RU2782456C2 - Офтальмологический препарат - Google Patents
Офтальмологический препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2782456C2 RU2782456C2 RU2019122292A RU2019122292A RU2782456C2 RU 2782456 C2 RU2782456 C2 RU 2782456C2 RU 2019122292 A RU2019122292 A RU 2019122292A RU 2019122292 A RU2019122292 A RU 2019122292A RU 2782456 C2 RU2782456 C2 RU 2782456C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ophthalmic
- ophthalmic preparation
- hyaluronic acid
- range
- preparation according
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 62
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 45
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 claims abstract description 44
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229920003170 water-soluble synthetic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229940099552 Hyaluronan Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- -1 palmitoyl hyaluronan Chemical compound 0.000 claims description 19
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 claims description 7
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 47
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 40
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N Hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 8
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 8
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- ZVXNYZWXUADSRV-UHFFFAOYSA-N N-octyl-1-[10-(4-octyliminopyridin-1-yl)decyl]pyridin-4-imine Chemical compound C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 ZVXNYZWXUADSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001774 OCTENIDINE Drugs 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 3
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 3
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 3
- SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N Octenidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039227 DIAGNOSTIC AGENTS Drugs 0.000 description 2
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940074730 OPHTHAMOLOGIC DIAGNOSTIC AGENTS Drugs 0.000 description 2
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 2
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-WENCSYSZSA-N gamma-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-WENCSYSZSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 125000005641 methacryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N (1S,3R,4E,6E,8E,10E,14E,16E,18S,19R,20R,21S,25R,27R,29R,32R,33R,35S,37S,38R)-3-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,29,32,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10,14, Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (R)-3,4-Dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2H-1-benzopyran-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical group O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 229940023040 Acyclovir Drugs 0.000 description 1
- 210000001742 Aqueous Humor Anatomy 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N Bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N Brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N CHEMBL1615438 Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000795 Conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002744 Extracellular Matrix Anatomy 0.000 description 1
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 210000002288 Golgi Apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 229940029339 Inulin Drugs 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N Inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N Ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N Latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N Levofloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002751 Lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001699 Ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 102100008054 TUBB3 Human genes 0.000 description 1
- 101710025594 TUBB3 Proteins 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N Terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 229960001295 Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N Travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 235000001484 Trigonella foenum graecum Nutrition 0.000 description 1
- 240000005216 Trigonella foenum-graecum Species 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBFNNNWANBMTI-UHFFFAOYSA-M [4-[[4-(diethylamino)phenyl]-phenylmethylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]-diethylazanium;hydrogen sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 NNBFNNNWANBMTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N acyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229940064063 alpha tocotrienol Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic Effects 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229960001506 brilliant green Drugs 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-LYECRFASSA-N delta-Tocotrienol Natural products Oc1cc(C)c2O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CCc2c1 ODADKLYLWWCHNB-LYECRFASSA-N 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010041 electrostatic spinning Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006195 ophthalmic dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940005931 ophthalmologic Fluoroquinolone antiinfectives Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal Effects 0.000 description 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001150 spermicidal Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940041075 systemic Fluoroquinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 231100000901 systemic toxic effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 1
