CN114099645A - 胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物及其应用,属于医药组合物技术领域,其技术方案要点是:包括脂质体等纳米材料和包裹于脂质体等纳米材料内部的胰岛素,并将胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物应用于角膜修复。本发明主要用于提供一种新型制剂眼用药物组合物,该药物具有安全、有效、副作用和给药频率低的优势,且能够有效提高患者依从性;同时,该眼用药物组合物具有抗炎、抗凋亡和促进角膜细胞及神经修复的重要生物学作用,在抗炎、抗感染、促进角膜修复和强化羊膜移植的治疗效果方面,较传统治疗方法更具优势。
Description
技术领域
本发明涉及医药组合物技术领域,尤其涉及胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物及其应用。
背景技术
各种原因导致的角膜损伤如严重干眼症、感染性或非感染性角膜炎、化学烧伤、角膜移植排斥反应、各类角膜手术术后修复不良、角膜外伤等仍是临床上主要和常见的角膜疾病问题,虽经相应治疗,但部分患者效果仍不理想,形成难治性角膜疾病。这种情况下,泪液与角膜组织中的一些细胞因子及炎症因子的浸润可能会导致角膜上皮延迟愈合、反复的角膜溃疡、新生血管、水肿、角膜混浊、视力下降。因此对于类似角膜疾病的治疗就显得尤为重要。
目前主要采取的治疗方法有抗炎、抗感染、促进角膜修复的生长因子的应用及羊膜移植等。局部使用皮质类固醇有利于抑制炎症的发展,羊膜移植及各种生长因子有利于促进角膜组织的修复重建。局部滴药是首选的非侵入性的眼前段给药途径,市面上传统的眼科制剂90%都是滴眼液。然而,局部滴药这种给药方式的生物利用率相对较低,这是因为药物的停留时间及渗透受到许多解剖和生理学因素影响,比如:瞬目、泪液的分泌、鼻泪管的引流等使得药物在眼部停留时间较短。同时,眼球的静态屏障和动态屏障会降低药物在眼部的生物利用度,从而影响治疗效果。另外,频繁滴注皮质类固醇会产生角膜毒性和眼压升高等副作用。因此,寻找一种安全、有效的,可以减少副作用和给药频率并提高患者依从性的新型制剂眼药,是目前亟待解决的问题之一。另一方面,对于一些难治性角膜溃疡,采用传统抗炎、抗感染、促进角膜修复及羊膜移植等方法,效果不佳。相关的角膜愈合创新疗法已成为人们日益关注的焦点。
为了解决上述问题,在现有技术的基础上,本发明提出了胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物及其应用。
发明内容
本发明的目的是提供胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物及其应用,本发明以脂质体等纳米材料包覆胰岛素制备了一种新型制剂眼用药物组合物,该药物具有安全、有效、副作用和给药频率低的优势,且能够有效提高患者依从性;同时,该眼用药物组合物具有抗炎、抗凋亡和促进神经修复的重要生物学作用,在抗炎、抗感染、促进角膜修复和羊膜移植的治疗效果方面,较传统治疗方法更具优势。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的:
胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物,包括纳米材料载药系统和包裹于纳米材料载药系统内部的胰岛素。
通过采用上述技术方案,利用纳米材料的特有属性,使得纳米材料在运载治疗眼部疾病的药物方面,较传统给药方式具有更多优势;主要表现在药物的纳米制剂具有角膜穿透性好、生物相容性强、无毒、缓释和半衰期长等优点,因此纳米控释系统在眼科具有良好的应用前景;本方案中胰岛素经脂质体包裹后,脂质体的内水相能保护胰岛素的结构和构象,而外部亲脂层有助于改善跨生物膜屏障吸收性能,利用脂质体的生物膜特性和药物传输能力,有助于提高生物利用度;且脂质体纳米控释系统能够有效提高眼部给药效率。胰岛素具有抗炎、抗凋亡、促进神经修复的重要生物学作用,以脂质体包裹胰岛素,能够获得一种安全有效、副作用少、给药频率低和患者依从性高的新型制剂眼药。
进一步地,所述纳米材料载药系统为脂质体。
