상 물질이 서서히 방출되기 시작한다.
제2쉘은 낮은 경도의 하이드로겔로 구성됨에 따라 약 3시간 내에 팽윤하여 분해되고, 제1쉘의 일부가 외부로 노출되기 시작한다.
제3쉘보다도 높은 탄성과 경도를 가지는 제1쉘은 최표면에 노출된 상태에서는 서서히 전달 대상 물질을 방출하고, 가장 오랜 시간 쉘의 형태를 유지하며 전달 대상 물질을 방출한다. 약 8-9시간에 걸쳐 전달 대상 물질을 방출함과 동시에 제1쉘 또한 서서히 분해된다.
상기 제1쉘은 하이드로겔 제조시 전달 대상 물질을 함께 첨가하여 겔화시킨 것을 특징으로 한다. 구체적으로는, 제1쉘을 구성하는 치환도 0.8의 CMC 기반 하이드로겔 100 중량부에 대해 전달 대상 물질을 20 중량부로 첨가하여 겔화시킨 것일 수 있다.
상기 함량보다 과량을 첨가하는 경우에는, 전달 대상 물질의 첨가량에 비해, 제1쉘에 로딩되는 전달 대상 물질의 양이 제한적이어서, 로딩된 전달 대상 물질의 양 외에는 소모되어 담체 복합체의 제조 효율이 떨어지는 문제가 있고, 상기 함량보다 소량으로 첨가하는 경우에는, 약 3시간 전후로 전달 대상 물질의 방출시간이 단축되는 문제가 있어, 전달 대상 물질의 방출 효과가 장시간 유지되지 못하는 문제점이 있다.
제1쉘의 일부가 외부로 노출되기 시작하면서, 제1쉘은 팽윤되기 시작하며, 외부의 눈물이나 용매 등이 제1쉘을 통해 코어로 침투된다. 코어는 팽윤되어 제1쉘 내부에서 유지되며, 코어에 담지된 전달 대상 물질은 제1쉘을 통해 방출되지 않고, 일단 유지된다.
점안 후 약 20시간이 경과된 상태에서는, 제1쉘의 일부가 분해되어 코어가 일부 노출되기 시작하는데, 이때부터 코어로부터 전달 대상 물질이 방출되기 시작한다. 코어에 담지된 전달 대상 물질은 약 4 내지 5시간 동안 전달 대상 물질을 방출하며, 코어의 크기가 점차 작아지고, 표면적이 작아짐에 따라, 전달 대상 물질 방출 효과는 약 6시간 후에는 거의 없게 된다.
상기 코어 또한 제1쉘과 마찬가지로, 하이드로겔 제조시 전달 대상 물질을 함께 첨가하여 겔을 형성함으로써, 전달 대상 물질이 담지된다.
상기 코어에 포함된 하이드로겔 100 중량부에 대해 전달 대상 물질을 40 중량부로 첨가하여 겔화시킨 것일 수 있다.
상기 제1쉘에 비해 높은 함량으로 첨가되는 이유는, 코어의 경도가 더 크고, 하이드로겔의 매트릭스가 조밀하게 형성됨에 따라, 전달 대상 물질의 방출이 상대적으로 쉽게 이루어질 수 있도록 구성하기 위함이다.
조밀한 하이드로겔 매트릭스를 가짐에도, 방출속도는 제1쉘과 동일한 속도로 이루어질 수 있게 된다. 따라서, 상기 함량보다 소량으로 첨가되는 경우에는, 전달 대상 물질의 방출량이 적어, 유효한 약리효과를 발휘할 수 없는 문제가 있고, 상기 함량보다 과량으로 첨가되는 경우에는, 코어의 경도가 떨어지게 되어, 제1쉘을 표면에 도입하는 것이 용이하지 않은 문제가 있다.
