KR20190099495A

KR20190099495A - 안과용 제제

Info

Publication number: KR20190099495A
Application number: KR1020197021449A
Authority: KR
Inventors: 카테리나 크놋코바; 아델라 코치아노바; 블라디미르 벨레브니
Original assignee: 콘티프로 에이.에스.
Priority date: 2016-12-23
Filing date: 2017-12-22
Publication date: 2019-08-27
Also published as: CZ307158B6; WO2018113805A1; AR110433A1; JOP20190137A1; RU2019122292A3; BR112019012758A2; RU2019122292A; EP3558264A1; CZ2016827A3; MX2019007485A; KR102511776B1

Abstract

본 발명은 특히 안과 질환 및 장애를 치료 및 예방하기 위한 안과용 제제에 관한 것이다. 본 발명의 안과용 제제는, 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 유도체를 함유한 수용성 섬유를 포함하며, 추가적으로 수용성 합성 폴리머 및 활성 물질을 포함하며, 눈과의 접촉시 용해되는, 섬유성 고체 담체 형태이다.

Description

안과용 제제

본 발명은, 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 하나 이상의 이의 유도체를 포함하며, 수용성 합성 폴리머 및 활성 제제를 추가로 포함하는, 수용성 나노-섬유를 포함하는 섬유성 고체 담체 형태 (solid fibrous carrier)의 안과용 제제에 관한 것이다.

약제 분야에서, 특정 부위 및 특정 경로를 통한 의약제의 적용은 원하는 효과를 얻기 위해 필수적이다. 또한, 의약제의 올바른 투여량을 투여할 수 있는 투여량 용법 (dosage regimen)이 중요하다. 눈은 해부학적 및 생리학적으로 독특하기 때문에, 안과 질환 및 장애를 치료하기 위한 약물의 사용 (distribution)은 오랫동안 도전이 되어왔다.

현재, 실제 모든 안과 약물들은, 각막 상에서 치료제의 충분한 지속 기간을 확보하게 하는 것이 불가능할 수 있음에도 불구하고, 점안제의 형태로 제조된다. 또한, 치료제의 흡수 및 효과는 결막에서 혈액 순환, 림프를 이용한 클리어런스 및 특히 눈물에 의한 희석과 눈물에 함유된 단백질에의 약물 결합 등의 수많은 다른 인자들에 의해 영향을 받는다. 이러한 위험들로 인해, 일반적으로 이용가능한 형태들에 대해 제기된 문제들 중 적어도 일부를 해결할 수 있는, 안과 약물을 투여하기 위한 대안적인 형태가 여전히 요구되고 있다 (Nagarsenker, M., et al. (1999). "Preparation and evaluation of liposomal formulations of tropicamide for ocular delivery." International Journal of Pharmaceutics 190(1): 63-71). 점안제는 비용, 우수한 환자 수용성 및 간단한 제조 방법과 같은 몇가지 이유들로 인해, 눈에 사용되는 약물 형태들 중 약 90%를 차지한다 (Le Bourlais, C., et al. (1998). "Ophthalmic drug delivery systems - recent advances." Progress in retinal and eye research 17(1): 33-58). 이러한 모든 이점들에도 불구하고, 점안제는 매우 비효과적인 수단이며, 약물의 불가 5%만 각막을 통해 침투한다 (Lang, J. C. (1995). "Ocular drug delivery conventional ocular formulations." Advanced Drug Delivery Reviews 16(1): 39-43).

약물은 용액 형태로 사용된 후, 눈물로 희석된다. 눈은 눈물을 분 당 0.5-2.2 ㎕로 생산하기 때문에, 약물이 눈과 접촉하는 시간이 짧다 (1-2분). 또한, 깜박이는 횟수 (분당 12회)는 눈물 청소 (lacrimal fluid clearance)를 강화하므로, 적용 부위에서 점안제 (약물) 제거가 증가된다 (Ahmed and Patton 1987, "Disposition of timolol and inulin in the rabbit eye following corneal versus non-corneal absorption." International Journal of Pharmaceutics 38(1-3): 9-21). 이러한 약물의 제거는 투여량을 높임으로써 해결된다. 따라서, 눈은 예측할 수 없을 정도로 높은 약물의 투여량 위험에 노출되지만, 일부 경우에는 전혀 흡수되지 않을 수 있다. 동시에, 각 약물 투여 간격을 정하기 매우 어렵다.

이러한 데이타는, 실제, 점안제가 약물 형태의 90%를 차지하지만, 눈 적용용 의약제의 특성과 약물 용법을 개선할 필요성이 여전히 존재함을, 시사한다. 이상적인 약물의 눈 투여 시스템은 눈을 자극하지 않아야 하며, 뿌연 시야 또는 또 다른 유형의 자극 또는 화끈거림을 야기하지 않아야 하며, 또한 이상적인 경우에는 1일 최대 2회로 적용하여야 한다 (Van Ooteghem, M. (1995). Preparations ophtalmiques, Technique & Documentation-Lavoisier.).

국소 투여된 안과용 약물에 대한 시스템 반응 등의 눈 반응은 개선시키고 부작용은 낮추는 폴리머 겔이 이러한 해결책 중 하나이다. 겔은 약물을 조직과 더 오래 접촉시킬 수 있으며, 약물의 흡수 기간을 연장시키고, 투약 횟수를 줄여 줄 수 있다 (Le Bourlais, Acar et al. 1998).

히알루론산은, 재생 및 보습 효과로 인해, 오랫동안 안과용 약물의 성분으로 사용되었다. 안과의는 수술 중에 안구가 그 형태를 유지하도록 하기 위해 눈에 히알루론산을 주입한다 (Rah, M. J. (2011). "A review of hyaluronan and its ophthalmic applications." Optometry-Journal of the American Optometric Association 82(1): 38-43). 또한, 히알루론산은, 우수한 보습, 진정, 재생 및 보호 효과를 나타내는 일부 눈 렌즈용 용액 및 점안제의 성분이다 (Hyal-Drop®, Hylo-gel®, Hylo-care®).

