WO2016104705A1 - 眼の自覚症状を改善する剤および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ドライアイなどの眼の異常に対する疎水基が結合したヒアルロン酸(例えば、特表2009-511423号公報参照)の効果が知られているが、その効果は、前記のとおりもっぱら「他覚所見」に基づくものであり、自覚症状の改善ないし治療といった視点での評価自体、行われていなかった。
本発明は、ヒトの眼の自覚症状を改善するための剤および方法の提供を課題とする。
すなわち本発明は、桂皮酸アミノアルキルエステルが共有結合したHAを含有する、ヒトの眼における自覚症状の改善剤(以下「本発明製剤」ともいう。)を提供する。この製剤は、溶液であり、かつ、桂皮酸アミノアルキルエステルが共有結合したHAが0.3%(w/v)の濃度で含有されていることが好ましい。またこれが投与されるヒトは、ドライアイを伴っているヒトであることが好ましい。
また本発明は、桂皮酸アミノプロピルが共有結合したHAをヒトの眼に投与するステップを含む、ヒトの眼における自覚症状の改善方法(以下「本発明方法」という。)を提供する。この桂皮酸アミノプロピルが共有結合したHAは、その0.3%(w/v)の溶液で投与されることが好ましい。また投与されるヒトは、ドライアイを伴っているヒトであることが好ましい。
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本発明製剤は、桂皮酸アミノアルキルエステルが共有結合したHA(以下「本化合物」という。)を含有する、ヒトの眼における自覚症状の改善剤ないし改善用医薬である。
本発明製剤の有効成分である本化合物は、桂皮酸アミノアルキルエステルとHAとが共有結合した化合物(ヒアルロン酸誘導体)である。「桂皮酸アミノアルキルエステル」としては、例えば、桂皮酸アミノエチルエステル、桂皮酸アミノプロピルエステル等を挙げることができる。なかでも桂皮酸2-アミノエチルエステルや、桂皮酸3-アミノプロピルエステルが好ましく、特に桂皮酸3-アミノプロピルエステルが好ましい。以下の説明を含め、本明細書における「桂皮酸アミノアルキルエステル」の語は、これらの具体的な、ないし好ましい桂皮酸エステルを包含し、これに置換できることは、容易に理解されることであろう。
本化合物における好ましいDSとしては、3~30%を、より好ましくは10~20%を、さらに好ましくは12~18%を例示することができる。
製造方法は例えば、桂皮酸アミノアルキルエステルとHAとをアミド結合により化学的に結合させうる方法であれば特に限定されない。製造方法としては例えば、水溶性カルボジイミド(例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)、1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)カルボジイミド-メト-p-トルエンスルホン酸塩)等の水溶性の縮合剤を使用する方法、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の縮合補助剤と上記の縮合剤とを使用する方法、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMT-MM)等の縮合剤を用いる方法、活性エステル法、酸無水物法などが挙げられる。
本発明製剤は、桂皮酸アミノアルキルエステルが共有結合したHAを含有させ、製剤化することで製造することができる。製剤化の方法は、ヒトの眼に投与される製剤ないし医薬とすることができる限りにおいて特に限定されないが、溶液形態であることが好ましい。この溶液は、眼用溶液ないし点眼溶液であることが好ましい。
本発明製剤は、これをヒトの眼に投与することにより使用することができる。本発明製剤のヒトの眼への投与は、ヒトの眼への投与として医学的に許容される態様で行われ、かつ本発明の効果を発揮できるものである限りにおいて特に限定されない。
また本明細書において「投与開始直後」とは、投与開始の翌日を意味する。
本明細書において自覚症状の「改善」とは、自覚症状の減少を意味する。自覚症状の改善は、自覚症状のスコアの減少によって定量的に評価することができる。