한편, 상기 다층 쉘은, 담체의 반지름 길이를 기준으로, 25 % 길이의 반지름을 가지는 코어, 20 % 길이의 두께를 가지는 제1쉘, 40 % 길이의 두께를 가지는 제2쉘 및 15% 길이의 두께를 가지는 제3쉘을 포함할 수 있다.
이와 같은 구조는 전달 대상 물질의 방출속도에 큰 영향을 미친다.
상기와 같은 구성은 담체에 담지된 전달 대상 물질이 점안 후에 장시간 동안 거의 일정한 수준의 방출량을 가지도록 구성된 것이다. 상기의 두께 구성을 가지도록 구성함으로써, 전달 대상 물질이 일정한 수준의 방출속도를 유지하게 된다.
구체적으로, 상기 제3쉘은 가장 최표면에 위치하여 외부와의 접촉면적이 가장 크므로, 상기 두께로 구성되는 것이 바람직하고 상기 두께보다 얇게 구성되는 경우에는, 초기에 빠르게 팽윤됨에 따라, 초기 전달 대상 물질 방출량이 크게 증가하여, 이에 따라 장시간 동안 전달 대상 물질을 방출하는 효과가 떨어지는 문제가 있다. 상기 두께보다 두껍게 구성되는 경우에는, 제3쉘을 통해 제2쉘이 팽윤되어 전달 대상 물질이 방출되기까지 시간이 과다하게 소모되는 문제가 있다.
특히, 이러한 문제는 전달 대상 물질의 방출량이 급격히 감소하게 되어, 전달 대상 물질의 작용 효과가 크게 떨어지는 문제가 된다.
상기 제2쉘은 가장 두꺼운 두께의 쉘을 구성하는데, 가장 무른 제형의 쉘로 구성됨으로써 전달 대상 물질의 방출과 동시에 쉘이 분해되며, 이에 따라 시간 경과에 따라 쉘의 두께가 감소되게 된다. 상기 두께보다 두껍게 구성되는 경우에는, 상대적으로 제1쉘과 코어의 크기가 작아져, 후기의 전달 대상 물질의 방출량이 급격히 저하되는 문제가 있다.
상기 제1쉘은 코어를 제외하고는 가장 단단한 쉘을 구성하는데, 제2쉘 외에 장시간 전달 대상 물질을 방출하는 역할을 한다. 상기 두께보다 두꺼운 경우에는, 코어가 팽윤되어 제1쉘을 통해 전달 대상 물질을 방출하게 되어, 전달 대상 물질의 방출속도가 증가하고, 이에 따라 전달 대상 물질 방출시간이 상대적으로 짧아지는 문제가 있다. 제1쉘의 일부가 제거되어 코어가 외부로 노출됨에 따라 방출되어야 할 전달 대상 물질이 이르게 방출되어 시간당 방출량은 증가되고, 방출시간은 짧아지게 된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 담체 복합체는 평균입경(D50)이 1 내지 500nm 이하일 수 있다. 담체 복합체가 상기 범위의 평균입경을 갖는 경우 세포 사이를 용이하게 통과할 수 있다.
한편, 상기 전달 대상 물질은, 점안액을 통해 안구에 전달되어 직접 약리 효과를 발휘하는 물질로서, 구체적으로는, 항염증제, 녹내장 치료제, 칼슘 채널 차단제(Calcium Channel Blocker, CCB), NMDA-수용체 차단제(NMDA-Receptor Blocker), 산화방지제(Antioxidant), 질산합성효소 억제제(Nitric Oxide Synthase Inhibitor), 열충격단백질(Heat Shock Protein, HSP), 시스틴증(Cystinosis) 치료제 및 항생제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항염증제는 덱사메타손(Dexamethasone), 디클로페낙(Diclofenac), 케토로락(Ketorolac), 리멕소론(Rimexolone) 및 디플루프레드네이트(Difluprednate)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있고, 녹내장 치료제는 Pilocarpine, Carbachol, Epinephrine 및 Dipivefrine로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있으며, 항생제는 토브라마이신(Tobramycin)을 포함할 수 있다. 본 발명의 효과 측면에서 항염증제는 덱사메타손이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 담체 복합체는 안과 질환 수술 후 염증 또는 감염을 억제하는 용도로 사용될 수 있고, 바람직하게, 상기 안과 질환은 백내장일 수 있다.