수많은 연구 그룹들에서 연구 및 이용되었던 추가적인 가능성은 약물 자체가 함유된 또는 리포좀, 나노물질 등의 형태에 약물이 함유된 콘택트 렌즈이다. 약물을 콘택트 렌즈에 투입하는 방법들이 몇가지 있다. 기본적이고 가장 간단한 방법은 렌즈를 약물 용액에 침지한 다음 눈에 사용하는 함침 (impregnation)법이다 (Hehl, Beck et al. "Improved penetration of aminoglycosides and fluoroquinolones into the aqueous humour of patients by means of Acuvue contact lenses" European journal of clinical pharmacology 55(4): 317-323). 그러나, 이 방식은, 렌즈 내 약물 함량이 부분적으로만 조절가능하고 추가적으로 제한적이기 때문에, 용량 관련 문제가 발생한다. 최신 연구는 약물이 렌즈에 내장되는 나노물질에 든 형태 (캡슐화된 약물)로 수행되었다. 이러한 나노물질은, 이후에, 약물을 확산시켜, 렌즈에서 눈 조직으로 이동시킬 수 있는 물질로 제조되었다 (EP 15324202). 약물 함유율이 1-5%인 입자의 크기는 50 nm를 넘어서지 않는다. 그러나, 렌즈는 눈에 사용하기가 어려우며, 눈 자극, 따끔거림과 같은 불편감, 눈의 화끈거림을 유발할 수 있다. 또한, 눈의 감염 위험성도 증가한다.

나노-섬유/섬유로 제작되거나 또는 나노-섬유 또는 섬유 메쉬를 함유한 콘택트 렌즈가 과거 수년간 집중적인 관심을 받아왔다. 나노-섬유는, 그 특성으로 인해, 타겟화된 약물 분포 및 제어 방출 (controlled release) (Valmikinathan, C. M., et al. (2009). "Polycaprolactone and Bovine Serum Albumin Based Nanofibers for Controlled Release of Nerve Growth Factor." Biomacromolecules 10(5): 1084-1089)에, 그리고 세포 담체로서 스캐폴드를 형성하는데 (Kim, K., et al. "Control of degradation rate and hydrophilicity in electrospun non-woven poly(D,L-lactide) nanofiber scaffolds for biomedical applications." Biomaterials 24(27): 4977-4985, 2003) 적합한 물질로서 등장하였으며, 조절된 물질 소수성을 나타낸다. 이후, 나노-섬유와 콘택트 렌즈의 조합은 보다 우수하고 단순화된 약물 적용을 제시해주며, 나노-섬유 층은 약물을 함유한 합성 폴리머로부터 제조되고, 나노-섬유가 제조된 이후에 약물이 병합된다. 나노-섬유 층으로부터 미세입자를 제조하고, 이를 렌즈에 투입한다. 다른 옵션은 렌즈를 제조하지 않고 나노-섬유 층을 직접 적용하는 방법이다. 비슷한 방식은, 약물 담체를 합성 불용성 폴리머로부터 나노-섬유 층으로 제조하지만, 나노-섬유를 약물 용액에 침지함으로써 약물을 나노-섬유에 투입시키는 특허 문헌 WO 2010/120489에 기술되어 있다. 나노-섬유 층의 폴리머를 메쉬화하고 층을 합성 불용성 폴리머로 코팅하며, 다시 메쉬화된다. 이후, 이 층은 나노-섬유에 대한 보호층을 형성하며, 약물 방출을 지연시킨다. 그럼에도 불구하고, 이 층이 수용성 물질이 아니라는 점에 비추어 보면, 불편한 눈 자극을 발생시킬 수 있을뿐만 아니라 뿌연 시야를 야기할 수 있다. 또한, 층 제조에 사용되는 메쉬제 (meshing agent)인 계면활성제의 잔류물이 여전히 남아있을 수 있다.

특허 문헌 US 20110229551은 혈액 또는 그외 체액인 체액에 적용되는 직접 약물 담체로서 나노-섬유에 관한 것이다. 이 경우, 담체는 PLGA 및 PLLA와 같은 생분해성 합성 폴리머로 된 나노-섬유로 제조되지만, 수용성은 아니며, 따라서 분해 시간이 길다. 눈에 적용하는 경우, 물질을 꺼내지 않는다면 수개월간 보다 오래 남아있을 수 있다. 제어 방출을 위한 또 다른 나노-섬유 담체는 폴리비닐 알코올, 알기네이트와 같은 점막부착성 폴리머로부터 제조되며, 다른 폴리머의 경우에는 가소제, 무기염, 비-분해성 폴리머 및 약물이 첨가된다 (Shivani, et al. (2014) IN 201400204I1. Topical nano-fibrous ocular implants). 또 다른 특허 문헌 WO2013/171764는, 제제의 기본을 형성하는, 소위 그릭 헤이 (Greek hay)를 함유한, 안 적용 제품을 개시하고 있다. 이 제제에는 계면활성제, 안정화제, 가소제 및 이전의 모든 충전제 등의 다른 물질들이 첨가된다 (WO 2013171764). 가소제, 계면활성제 및 그외 신체 물질이 아닌 물질의 첨가는 유기체에 부담을 주게 되며, 자극 또는 알레르기 반응을 유발할 수 있다.

폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 및 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스로, 궁극적으로 이들의 혼합물로 된 나노-섬유는 또한 약물이 첨가되는 담체로서 사용된 바 있으며, 이는 특허 문헌 US2013/136784에서 다루어졌다. 문제점은 기본적으로 충전재로서 작용하는 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스를 사용한다는 점으로, 이는 본원에서 눈에 천연적이며 보습제로서 작용하는 히알루론산을 사용하는 것과는 대비된다. 이와는 별개로, 본원의 목적은 약물이 든 탐폰을 제조하기 위해 기본적으로 전구체로서 작용하는 나노-섬유 층을 제조하는 것이다. 눈 적용을 목적으로 하는 다른 제제들과는 달리, 이 제제는 기본적으로 살정자 효과를 가진 질 탐폰으로서 결정되었다.

발명의 개요

본 발명의 과제는 전술한 문제들을 해결하고, 활성 물질을 정확한 용량으로 적용할 수 있으며, 적용이 매우 간단하며, 약물 방출이 눈과의 접촉시에만, 눈과의 접촉하여 용해시에만 발생하며, 하나 이상의 활성 물질을 적절한 양으로 방출할 수 있는, 안과용 제제를 개발하는 것이다.