本発明方法は、本化合物(本発明製剤の形態であるものも当然に含まれる。)をヒトの眼に投与するステップを含む、ヒトの眼における自覚症状の改善方法である。本発明方法は、前記「(1)本発明製剤」の説明にしたがって同様に実施することができる。したがって、例えば、本化合物を0.3%(w/v)の溶液で投与することが好ましいこと、投与されるヒトはドライアイを伴っていることが好ましいことなども、前記と同様である。
重量平均分子量88万(極限粘度法で測定)のHAを出発原料とし、特開2002-249501号公報の実施例2に記載の方法に準じて、桂皮酸アミノプロピルエステルが共有結合したHAを調製した。以下、この「桂皮酸アミノプロピルエステルが共有結合したHA」を「HA-3APC」と略記する。製造されたHA-3APCを、特開2002-249501号公報の実施例に記載の方法で分析した結果、HA繰返し二糖単位当たりの桂皮酸アミノプロピルエステルの導入率は15.3%であった。
実施例1で調製したHA-3APC(被験物質)に、リン酸緩衝生理食塩液(PBS)を加えて、HA-3APCの0.5w/v%、0.3w/v%及び0.1w/v%の各溶液を調製した後、0.22μmフィルターにてろ過滅菌し、これらを点眼薬とした。以下これらの点眼薬を、それぞれ0.5%被験物質溶液、0.3%被験物質溶液、0.1%被験物質溶液という。
(1)モデル動物の作製
7週齢のSD系雄性ラット(SPF)をジエチルエーテルで軽麻酔した後、イソフルラン吸入麻酔下で左右両側の頬部の毛を刈った。
毛を刈った部分を70%エタノール水溶液で消毒した後、耳の下方約7mmの部分を縦方向に約7mm切開し、両眼の眼窩外涙腺を摘出した。次いで切開創部分に抗菌剤(タリビット(登録商標)眼軟膏)を塗布し、創部を縫合した後、縫合部を10%ポビドンヨード液で消毒した。
スリットランプ(SL-D7、TOPCON CORPORATION社製)点灯下で角膜全体を肉眼的に上から3分割し、その各部分ごとに、以下の基準で角膜上皮障害の程度をスコア化した(1眼あたり9点満点となる)。各個体のスコアは両眼の平均値で表示した。またスコア化した各個体の角膜全体を、デジタル撮影ユニットを用いて撮影した。
0点:点状染色がない
1点:疎(点状のフルオレセイン染色が離れている)
2点:中間(疎と密の中間)
3点:密(点状のフルオレセイン染色のほとんどが隣接している)
上記のとおり作製しスコア化したモデル動物を、群間の平均スコアが同じになるように、表1に示す9つの群に分けた。
各群に、表1にしたがって投与物質を投与した。投与は、連続分注器(マルチペットプラス、Eppendorf社製)を用い、点眼により行った。なお1日6回投与する群は1.5時間間隔で1日計6回、1日1回投与する群については1日6回投与する群の初回投与に合わせて1日1回、それぞれ投与し、これを計21日間(3週間)継続した。投与開始直後(0週間目)、3日目、1週間目、2週間目及び3週間目に、それぞれ角膜上皮障害の程度を評価した。評価は、前記の基準にしたがい、ブラインド下でスコア化することにより行った。
各群の結果は平均値±標準誤差で示した。被験物質溶液を投与した群の、各評価時点における各群のスコアについて、Shirley-Williams検定及びJonckheere-Terpstra検定によって用量反応性を確認した。いずれも危険率5%未満を有意とした。
結果を図1及び図2に示す。Shirley-Williams検定による用量反応性検定において、1日1回投与した群(図1)では、0.5%を投与した群については3日目以降のすべての評価時点において、0.1%を投与した群及び0.3%を投与した群については1週間目及び3週間目において、それぞれ対照(1日1回)群に対し有意であった。また、1日6回投与した群(図2)では、被験物質を投与したすべての群について、3日目以降のすべての評価時点において、対照(1日6回)群に対し有意であった。
また、Jonckheere-Terpstra検定による用量反応性の傾向検定において、1日1回投与した群(図1)では、3日目、2週間目及び3週間目において、1日6回投与した群(図2)では、すべての評価時点において、ヨンキー統計量が有意であった。
1日1回投与、1日6回投与ともに、最終評価時点である3週間目において両検定とも有意であったことから、1日の投与回数にかかわらず用量反応性があることが示された。
