JP2018532753A - 滅菌水性点眼液の治療的使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、担体溶液中に、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む滅菌水性点眼液であって、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンの遊離チオール基の含量が80μmol/ポリマー1g〜280μmol/ポリマー1gであり、滅菌水性点眼液がドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および/または症状の予防または治療における特定の使用のためのものであり、前記溶液が睡眠前に適用される、滅菌水性点眼液に関する。【選択図】 なし
Description
本発明は、担体溶液中に、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む滅菌水性点眼液の治療的使用に関する。
ドライアイ症候群(DES)は、ドライアイ疾患とも称されるが、とても一般的な眼表面疾患である。約4000万人のアメリカ人が何らかの種類のドライアイに罹患し、その大部分である50歳以上が、中等度〜重度のドライアイを有している(Schaumberg、Sullivanら、2003、Prevalence of dry eye syndrome among US women、Am J Ophthalmol(136):318〜326ページ;Schaumberg、Danaら、2009、Prevalence of dry eye disease among US men:estimates from the Physicians’ Health Studies、Arch Ophthalmol(127):763〜768ページ)。
概して、ドライアイ疾患は、涙液膜の不安定性および機能不全(涙液蒸発の増加および/または水分分泌の減少など)と関連する任意の症候群とすることができる。一般用語である「ドライアイ疾患」と称される適応症のうちには:乾性角結膜炎(KCS)、加齢関連のドライアイ、スティーヴンズジョンソン症候群、シェーグレン症候群(または、Sjoegren’s syndrome)、眼瘢痕性類天疱瘡、角膜損傷、眼表面感染症、ライリーデイ症候群、先天性無涙症、栄養障害または欠乏症(ビタミン欠乏症を含む)、薬理学的副作用、腺および組織の破壊、自己免疫障害および他の免疫不全障害、ならびに昏睡状態の患者におけるまばたき不能がある。また、浮遊微小粒子、煙、スモッグ、および過度に乾燥した空気への環境曝露、ならびにコンタクトレンズ不耐性およびコンピューター作業またはコンピューターゲームによって引き起こされる眼のストレスによって引き起こされるドライアイ症状も含まれる。
ドライアイ疾患を伴う高度な共存症を含む他の疾患:アレルギー性結膜炎(季節性および慢性)、眼瞼炎およびマイボーム腺機能障害がある。これらの状態は、涙液膜の性質および安定性に影響を与え、ドライアイの徴候および症状をもたらす。
光学的屈折矯正角膜切除術(PRK)、レーザー上皮下角膜切除術(LASEK)およびレーザー角膜内切削形成術(LASIK)などのレーザー視力矯正法もまた、涙液膜機能に悪影響を与え、(一時的な)ドライアイ疾患を頻繁に引き起こす。
現在、DESの管理には、環境管理、増悪因子の回避、眼瞼衛生、涙液補給(人工涙液)、分泌促進薬(涙液の生成を増加するために)、涙点プラグ、抗炎症剤(シクロスポリン、ステロイド)、加湿器、さらには唾液腺自家移植(Behrens、Doyleら、2006、Dysfunctional tear syndrome:a Delphi approach to treatment recommendations、Cornea(25):900〜907ページ)を含む、薬理学的治療および非薬理学的治療の両方が含まれる。現在、DESを治療するための利用可能な選択肢は十分ではない。日中、非常に多くの回数での人口涙液の導入を繰り返すことが対象に必要とされるため、涙液補給でさえ、理想的な治療選択肢とはならない。
DES症状を軽減するために、いくつかの利点をもたらす潜在的な助剤として種々のポリマーが開示され、実際、いくつかの人工涙液は、1つまたは複数のポリマーを含み、これにはEUで現在最もよく売れている上位5つのドライアイ用市販(OTC)製品(Celluvisc(登録商標)、Systane(登録商標)、Hylo−Comod(登録商標)、Optive(登録商標)およびArtelac(登録商標))が含まれる。これらのポリマーは、眼粘膜を保護し、眼表面に潤滑性をもたらすことを目的としている。例としては、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、液体ポリオール、ポリビニルアルコール、ポビドン、カーボポールおよびヒドロキシプロピルグアーが含まれる。DESを治療するための製品中に使用されるポリマーは、眼表面上の滞留時間が比較的短く、頻繁な滴下を必要とする。眼滞留時間を増加させるために、いくつかの製剤は、ワセリンまたは鉱油を含んでいる;しかしながら、著しくかすんだ状態になるため、これらの高粘性製品は夜、睡眠前のみに使用することができる。(Abelsonら、2008、Tear Substitutes.In:AlbertおよびMiller編、Principles and Practices of Ophthalmology、第3版、1巻、Philadelphia:W.B. Saunders Company、287〜292ページ)。他のすべての涙液代替品は、日中、繰り返し滴下しなければならない。
これらのポリマーに対するいくつかの潜在的な改良が、開示されている。著しくかすんだ状態を引き起こさずに眼表面上の製剤の滞留時間を増加させるために、1つの潜在的な改良は、顕著な粘膜付着特性を有するポリマーを用いることであろう。キトサンは、天然ポリマーであるキチンに由来するポリカチオン性ポリマーであるが、その粘膜付着特性がよく知られている。キトサンを含む眼科用製剤の眼滞留時間は、その粘度増強特性のためだけではなく、眼表面上の負に帯電したムチンとのキトサンの相互作用のために、増加させることができる(Wadhwa、Paliwalら、2009、Chitosan and its role in ocular therapeutics、Mini Rev Med Chem(9):1639〜1647ページ)。さらに、キトサンは、種々の病原微生物に対して抗菌活性を有する(Felt、Carrelら、2000、Chitosan as tear substitute:a wetting agent endowed with antimicrobial efficacy、J Ocul Pharmacol Ther (16):261〜270ページ;Dai、Tanakaら、2011、Chitosan preparations for wounds and burns:antimicrobial and wound−healing effects、Expert Rev Anti Infect Ther(9):857〜879ページ)。