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003610 tocomonoenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienols Natural products 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- IVNXPOCZLRVUIH-VHFRWLAGSA-N δ-tocomonoenol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@@H](CCC[C@H](C)CCC=C(C)C)C)(C)CCC2=C1 IVNXPOCZLRVUIH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019144 δ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011729 δ-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N δ-tocotrienol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения или предупреждения офтальмологических состояний. Описан офтальмологический препарат, главным образом для лечения и предупреждения офтальмологических заболеваний и нарушений. Офтальмологический препарат находится в виде твёрдого волокнистого носителя, который содержит водорастворимые нановолокна, содержащие гиалуроновую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль, и/или по меньшей мере одно производное гиалуроновой кислоты общей формулы (I), где R+ обозначает H+ или фармацевтически приемлемую соль, R1 представляет собой H или –C(=O)CxHy, где x обозначает целое число в диапазоне от 3 до 21 и y обозначает целое число в диапазоне от 7 до 43 и CxHy обозначает линейную или разветвлённую насыщенную или ненасыщенную цепь C3-C21, причём одна или более групп R1-C(=O)CxHy находятся по меньшей мере в одном повторяющемся звене и n находится в диапазоне от 12 до 4000. При этом по меньшей мере один водорастворимый синтетический полимер выбран из группы, включающей полиэтиленоксид или поливиниловый спирт. По меньшей мере один активный агент содержится во всём объёме нановолокон. Также, представлено применение указанного офтальмологического препарата для лечения или предупреждения офтальмологических состояний, таких как глаукома, синдром сухого глаза, дегенерация жёлтого пятна, инфекция, воспаление или аллергия. Использование группы изобретений обеспечивает новый офтальмологический препарат, обладающий быстрой растворимостью после контакта с глазом. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр., 9 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к офтальмологическому препарату в виде твердого волокнистого носителя, включающего водорастворимые нановолокна, содержащие гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и/или по меньшей мере одно ее производное, включающего также водорастворимый синтетический полимер и активный агент.
Уровень техники
В области фармацевтического применения использование лекарственных агентов в специфических местах и с помощью специфических способов является существенным для получения желательного эффекта. Крайне важным является также режим дозирования, который обеспечивает введение правильной дозы лекарственных агентов. Из-за анатомической и физиологической уникальности глаза распределение лекарств для лечения заболеваний органов зрения длительное время вызывало затруднения.
В действительности, в настоящее время все офтальмологические лекарства получают в виде глазных капель несмотря на то, что невозможно обеспечить достаточную продолжительность действия терапевтического агента на роговицу. Более того, на абсорбцию и действие терапевтического агента влияют многие другие факторы, такие как кровообращение в конъюнктиве, его очищение лимфой и, прежде всего, разбавление лекарства слезами и связывание лекарства с белками, содержащимися в слезах. Вследствие вышеуказанных рискованных ситуаций все еще существует необходимость в альтернативной форме введения офтальмологических препаратов, которая способствует преодолению по меньшей мере некоторых из недостатков обычно применяемых форм (Nagarsenker, М., et al. (1999). "Preparation and evaluation of liposomal formulations of tropicamide for ocular delivery." International Journal of Pharmaceutics 190(1): 63-71). Глазные капли составляют около 90% лекарственных форм для офтальмологического применения по нескольким причинам, которыми являются стоимость, хорошая переносимость пациентами и простота приготовления (Le Bourlais, С, et al. (1998). "Ophthalmic drug delivery systems - recent advances." Progress in retinal and eye research 17(1): 33-58). Несмотря на все эти преимущества глазные капли являются очень неэффективными средствами, ввиду того, что только 5% лекарства проникает через роговую оболочку глаза (Lang, J.С. (1995). "Ocular drug delivery conventional ocular formulations." Advanced Drug Delivery Reviews 16(1): 39-43).
После введения лекарства в виде раствора лекарство разбавляется слезами. Время контактирования с глазом является небольшим (1-2 минуты), так как глаз продуцирует 0.5-2.2 мкл слезной жидкости в минуту. Более того, частота моргания (12 раз в минуту) увеличивает клиренс слезной жидкости и тем самым увеличивает выведения глазных капель (лекарства) из сайта введения (Ahmed and Patton 1987, "Disposition of timolol and inulin in the rabbit eye following corneal versus non-corneal absorption." International Journal of Pharmaceutics 38(1-3): 9-21). Такое удаление лекарства компенсируется путем увеличения его дозы. Вследствие этого глаз подвергается риску воздействия непредсказуемо высокой дозы лекарства, но в некоторых случаях лекарство совсем не абсорбируется. В то же время при этом труднее определить величину интервала между отдельными введениями лекарства.