이러한 전제는, 히알루론산 및 Na⁺, K⁺, Mg²⁺ 또는 Ca²⁺를 포함하는 군으로부터 선택되는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용가능한 Na⁺염, 및/또는 일반식 I의 하나 이상의 히알루론산 유도체를 함유한 수용성 나노-섬유를 포함하는, 섬유성 고체 담체의 형태인 것을 특징으로 하는, 히알루론산을 포함하며, 추가적으로 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리비닐 알코올을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 합성 폴리머; 및 하나 이상의 활성 물질, 바람직하게는 하나의 안과용 활성 물질 (ophthalmologically active agent)을 포함하는, 안과용 제제로 충족된다.

(I)

상기 식에서, R⁺는 H⁺ 또는 Na⁺, K⁺, Mg²⁺ 또는 Ca²⁺를 포함하는 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 Na⁺인 약제학적으로 허용가능한 염이고,

R¹은 H 또는 -C(=O)C_xH_y 또는 푸라닐이고, 여기서 x는 3-21 범위의 정수이고, y는 7-43 범위의 정수이고, C_xH_y는 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화된 C₃-C₂₁ 체인이고, 적어도 하나의 반복 단위가 하나 이상의 R¹-C(=O)C_xH_y 또는 푸라닐이고, 여기서 n은 12-4000의 범위이다.

히알루로난 또는 이의 유도체의 분자량은 10,000 내지 300,000 g/mol 범위, 바람직하게는 15,000 내지 150,000 g/mol, 더 바람직하게 40,000 내지 115,000 g/mol 범위이다. 히알루로난 유도체의 치환율은 2 내지 75%, 바람직하게는 2.5 내지 66% 범위이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 히알루론산의 유도체는 팔미토일 히알루로난, 카프로일 히알루로난, 올레일 히알루로난, 부타노일 히알루로난, 리놀레오일 히알루로난, 라우릴 히알루로난 또는 푸라닐 히알루로난을 포함하는 군으로부터 선택된다.

나아가, 활성 물질은 항-알레르기제, 항생제, 항진균제, 항신생물제, 항염증제, 항-바이러스제 (antivirotic agent). 항-녹내장제, 방부제 또는 진단제를 포함하는 군으로부터 선택된다. 안과용 활성 물질의 예로는, 비-제한적으로, 테트리졸린 (tetryzoline), 레보카바스틴 (levocabastine), 겐타마이신 (gentamycin), 오플록사신 (ofloxacin), 네오마이신 (neomycin), 클로트리마졸 (clotrimazole), 테르비나핀 (terbinafine), 니스타틴 (nystatin), 독소루비신 (doxorubicin), 프레드니솔론 (prednisolone), 덱사메타손 (dexamethasone), 디클로페낙 (diclofenac), 케토롤락 (ketorolac), 아시클로비르 (acyclovir), 라타노프로스트 (latanoprost), 도르졸라미드 (dorzolamide), 비마토프로스트 (bimatoprost), 타플루프로스트 (tafluprost), 트라보프로스트 (travoprost), 브린졸라미드 (brinzolamide), 카르베토펜데슘 (carbetopendecium), 요오드화칼륨, 옥테니딘 (octenidine)이 있다.

활성 물질, 바람직하게는 안과용 활성 물질이 소수성일 경우, 이는 나노-섬유에 마이셀 (micelles) 형태로 포함된다.

활성 물질, 바람직하게는 안과용 활성 물질의 함량은, 본 발명에 따른 안과용 제제에 포함된 나노-섬유의 건조 중량 (dry mass)을 기준으로 0.01 내지 50 wt.%, 바람직하게는 0.1 내지 50 wt.%이다.

히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 일반식 I에 따른 이의 유도체의 함량은, 본 발명에 따른 안과용 제제에 포함된 나노-섬유의 건조 중량에 대해 5 - 90 wt.%, 바람직하게는 10 - 90 wt.%, 더 바람직하게 50 - 80 wt.% 범위이다. 히알루론산 또는 히알루론산 염 및 히알루론산 유도체로 된 혼합물에서 중량비는 1/9 내지 9/1, 바람직하게는 3/7 내지 7/3이다.

합성 폴리머 또는 이의 혼합물의 함량은 본 발명에 따른 안과용 제제에 포함된 나노-섬유의 건조 중량에 대해 10 - 90 wt.%, 바람직하게는 20 - 50 wt.% 범위이다. 혼합물에서 폴리에틸렌 옥사이드와 폴리비닐 알코올의 중량비는 19/1 내지 3/17 범위이다.

본 발명에 따른 안과용 제제에 포함된 나노-섬유는 50 - 1,000 nm, 바람직하게는 50 - 500 nm, 더 바람직하게 50 - 200 nm 범위의 직경을 가진다.

본 발명에 따른 안과용 제제는 층의 형태이며, 면적 당 중량 (areal weight)은 1 내지 100 g/m², 바람직하게는 1 내지 20 g/m², 더 바람직하게 3 내지 17 g/m² 범위이다.

본 발명에 따른 안과용 제제는 바람직하게는 눈 적용시 조작용 홀더에 장착된다.

본 발명에 따른 안과용 제제는 녹내장, 안구 건조 증후군, 황반 변성, 감염, 염증 또는 알레르기를 포함하는 군으로부터 선택되는 눈 관련 상태 (ophthalmologic state), 바람직하게는 안과 질환 및 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 적합하다.

발명의 상세한 설명

히알루로난은 설페이트를 포함하지 않는 고유한 바디를 가진 글리코스아미노글리칸들 중 하나이다. 이 물질은, 골지 기관이 아닌 원형질막으로부터 기원하며, 분자량이 수백만 Da에 달할 수 있다는 점에서 독특하다. 히알루로난은 세포외 기질의 주요 성분들 중 하나로서 기본적으로 세포 증식과 이동에 기여한다. 히알루론산은 바디 자체가 산이며, 본 발명에 따른 제조 방법에서 특히 보습제로서 작용한다.