백내장은 수술 후에 수술 부위의 염증 및 감염의 위험성이 있으며 따라서 이의 방지를 위해서 항염증제, 항생제 등이 함유된 점안 약물 치료가 필수적이다. 그러나 일반적으로 1일 3 내지 5회 정도의 잦은 점안이 필요하여, 잦은 점안으로 인해 사용자가 불편하고, 투여시간을 놓칠 경우 약물 치료 효용성이 낮아져 백내장 수술 후 감염, 염증에 의한 부작용 발생의 위험이 높아질 수 있다.
본 발명은 상술한 문제를 해결하여, 사용자의 편의성을 향상시키면서도 녹내장 수술 후의 염증 또는 감염을 효율적으로 방지할 수 있는 약용 효과를 발휘할 수 있는 담체 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 담체 조성물을 이용함으로써, 비침습적으로 작용하여, 감염의 우려가 적고, 사용자가 쉽게 이용할 수 있게 된다.
본 발명에 따른 담체 복합체는 필요에 따라, 표면에 전하를 띠도록 구성될 수 있다. 중립 상태보다는 양전하 또는 음전하를 띠도록 구성되어, 안구의 전안부에의 체류시간을 보다 증가시킬 수 있고, 상기 담체 복합체가 점안층으로 침투되는 것을 용이하게 한다. 점안층으로 침투됨으로써 안구에의 전달 대상 물질의 전달 효과가 더욱 증가되는 효과가 있다.
본 발명의 담체 복합체는 안구의 전안부에 잔류하는 시간이 기존의 약학 조성물에 비해 긴 효과를 가진다. 인체 친화적인 하이드로겔로 이루어진 표면이 수분을 흡수하여 다소 팽윤된 상태에서, 담체 복합체가 상호 인력에 의해 안구 표면에 미세 네트워크를 형성함으로써 후안부로 담체 복합체가 쉽게 이동되는 것이 방지된다.
본 발명은 또한, 상술한 담체 복합체와 첨가제 및 수성 비히클을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 첨가제는, 가용화제 및 점증제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 것일 수 있고, 상기 가용화제는 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine), 점증제는 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxymethyl Celluose, CMC), 글리세롤(Glycerol)일 수 있다.
상기 첨가제는 추가로, 현탁제, 등장화제, 흡착방지제, 함황환원제, 동결보존제 등과 같이 해당 기술분야에서 일반적으로 사용되는 첨가제이면 제한없이 사용이 가능하다.
상기 수성 비히클은 담체 복합체를 운반하기 위해 사용되는 수성 매질을 의미하며, 인체에 유해하지 않은 수성 매질이면 어느 것이든 사용할 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 수성 비히클은 바람직하게는, 식염수나 증류수일 수 있다. 이는, 담체 복합체의 물성을 고려하여 수성 용매를 사용하기 위함이다.
안구 조직은 각막, 공막, 홍채, 모양체, 맥락막, 내막, 수정체, 유리체, 망막만이 아니라, 안구의 주변 조직을 포함하며, 안구의 주변 조직의 예로는 상안검결막, 안구결막, 하안검결막, 윗구석결막, 눈알결막, 윗안구 주변 피부결막, 아래안구 주변 피부결막, 눈알결막, 아래구석결막 등의 결막, 공막, 테논낭하 공간(Sub-tenon’s space) 등이 있을 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
안국 조직은 구체적으로 전안부 조직일 수 있으며, 보다 구체적으로 결막, 결막하, 상원개결막, 하원개결막, 결막하 윤부 등 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
안구 조직으로의 침투는 안구 조직 내부로 침투시키는 것뿐 아니라 안구 주변 조직으로 퍼지도록 하는 것을 포함한다 예컨대 “안구 조직으로의 침투”는 공막(공막외)상 또는 내부, 결막하부 조직과 같은 안구 위에 놓인 조직 아래 또는 내부, 예를 들면 주변부 또는 이의 부근, 안구 주변 영역 내, 결막낭 내부, 앞쪽 및/또는 뒤쪽 안각건하 공간 내부로의 침투일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
담체 복합체로부터 전달 대상 물질의 방출은 상기 담체 복합체가 안구 조직 내로 침투한 후에 이루어질 수 있다.