ポリマーのチオール化が、それらの粘膜付着特性をさらに増加させるために開示されている。EP1126881B1では、少なくとも1つの非末端チオール基を含む粘膜付着性ポリマーが開示されている。組織増強用の埋込体を調製するためのチオール化多糖類の使用は、WO2008/077172で開示され、前記チオール化ポリマーが、ポリマー網目構造の安定化をもたらすジスルフィド結合の形成によって特徴づけられている。WO2008/077172の優先権主張出願であるA2136/2006は、チオール化ポリマーのさらなる適用分野を開示している。
チオール基を有する配位子の共有結合によるキトサンの修飾(すなわち、チオール化)が開示されている。チオール化が、キトサンの粘膜付着特性を増加することも開示されている(KastおよびBernkop−Schnurch、2001、Thiolated polymers−thiomers:development and in vitro evaluation of chitosan−thioglycolic acid conjugates、Biomaterials(22):2345〜2352ページ;Bernkop−Schnurch、Hornofら、2004、Thiolated chitosans、Eur J Pharm Biopharm(57):9〜17ページ;Bernkop−Schnurch、2005、Thiomers:a new generation of mucoadhesive polymers、Adv Drug Deliv Rev(57):1569〜1582ページ;Schmitz、Grabovacら、2008、Synthesis and characterization of a chitosan−N−acetyl cysteine conjugate、Int J Pharm(347):79〜85ページ)。いくつかのチオール化キトサンの抗菌有効性が同様に評価された(WO2009132226A1;WO2009132227A1;WO2009132228A1;Geisberger、Gyengeら、2013、Chitosan−thioglycolic acid as a versatile antimicrobial agent、Biomacromolecules(14):1010〜1017ページ)。
N−アセチルシステイン(NAC)は、チオール基を有するアミノ酸L−システインの誘導体である。NACは、抗酸化活性を有する還元剤である。また、ムチンジスルフィド結合を還元することによって、粘液粘度を低下させるその能力もよく知られている。これらの粘液溶解特性のため、NACは、過度の粘液産生を伴う気管支肺障害において粘液粘度を低下するために広く使用される。粘液溶解および抗酸化剤であるNACを含む局所用眼科用製剤は、マイボーム腺機能障害およびDESなどの角膜疾患の治療に使用される(Lemp、2008、Management of dry eye disease、Am J Manag Care(14):S88〜101ページ;Akyol−Salman、Aziziら、2010、Efficacy of topical N−acetylcysteine in the treatment of meibomian gland dysfunction、J Ocul Pharmacol Ther(26):329〜333ページ)。EP0551848B1では、3%から5%(w/v)の間の濃度のNACおよびポリビニルアルコールを含む、DESの治療のための眼科用医薬組成物が開示されている。
NACを使用してキトサンをチオール化すると、ウサギ眼上のその眼滞留時間が、非チオール化キトサンと比較すると増加することが開示されている(Dangl、Hornofら、2009、In vivo Evaluation of Ocular Residence Time of 124I−labelled Thiolated Chitosan in Rabbits Using MicroPET Technology、ARVO Meeting Abstracts(50):3689ページ)。
N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンHClが、マウスドライアイモデルにおけるマウス眼の眼表面に対していくつかの有益な効果を有することが開示されている(Hongyok、Chaeら、2009、Effect of chitosan−N−acetylcysteine conjugate in a mouse model of botulinum toxin B−induced dry eye、Arch Ophthalmol(127):525〜532ページ;Hornof、Goyalら、2009、Thiolated Chitosan for the Treatment of Dry Eye−Evaluation in Mice Using the Controlled−Environment Chamber Model、ARVO Meeting Abstracts(50):3663ページ)。
チオール化ポリマーの種々の使用を再検討し、論じているさらなる刊行物を下記に挙げる:
Hornofら、Mucoadhesive ocular insert based on thiolated poly(acrylic acid):development and in vivo evaluation in humans、Journal of Controlled Release 89(2003)419〜428ページ;Hornof,M.、In vitro and in vivo evaluation of novel polymeric excipients in the ophthalmic field、Thesis、University of Vienna、2003;Bernkop−Schnurchら、Permeation enhancing polymers in oral delivery of hydrophilic macromolecules:Thiomer/GSH systems、J.Contr.Release 93(2003)95〜103ページ;M.Hornofら、In Vitro Evaluation of the Permeation Enhancing Effect of Polycarbophil−Cystein Conjugates on the Cornea of Rabbits、J.Pharm.Sci.91(12)2002、2588〜2592ページ;およびClausenら、The Role of Glutathione in the Permeation Enhancing Effect of Thiolated Polymers、Pharm.Res.19(5)2002、602〜608ページ;Yamashitaら、Synthesis and Evaluation of Thiol Polymers、J.Macromol.Sc.26(1989)、9、1291〜1304ページ;Zhengら、Disulfide Cross−Linked Hyaluronan Hydrogels、Biomacromolecules 3(6)2002、1304〜1311ページ;Wangら、Chitosan−NAC Nanoparticles as a Vehicle for Nasal Absorption Enhancement of Insulin、J. Biomed Mater Res Part B:Appl Biomater 88B、150〜161ページ、2009;WO2008/094675A2;US5,412,076A。
PCT/EP2015/059674(予定よりも早く刊行されてはいない)では、担体溶液中に、約0.05%〜約0.5%(w/w)のN−(N−アセチルシステイニル−)キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む滅菌水性点眼液であって、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンの遊離チオール基の含量が、80μmol/ポリマー1g〜280μmol/ポリマー1gである滅菌水性点眼液、およびドライアイ症候群の治療のための前記溶液の使用が開示されている。水性眼潤滑剤の基準のように、水性点眼液は1日1回〜2回適用される。眼潤滑剤は、患者がドライアイ症状の悪化を感じたときに、通常、朝一番で適用する。
いくつかの状態において、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンを含む水性点眼液を適用すると、灼熱感および刺痛感などの眼への副作用を伴う。他の状態において、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンを含む水性点眼液を朝に適用すると、灼熱感、痒み、および刺痛感などのドライアイ症状が軽減しない。
ドライアイ症状が改善せず、さらには悪化する経験をした結果、一部の患者は、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンを含む水性点眼液を用いた治療を中断または中止することがあり、ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および/または症状の治療または予防は無効になる。
本発明の目的は、望ましくない副作用が減少しおよび/または効果が改善された、ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および/または症状の予防または治療における特定の使用のための医薬調製物を提供することである。
本目的は、担体溶液中に、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む滅菌水性点眼液であって、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンの遊離チオール基の含量が、80μmol/ポリマー1g〜280μmol/ポリマー1gであり、滅菌水性点眼液がドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および/または症状の予防における特定の使用のためのものであり、前記溶液が睡眠前に適用される、滅菌水性点眼液によって解決される。
本発明の好ましい実施形態は、従属請求項で挙げられる。
驚くべきことに、担体溶液に、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む水性点眼液は、睡眠前に適用したときに、ドライアイ徴候および/または症状の改善または軽減においてより効果的であり、朝または日中に適用したときよりも、灼熱感および刺痛感などの眼への副作用を減少させるというさらなる利点を伴う。
下記において、「キトサン−NAC」という用語は、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンおよびその薬学的に許容可能な塩の両方を表す。
いずれの理論に束縛されるものではないが、睡眠前にキトサン−NACを適用または投与することに関する有益な効果は、睡眠中に、角膜表面の再生を支持する保護層が形成され、炎症プロセスを介する損傷が制限されることに起因し得る。
「睡眠前」という表現は、眠りに就く前の適用を指す。「睡眠」は、意識の周期的な生理的欠如を指す。「周期的」に関しては、実質的に均一な繰り返しパターンを意味すると理解される。例えば、成人は1日当たり約8時間眠り得る。睡眠前の適用はまた、意識の欠如とは無関係に、夜間休息のまたは平静状態の前の時点における適用を含む。言い換えれば、適用は、睡眠を意図して床に就く前が好ましい。類似語は、「毎晩(every night)」に対するラテン語「omne nocte on」、または睡眠時「(at the hour of sleep)」に対するラテン語「hora somni」とすることができる。したがって、適用は就寝時が好ましい。
本発明の文脈において、医薬は眠りに就く直前の適用が好ましい。読書やテレビを見るなどの活動は、適用と有効な睡眠との間で奨励されることはないために、適用を指示するために使用される表現は、「床」に就くよりはむしろ「眠り」に就くことを指すことが好ましい。
好ましくは、本発明による使用のための点眼液は、睡眠の直前1時間に、より好ましくは、睡眠の直前に適用される。