본 발명은, 안약이 고체 적용 형태, 특히 섬유성 고체 담체 형태이기 때문에 유출되거나 과복용 위험없이 쉽게 투여할 수 있으며, 즉 액체 형태일 필요가 없다는 오랜 기간의 연구 축적된 지식을 기반으로 한다. 이러한 나노-섬유는, 눈물과 같은 수계 환경과 접촉되었을 때 빨리 용해되어, 제조시 섬유성 고체 담체에 함유되어진 활성 물질을 방출하게 된다. 통상적으로 밴드 (band) 형태인 이러한 섬유성 고체 담체는 적용하기가 매우 간단하며, 나노-섬유 담체의 매우 신속한 용해로 인해 놀랍게도 편안하다. 이러한 특성으로 인해 본 발명의 섬유성 고체 담체는 언급한 활성 물질을 지정된 용량으로 눈에 전달하기에 이상적이다. 섬유성 고체 담체는 눈의 젖은 환경 (wet environment)과 접촉한 경우에만 용해되기 때문에, 활성 물질, 바람직하게는 의약제가 사전에 방출되는 경우는 발생하지 않으며, 적절한 투여량이 보장된다.

전술한 바와 같이, 본 발명은 첫째 안과 질환 및 장애를 치료하기 위한 안과용 제제에 관한 것으로서, 이 제제는 수용성 나노-섬유 형태의 고체 담체, 즉 하나 이상의 활성 물질을 함유한 섬유 층을 포함한다. 이 섬유성 고체 담체는 눈과의 접촉시 용해가능하다.

섬유성 고체 담체는 치료 위치에 활성 물질을 전달하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.

본 발명의 범위에서, 담체는 섬유 층 형태로 수용성 나노-섬유를 포함하는 표준 압력 및 온도 (20℃, 101.3 kPa)에서 고체인 조성물이다. 섬유 층은 수용성이므로, 수계 환경에서 쉽게 용해된다. 나노-섬유는 바람직하게는 젖은 환경, 바람직하게는 눈물과의 접촉시 즉각적으로 용해된다.

섬유 층은 각 나노-섬유로 제조된 랜덤 구성 또는 배향성 구성 (oriented organization)을 가진 구조이다. 섬유 층은 전기방사 (electrospinning) 또는 전기-블로잉 (electro-blowing), 선택적으로 용융-블로잉 (melt-blowing)으로 알려진 기술들 중 한가지 방법으로 제조된다. 재료가 용해성 또는 생분해성으로 제한되지 않은, 나노-섬유의 제조 공정이 수없이 많이 공개되어 있다 (Ramakrishna, S., et al. (2005). An introduction to electrospinning and nanofibers, World Scientific).

섬유성 고체 담체 형태인 본 발명에 따른 안과용 제제의 이점은 나노-섬유의 직경이 작고, 비표면적이 크고, 섬유 사이에 작은 기공들이 매우 많다는 것이다. 이러한 특성은 나노-섬유의 반응성을 증가시켜, 함유된 의약제의 신속한 방출 및 확산 경로의 단축으로 이어진다. 본 발명에 따른 안과용 제제의 섬유성 고체 담체는 히알루로난과 하나 이상의 수용성 합성 폴리머, 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리비닐 알코올의 혼합물로부터 제조된다. 이들 특성은 섬유성 고체 담체를 신속하게 붕해시킬 수 있다는 것이다. 젖은 각막 표면과의 접촉 등과 같이 소량의 액체와 접촉시 바람직한 용해 카이네틱스 파라미터를 달성하기 위해, 나노-섬유는 전술한 바와 같은 범위의 직경을 가진다. 본 발명에 따른 섬유 층의 비표면적 당 중량 (specific areal mass)은 1 - 100 g/m², 바람직하게는 1 - 20 g/m², 더 바람직하게 3 - 17 g/m²의 범위에서 다양하다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 활성 화합물의 방출 프로파일은 섬유 층의 구조를 변형시킴으로써 (즉, 섬유의 직경을 변경함으로써) 조정할 수 있다. 나노-섬유의 직경은 HA 유도체 또는 HA 유도체와 천연 HA와의 혼합물을 이용해 영향을 미칠 수 있으며, 상기한 유도체의 사용이 또한 용해 속도와 궁극적인 층의 소수성을 결정한다. HA의 푸라닐 유도체의 경우, 메쉬화 시간 (meshing time)이 중요한 역할을 한다. 메쉬화에 UV 조사를 이용한다. 조사 시간은 바람직하게는 약 10분이다.

섬유성 고체 담체는 구체적인 용도에 따라 다양한 형태 및 크기로 제작될 수 있지만, 전형적인 형태는 눈 적용에 적합한 크기를 가진 밴드이다. 밴드는 다음과 같은 크기를 가진 대략적으로 사각형 형태이다 - 길이: 5 내지 100 mm, 바람직하게는 10 내지 60 mm, 너비: 1 내지 20 mm, 바람직하게는 1 내지 10 mm, 섬유 층의 두께: 0.010 내지 2 mm, 바람직하게는 0.01 내지 1 mm. 의약제는 섬유성 담체가 수용액, 예를 들어 눈에서 눈물과 접촉하여 용해될 때까지 섬유성 고체 담체 내에 유지된다.

섬유 층 형태로 수용성 나노-섬유를 포함하는 고체 담체는, 매우 빨리, 주로 수초 이내에 용해되는 이점을 가지고 있어, 본 발명의 이러한 구현예는 매우 유리하며, 독특하다. 제제 적용시 궁극적인 불편감이 매우 빨리 없어진다. 그러나, 초기 감각은 안과용 제제의 올바른 적용에 대해 환자를 확인시켜준다. 또한, 본 제제의 이점은, 의약제가 눈에 적용되었는지의 여부에 대한 분명한 피드백을 제공한다는 것이다. 적용되었다면, 섬유성 담체는 용해된다. 예를 들어, 진전증 환자가 적용시 눈을 놓치게 된다면, 섬유성 고체 담체는 고체인 채, 즉 쉽게 확인가능한 형태로 남아있으며, 환자는 적용을 반복 실시할 수 있다. 의약제의 구체적이고, 매우 명확하게 지정된 양을 눈에 전달할 수 있다.