담체 복합체에 포함되는 담체와 전달 대상 물질의 혼합비로 전달 대상 물질의 방출 속도를 조절할 수 있다. 방출 속도는 상기 담체 복합체에 포함되는 전달 대상 물질의 비율이 증가하면 빨라질 수 있고 전달 대상 물질의 비율이 감소하면 감소할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 담체 복합체에 포함되는 담체와 전달 대상 물질의 혼합비는 1:0.1 내지 1:5 중량 비율일 수 있고, 예를 들어, 담체와 전달 대상 물질의 혼합비는 1:1 또는 1:2가 바람직할 수 있다.
이 때, 상기 전달 대상 물질은, 코어와 제1쉘의 제조단계에서 하이드로겔의 합성시에 첨가됨으로써 해당 층에 담지될 수 있고, 제2쉘과 제3쉘은 각각의 하이드로겔 층을 제조한 후에, 전달 대상 물질을 포함하는 용액에 5 내지 6 시간 침지시켜 전달 대상 물질을 담지시킬 수 있다.
다만, 하이드로겔이 수분을 흡수하는 특성을 고려하여, 30분 침지 후 5분 건조시키는 과정을 통해 각 쉘이 분해되는 것을 방지하도록 담지된다.
이하에서는, 본 발명을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 이는, 본 발명의 일 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 권리범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
제조예 1 - 담체 복합체 제조
CMC를 물에 넣어 10 중량%의 농도로 용해시킨 후, 겔 제형으로 형성되면, 이를 동결건조 시키면서 다층의 쉘 구조를 가지는 구형 담체를 제조한다. 코어 제조시에는 치환도 0.9의 CMC를, 제1쉘은치환도 0.8의 CMC, 제2쉘은 치환도 0.6의 CMC를, 제3쉘은 치환도 0.65의 CMC를 각각 이용하여 하이드로겔을 제조하였다.
코어에는 하이드로겔의 균일화를 위한 교반단계에서, 덱사메타손소듐포스페이트를 하이드로겔 100 중량부에 대해 40 중량부로 첨가하여 제조하고, 제1쉘에도 동일한 단계에서 덱사메타손소듐포스페이트를 하이드로겔 100 중량부에 대해 20 중량부로 첨가하여 제조하였다.
코어의 표면에 순차로 제1쉘, 제2쉘, 제3쉘을 적층하여 하이드로겔 담체 전구체를 제조한 후, 이를 동결건조하여, 최종 담체를 제조하였다. 얻어진 담체의 크기는 약 190 nm의 직경을 가지며(반지름길이 100nm), 이의 수직단면을 절단하여 SEM 이미지로 입자의 크기를 확인하여 본 결과, 분자량의 차이와 질감의 차이에 따른 계면이 확인되었으며, 약 50 nm의 직경을 가지는 코어, 20 nm 두께의 제1쉘, 약 40 nm두께의 제2쉘, 약 15 nm의 제3쉘이 순차로 적층된 다층 쉘 구조의 담체가 제조되었음을 확인하였다.
상기 제조예 1과 동일한 방법으로 다층 쉘의 담체를 제조하되, 하기 표 1에 따른 CMC를 이용하여 실시예 및 비교예의 다층 쉘 구조의 담체를 제조하였다.
Figure 112019134856528-pat00001
다른 실시예 및 비교예와는 달리, 비교예 2는 코어 입자로 생성되지 않음에 따라, 구형의 다층 쉘 구조가 형성되지 않았다.