睡眠前におけるキトサン−NACの適用は、1日当たり1回のみの適用であってもよい。本発明に従って使用される製剤の1つの大きな利点は、対象の眼上に1回滴下した後、キトサン−NACが、涙液膜の厚さに対する回復効果を最大24時間有することが見出された点である。これは、人口涙液を使用するときなどの涙液補充療法で必要になるような、製品を眼に何度も滴下することを対象はしなくてもよいことを意味する。ドライアイ症状を減少させるためおよび/または涙液膜組成物を改良するために有効な、水性キトサン−NAC点眼液の局所的な1日用量は、1つまたは複数の単位用量投与に分割することができる。対象は必要に応じて製品を使用することになるが、概してこれは1日2回を超えることはないはずであり、多くの場合、製品は1日1回のみ使用されることになる。本発明のキトサン−NAC溶液の好ましい投薬計画は、1日1回、片眼につき0.1%(w/w)溶液を1滴である。そのため、本発明の製剤の大きな利点は、それが1日1回の製品になり、かつより優れた患者の服薬順守を確実にするであろうということである。
本発明による使用のための組成物の適用に関する「1日当たり1回」という表現は、1日当たり1回、すなわち、24時間以内に1回の適用として理解されることを意味する。その表現は、1日1回、毎日、ラテン語表現の「quaque die」、および略語q.d.(またはqd)およびo.d.(またはod)に相当する意味を有する。治療または予防が両眼を対象とする場合、「1日1回」は片眼当たり1回の適用を指す。
したがって、好ましい実施形態において、本発明による使用のための点眼液は、睡眠前に1日当たり1回適用される。
本発明の方法は、朝または日中、すなわち、目覚めているときに、キトサン−NACを含む点眼液を用いたドライアイ症候群の一般的な治療と比較したときの改善である。本方法は、キトサン−NACを含む点眼液を適用すると、眼の灼熱感および疼痛を伴うことがある敏感な眼と関連する状態に特に適する。
本発明は、任意のドライアイ症候群の治療に適している。概して、本発明に関するドライアイ症候群またはドライアイ疾患は、涙液膜の不安定性および/または機能不全(涙液蒸発の増加および/または水分分泌の減少など)と関連する任意の症候群とすることができる。
本発明による使用のための点眼液の好ましい実施形態において、ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および/または症状は慢性ドライアイ症候群と関連する。
「慢性ドライアイ症候群」という用語は、ドライアイ症状が持続的であるまたは定期的に生じる状態を指す。本発明によれば、状態は慢性的であり、キトサン−NACを含む点眼液の1回の適用では、ドライアイ症候群の症状に対して持続的な効果がないと考えられる。特に、本発明に従って理解されるような「慢性ドライアイ症候群」という用語は、キトサン−NACを含む点眼液を朝または日中に適用すると、効果はなくおよび/または副作用を伴い、このことが毎日適用するというアドヒアランスの点で服薬順守に影響を与える状態を含む。
特に、本発明は、乾性角結膜炎(KCS)、加齢関連のドライアイ、スティーヴンズジョンソン症候群、シェーグレン症候群(または、Sjogren’s syndrome)、眼瘢痕性類天疱瘡、ライリーデイ症候群、先天性無涙症、栄養障害または欠乏症(ビタミン欠乏症を含む)、腺および組織の破壊、自己免疫障害および他の免疫不全障害、ならびに兎眼などの顕著なドライアイ症状を伴う慢性型ドライアイ疾患の治療に適する。また、浮遊微小粒子、煙、スモッグ、および過度に乾燥した空気への、繰り返される環境曝露、ならびに日常的なコンピューター作業またはコンピューターゲームによって引き起こされる慢性的な眼のストレスによって引き起こされるドライアイ症候群も含まれる。複数の眼医薬を毎日適用することを必要とする、さらなる眼疾患および/または状態(例えば、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、緑内障)が同時に生じるドライアイ症候群がさらに含まれる。
本発明の方法による治療後、1つまたは複数のドライアイの徴候および/または症状が対象において減少するかまたは軽減する。ドライアイ症状としては、乾燥感、灼熱感、眼の痒み、眼の不快感、羞明、異物感、かすみ目、ざらつき感、ならびに霧視、読書速度の低下、羞明、および視力消失を含む視覚障害および/または視覚消失が含まれる。ドライアイの徴候は、角膜および/または結膜の染色(フルオレセイン染色、リサミングリーン染色またはローズベンガル染色を使用する)、シルマー試験紙テスト、ゾーンクイック糸、涙液膜の容量オスモル濃度、涙液層破壊時間および涙液メニスカス高などの計測によって評価される。
DESの徴候および/または症状が、本発明の製剤を使用して改善される1つの理由は、おそらく眼涙液膜の厚さに対する製剤の回復効果であり、その回復効果は、チオール化キトサンの眼表面ムチンとの化学的相互作用、または眼表面へ適用後にキトサン−NACの架橋によって形成される眼表面上の保護被膜の存在、あるいは両効果の組み合わせによって生じる可能性がある。
1つまたは複数のドライアイ徴候および/または症状を持続的に減少させるためまたは軽減するために、予防または療法を適用期間にわたって継続してもよい。翌日から複数回適用すると、個々の適用を超える有益な効果があり得ることが考えられる。適用期間は7日以上であってもよく、あるいは適用期間は14日以上であってもよい。ドライアイ症候群または徴候を伴う慢性的な状態の場合、適用期間を延長することが好ましい。適用期間は、例えば、28日以上であってもよい。
本発明の好ましい実施形態において、前記点眼液中のN−(N−アセチルシステイニル−)キトサンまたは前記その薬学的に許容可能な塩の濃度は、0.05〜0.3%(w/w)、好ましくは0.05〜0.2%(w/w)、より好ましくは0.08〜0.16%(w/w)である。
さらに、前記薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、酢酸、クエン酸、ギ酸、および酒石酸などの有機酸の塩、ならびにHClおよびH2SO4などの鉱酸の塩からなる群から選択される。
N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンの遊離チオール基の含量は、105μmol/ポリマー1g〜250μmol/ポリマー1g、好ましくは110μmol/ポリマー1g〜250μmol/ポリマー1g、最も好ましくは140〜250μmol/ポリマー1gである。