본 발명에 따른 제제에 대한 다양한 구현예들에서, 섬유성 고체 담체는 천연 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 히알루론산의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 함유한 수용성 나노-섬유를 포함하며, 합성 폴리머 및 활성 물질을 추가로 포함한다. C₄-C₂₂ 지방산의 히알루로난 에스테르 및 히알루론산의 푸라닐 유도체는 사용되는 히알루론산 유도체에 속하며, 바람직하게는 팔미토일 히알루로난, 카프로일 히알루로난, 라우릴 히알루로난, 올레일 히알루로난, 부타노일 히알루로난, 리놀레오일 히알루로난 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 알칼리 금속염, 바람직하게는 소듐염 등이 있다.

이들 유도체는 특히 생물학적 활성 물질의 섬유성 고체 담체를 제조하는데 바람직하다. 섬유층 형태의 고체 담체의 용해성은 적합한 일반식 I의 히알루론산 유도체 타입을 이용해, 아울러 섬유성 담체내 그 농도에 의해, 주어진 용도에 맞게 최적화할 수 있다. 나노-섬유, 또한 섬유층의 나노-섬유의 특성 및 파라미터는 히알루론산 및/또는 이의 유도체, 최종적으로는 보다 더 유도체의 적절한 선택에 의해 조정할 수 있다. 아울러, 히알루론산의 타입 선택이 의약제 방출 프로파일에 변화를 유발할 수 있으며, 주어진 용도에 최상인 물질로 제조할 수 있다.

히알루론산 함유율이 높은 본 발명에 따른 안과용 약학적 제제는 천연 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 상기 일반식 I의 히알루론산의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 추가의 합성 폴리머 (예, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올 및 이의 혼합물)로 구성되며, 여기서 히알루로난 농도는 5 - 90 wt.%, 바람직하게는 10 - 90 wt.%, 더 바람직하게 50 - 80 wt.%, 가장 바람직하게는 60 - 80 wt.%이다. 전기방사용 수용성 합성 폴리머는 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 혼합물이며, 이는 섬유층을 제조하기 위해 첨가된다. 수용성 합성 폴리머의 나노-섬유 내 함량은 10 - 95 wt.%, 바람직하게는 10 - 90 wt.%, 더 바람직하게 10 - 50 wt.%, 가장 바람직하게는 20 - 40 wt.%의 범위이다. 히알루론산 유도체는 천연 히알루로난으로 완전히 대체될 수 있으며, 따라서 이의 농도는 5 - 90 wt.%, 바람직하게는 10 - 90 wt.%, 더 바람직하게 50 - 80 wt.%, 가장 바람직하게는 60 - 80 wt.%의 범위이거나, 또는 (히알루론산 및 이의 유도체) 둘다의 농도가 5 - 90 wt.%, 바람직하게는 10 - 90 wt.%, 더 바람직하게 50 - 80 wt.%, 가장 바람직하게는 60 - 80 wt.% 범위이도록 히알루로난으로 일부 대체될 수 있다. 활성 물질, 바람직하게는 안과용 활성 물질의 함량은 0.01 - 50 wt.%, 바람직하게는 0.1 - 50 wt.% 범위일 수 있다. 이의 농도는 구체적인 약물에 따라 결정된다. 섬유층의 특성 및 파라미터는 히알루론산 및/또는 이의 유도체, 궁극적으로는 보다 더 유도체의 올바른 선택에 의해 조정할 수 있으며, 동시에 수용액, 극성 및/또는 소수성 의약제와의 접촉시 다양한 용해율을 달성할 수 있다.

본 발명에 따른 시험 구현예에서, 섬유성 고체 담체는 0.05 내지 10초, 바람직하게는 0.1 내지 1초, 더 바람직하게 0.05 내지 0.5초 이내에 용해된다. 섬유성 고체 담체의 이러한 빠른 붕해로 인해, 본 발명에 따른 안과용 제제는 훈련받지 않은 환자 스스로 쉽게 투여할 수 있다. 이러한 적용은 점안제와 같은 일반적인 안약의 투여가 흔히 어려운 진전증을 앓고 있는 환자 및/또는 노년층 환자에게 특히 간편하다. 섬유성 고체 담체의 "완전한 용해"는 섬유성 고체 담체의 붕해, 즉 수용성 나노-섬유의 용해가 발생하여, 나노-섬유를 구성한 각각의 분자가 수화된 상태를 나타낸다. 히알루론산 및/또는 이의 하나 이상의 유도체를 포함하는 본 발명에 따른 수용성 나노-섬유 및 이로 제조된 나노-섬유의 경우, 히알루론산 및/또는 이의 유도체를 구성하는 개개 체인들로의 분해가 이루어진다. 따라서, 완전한 용해는 수용성 나노-섬유의 50% 내지 100% 또는 바람직하게는 70% 내지 100%, 더 바람직하게 90% 내지 100%가 개개 분자로 분해된 것을 의미한다. 히알루로난 또는 이의 유도체 또는 이들의 혼합물의 수용해성 나노-섬유는, 예를 들어 눈물과 같은 수성 매질과의 접촉시 즉각적으로, 늦어도 10초 이내에 완전히 용해된다.

본 발명의 일부 구현예에서, 섬유층 형태의 섬유성 고체 담체는 눈물과 같은 수성 매질과의 접촉시 즉각적으로 완전히 용해되며, 즉, 붕해되는데 소요되는 시간은 10초까지, 더 바람직하게 1초까지, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.5초이다.

본 발명의 이러한 구현예들은, 실제 환자의 눈에 의약제를 즉각적으로 적용할 수 있으며, 통증, 자극 또는 불편감을 유발하지 않는다는 점에서, 특히 유익하다. 즉, 의약제의 투여는 본 발명의 제제를 입수한 환자가 깜박이면 이루어진다. 이는, 치료제를 입수한 환자가 통상적인 점안제를 적절하게 적용할 수 없는, 예를 들어, 그 또는 그녀가 용기를 적절하게 누를 수 없거나 또는 진전증을 앓고 있는 경우 (손힘이 충분하지 않거나 및/또는 신경퇴행성 장애, 예를 들어 파킨슨병을 앓고 있는 환자)에, 특히 유익하다.

전술한 바와 같이, 본 발명은, 최우선으로, 하나 이상의 의약제를 함유한 섬유층 형태의 고체 담체 형태로서, 섬유성 고체 담체가 눈과의 접촉시 용해되는, 안과 질환 및 장애를 치료하기 위한 안과용 제제에 관한 것이다.