本发明提供的胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物可应用于角膜修复。
临床上主要使用胰岛素治疗糖尿病,然而,研究证明胰岛素不仅是一个重要的代谢调节激素,而且是重要的抗炎因子、抗凋亡因子及神经修复因子,具有抗炎、抗凋亡、促进神经修复的重要生物学作用;有研究证明胰岛素通过与受体结合,激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)途径和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径,参与炎症与凋亡调控;胰岛素对视网膜Mǔller细胞神经、大鼠皮层神经元等具有保护作用;局部使用胰岛素滴剂治疗难治性神经营养性角膜溃疡患者发现,在7至25天内都能实现完全角膜再生修复。因此,胰岛素在治疗角膜损伤方面具有很大的潜力,不仅可以避免长期使用皮质类固醇类药物的不良反应,同时还具有促进角膜修复,保护和修复角膜神经的优势。
综上所述,本发明具有以下有益效果:
1.本发明以脂质体等纳米材料包覆胰岛素制备了一种新型制剂眼用药物组合物,该药物具有安全、有效、副作用和给药频率低的优势,且能够有效提高患者依从性;
2.该眼用药物组合物具有抗炎、抗凋亡和促进角膜细胞和神经修复的重要生物学作用,在抗炎、抗感染、促进角膜修复和强化羊膜移植的治疗效果方面,较传统治疗方法更具优势。
附图说明
图1透射电镜下观察到的胰岛素脂质体;
图2生理盐水组角膜损伤修复情况;
图3胰岛素组角膜损伤修复情况;
图4为本发明实施例中的INS溶液、PFOB@LIP和INS/PFOB@LIP悬浊液照片;
图5为本发明实施例中INS/PFOB@LIP(50μg/mL)的透射电镜图;
图6为本发明实施例中PFOB@LIP的粒径分布图;
图7为本发明实施例中INS/PFOB@LIP的粒径分布图;
图8为本发明实施例中PFOB@LIP和INS/PFOB@LIP zate电位图;
图9为本发明实施例中INS、PFOB@LIP和INS/PFOB@LIP的紫外吸收波谱及吸收峰分布图(50μg/mL)。
具体实施方式
下面结合附图和实施方式对本发明作进一步的详细说明:
实施例:胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物,包括脂质体和包裹于脂质体内部的胰岛素,将胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物可应用于角膜修复,其制备步骤如下:
S1、将大豆卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE–PEG2000)和胆固醇均匀溶解在三氯甲烷中,获得溶液一,并将溶液一置入烧瓶中,通过水浴旋转蒸发形成均匀的脂质体薄膜。
S2、向步骤S1的烧瓶中加入2ml磷酸盐缓冲盐溶液(PBS),充分水化、洗脱,获得薄膜洗脱液。
S3、称取5mg胰岛素,并将所述胰岛素溶于100μL的PH为2的稀盐酸中,再向其中加入1mL磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)和100μL全氟溴辛烷(PFOB),获得溶液二,使溶液二通过超声乳化1min,形成W/O型乳液。
S4、将步骤S3中的乳液加入薄膜洗脱液中超声乳化3min,即得到纳米粒脂质体;然后将纳米粒脂质体6000rpm离心处理5min,除去上清液,并收集沉淀物,于4℃低温避光保存,备用。
胰岛素脂质体做为一种效率较高的纳米控释系统,有助于实现安全、有效、精准的释放药物,同时,利用胰岛素,不仅可以避免长期使用皮质类固醇类药物的不良反应,同时还具有促进角膜修复,保护和修复角膜神经;作为一种新型制剂眼药,胰岛素脂质体能够有效减少角膜毒性和眼压升高等副作用,并能够有效减少给药频率。
目前已成功地制备了载汉防己甲素-全氟溴辛烷脂质体,并对其进行了表征检测、安全浓度以及体内和体外积累和分布的分析,在对活体兔的干眼治疗中发现其对干眼病有明显治疗效果,且对眼压的影响较小。