N−(N−アセチルシステイニル−)キトサン中の架橋チオール基の量は、その中の全チオール基の30%以下、好ましくは25%以下、最も好ましくは15%以下であってもよい。
水性点眼液中のキトサン−NAC上に固定化された遊離チオール基の量は、当業者によって、エルマン試薬を用いるなどの公知の方法で、測定することができる。
水性点眼液中のキトサン−NACポリマー上の遊離チオール基の量が多いことが重要であるという事実に加えて、本発明の溶液中のキトサン−NACポリマー上の架橋チオール(ジスルフィド)の量が少ないことも好ましい。水性点眼液の調製および保存中に、キトサン−NAC上に固定化されたチオール基の架橋が生じる恐れがある。製剤中に存在する架橋チオールの量が低いことは、本発明のキトサン−NACポリマー製剤の好ましいパラメータである。
したがって、好ましい実施形態によれば、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサン中の架橋チオール基の量は、その中の全チオール基の30%以下、好ましくは25%以下、最も好ましくは15%以下である。
とりわけ、この好ましい実施形態において、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサン中の架橋チオール基の量は、溶液を室温で少なくとも12カ月間保存した後で、その中の全チオール基の30%以下、好ましくは25%以下、最も好ましくは20%以下である。
製剤中に存在する架橋チオール基の量が高すぎる場合は、水性点眼液の特性は所望のパラメータの範囲を超えて変化することになり、例えば、水性点眼液の粘度が、点眼薬に適切になるには高すぎることになるはずである。
下記でより詳細に説明されるように、そのチオール基は架橋していないか、または架橋チオール基の量が、全チオール基の5%未満、好ましくは4%以下の架橋チオール基の量でなど、最小限に架橋されているのみである、キトサン−NACの製造が可能であることが見出された。とりわけ、もしこのようなキトサン−NACが本発明に従って使用される点眼液の製造に使用される場合、遊離チオール基は、溶液の全ライフサイクル中で、安定な傾向にある。
そのため、製剤の製造中にこのようなキトサン−NACを使用すると、架橋チオール基の増加は、キトサン−NAC原材料に最初に存在する遊離チオール基の量の10%未満であることが見出された。さらに、12カ月、さらには18カ月を超える溶液の保存中では、架橋チオール基の増加は、製剤中に最初に存在する遊離チオール基の量の15%未満である。最終的に、酸素障壁をもたらす溶液の第2の容器(下記に定義されるような)が開封される場合でさえ、開封から30日後の架橋チオール基の増加は、開封前の製剤中に最初に存在する遊離チオール基の量の15%未満である。
本質的に、本発明に従って使用されるチオール化キトサン眼科用製剤は、下記のステップに従って作られる:
1.キチンを、小エビまたはズワイガニの殻などの甲殻類の殻より単離するステップ、
2.キトサンを、当技術分野で周知の化学的方法、例えば、アルカリ脱アセチル化によってキチンより調製するステップ;
3.キトサンを、本明細書で記述されるようなN−アセチルシステインを使用するなど、チオールを有する配位子の共有結合によってチオール化するステップ;
4.次いで、キトサン−NACを、本明細書で記述されるような水性点眼液の形態に配合するステップ;および
5.次いで、キトサン−NACを含む水性点眼液を、本明細書で記述されているようなその安定性を保証するはずの適切な容器に入れるステップ。
1.キチンを、小エビまたはズワイガニの殻などの甲殻類の殻より単離するステップ、
2.キトサンを、当技術分野で周知の化学的方法、例えば、アルカリ脱アセチル化によってキチンより調製するステップ;
3.キトサンを、本明細書で記述されるようなN−アセチルシステインを使用するなど、チオールを有する配位子の共有結合によってチオール化するステップ;
4.次いで、キトサン−NACを、本明細書で記述されるような水性点眼液の形態に配合するステップ;および
5.次いで、キトサン−NACを含む水性点眼液を、本明細書で記述されているようなその安定性を保証するはずの適切な容器に入れるステップ。
本発明で使用されるキトサン−NACは、水性点眼液の調製に有用な濃度範囲内で水溶性であることが必要であり、結果として生じる溶液は、透明でかつ無色であることが必要である。キトサン−NACの有機酸または無機酸との塩の形成は、キトサンの水溶解度を増加させる。本発明のチオール化キトサンの適切な塩としては、酢酸、クエン酸、ギ酸、および酒石酸などの有機酸、ならびにHClおよびH2SO4などの鉱酸との任意の薬学的に許容可能な塩が含まれる。キトサン−NAC塩酸塩の使用は、本発明の好ましい実施形態である。
重要なことは、合成および精製の後に、キトサン骨格上に固定化された本質的にすべてのチオール基が、遊離形態で、かつジスルフィドのような架橋された形態でなく、すなわち最小限の架橋のみで存在するような反応経路および反応条件が使用されることである。事実上、本発明のチオール化キトサン中のすべての結合チオールは、遊離チオール基の形態であり、すなわちそれらは架橋していない。合成中の最低量の架橋のみが、チオール化キトサンの粘度が規定のパラメータ内にとどまり、かつその水溶解度が水性点眼液の調製に十分である限り、許容可能である。
その合成後に、例えばチオアセチル部分のアルカリ加水分解後に、キトサン−NACを還元剤へ暴露することによって、チオール基の架橋度が非常に低い、さらにはゼロのキトサン−NACを製造することが可能であることが見出された。還元剤は、DTT、TCEP、またはNaBH4の群から選択してよく、NaBH4が好ましい。さらに、還元ステップは、30℃以上または好ましくは40℃以上などの高温で行われるべきであることが見出された。さらに、還元剤のキトサン骨格ポリマーに対する化学量論比が2:1以上でなど、大量の還元剤の使用が必要とされる。
架橋チオール基の程度が、全チオール基の5%未満、好ましくは4%以下のキトサン−NACポリマーを、本実施形態に従って合成することができる。