활성 물질, 바람직하게는 안과용 활성 물질은, 바람직한 국소 또는 전신 효과와 위험 및 이득 간에 허용가능한 비율의 효능을 달성하기에 충분한 활성 물질의 양으로서 정의되는 유효량 (efficient amount)으로서, 본 발명에 따른 안과용 제제 내에 함유된다.

하나 이상의 활성 물질은 나노-섬유에, 즉 제조 중에 섬유층 내에 적용된다. 섬유층 내로의 약물 적용은 분말 (스프레이) 또는 용액 형태의 활성 물질을 섬유성 고체 담체를 제조하기 위한 혼합물/용액에 첨가함으로써 달성된다. 그래서, 활성 물질은 섬유의 전체 수용용량 (whole capacity)으로 포함된다. 활성 물질의 함유율은 섬유들에서 균일하며, 또한 섬유성 담체 내에 균일하다. 또한, 섬유성 담체를 한 단계 방사로 간단하게 제조할 수 있다.

고체 소수성 약물은 마이셀의 형태로 첨가되며, 이때 마이셀의 바디는 본 발명에 따른 히알루로난의 유도체에 의해 제조되고, 약물은 마이셀 내부에 캡슐화된다. 액체 소수성 약물은 그대로 첨가되어, 방사되는 에멀젼으로 제조될 수 있다. 마이셀을 형성하기 위해, 에멀젼은 본 발명에 따른 하나 이상의 히알루로난 유도체 및 소수성의 안과용 활성 물질을 포함하여야 한다. 소수성의 안과용 활성 물질은 수불용성인 비-극성 물질이다.

또한, 안과용 제제의 이점은, 의약제가 눈에 적용되었는지의 여부에 대한 확실한 피드백을 제공한다는 것이다. 일단 적용되면, 섬유성 고체 담체가 용해된다. 예를 들어, 진전증을 가진 환자가 적용시 눈을 놓치게 된다면, 섬유성 고체 담체는 고체인 채, 즉 쉽게 인지가능한 형태로 남아있으며, 환자는 적용을 반복 실시할 수 있다. 따라서, 의약제의 구체적이고, 매우 명확하게 지정된 양을 눈에 전달할 수 있다. 본 발명은 본 발명에 따른 안과용 제제를 1회 용량으로 함유한 섬유성 고체 담체를 포함한다.

따라서, 본 발명에 따른 안과용 제제는 항산화제, 비타민 또는 무기염을 포함하는 군으로부터 선택되는 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.

부형제는 표준 형태에서 그리고 실온에서 고체인 것일 수 있으며, 예를 들어 항산화제, 비타민 및 무기염 또는 이들의 조합이 있을 수 있다. 이들 무기염으로는 염화칼륨, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등이 있으나, 이들 무기염으로만 한정되는 것은 아니다. 항산화제는 제한된 함량 (5%까지)의 토코페롤, 토코트리에놀, 토코모노에놀 또는 γ-토코페롤 (MDT)일 수 있다. 항산화제는 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, α-토코모노에놀, β-토코모노에놀, γ-토코모노에놀, δ-토코모노에놀, α-MDT, β-MDT, γ-MDT, δ-MDT 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 안과용 제제는 용해되면 pH 6-8, 바람직하게는 약 pH7의 범위를 달성할 수 있다.

본 발명의 안과용 제제는 임의의 보존제를 포함하지 않는다. 따라서, 일부 보존제가 유발할 수 있는 궁극적인 자극을 회피할 수 있다. 제제의 장기간 안정성은 제조 방법상 보존제를 회피할 수 있는 섬유성 고체 담체 자체에 의해 보장된다. 안과용 제제는 바람직하게는 무균, 바람직하게는 무균 팩 (packet) 또는 블리스터 안에 포장된다. 무균 처리는 에틸렌 옥사이드 (ETO) 또는 감마선 조사를 이용해 수행된다.

용이한 조작을 위해, 본 발명에 따른 안과용 제제는 안과용 제제를 눈에 적용하도록 고안된 홀더에 장착될 수 있다. 안과용 제제, 바람직하게는 밴드 형태의 안과용 제제는 일반적인 공정으로 홀더에 장착된다. 안과용 제제는, 약물을 원하는 양으로 함유한 밴드의 일부가 자유로운 상태로 있도록, 홀더에 삽입된다 (도 1). 이는 진전증 환자 및/또는 노년 환자에게 특히 바람직하다. 나아가, 안과용 제제를 작게 제조하여, 적용시 불편감을 최소화하고, 따라서 섬유성 고체 담체의 용해 시간을 단축할 수 있다.

본 발명은, 일부 구현예는 안과 질환 및 장애와 같은 눈 관련 상태를 치료 및 예방하기 위해 특정화된, 안과용 제제를 포함한다. 본 발명에 따른 안과용 제제에 대한 일부 바람직한 구현예는 녹내장, 안구 건조 증후군, 황반 변성, 감염, 염증 및 알레르기와 같은 안과 질환 또는 장애 분야에 사용될 수 있다.

용어 정의

모든 wt.%는 나노-섬유의 건조량을 기준으로 한다.

용어 "안과용 제제"는, 사람에게 투여하기 적합한 방법, 예를 들어 우수 제조 관리 기준 (GMP)의 조건에 부합되는 제조 방법으로 제조된 제제를 지칭한다. 제제는 고체 형태이며, 밴드 형태를 가질 수 있다. 전형적으로, 제제는 HA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 일반식 I의 하나 이상의 HA 유도체를 함유한 나노-섬유를 포함하는 섬유성 고체 담체로부터 제조되며, 추가적으로 수용성 합성 폴리머와 하나 이상의 활성 물질을 포함하며, 또한 부가적인 부형제를 포함할 수 있다.

용어 "용해된다"는, 투여받은 환자가 더 이상 인지하지 못하거나 또는 환자가 이를 느끼지 못하는 수준으로 섬유성 고체 담체가 용매 중에 붕해되는 과정의 결과를 의미한다. 이 과정은 수용성 섬유층의 분리 및/또는 용해를 포함하여, 이의 구조적 온전성 (내부 구조)이 파괴되며, 환자는 (고체) 외부 물질로 더 이상 인지하지 못한다.