제조예 2 - 담체 복합체 및 약학 조성물
상기 제조예 1 및 표 1을 참고하여 코어, 제1쉘 및 제2쉘까지 제조한 후, 덱사메타손소듐포스페이트가 용해된 용액(20% 농도의 용액)에 약 30 분간 하이드로겔 전구체의 중간체를 침지시킨 후, 이를 동결건조 시킨 후에 그 위에 제3쉘을 적층하고, 다시 덱사메타손소듐포스페이트가 용해된 용액(20% 농도의 용액)에 침지하여 담체 복합체를 제조하였다.
하기 표 2를 참조하여, 실시예와 비교예의 담체 복합체를 포함하는 항염증 점안액 조성물을 제조하였다.
Figure 112019134856528-pat00002
제조예 3 - 담체 복합체 및 약학 조성물
상기 제조예 2와 동일한 방법으로 제조하되, 하기 표 3을 참조하여, 실시예 1의 담체 복합체를 포함하는 실시예 3의 항염증 점안액 조성물을 제조하였다.
Figure 112019134856528-pat00003
실험예 1 - 약물 방출 실험
[실험 방법]
분석 장비
Figure 112019134856528-pat00004
* 시험규격: USP법 “Dexamethasone Sodium Phosphate Ophthalmic Solution”에 따름.
표준액 조제: 덱사메타손소듐포스페이트 9mg에 이동상 용액을 첨가하여 100 ml로 조제.
검액의 조제: 덱사메타손포스페이트으로서 4mg 해당량에 이동상을 첨가하여 50 ml가 되도록 조제.
[조작 및 계산]
시스템 적합성 판정
상기의 방법으로 제조된 표준액을 6회 반복 측정시, 주피크의 상대표준편차(RSD)는 1.5%이하이다.
[계산식]
덱사메타손포스페이트의 % =[(AT×CS)× 472.44]/[(AS×CT)×516.40]
AT: 검액중 주피크의 피크면적
CS: 표준품 취한 양(mg)
AS: 표준액 중 주피크의 평균피크 면적
CT: 검체 취한 량(mg)
P: 표준품 순도
472.44: 덱사메타손포스페이트의 분자량
516.40: 덱사메타손소듐포스페이트의 분자량
[방출 실험]
제조 공정에 따라 제조된 점안액 1 ml를 Float-A-lyzer® (spectra/Por®, RC membrane, MWCO=1,000)에 충진한 후 drug release medium인 Saline용액(100ml) 담근 후 미리 설정된 시간 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 시간동안 약물 방출 실험을 진행하였다.
약물 방출 medium 100ml는 모두 동결건조하여, 고체의 파우더를 수득하였으며, 이 파우더에 ethanol을 첨가하여 약물을 추출하여 분석하였다. 그 결과를 도1에 나타냈다.
[실험 결과]
실시예1(O)과 비교예 3(●)에 대한 약물 방출 실험 결과를 도 1에 나타냈다. 점안 약물의 특징상 빠르게 눈물에 의해 씻겨 나가는 특징으로 인해 in vitro상에서의 약물 방출 속도가 빠르게 진행되는 담체 복합체와, 24시간동안 서방형 약물 방출이 진행될 수 있는 담체 복합체에 대한 실험 결과를 도출하였다.
특히, 비교예 3의 경우, 담체의 표면이 빠르게 분해되며 약물의 방출량이 급증하였다.
실험예 2 - 입도 분포 및 filter test 후 입도 변화 확인 시험
[실험 방법]
입도 측정 장비: Malvern Nano ZS model
함량 측정 장비: 실험예 1과 동일
측정조건: 멸균처리된 시료를 0.1% 농도(약물기준)으로 처리하여 입도를 측정하였음.
제타전위: 제타전위는 Malvern사의 Zeta 측정용 1회용 cell을 이용하여 측정하였다.