Эти данные свидетельствуют о том, что все еще существует необходимость в улучшении свойств и схемы введения лекарственных агентов для офтальмологического применения, несмотря на тот факт, что глазные капли составляют до 90% лекарственных форм. Идеальная система дозирования лекарства в глаз не должна раздражать глаз, не должна вызывать затуманивания зрения или некоторых других видов раздражения, или жжения и, более того, в идеальном случае должна применяться максимум 2 раза в день (Van Ooteghem, М. (1995). ophtalmiques, Technique & Documentation-Lavoisier).
Полимерные гели, которые улучшают реакцию глаза и снижают развитие побочных эффектов, таких как системная реакция на введенное топически глазное лекарство, являются одним из таких решений. Гели обеспечивают более продолжительное контактирование лекарства с тканью, пролонгируют период абсорбции лекарства и снижают частоту дозирования (Le Bourlais, Acar et al. 1998).
Благодаря своему регенерирующему и увлажняющему действию гиалуроновая кислота давно применяется в офтальмологии. Глазные хирурги делают инъекции гиалуроновой кислоты в глаз так, чтобы обеспечить сохранение формы глазного яблока во время операции (Rah, М.J. (2011). "A review of hyaluronan and its ophthalmic applications." Optometry-Journal of the American Optometric Association 82(1): 38-43). Гиалуроновая кислота является также частью некоторых растворов для глазных линз и глазных капель, которые проявляют явно выраженное увлажняющее, успокаивающее, регенерирующее и защитное действие (Hyal-Drop®, Hylo-gel®, Hylo-care®).
Другими вариантами, которые изучались и применялись многими группами исследователей, являются контактные линзы, содержащие лекарство внутри или в виде липосом, наноматериалов и т.д. Существует несколько способов введения лекарств в контактные линзы. Основным и самым простым методом является пропитка, когда линза погружается в раствор лекарства и затем вводится в глаз (Hehl, Beck et al. "Improved penetration of aminoglycosides and fluoroquinolones into the aqueous humour of patients by means of Acuvue contact lenses." European journal of clinical pharmacology 55(4): 317-323). Однако этот подход вызывает проблемы с дозированием, поскольку содержание лекарства в линзе регулируется только частично, а также ограничено. Самые новые разработки имеют дело с лекарством в виде наноматериалов (инкапсулированное лекарство), которые встроены в линзы. Такой наноматериал получается из материала, из которого лекарство может диффундировать и затем мигрировать из линзы по направлению к глазной ткани (см. ЕР 15324202). Размер частиц с содержанием лекарства 1-5% не превышает 50 нм. Тем не менее, введение линз в глаз затруднено, может привести к раздражению глаз, неприятным ощущениям, таким как покалывание и жжение в глазу. Возрастает также риск инфицирования глаз.
В последние десятилетия в центре внимания были контактные линзы, изготовленные из нановолокон/волокон или содержащие нановолокнистую или волокнистую сетку. Оказывается, что нановолокна, благодаря своим свойствам, являются подходящим материалом для нацеленного распределения лекарства и регулируемого высвобождения (Valmikinathan, С.М., et al. (2009). "Polycaprolactone and Bovine Serum Albumin Based Nanofibers for Controlled Release of Nerve Growth Factor." Biomacromolecules 10(5): 1084-1089) и для образования скаффолдов как носителей клеток (Kim, K., et al. "Control of degradation rate and hydrophilicity in electrospun non-woven poly(D,L-lactide) nanofiber scaffolds for biomedical applications." Biomaterials 24(27): 4977-4985, 2003) с регулируемой гидрофобностью материала. Комбинация нановолокон и контактной линзы представляет лучшее и более простое средство для введения лекарства, при этом слой из нановолокон получают из синтетических полимеров, содержащих лекарство, и лекарство вводится только после получения нановолокон. Затем из слоя нановолокон получают микрочастицы и вводят их в линзы. Другая возможность состоит в непосредственном применении нановолокнистого слоя без необходимости изготовления линз. Похожий подход описан в заявке WO 2010/120489, где носитель лекарства получают в виде нановолокнистого слоя из синтетического нерастворимого полимера, при этом лекарство вводится в нановолокна путем погружения их в раствор лекарства. Из полимера в нановолокнистом слое затем получают сетку и этот слой покрывают другим слоем синтетического нерастворимого полимера, из которого опять получают сетку. Этот слой затем образует защитный слой для нановолокон и замедляет высвобождение лекарства. Тем не менее, ввиду того, что он не относится к водорастворимым материалам, может возникнуть неприятное раздражение в глазу, а также затуманивание зрения. Более того, остатки поверхностно-активных веществ, агентов, образующих сетку, использованных для получения слоя, могут остаться в глазу.