実施例1で調製したHA-3APCに、基材(等張化剤として塩化ナトリウム、塩化カリウム、緩衝剤としてリン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、安定化剤としてエデト酸二ナトリウム及び防腐剤として0.003%の塩化ベンザルコニウム)を添加し、pH5.0~6.0となるように調整して、0.5w/v%及び0.3w/v%の各HA-3APC水溶液を調製した後、0.22μmフィルターにてろ過滅菌し、これを点眼薬とした。以下、これらを、それぞれ0.5%点眼薬、0.3%点眼薬という。また、HA-3APCを含有しない基材水溶液をプラセボとした。
(1)被験者
下記条件A)~C)をすべて満たす者を被験者とした。
A)18歳以上である
B)書面でのインフォームドコンセントに同意した
C)両眼ともにドライアイの既往歴がある
ただし、以下のa)~d)のいずれか1つにでも該当する者は、試験から除外した。
a)コンタクトレンズを使用している者
b)制御不良な全身性疾患の患者
c)制御不良な精神疾患、薬物又はアルコール依存症の患者
d)授乳中、妊娠中又は妊娠を計画している女性
湿度が低く維持され、温度、風の流れ、照明、及び眼を使う作業が制御された環境下で試験が行われる、眼科分野での確立した治療評価系であるCAE(登録商標)モデル(Controlled Adverse Environment(CAE(登録商標))モデル、Ora, Inc, Andover, MA, USA)(George W. Ousler et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:460-464参照)の下で、多施設共同無作為化二重盲検比較試験を行った。
まず試験への導入として、被験者の両眼の各々に、プラセボを、1回あたり1滴で、1日4回(朝、正午、午後、夜就寝前)点眼し、これを導入期間(2週間)の間継続した。被験者には、この点眼期間中の毎日、就寝時(就寝前の点眼前)に、眼の自覚症状(眼の不快感、乾燥感、灼熱感、ザラザラ感及びチクチク感)の各々につき、自己の知覚に従ってスコアをつけさせ、これを日誌に記録させた。スコアは、0(自覚症状がない)~5(自覚症状が最も強い)とした。
その後、被験者の両眼の各々に、実施例3で調製した0.5%点眼薬、0.3%点眼薬又はプラセボを、1回あたり1滴で、1日4回(朝、正午、午後、夜就寝前)点眼し、これを4週間継続した。被験者には、点眼期間中の毎日、就寝時(就寝時における点眼前)に前記と同様にスコアをつけさせ、これを日誌に記録させた。
点眼薬投与開始の直前期(点眼薬投与開始の7日前~1日前の期間)の自覚症状を強く感じている(最も強い(点数が高い)自覚症状スコア(Worst symptom score)の平均が2.5以上であった)被験者について評価し、投与期間中の経時変化をグラフ化した。
この評価には、各投与群における第0日目に行われる点眼の直前期(点眼薬投与開始の7日前~1日前の期間)の自覚症状スコア平均値(ベースライン)からの差を用いた。またこの評価には、各評価時点における、各投与群の、各自覚症状についてのスコアの平均値を用いた。結果を図3~図8に示す。
なお、これらの結果は、1日中眼を使い続けた疲労の蓄積した時点である「就寝時(就寝時における点眼前)」におけるものであり、自覚症状が最も強く出ることが考えられ、睡眠にも大きく影響しうる時点のものである。すなわち以下の結果は、自覚症状が強い患者について、1日のうちで最も症状の強く出ると思われる時点で評価したものである。
なお、0.5%点眼薬、0.3%点眼薬、プラセボ、を投与した各群の数は、それぞれ23、26、26であった。
結果を図3に示す。解析の結果、0.3%点眼薬群では、以下の期間においてプラセボ群に対し統計学的に有意な自覚症状の減少がみられた。
・第0日目~第6日目(P=0.0219、t-test;P=0.0249、ANCOVA)
・第0日目~第13日目(P=0.0143、t-test;P=0.0210、ANCOVA)
・第0日目~第20日目(P=0.0387、t-test)
・第7日目~第13日目(P=0.0233、t-test;P=0.0407、ANCOVA)
一方、0.5%点眼薬群は、第21日目~第27日目の期間においてのみ、プラセボ群に対し統計学的に有意な差がみられた(P=0.0306、検定手法:t-test)。
結果を図4に示す。解析の結果、0.3%点眼薬群では、以下の期間においてプラセボ群に対し統計学的に有意な自覚症状の減少がみられた。
・第0日目~第6日目(P=0.0480、t-test)
・第0日目~第13日目(P=0.0173、t-test;P=0.0259、ANCOVA)
・第0日目~第20日目(P=0.0466、t-test)