[측정 결과]
실시예 1과 2의 입도 분포 결과를 KTR(한국화학융합시험연구원)에 의뢰한 실험 결과를 도 2와 3에 나타내었다. 평균 입도는 멸균 필터 후에도 190nm정도를 유지하는 결과가 도출되었다.
Zeta전위는 -32.5mV로 측정되었으며, 그 결과는 도 4에 나타내었다. 강한 음이온성 전하를 띄고 있는 나노 입자임을 확인하였으며, 따라서 현탁 제형에서 나노입자의 엉김현상이 발생하지 않고 균일한 분산이 이루어 지고 있음을 알 수 있으며, 매우 안정적인 전하값을 나타내고 있다.
실시예 2에 대해서 멸균 필터 후 Malvern사의 장비를 이용하여 입도 분포를 자체 실험한 결과를 도 5에 나타냈다. 멸균 필터 후에도 균일한 입도 분포를 나타내고 있음을 확인하였다.
Figure 112019134856528-pat00005
*시험규격: USP법 “Dexamethasone Sodium Phosphate Ophthalmic Solution”에 따름.
표준액 조제: 덱사메타손소듐포스페이트 9mg에 이동상 용액을 첨가하여 100ml로 조제.
검액의 조제: 덱사메타손포스페이트 4mg 해당량에 이동상을 첨가하여 50 ml 조제.
[조작 및 계산]
시스템 적합성 판정
상기의 방법으로 제조된 표준액을 6회 반복 측정시, 주피크의 상대표준편차(RSD)는 1.5%이하이다.
상기 실험예 2와 동일한 방법으로 함량을 필터 테스트 전과 후의 약물 함량 변화를 측정하여, 테스트 전의 함량을 기준으로 변화값을 표 6에 나타냈다.
시험 물질: 실시예 및 비교예의 약학 조성물
시험 방법: Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation사의 LabAssay Phospholipid test kit을 이용하여 정량 분석하였다.(Code number = 997-01801)
시험 장비: Microplate reader(Biotek, Epoch-2)
시험 방법: Wako사에서 제공되는 시험법(Phospholipids C, Choline oxidase-DAOS method)과 절차를 이용하여 시험 물질을 분석하였다.
Figure 112019134856528-pat00006
상기 표 6을 참조하면, 실시예의 경우 오차범위 내에서의 변화만 확인되었으나, 비교예 1, 3 및 4의 담체 복합체를 포함한 약학 조성물에서 필터 테스트 후의 약물 함량이 크게 감소되었음을 확인할 수 있다.
또한, 현탁화제의 함량변화는 실시예에서는 함량 변화율이 오차범위 내에서의 변화만이 확인되어, 현탁화제의 함량변화가 거의 없는 것으로 확인된 반면, 비교예의 경우, 함량이 크게 감소되었음을 확인할 수 있다.
실험예 4 - 토끼를 이용한 약물 방출 시험 및 약동학 실험
제조예 2에 따라 제조된 항염증 점안제의 약물 방출 효과 확인 실험을 진행하였다.
[실험 방법]
Figure 112019134856528-pat00007
1. 검역 및 순화
NZW 토끼는 안구의 크기 및 구조가 사람과 유사하여 사람에서의 결과를 예측할 수 있는 동물 종이며, 비교할 만한 많은 연구가 축적되어 있어 선택되었음.
반입 시 동물의 외관 검사를 실시하고, 체중을 측정하였다. 순화기간 중에 매일 1회 일반증상을 관찰하였다. 모든 동물은 실험실 환경에 적응시키기 위해 5일의 순화기간을 두었다.
2. 개체 식별
개체식별은 순화 시 적색 매직펜을 이용해 좌측 이개부 내측에 동물번호를 기재하였다. 사육 상자에는 시험번호, 시험물질, 시험항목, 입수일, 시험기간, 성/동물번호 및 시험책임자를 기재한 케이지 식별카드를 부착하였다.