Заявка США на патент №2011/0229551 относится к нановолокнам в качестве непосредственного носителя для лекарств, который вводится в физиологические жидкости, причем физиологическая жидкость представляет собой кровь или другие жидкости в организме. В этом случае носитель выполнен из нановолокон биоразлагаемых синтетических полимеров, таких как PLGA (сополимер молочной и гликолевой кислот) и PLLA (поли-L-молочная кислота), которые, однако, не являются растворимыми в воде, и поэтому время их разложения пролонгируется. В случае введения в глаз носитель характеризуется большей жизнеспособностью - до нескольких месяцев, если этот материал не удаляется. Другие нановолокнистые носители для регулируемого высвобождения получают из мукоадгезивных полимеров, таких как поливиниловый спирт, альгинат, и в случае других полимеров с добавлением других агентов, таких как пластификаторы, неорганические соли, неразлагаемые полимеры и лекарства (Shivani, et al. (2014) IN 201400204I1. Topical nano-fibrous ocular implants). В другой заявке WO 2013/171764 описан продукт для офтальмологического применения, который содержит так называемое греческое сено, которое образует основу этого препарата. Затем в этот препарат добавляют другие агенты, такие как поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, пластификаторы и прежде всего наполнители (см. заявку WO 2013171764). Добавление пластификаторов, поверхностно-активных веществ и других агентов, которые не входят в состав организма, является нагрузкой для организма и может вызвать раздражение или аллергическую реакцию.
Нановолокна из поливинилового спирта, полиэтиленоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы, и в некоторых случаях из их смеси, также использовали в качестве носителей с добавлением лекарств, что описано в заявке США на патент №2013/136784. Недостатком является использование гидроксипропилметилцеллюлозы, которая по существу действует как наполнитель в противоположность используемой нами гиалуроновой кислоте, которая действует также как увлажнитель и подходит для применения для глаз. Помимо этого, целью этой заявки является получение нановолокнистого слоя, который по существу служит как предшественник для получения тампона, содержащего лекарство. В противоположность другим агентам, предназначенным для применения в офтальмологии, этот препарат в основном определяется как вагинальный тампон со спермицидным действием.
Раскрытие изобретения
Целью настоящего изобретения является создание офтальмологического препарата, который преодолевает указанные выше недостатки и обеспечивает применение с точным дозированием активного агента, чье применение будет очень простым, и высвобождение лекарства будет происходить только один раз и только при его растворении в процессе контактирования с глазом, что обеспечит высвобождение надлежащего количества одного или более активных агентов.