용어 "히알루로난", "히알루론산" 및 "HA"는 상호 호환적으로 사용되며, 결합 조직, 상피 조직 및 신경 조직에 특히 분포된 음이온성의 비-설페이트성, 글리코스아미노글리칸을 지칭한다.

본원에서, 용어 "활성 물질"은 투여하고자 하는 물질을 지칭하며, 이 물질은 바람직한 효과 또는 의도한 작용을 달성할 수 있다. 이러한 물질은, 비-제한적으로, 안과용 활성 물질, 즉, 의약제뿐만 아니라 진단제 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직한 효과 또는 의도한 작용은, 비-제한적으로, 유기체에 대한 예방학적 효과, 원하지 않는 효과 (예, 감염)의 방지 및 질환 코스의 완화 (예, 질환에 의해 유발되는 감염 또는 통증의 완화) 및/또는 유기체로부터 질환의 완화 또는 완전한 퇴치를 포함할 수 있다. 그 효과는 국소 또는 전신성일 수 있다. 치료받는 유기체는 포유류이며, 특히 인간이다.

용어 "수용성 합성 폴리머"는 독립적으로 정전기적으로 방사될 수 있는 생체적합한 수용성 합성 폴리머를 의미한다. 이는 약리학적으로 허용가능하며, 임의의 원하지 않는 국소 또는 전신 독성을 유발하지 않는다.

용어 "눈 관련 상태"는, 질병이 없는 개체가 인지하는 불편감에서부터 인접한 조직 체액 및 눈 근육 등의 중증의 불치성 눈 질환에 이르는, 눈의 상태, 질환 또는 장애를 지칭하며, 질환은 병에 걸린 사람에게 통증, 기능부전, 고통, 사회적 문제를 유발하거나 또는 상해, 결함, 장애, 증후군, 감염 및 독특한 증상 등의 상기한 사람과 접촉한 사람에게 비슷한 문제를 유발하는 상태로 정의된다.

본 발명은 첨부된 도면과 함께 상세한 설명을 숙지함으로써 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 부착 및 조작하기 위한 부분이 섬유성 고체 담체의 일부인 구현예를 나타낸 것이다. 1회 또는 반복 사용될 수 있는 홀더 (2)에 부착된 섬유성 고체 담체 (1)가 상세히 묘사된다.
도 2는 눈을 터치하지 않고 환자의 눈에 홀더 (2)를 사용해 섬유성 고체 담체를 적용하는 경우를 개략적으로 도시한 것이다. 눈물과 접촉되면, 섬유성 고체 담체는 완전히 용해되고, 활성 물질이 방출된다.
도 3은 옥테니딘을 0.4 wt.% 농도로 함유한 히알루론산 (분자량 81,000 g/mol; 79.6 wt.%) 및 폴리에틸렌 옥사이드 (분자량 400,000 g/mol; 20 wt.%)으로 된 섬유층을 나타낸 것이다. 섬유 직경 100 ± 30 nm.
도 4는 요오드화칼륨 21 wt.% 및 모노소듐 포스페이트 이수화물 4 wt.%를 함유한 히알루론산 (분자량 76,000 g/mol; 58 wt.%) 및 폴리에틸렌 옥사이드 (분자량 400,000 g/mol; 20 wt.%)로 된 섬유층을 나타낸 것이다. 섬유 직경 156 ± 26 nm.
도 5는 옥테니딘을 0.17 wt.% 농도로 함유한 히알루론산 (분자량 137,000 g/mol; 79.83 wt.%), 폴리에틸렌 옥사이드 (분자량 400,000 g/mol; 3 wt.%) 및 폴리비닐 알코올 (분자량 190,000 g/mol; 17 wt.%)로 된 섬유층을 나타낸 것이다. 섬유 직경 102 ± 30 nm.
도 6은 옥테니딘을 0.17 wt.% 농도로 함유한 팔미토일 HA (SS 68%; 분자량 115 kDa, 79.83 wt.%) 및 폴리에틸렌 옥사이드 (분자량 400,000 g/mol; 20 wt.%) 로 된 섬유층을 나타낸 것이다. 섬유 직경 513 ± 114 nm.
도 7은 덱사메타손을 7 wt.% 농도로 함유한 메타크로일 HA (SS 80%; 분자량 93 kDa, 73 wt.%) 및 폴리비닐 알코올 (분자량 190,000 g/mol; 20 wt.%)로 된 나노-섬유층을 나타낸 것이다.
도 8은 디클로페낙을 7 wt.%. 농도로 함유한 메타크로일 HA (SS 80 %; 분자량 93 kDa, 73 wt.%) 및 폴리에틸렌 옥사이드 (분자량 600,000 g/mol; 20 wt.%)로 된 나노-섬유층을 나타낸 것이다.
도 9는 살균제 브릴리언트 그린을 0.2 wt.% 농도로 함유한 푸라닐 HA (SS 4%; 분자량 115,000 g/mol, 79.8 wt.%) 및 폴리에틸렌 옥사이드 (분자량 600,000 g/mol; 20 wt.%)로 된 나노-섬유층을 나타낸 것이다.

본 발명의 구현예들에 대한 실시예

실시예 1

히알루론산 및 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)로 된 섬유층을 제조하기 위한 용액에, 건조 중량 0.17, 0.4 및 0.6 wt.% 농도로 옥테니딘 하이드로클로라이드를 투입하였다. 옥테니딘 하이드로클로라이드를 에틸 알코올에 10 wt.% 농도로 용해하였다. 그런 후, 옥테딘 하이드로클로라이드를 0.17/0.4/0.6 wt.% 순서로, 20 wt.% 폴리에틸렌 옥사이드 (분자량 400,000 g/mol) 및 히알루론산 (분자량 81,000 g/mol)을 79.83/79.6/79.4 wt.% 순으로 포함하는, 스톡 용액에 대한 추가적인 용액 3종을 준비하였다. 용액을 주입기에 충전하고, 전압 80 kV, 방출기와 조절기 간격 20 cm를 적용하여 플레이트 콜렉터에서 전기방사하였다. 면적 당 중량이 3 g/m²인 제조된 섬유층을 5x15 mm 크기의 밴드로 절단하였다.