3. 개체 선별
투여 개시일 당일에 체중을 측정한 후 2.0~3.0kg 사이가 되는 동물 중에서 안구를 검사하여 깨끗한 안구를 가진 건강한 동물을 선택하였다.
4. 잔여동물의 처리
잔여동물은 군분리 후 시험계로부터 제외시키고 확인시험 시작일 이후에Zoletil50®을 정맥으로 투여하여 마취한 후 KCl을 투여하여 심정지시킴으로서 안락사 시켰다.
5. 윤리위원회
호서대학교 동물실험윤리위원회(HUACUC)에 의해 승인되었다 (승인번호: HUACUC-18-66).
6. 사육조건
사육환경은 모든 개체에 동일하게, 동물실 내부의 온도를 18.5-24.0℃를 유지시키고, 상대습도 35.8 ~ 69.8%를 유지시켰으며, 환기횟수 10-15회/시간, 명암주기 12시간/일(오전 7시부터 오후 7시까지), 조도 150-300 lux를 유지시켰으며, 570×650×335 mm 크기의 사육상자에 1 마리의 개체를 넣어 사육하였다.
급이기에 고형사료(Altromin 2013)를 넣고, 음수병에 아산시 수도수를 자외선 살균 처리하여 넣어 자유 섭취시켰다.
7. 점안
실험물질의 적용량은 실험물질이 담긴 용기를 사용했을 때의 1 방울로 하였다. 실험물질은 동량으로 실험동물의 양안에 점안하였다. 하안검을 잡아당겨 컵모양을 만든 후 실험물질을 점안하였다. 점안 후 실험물질이 소실되지 않도록 상안검과 하안검을 맞잡고 3~5초간 유지하였다.
8. 시험방법
실험물질을 점안 한 후 0.5, 1, 2, 6, 12, 18 및 24시간에 안방수를 채취하였다. 실험동물은 케타민(유한케타민 50®)과 자일라진(럼푼, 바이엘)을 3 : 1로 혼합하여 귀정맥으로 투여함으로서 마취시켰다. 마취 5분 후 30G 주사바늘을 사용하여 안방수를 채취하였다. 안방수는 각 안당 약 150μL를 채취하였다.
[결과분석]
1. 검체 전처리
채취한 방수 100 μl와 acetonitrile 100 μl를 혼합한 후 vortex mixer를 사용하여 1분간 진탕하였다. 그 후 4℃, 3,000 rpm에서 20분간 원심분리하고 상층액 100 μl를 채취하여 분석에 사용하였다.
2. 분석 장비 및 조건
Figure 112019134856528-pat00008
[분석결과]
Figure 112019134856528-pat00009
표 9의 결과를 도 6에 도시하고, 실시예 1 및 3과 대조군에 대한 실험결과를 도 7에 나타냈다.
[실험 결과]
덱사메타손소듐포스페이트(DSP)를 주성분으로 하는 실시예 1, 3과 비교예1을 토끼의 양쪽 눈에 점안한 후 0.5, 1, 2, 6, 12, 18 및 24시간에 DSP의 농도 변화를 확인하였다.
그 결과 실시예 1, 3의 경우, DSP 농도는 최대 약 24시간까지 유지되는 것을 확인할 수 있었다. 이때 Cmax는 점안 후 4시간째로 확인되었으며 Tmax는 40.17 ng/ml이었다. 비교예 1의 경우 최대 4시간까지 농도가 유지되었다. 이때 Cmax는 점안 후 2시간째로 확인되었으며 Tmax는 14.08 ng/ml이었다.
이러한 결과는 시험물질 실시예1, 3이 비교예 1과 비교하여 안방수 내에서 높은 농도로 유지되며, 긴 지속성을 가지고 있다는 것을 보여준다.