Такие предпосылки выполняются офтальмологическим препаратом, содержащим гиалуроновую кислоту, характеризующимся тем, что он находится в виде твердого волокнистого носителя, который включает водорастворимые нановолокна, содержащие гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, выбранную из группы солей, содержащих Na+, K+, Mg2+ или Са2+, предпочтительно Na+,
и/или по меньшей мере одно производное гиалуроновой кислоты общей формулы I,
где R+ обозначает Н+ или фармацевтически приемлемую соль, выбранную из группы, включающей Na+, K+, Mg2+ или Са2+, предпочтительно Na+,
R1 обозначает Н или -С(=O)CxHy или фуранил, где х обозначает целое число в интервале от 3 до 21 и y обозначает целое число в интервале от 7 до 43, и CxHy обозначает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную цепь С3-С21, при этом по меньшей мере в одном повторяющемся звене находится одна или более группа R1-С(=O)CxHy или фуранил и n находится в интервале от 12 до 4000;
и также по меньшей мере один водорастворимый синтетический полимер, выбранный из группы, содержащей полиэтиленоксид или поливиниловый спирт;
и по меньшей мере один активный агент, предпочтительно один офтальмологический активный агент.
Молекулярная масса гиалуронана или его производного находится в пределах от 10000 до 300000 г/моль, предпочтительно от 15000 до 150000 г/моль, более предпочтительно от 40000 до 115000 г/моль. Степень замещения производных гиалуронана находится в пределах от 75%, предпочтительно от 2.5 to 66%.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения производное гиалуроновой кислоты выбрано из группы, содержащей пальмитоил гиалуронан, капроил гиалуронан, олеил гиалуронан, бутаноил гиалуронан, линолеоил гиалуронан, лаурил гиалуронан или фуранил гиалуронан.
Кроме того, активный агент выбран из группы, содержащей противоаллергические средства, антибиотики, противогрибковые, противоопухолевые, противовоспалительные, противовирусные, антиглаукомные средства, антисептические или диагностические агенты. Примеры офтальмологически активных агентов включают, без ограничения, тетризолин, левокабастин, гентамицин, офлоксацин, неомицин, клотримазол, тербинафин, нистатин, доксорубицин, преднизолон, дексаметазон, диклофенак, кеторолак, ацикловир, латанопрост, дорзоламид, биматопрост, тафлупрост, травопрост, бринзоламид, карбетопендициний, йодид калия, октенидин.
Если активный агент, предпочтительно офтальмологически активный агент является гидрофобным, он содержится в нановолокнах в виде мицелл.
Содержание активного агента, предпочтительно офтальмологически активного агента, составляет от 0.01 до 50 вес.%, предпочтительно от 0.1 до 50 вес.% в расчете на сухую массу нановолокон, содержащихся в офтальмологическом препарате согласно настоящему изобретению.
Содержание гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и/или ее производного согласно общей формуле I находится в пределах от 5 до 90 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 50 до 80 вес.% в расчете на сухую массу нановолокон, содержащихся в офтальмологическом препарате согласно настоящему изобретению. Массовое соотношение в смеси гиалуроновой кислоты или ее соли и производного гиалуроновой кислоты равняется от 1/9 до 9/1, предпочтительно от 3/7 до 7/3.
Содержание синтетического полимера или их смеси находится в пределах от 10 до 90 вес.%, предпочтительно от 20 до 50 вес.% в расчете на сухую массу нановолокон, содержащихся в офтальмологическом препарате согласно настоящему изобретению. Массовое соотношение полиэтиленоксида и поливинилового спирта в смеси находится в пределах от 19/1 до 3/17.
Нановолокна, содержащиеся в офтальмологическом препарате согласно настоящему изобретению, имеют диаметр в пределах от 50 до 1000 нм, предпочтительно от 50 до 500 нм, более предпочтительно от 50 до 200 нм.
Офтальмологический препарат согласно настоящему изобретению находится в виде слоя, его поверхностная плотность находится в пределах от 1 до 100 г/м2, предпочтительно от 1 до 20 г/м2, более предпочтительно от 3 до 17 г/м2.
Офтальмологический препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно снабжено держателем для манипуляций во время введения его в глаз.
Офтальмологический препарат согласно настоящему изобретению подходит для применения при лечении или профилактике офтальмологических состояний, предпочтительно офтальмологических заболеваний и нарушений, выбранных из группы, включающей глаукому, синдром сухого глаза, макулярную дегенерацию, инфекцию, воспаление или аллергию.