如图1所示,制备得到粒径为500+nm,Zeta电位为-50+的胰岛素脂质体,并将其用于治疗碱烧伤大鼠角膜的中,如图2至3所示,分别以生理盐水和胰岛素脂质体治疗碱烧伤大鼠角膜,在生理盐水组角膜损伤修复情况中,A为碱烧伤后即刻照片;B为第3天,出现前房积血;C为第7天,新生血管长入;D为第14天,角膜上皮基本愈合,但出现角膜穿孔,且有大量新生血管长入;在胰岛素组角膜损伤修复情况中,A为碱烧伤后即刻照片;B为第3天,角膜上皮基本愈合,角膜轻度水肿;C为第7天,角膜上皮完全愈合,角膜水肿消失;D为第14天,角膜上皮完全愈合,无明显角膜水肿,可见少量新生血管长入,由此可见,胰岛素组比生理盐水组上皮愈合更快,炎症反应更轻,新生血管生成更少。
本发明还对胰岛素脂质体的理化性质进行了检测,其步骤如下:
A.配制不同浓度的胰岛素甲醇溶液。
B.通过紫外分光光度计测量吸收度,根据最大的吸光光度值确定吸收峰,计算浓度-吸光度标准曲线。
C.通过紫外分光光度计检测INS、PFOB@LIP、INS/PFOB@LIP的吸光度曲线,观察各自的特征峰,其中INS代表胰岛素,LIP代表脂质。
D.在透射电子显微镜下观察INS/PFOB@LIP的形态。
E.通过马尔文粒径仪测量PFOB@LIP和INS/PFOB@LIP的粒径和Zeta电位。
如图4所示,将PFOB@LIP、INS/PFOB@LIP于PBS中溶解,配制成2mL浓度为400μg/mL的溶液,INS溶液(200μg/mL 2mL)无色透明,PFOB@LIP和INS/PFOB@LIP悬浊液为乳白色,且INS/PFOB@LIP悬浊液颜色更深。
如图5所示,透射电镜显示,INS/PFOB@LIP具有比较均匀、一致的球型外观,脂质体为壳核结构,可以观察到磷脂双分子层。
如图6和图7所示,PFOB@LIP平均粒径为(74.68±6.51)nm,INS/PFOB@LIP平均粒径为(87.41±4.62)nm。
如图8所示,PFOB@LIP和INS/PFOB@LIP的Zeta电位分别为(-10.70±2.90)mV和(-39.27±3.32)mV,PFOB@LIP和INS/PFOB@LIP的Zeta电位差异有统计学意义(P<0.001)。
本发明还对胰岛素脂质体的包封率、载药量进行了检测,其试验方法为:制备一定量的胰岛素脂质体,采用破乳法测量药物的包封率和载药量;胰岛素包封率=载药量/总投入量×100%;胰岛素载药率=载药量/脂质体总量×100%。
如图9所示,紫外分光光度计显示INS和INS/PFOB@LIP在205nm处具有特征吸收峰,而PFOB@LIP没有出现出这样的特征,证明了INS/PFOB@LIP成功包载了INS;通过INS的紫外吸收光谱的标准曲线,可用以下线性回归方程表示可用以下线性回归方程表示:Y=0.01658×X-0.1114,R2=0.9950,计算出胰岛素INS的包封率和载药量分别为(32.86±1.24)%和(16.43±1.24)%。
在本发明的上述实施例中,以脂质体等纳米材料包覆胰岛素制备了一种新型制剂眼用药物组合物,该药物具有安全、有效、副作用和给药频率低的优势,且能够有效提高患者依从性;同时,该眼用药物组合物具有抗炎、抗凋亡和促进神经修复的重要生物学作用,在抗炎、抗感染、促进角膜修复和羊膜移植的治疗效果方面,较传统治疗方法更具优势。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释,其并不是对本发明的限制,本领域技术人员在阅读完本说明书后,可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改,但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (3)
1.胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物,其特征是:包括纳米材料载药系统和包裹于纳米材料载药系统内部的胰岛素。
2.根据权利要求1所述的胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物,其特征是:所述纳米材料载药系统为脂质体。
3.根据权利要求1所述的胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物的应用,其特征是:将所述胰岛素纳米系统对角膜组织修复的药物组合物应用于角膜修复。
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