실험예 5 - 약리 효과 확인 실험
New Zealand Rabbit을 이용하여 수정체 초음파 유화술 및 사람용 인공수정체 삽입술을 통해 확보된 전임상 모델을 이용하여 인공 수정체 이식 후 전방 내 염증세포와 염증 유발 단백질의 증가를 확인하는 실험을 진행하였다. 실시예 1, 3의 항염증 점안액 및 참고예로서 Maxidex(Alcon Inc. Switzerland, 약물 함량 1.0%(1mg/mL))를 투여하였다.
도 8는 염증 유발 단백질 농도이고 도 9는 염증 세포수를 측정한 결과이다.
도 8 및 도 9를 참고하면, 실시예 1은 1일 1회의 투여만으로도 염증 유발 단백질의 농도를 현저히 낮추고, 염증세포수 또한 현저히 낮춤을 확인할 수 있다.
실시예 1과 동일양의 약물을 포함하는 참고예의 Maxidex를 1일 4회 첨가한 경우와 대비하여도 특히 우수한 효과를 가짐을 확인할 수 있다. 이는 실시예의 담체 복합체가 지속적으로 약물을 방출함으로써, 1회의 점안만으로도 장시간 약효가 유지됨에 따른 효과이다.
실험예 6 - 비교 약리 효과 확인 실험
실험예 5와 동일한 방법으로 실시예 1, 3 및 음성대조군(생리식염수), 그리고 양성대조군(Maxidex)를 이용하여 약리 효과 확인 실험을 진행하였다.
도 10는 염증 유발 단백질 농도이고 도 11는 염증 세포수를 측정한 결과이다.
음성/양성 대조군은 1일 4회 점안하였으며, 실험군의 경우에는 1일 1회 점안하였다. 0, 1, 3일동안 안방수를 채취하여 안방수 내의 염증세포 및 염증 관련 단백질을 분석하였으며, 그 결과를 도 10과 도 11에 나타냈다.
도 10 및 도 11를 참고하면, 실시예 1과 3은 1일 1회의 투여만으로도 현재 시판 중인 처치법에 따라 1일 4회 투여된 양성대조군인 Maxidex보다 월등한 염증세포 억제 및 염증유발 단백질 수치가 현저히 낮음을 확인할 수 있다.

Claims (8)

  1. 전달 대상 물질이 담체에 담지된 점안용 담체 복합체로서,
    상기 전달 대상 물질은 항염증제를 포함하고,
    상기 항염증제는 덱사메타손이고,
    상기 담체는 구 형상을 가지고,
    상기 담체는 담체의 중앙부로부터 표면까지 다층 쉘을 포함하고,
    상기 다층 쉘은 담체의 중앙부에 치환도(D.S) 0.9의 CMC(Carboxy Methyl Celluose) 기반 하이드로겔을 포함하는 코어, 이의 표면에 위치하는 치환도 0.8의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제1쉘, 이의 표면에 위치하는 치환도 0.6의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제2쉘 및 치환도 0.65의 CMC 기반 하이드로겔을 포함하는 제3쉘을 포함하며,
    상기 다층 쉘은, 담체의 반지름 길이를 기준으로, 25 % 길이의 반지름을 가지는 코어, 20 % 길이의 두께를 가지는 제1쉘, 40 % 길이의 두께를 가지는 제2쉘 및 15% 길이의 두께를 가지는 제3쉘을 포함하는 것을 특징으로 하는 점안용 담체 복합체.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 담체 복합체는 평균입경(D50)이 1 내지 500 nm 인, 담체 복합체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 담체 복합체는 안과 질환 수술 후 염증 또는 감염을 억제하는 담체 복합체.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 안과 질환 수술은 백내장 수술인, 담체 복합체.
  6. 청구항 제1항, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 담체 복합체를 포함하는, 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 1일 1회 점안하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제6항에 따른 약학 조성물의 제조방법으로서,
    상기 담체 복합체를 멸균 필터하는 과정을 포함하고,
    상기 약학 조성물은 멸균 필터하는 과정을 수행하기 전과 후의 함량 변화의 절대값이 1% 이내인 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
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