本発明に従って使用される最終的なキトサン−NACの水溶液の粘度は、特定の範囲内に収まるのが好ましく、キトサン−NACの製造中に、キトサン−NACが特定の条件下および特定のパラメータ内で、特に最小限に架橋されたのみであるポリマーをもたらす上述の還元条件に従って処理される場合、キトサン−NACの粘度は、この好ましい範囲内のみに収まることが見出された。結果として生じる製品の粘度は、キトサン−NACが結果として生じる点眼薬製剤に最も有用になるような、許容可能な範囲内に収まるのが好ましい。そのため、キトサン−NACポリマーの動粘度(0.5%水溶液、25℃)は、好ましくは約1〜15mm2/sの範囲内、より好ましくは約2〜10mm2/sの範囲内である。粘度があまりにも高い場合、ポリマーが容器内で不溶性粘性物質として残る恐れがあるため、製剤中に好ましい濃度範囲のキトサン−NACを含む有用な点眼薬溶液を作ることができない。
キトサン−NACは、本発明に従って使用される製剤において有用となるために精製される必要がある(上記のステップ3の後、とりわけ、キトサン−NACを還元剤で処理した後など)。キトサン−NACは、結果として生じる製品が純粋になるような方法で洗浄されるべきである。1つの公知の方法が、KastおよびBernkop−Schnurch、2001、Thiolated polymers−thiomers:development and in vitro evaluation of chitosan−thioglycolic acid conjugates、Biomaterials(22):2345〜2352ページで開示されている。
別の方法は、キトサン−NACを極性溶媒で洗浄し、続いて、溶媒を除去するために乾燥することであろう。1つの好ましい溶媒は、それが非毒性であり、容易に入手でき、かつ経済的であるため、イソプロピルアルコールであるが、他の溶媒、およびイソプロピルアルコール以外の他のアルコールでも同じく有効であろう。この洗浄は、必要に応じて繰り返すことができ、その都度使用される溶媒の体積に依存する。洗浄および乾燥のステップは少なくとも1回は繰り返されることが好ましい。
乾燥ステップは、室温でおよび標準湿度で行うことができるが、この方法は非常に時間がかかる恐れがある。したがって、乾燥方法は、高温でおよび/または減圧下で行うことが好ましい。キトサン−NACの乾燥は、好ましくは少なくとも約40℃〜約70℃の高温で、好ましくは少なくとも約5時間行われる。より好ましくは、乾燥方法は、少なくとも約50℃〜約60℃の温度で、約10〜24時間行われる。1つの好ましい多ステップ精製方法は、キトサン−NACポリマーを、イソプロピルアルコールで3回洗浄し、遠心分離し、続いて約60℃で約15〜20時間乾燥することによって固形物を回収することであろう。
本発明に従って使用される水性点眼液は、少なくとも1つの眼適合性賦形剤を含むことができる。例えば、溶液の張度、粘度を調整すること、またはpHを安定させること、活性成分の溶解度を高めること、適用後の眼快適度を高めること、もしくは概して製剤を安定させることに適した任意の賦形剤を使用することができる。
水性点眼液のpHは、任意の生理的におよび眼科用の許容可能なpH調整酸、pH調整塩基、またはpH調整緩衝液を添加することによって約5.5〜約7の範囲内のpHを有するように調整される。pHが約5.5を大きく下回ると、生理学的に許容可能なパラメータの範囲を超えるであろう(溶液によって、刺すようなまたは焼けるような激しい感覚が眼にもたらされるであろう)。pH7を大きく上回る場合、溶液から析出することがないキトサン−NACの安定な溶液を形成することは困難である。したがって、安定な溶液の配合を容易にするため、pHが7を下回るのが好ましい。本発明に従って使用される水性点眼液の好ましいpHは、約5.8から約6.8の間であり、pH6.0〜6.6が最も好ましい。
本発明の製剤に使用される適切な酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸、および類似のものが含まれ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、THAM(トリスヒドロキシメチルアミノメタン)、および類似のものが含まれる。好ましい実施形態は、ホウ酸−ホウ酸ナトリウム緩衝系であり、この緩衝系はまた、最も好ましいpH範囲である6.0〜6.6で緩衝能を高めるようなマンニトールなどのポリオールを含む。
製剤の安定性を高めるために製剤で使用される適切な賦形剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(Na2−EDTA)、メタ重亜硫酸ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、および類似のものが含まれる。
本発明で使用される局所用眼科用製剤の容量オスモル濃度は、概して、約150〜約400ミリオスモル(mOsM)であり、より好ましくは約200〜約350mOsMであり、約250〜約330mOsMの容量オスモル濃度が最も好ましい。容量オスモル濃度は、適切な量の生理的におよび眼科用の許容可能なイオン性または非イオン性の薬剤を使用することによって調整することができる。塩化ナトリウムは、一般的な浸透圧性薬剤である。カリウム、アンモニウム、および類似のものなどのカチオン、ならびに塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、重硫酸塩、および類似のものなどのアニオンで作られた1つまたは複数の等量の塩を、塩化ナトリウムに加えてまたはその代わりに使用し、上述の範囲内の容量オスモル濃度にすることができる。さらに、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、グリセロール、グルコース、および類似のものなどの非イオン性薬剤も、容量オスモル濃度の調整に使用することができる。塩化ナトリウムおよびマンニトールが、浸透圧を調整するための好ましい薬剤である。
眼科用製剤は、DESの治療に必要とされる定期的な適用に適した、高度な眼快適度をもたらす潤滑剤を含むことができる。ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、液体ポリオール、ヒアルロン酸、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、ラブリシン、ならびにセルロース誘導体などの多くの種類の潤滑化剤がある;しかしながら、好ましい薬剤は、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。
好ましい実施形態において、本発明に従って使用される点眼液は、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサン塩酸塩に加えて下記賦形剤を含む:
1.0〜16.0mg/ml、好ましくは8〜16mg/mlの量のホウ酸;