・第7日目~第13日目(P=0.0140、t-test;P=0.0240、ANCOVA)
・第0日目~第27日目(P=0.0365、Wilcoxon rank sum)
一方、0.5%点眼薬群では、統計学的有意差がみられなかった。
結果を図5に示す。解析の結果、0.3%点眼薬群では、第0日目~第13日目の期間においてプラセボ群に対し統計学的に有意な自覚症状の減少がみられた(P=0.0286、Wilcoxon rank sum)
一方、0.5%点眼薬群では、統計学的有意差がみられなかった。
図6は、各患者における各自覚症状(眼の不快感、灼熱感、乾燥感、ザラザラ感及びチクチク感)のうち、最も強いもの(症状スコアが高いもの)の結果を示したものである。
解析の結果、0.3%点眼薬群では、以下の期間においてプラセボ群に対し統計学的に有意な自覚症状の減少がみられた。
・第0日目~第13日目(P=0.0232、t-test;P=0.0324、ANCOVA)
・第7日目~第13日目(P=0.0204、t-test;P=0.0308、ANCOVA)
一方、0.5%点眼薬群では、統計学的有意差がみられなかった。
図7は、各患者における各自覚症状(眼の不快感、灼熱感、乾燥感、ザラザラ感及びチクチク感)のスコアの平均値について解析した結果である。
0.3%点眼薬群では、以下の期間においてプラセボ群に対し統計学的に有意な自覚症状の減少がみられた。
・第0日目~第6日目(P=0.0481、t-test)
・第0日目~第13日目(P=0.0404、t-test;P=0.0422、ANCOVA)
・第7日目~第13日目(P=0.0148、Wilcoxon rank sum)
一方、0.5%点眼薬群では、統計学的有意差がみられなかった。
図8は、各患者における各自覚症状(眼の不快感、乾燥感)のスコアの平均値について解析した結果である。
0.3%点眼薬群では、以下の期間及び日においてプラセボ群に対し統計学的に有意な自覚症状の減少がみられた。
・第0日目~第13日目(P=0.0111、t-test;P=0.0080、Wilcoxon rank sum;P=0.0138、ANCOVA)
・第1、4、5、8、9、10日目(それぞれ、P=0.0235、0.0066、0.0046、0.0018、0.0313、0.0145、t-test)
一方、0.5%点眼薬群では、統計学的有意差がみられなかった。
第28日目の各被験者に対し、CAE(登録商標)の前後における、角膜全体及び角結膜全体のフルオレセイン染色(角結膜上皮障害部位の染色)スコアの変化を評価した。結果を図9に示す。
解析の結果、0.3%点眼薬群では、角膜全体及び角結膜全体の双方において、プラセボ群に対し、統計学的に有意な染色スコアの減少がみられた。
一方、0.5%点眼薬群では、角膜全体及び角結膜全体のいずれについても、統計学的有意差がみられなかった。
0.3%点眼薬群、0.5%点眼薬群とプラセボ群間で、全身性の有害事象発現率、眼部の有害事象発現率及び副作用発現率のいずれについても統計学的に有意な差はみられず、HA-3APCの安全性が懸念される事象は見られなかった。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書に参照により取り込まれる。
Claims (9)
- 桂皮酸アミノアルキルエステルが共有結合したヒアルロン酸を含有する、ヒトの眼における自覚症状の改善剤。
- 溶液であり、かつ、桂皮酸アミノアルキルエステルが共有結合したヒアルロン酸が0.3%(w/v)の濃度で含有されている、請求項1に記載の剤。
- ヒトが、ドライアイを伴っているヒトである、請求項1又は2に記載の剤。
- 桂皮酸アミノアルキルエステルが共有結合したヒアルロン酸をヒトの眼に投与するステップを含む、ヒトの眼における自覚症状の改善方法。
- 桂皮酸アミノアルキルエステルが共有結合したヒアルロン酸を、その0.3%(w/v)の溶液で投与する、請求項4に記載の方法。
- ヒトが、ドライアイを伴っているヒトである、請求項4又は5に記載の方法。
- 桂皮酸アミノアルキルエステルが共有結合したヒアルロン酸のヒトの眼における自覚症状の改善における使用。
- 桂皮酸アミノアルキルエステルが共有結合したヒアルロン酸を、その0.3%(w/v)の溶液で投与する、請求項7に記載の使用。
- ヒトが、ドライアイを伴っているヒトである、請求項7又は8に記載の使用。
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