Осуществление изобретения
Гиалуронан представляет собой уникальное несульфированное соединение среди гликозаминогликанов. Он является уникальным, поскольку он образуется в плазматической мембране вместо аппарата Гольджи, и его молекулярная масса может достигать миллионов Да. Гиалуронан, как один из основных компонентов внеклеточной матрицы, вносит существенный вклад в клеточную пролиферацию и миграцию. Гиалуроновая кислота является собственной кислотой организма, и она действует в препарате согласно настоящему изобретению, частности как увлажнитель.
Настоящее изобретение основано на длительном исследовании того факта, что лекарственное средство для глаз может быть легко введено без риска его разбрызгивания или передозировки благодаря введению твердой формы, конкретно в виде твердого волокнистого носителя, без необходимости использования жидкой формы. Эти нановолокна при контактировании с водным окружением, таким как слезная жидкость, очень быстро растворяются и высвобождают активные агенты, которые были включены в твердый волокнистый носитель в процессе его получения. Применение этого твердого волокнистого носителя, который обычно находится в форме полоски, является очень простым и благодаря очень быстрому растворению нановолокнистого носителя неожиданно является также комфортным. Таким образом, эти свойства делают данный твердый волокнистый носитель идеальным для доставки конкретных доз указанных активных агентов в глаз. Поскольку твердый волокнистый носитель растворяется только в случае его контактирования с влажной средой глаза, не происходит предварительного высвобождения активных агентов, предпочтительно терапевтических агентов, и обеспечивается надлежащая доза.
Как было описано выше, настоящее изобретение относится к первому офтальмологическому препарату для лечения офтальмологических заболеваний и нарушений, при этом этот препарат включает твердый носитель в виде растворимых в воде нановолокон, соответственно волокнистого слоя, который сдержит по меньшей мере один активный агент. Этот твердый волокнистый носитель растворяется при контактировании с глазом.
Твердый волокнистый носитель представляет собой фармацевтически приемлемую композицию, которая доставляет активный агент к месту лечения.
В рамках настоящего изобретения носитель представляет собой твердую композицию при обычном давлении и температуре (20°С, 101.3 кПа), которая содержит водорастворимые нановолокна в виде волокнистого слоя. Этот волокнистый слой растворяется в воде и таким образом он легко растворяется в водной среде. Нановолокна предпочтительно растворяются сразу же при их контактировании с водной средой, предпочтительно со слезной жидкостью.
Волокнистый слой представляет собой структуру, выполненную из отдельных нановолокон, расположенных в случайном или ориентированном направлении. Волокнистые слои выполнены с помощью одного из методов, известного под названиями электроспиннинг или электрораздув, необязательно экструзия с раздувом. Способы получения нановолокон опубликованы в многочисленных публикациях (Ramakrishna, S., et al. (2005). An introduction to electrospinning and nanofibers, World Scientific), при этом материалы не ограничены их растворимостью или биоразложением.
Согласно данному изобретению преимущество офтальмологического препарата в виде твердого волокнистого носителя заключается в маленьком диаметре нановолокон, большой удельной поверхности и огромном количестве небольших пор между волокнами. Эти свойства приводят к увеличению реакционной способности нановолокон и тем самым к быстрому высвобождению и уменьшению путей диффузии введенных лекарственных агентов. Твердый волокнистый носитель офтальмологического препарата по изобретению получают из смеси гиалуронана и по меньшей мере одного водорастворимого синтетического полимера, например, полиэтиленоксида или поливинилового спирта. Эти свойства обеспечивают быструю дезинтеграцию твердого волокнистого носителя. Для достижения желательных параметров кинетики растворения при контактировании с незначительным количеством жидкости, например, при контактировании с влажной поверхностью роговой оболочки глаза, нановолокна имеют величину диаметра в пределах, которые были указаны выше. Величина удельной поверхности волокнистых слоев согласно изобретению находится в пределах от 1 до 100 г/м2, в то же время предпочтительно в пределах от 1 до 20 г/м2, более предпочтительно в пределах от 3 до 17 г/м2. Согласно предпочтительным вариантам настоящего изобретения профиль высвобождения активного соединения можно регулировать путем изменения структуры волокнистого слоя (а именно, диаметра волокна). На величину диаметра нановолокна можно влиять, используя производные НА или их смеси с нативной НА, использование производного также определяет скорость растворения и возможную гидрофобность слоя. В случае фуранильного производного НА важную роль играет время образования сетки. Для образования из него сетки используют УФ облучение. Предпочтительно время облучения составляет около 10 минут.