0.01〜5.0mg/ml、好ましくは1〜5mg/mlの量のポリエチレングリコール400;
0.01〜0.5mg/mlの量のNa2−EDTA;
0.01〜5.5mg/ml、好ましくは0.1〜4mg/mlの量のマンニトール;
0.01〜9mg/ml、好ましくは1〜3mg/mlの量の塩化ナトリウム;および
0.01〜20mg/ml、好ましくは1〜3mg/mlの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース。
1.0〜16.0mg/ml、好ましくは8〜16mg/mlの量のホウ酸;
0.01〜5.0mg/ml、好ましくは1〜5mg/mlの量のポリエチレングリコール400;
0.01〜0.5mg/mlの量のNa2−EDTA;
0.01〜5.5mg/ml、好ましくは0.1〜4mg/mlの量のマンニトール;
0.01〜9mg/ml、好ましくは1〜3mg/mlの量の塩化ナトリウム;および
0.01〜20mg/ml、好ましくは1〜3mg/mlの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース。
本発明に従って使用される点眼液は滅菌するべきであり、任意の適切な手法で滅菌することができる。1つの特定の好ましい滅菌方法は、ろ過滅菌である。本発明による点眼液は、塩化ベンザルコニウムなどの保存料を含むことができるが、これはあまり好ましくはない。キトサン−NACを含む水性点眼液は、局所投与のための任意の適切な手段によって患者の眼に投与することができる。これは、水性点眼薬溶液の形態であることが好ましい。この溶液は、開封するまでは滅菌されている使い捨て容器内に入れることができ、そのため、保存料を有する必要がなく、または開封後も滅菌されたままである多回使用容器の形態もしくは保存料を含む製剤とともに多回使用容器内に入れることができる。
キトサン−NACポリマーのチオール基は、水溶液中でジスルフィド結合を形成する傾向があり、そのためキトサン−NACの粘膜付着特性が低下する。この傾向は、水性点眼液中の酸素の存在に依存することが見出された。
無酸素の条件下、または本質的に無酸素の条件下で溶液を保存するとき、水溶液中の本発明に従って使用されるキトサン−NACの遊離チオール基をさらにいっそう安定させることが可能であることが見出された。無酸素雰囲気は、窒素雰囲気、真空雰囲気、または希ガスからなる雰囲気とすることができる。
そのため、溶液を容器に入れるときは、そのように酸素非存在下で行われるべきである。さらに、容器を本発明の水性点眼液で充填した後は、無酸素のままにするべきである。そのために、本発明はまた、保存中、酸素から遮断された水性点眼液を維持する容器の使用を検討するものである。
したがって、本発明において、好ましくは、水性点眼液を収容する本質的に無酸素の容器が使用される。「本質的に無酸素」として、1.5%以下の量の酸素を含む雰囲気が理解されるべきである。製剤の製造中および容器へ充填中の溶液中の溶存酸素濃度は、1.0mg/L未満、より好ましくは0.5mg/L未満、さらにより好ましくは0.1mg/Lの範囲である。
好ましい実施形態において、容器は、充填後に点眼液が長期間、本質的に無酸素のままであるような、酸素不浸透性材料から作られている。このような容器は、ガラスまたは内側をガラスで覆ったポリマー、金属または内側を金属で覆ったポリマーであってもよい。別の好ましい実施形態において、容器は、容器の壁を通過して酸素が溶液に侵入することを阻止するであろう酸素吸収剤をそこに含むポリマーから作られている。このような酸素吸収材としては、鉄塩、亜硫酸塩、アスコルビン酸、不飽和脂肪酸塩、金属ポリアミド複合体またはパラジウム/H2系システム(palladium/H2 based system)が含まれる。例えば、WO09/32526では、実質的にその主鎖中に炭素−炭素二重結合を有する熱可塑性樹脂、遷移金属塩、および酸素障壁特性を有する酸素障壁ポリマーが混合された酸素捕捉組成物を含む、活性酸素障壁層を有する膜が開示されている。さらに、容器自体は、埋め込まれた酸素捕捉物質およびエアーレス閉塞システムを有する気密性材料から製造することができる。
好ましい実施形態において、点眼液を収容する第1の容器、および前記第1の容器を収容する第2の容器が提供される。
そのため、例えば、本発明の点眼液を保持する容器は、それ自体が気密性の小袋または袋の内側に収容される。詳細には、アルミニウム、アルミニウム積層物またはアルミニウム組成物から作られている小袋または袋は、本発明による点眼液を含む1つまたは複数の副容器(すなわち「第1の容器」)をそこに収容してよい。第2の容器、すなわち小袋または袋はまた、いくつかの標準包装で使用されるようなさらなる酸素吸収剤(例えば、PKT KH−20 Pharmakeep(登録商標)またはStabilox(登録商標)Oxygen Scavenger)を含むこともできる。小袋が真空下または不活性雰囲気下で密封される場合でさえ、副容器から残留酸素を除去するために、酸素吸収剤の添加が必要とされ得る。小袋は、1つまたは複数のいずれかの単回投与容器あるいは多回投与容器、例えば、小袋1つ当たり5個の単回投与容器を収容することができる。多回投与容器の場合、本発明による点眼液を、滅菌条件下および本質的に無酸素の条件下で貯蔵しなければならない。
室温で少なくとも12カ月保存した後で、好ましくは本発明に従って使用される容器内に収容されているキトサン−NACの遊離チオール基の含量は、好ましくは80μmol/ポリマー1g〜250μmol/ポリマー1g、好ましくは105μmol/ポリマー1g〜250μmol/ポリマー1gである。これは、遊離チオール基がキトサン−NAC上に残り、しかも結果として生じる製剤は、長期間にわたり安定であることを意味する。この期間は、好ましくは少なくとも約12カ月、より好ましくは少なくとも18カ月、さらにより好ましくは少なくとも約24カ月である。この長時間安定性の好ましさは、許容可能なパラメータから外れて、より不安定な製品になる恐れがある、長期保存時間ならびに商用配送およびサプライチェーンの遅延を、いくつかの製品が有するようになるという事実に起因する。
さらに好ましくは、少なくとも12カ月、より好ましくは少なくとも18カ月保存された後の、容器内に収容されているキトサン−NAC中の架橋チオール基の量は、その中の全チオール基の30%以下、好ましくは25%以下、最も好ましくは20%以下である。上述のとおり、最小限度の架橋チオール基のみを有するキトサン−NACが溶液の製造に使用される場合に、溶液中の遊離チオール基の安定性はとりわけ優れている。