실시예 2

요오드화칼륨을 건조 중량 21 wt.% 농도로 히알루론산 및 폴리에틸렌 옥사이드로 된 섬유층을 제조하기 위한 용액에 투입하였으며, 이때 추가적으로 3 wt.% 모노소듐 포스페이트 이수화물을 첨가하였다. 히알루로난 (분자량 76,000 g/mol)의 농도는 56 wt.%이었다. PEO (분자량 400,000 g/mol)의 농도는 건조 중량의 20 wt.%이었다.

용액을 주입기에 충전하고, 전압 60 kV, 방출기와 조절기 간격 20 cm를 적용하여 플레이트 콜렉터에서 전기방사하였다. 면적 당 중량이 5 g/m²인 제조된 섬유층을 5x15 mm 크기의 밴드로 절단하였다.

실시예 3

아래 표 1에 언급된 제조 물질을 사용해, 실시예 1에 언급된 공정에 따라 섬유층들을 제조하였다:

HA 유도체	치환도 [%]	HA 분자량 [x1000 g/mol]	HA/HA-der 중량비	활성 물질	활성 물질 함량 [wt.%]	폴리머	합성 폴리머의 분자량 [x1000 g/mol]	혼합물의 폴리머 [wt.% ]	눈에서의 완전 용해 시간 [초]
푸라닐	2.2	81	1/9	옥테니딘	0.17	PEO	400	20	10
푸라닐	2.2	81	9/1	옥테니딘	0.4	PEO	400	20	10
-	-	82.3	10/0	옥테니딘	0.17	PEO	600	20	0.1
-	-	82.3	10/0	옥테니딘	0.4	PEO	400	50	0.1
-	-	82.3	10/0	옥테니딘	0.17	PEO	600	20	0.1
팔미토일	68	76	0/10	덱사메타손	6	PEO	400	10	1.5
팔미토일	68	76	0/10	디클로페낙	6	PEO	400	15	1.5
메타크로일	80	93	0/10	덱사메타손	7	PEO	600	20	1
메타크로일	80	93	0/10	디클로페낙	7	PEO	600	50	1
카프로일	88	115	5/5	겐타마이신	10	PEO	300	20	0.5
푸라닐	4	76	5/5	덱사메타손	40	PEO	600	20	10
팔미토일	75	68	2/8	나프록센	50	PEO	400	15	1.5
카프로일	78	95	0/10	옥테니딘	0.17	PVA	190	20	0.5
카프로일	78	95	5/5	덱사메타손	6	PVA	190	20	0.5
카프로일	85	95	2/8	디클로페낙	6	PVA	190	50	0.5
-	-	81	10/0	겐타마이신	10	PEO/PVA	400/190	15/5	0.1
푸라닐	4	115	0/10	덱사메타손	7	PEO/PVA	600/80	15/5	10
팔미토일	65	137	5/5	카르베토펜데슘	5	PEO/PVA	400/190	17/3	1.5

Claims

히알루론산을 포함하는 안과용 제제 (ophthalmologic preparation)로서,
섬유성 고체 담체의 형태이며,
상기 섬유성 고체 담체가
히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 일반식 I의 하나 이상의 히알루론산 유도체를 포함하는 수용성 나노-섬유,
폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리비닐 알코올을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 합성 폴리머, 및
하나 이상의 활성 물질
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 안과용 제제:

(I),
상기 식에서,
R⁺는 H⁺ 또는 약제학적으로 허용가능한 염이고;
R¹은 H 또는 -C(=O)C_xH_y 또는 푸라닐이고, 여기서 x는 3-21 범위의 정수이고, y는 7-43 범위의 정수이고, C_xH_y는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화된 C₃-C₂₁ 체인이고, 하나 이상의 R¹-C(=O)C_xH_y 또는 푸라닐이 하나 이상의 반복 단위에 존재하며, n은 12-4,000 범위임.
제1항에 있어서,
상기 히알루론산 유도체가 팔미토일 히알루로난, 카프로일 히알루로난, 올레일 히알루로난, 부타노일 히알루로난, 리놀레오일 히알루로난 또는 푸라닐 히알루로난을 포함하는 군으로부터 선택되는, 안과용 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 활성 물질이 항-알레르기제, 항생제, 항진균제, 항신생물제, 항-염증제, 항-바이러스제, 항-녹내장제, 방부제 또는 진단제를 포함하는 군으로부터 선택되는, 안과용 제제.
제3항에 있어서,
상기 활성 물질이 소수성이며,
마이셀 형태의 나노-섬유 내에 함유된, 안과용 제제.
제3항 또는 제4항에 있어서,
상기 활성 물질의 함량이 0.01 내지 50 wt.%, 바람직하게는 0.1 내지 50 wt.%인, 안과용 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 히알루론산 및/또는 히알루론산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 함량이 5 내지 90 wt.%, 바람직하게는 10 내지 90 wt.%, 더 바람직하게 50 내지 80 wt.% 범위인, 안과용 제제.
제6항에 있어서,
상기 히알루론산 또는 이의 염 및 히알루론산 유도체의 중량비가 1/9 내지 9/1, 바람직하게는 3/7 내지 7/3인, 안과용 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 합성 폴리머 또는 이의 혼합물의 함량이 10 내지 95 wt.%, 바람직하게는 10 내지 90 wt.%, 더 바람직하게 20 내지 50 wt.% 범위인, 안과용 제제.
제8항에 있어서,
상기 혼합물 내 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리비닐 알코올의 중량비가 19/1 내지 3/17 범위인, 안과용 제제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 나노-섬유가 50 내지 1,000 nm, 바람직하게는 50 내지 500 nm, 더 바람직하게 50 내지 200 nm 범위의 직경을 가진, 안과용 제제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
나노-섬유 층의 형태이며, 이의 면적 당 중량 (areal mass)이 1 내지 100 g/m², 바람직하게는 1 내지 20 g/m², 더 바람직하게 3 내지 17 g/m²범위인, 안과용 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
안과용 제제의 적용 (application)시 조작을 위해 홀더에 장착되는, 안과용 제제.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
눈 관련 상태 (ophthalmologic state), 바람직하게는 녹내장, 안구 건조 증후군, 황반 변성, 감염, 염증 또는 알레르기를 포함하는 군으로부터 선택되는 안과 질환 및 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것인, 안과용 제제.