Хотя твердый волокнистый носитель может быть приготовлен в виде различных форм и с разными размерами, меняющимися в соответствии с конкретным применением, его типичная форма представляет собой полоску, размер которой подходит для применения для глаз. Такая полоска имеет приблизительно прямоугольную форму со следующими размерами - длина от 5 до 100 мм, предпочтительно от 10 до 60 мм, ширина от 1 до 20 мм, предпочтительно от 1 до 10 мм, и толщина волокнистого слоя составляет от 0.010 до 2 мм, предпочтительно от 0.01 до 1 мм. Лекарственный агент остается в твердом волокнистом носителе до тех пор, пока он не растворится при контактировании с водным раствором, например, со слезной жидкостью глаза.
Твердый носитель, включающий водорастворимые нановолокна в виде волокнистого слоя, имеет преимущество в том, что он растворяется очень быстро, чаще всего в течение нескольких секунд, и, следовательно, этот вариант настоящего изобретения является очень эффективным и уникальным. Возможное неприятное чувство во время применения средства прекращается очень быстро. Первоначальное ощущение, однако, обнадеживает пациента надлежащим образом применять офтальмологический препарат. Более того, преимущество офтальмологического препарата заключается в том, что он предоставляет четкую обратную информацию о том, был ли нанесен терапевтический агент на глаз или не был. Если он был применен, волокнистый носитель растворяется. Например, если пациент, страдающий тремором, не попадает в глаз во время введения, твердый волокнистый носитель остается в твердом виде и тем самым в определенной форме, и пациент может повторить его введение. Таким образом конкретная и очень четко определенная доза лекарственного агента может быть доставлена в глаз.
Твердый волокнистый носитель согласно разным вариантам препарата по данному изобретению содержит водорастворимые нановолокна с содержанием нативной гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и/или по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого производного гиалуроновой кислоты и также содержит синтетический полимер и активный агент. Сложные эфиры гиалуронана и С4-С22 жирных кислот и фуранильное производное гиалуроновой кислоты относятся к применяемым производным гиалуроновой кислоты, предпочтительно к пальмитоил гиалуронану, капроил гиалуронану, лаурил гиалуронану, олеил гиалуронану, бутаноил гиалуронану, линолеоил гиалуронану и их фармацевтически приемлемым солям щелочных металлов, предпочтительно натриевым солям.
Эти производные особенно предпочтительны при получении твердых волокнистых носителей для биологически активных агентов. Растворимость твердого носителя в виде волокнистого слоя может быть оптимизирована для данного применения с использованием подходящего вида производного гиалуроновой кислоты общей формулы I выше, а также изменением его концентрации в волокнистом носителе. Свойства и параметры нановолокон, а также волокнистых слоев можно регулировать путем надлежащего выбора гиалуроновой кислоты и/или ее производного, в ряде случаев лучше выбирать производные. Более того, выбор вида гиалуроновой кислоты может изменить профиль высвобождения лекарственного агента и при этом может быть получен лучший для данного применения материал.