1つまたは複数の第1の容器、例を挙げるとLDPEから作られる使い捨て容器を収容する第2の容器、例を挙げると気密性小袋がある上述の実施形態において、第1の容器を開封してから少なくとも30日後の、溶液中の遊離チオール基の含量は、本発明によって定義されるような範囲内で残存することが好ましい。例を挙げると5つの容器を必要とする治療時間は5日であり、そのため、この安定期間は十分すぎるほどである。
上述のとおり、とりわけ最小限度の架橋チオール基のみを有するキトサン−NACが、本発明の点眼液の製造に使用される場合、酸素障壁をもたらす第2の容器を開封した後でさえ、遊離チオール基は安定なままであることが見出された。すなわち、第2の容器を開封してから30日後での架橋チオール基の増加は、開封前の溶液中に最初に存在するチオール基の量の15%未満であることが見出された。
本発明はまた、ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および/または症状を治療する方法であって、上記で定義されたようなN−(N−アセチルシステイニル−)キトサンを含む水性点眼液を睡眠前に適用する、方法に関する。
本発明は主にヒト対象の治療に関するものであるが、イヌおよびネコなどの他の哺乳動物対象の治療に獣医用途で使用することもできる。
本発明は、下記の実施例によってさらに示され、その実施例は、本発明を、本明細書に記述される特定の手順に限定すると解釈するべきではない。
実施例1:慢性的なかつ重篤なドライアイ症候群を呈する患者における症例研究
シェーングレン症候群および進行性緑内障と診断された女性患者に、別に処方された4種類の眼療法(それぞれ、チモロールを含む点眼薬およびピロカルピンを含む点眼薬、ヒプロメロースおよびカルボマーを含む眼潤滑剤)に加えて、0.1%w/wキトサン−NAC(210μMol遊離チオール基/ポリマー1gの修飾度を有する)、ポリエチレングリコール40、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびマンニトールをホウ酸緩衝液中に含むpH6.3の水性点眼液を、1日1回、朝に7日間適用した。7日後、重篤な眼の灼熱感および疼痛のために、患者は適用を中止した。
シェーングレン症候群および進行性緑内障と診断された女性患者に、別に処方された4種類の眼療法(それぞれ、チモロールを含む点眼薬およびピロカルピンを含む点眼薬、ヒプロメロースおよびカルボマーを含む眼潤滑剤)に加えて、0.1%w/wキトサン−NAC(210μMol遊離チオール基/ポリマー1gの修飾度を有する)、ポリエチレングリコール40、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびマンニトールをホウ酸緩衝液中に含むpH6.3の水性点眼液を、1日1回、朝に7日間適用した。7日後、重篤な眼の灼熱感および疼痛のために、患者は適用を中止した。
シェーングレン症候群、リウマチ、および多発性神経障害と診断された第2の女性患者に、他の眼療法(シクロスポリンを含む点眼薬を1日2回、トレハロースおよびヒアルロン酸ナトリウムを含む眼潤滑剤を必要に応じて複数回)に加えて、同じ水性点眼液を、1日1回、朝に14日間適用した。患者から、眼が焼けるようなかつ刺すような感覚が報告され、治療の中止が希望された。
その後、当該水性点眼液を1日1回、睡眠前に適用するように患者らに助言した。28日以内に、ドライアイ徴候(角膜染色)および症状が両方の患者で改善された。最良矯正視力(BCVA)が増加しかつ安定化した。さらに、両方の患者から、追加の潤滑剤を使用する頻度が減少したことが報告された。
Claims (9)
- 担体溶液中に、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む滅菌水性点眼液であって、N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンの遊離チオール基の含量が80μmol/ポリマー1g〜280μmol/ポリマー1gであり、前記滅菌水性点眼液がドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および/または症状の予防または治療における特定の使用のためものであり、前記溶液が睡眠前に適用される、滅菌水性点眼液。
- 前記溶液が、睡眠前に1日当たり1回適用される、請求項1に記載の使用のための点眼液。
- 前記ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および/または症状が慢性ドライアイ症候群と関連する、請求項1または2に記載の使用のための点眼液。
- 前記溶液中のN−(N−アセチルシステイニル−)キトサンまたは前記その薬学的に許容可能な塩の濃度が、0.05〜0.3%(w/w)、好ましくは0.05〜0.2%(w/w)、より好ましくは0.08〜0.16%(w/w)である、請求項1から3のいずれかに記載の使用のための点眼液。
- 前記薬学的に許容可能な塩が、酢酸、クエン酸、ギ酸、および酒石酸などの有機酸の塩、ならびにHClおよびH2SO4などの鉱酸の塩からなる群から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の使用のための点眼液。
- N−(N−アセチルシステイニル−)キトサンの遊離チオール基の含量が、105μmol/ポリマー1g〜250μmol/ポリマー1g、好ましくは110μmol/ポリマー1g〜250μmol/ポリマー1g、最も好ましくは140〜250μmol/ポリマー1gである、請求項1から5のいずれかに記載の使用のための点眼液。
- N−(N−アセチルシステイニル−)キトサン中の架橋チオール基の量が、その中の全チオール基の30%以下、好ましくは25%以下、最も好ましくは15%以下である、請求項1から6のいずれかに記載の使用のための点眼液。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載のN−(N−アセチルシステイニル−)キトサンを含む滅菌水性点眼液が、睡眠前に眼に適用される、ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および/または症状を治療する方法。
- 前記溶液が、睡眠前に1日当たり1回適用される、請求項8に記載の方法。
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