Фармацевтический препарат согласно данному изобретению для применения в офтальмологии, содержащий большое количество гиалуроновой кислоты, состоит из нативной гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтически приемлемого производного гиалуроновой кислоты общей формулы I, указанной выше, и также синтетического полимера (например, полиэтиленоксида, поливинилового спирта и их смесей), причем концентрация гиалуронана находится в пределах от 5 до 90 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 50 до 80 вес.%, наиболее предпочтительно от 60 до 80 вес.%. Водорастворимый синтетический полимер для электроспиннинга представляет собой, например, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт или их смеси, которые добавляют во время получения волокнистого слоя. Количество растворимого в воде синтетического полимера в нановолокнах составляет от 10 до 95 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 10 до 50 вес.%, наиболее предпочтительно от 20 до 40 вес.%. Производное гиалуроновой кислоты может полностью заменять нативный гиалуронан и при этом его концентрация находится в пределах от 5 до 90 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 50 до 80 вес.%, наиболее предпочтительно от 60 до 80 вес.% или может частично заменять гиалуронан, таким образом, что концентрация обоих соединений (гиалуроновой кислоты и ее производного) находится в пределах от 5 до 90 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 50 до 80 вес.%, наиболее предпочтительно от 60 до 80 вес.%. Количество активного агента, предпочтительно офтальмологически активного агента, может составлять от 0.01 до 50 вес.%, предпочтительно от 0.1 до 50 вес.%. Его концентрация при этом зависит от вида конкретного лекарства. Свойства и параметры волокнистых слоев можно регулировать путем правильного выбора гиалуроновой кислоты и/или ее производного, в ряде случаев лучше выбирать производные, при этом могут быть достигнуты различные скорости растворения при контактировании с водным раствором, растворимость полярных и/или гидрофобных лекарственных веществ.
В исследуемых вариантах по настоящему изобретению твердый волокнистый носитель растворяли в течение от 0.05 до 10 секунд, предпочтительно, от 0.1 до 1 секунды, более предпочтительно, от 0.05 до 0.5 секунд. Как следствие, благодаря такой быстрой дезинтеграции твердого волокнистого носителя офтальмологический препарат по изобретению может легко вводиться самим необученным пациентом. Применение особенно упрощается для пациентов, страдающих тремором, и/или для больных пожилого возраста, для которых введение обычных лекарственных средств, например, глазных капель, часто затруднено. "Полное растворение" твердых волокнистых носителей характеризует состояние, когда происходит дезинтеграция твердого волокнистого носителя и, как следствие, происходит также растворение водорастворимых нановолокон, в результате чего гидратируются отдельные молекулы нановолокон. В случае водорастворимых нановолокон по изобретению, содержащих гиалуроновую кислоту и/или по меньшей мере одно ее производное и приготовленные из них нановолокна, происходит дезинтеграция на отдельные цепи гиалуроновой кислоты и/или ее производных. Таким образом, полное растворение означает, что от 50% до 100% или предпочтительно от 70% до 100% и более предпочтительно от 90% до 100% водорастворимых нановолокон распадается на отдельные молекулы. Водорастворимые нановолокна гиалуронана или его производного или их смеси действительно полностью растворяются сразу же после их контактирования с водной средой, такой, например, как слезная жидкость, самое позднее не более чем через 10 секунд.
Согласно некоторым вариантам настоящего изобретения твердый волокнистый носитель в виде волокнистого слоя полностью растворяется сразу же после контактирования с водной средой, такой как слезная жидкость, т.е. время, необходимое для дезинтеграции, составляет до 10 секунд, более предпочтительно, до 1 секунды, наиболее предпочтительно, от 0.05 до 0.5 секунды.
Такие варианты настоящего изобретения являются особенно подходящими, поскольку они действительно обеспечивают возможность мгновенного наложения лекарственных агентов на глаз пациентов и это не вызывает никакой боли, раздражения или чувства дискомфорта. Другими словами, введение лекарственного агента происходит, как только пациент, получающий препарат по настоящему изобретению, моргнет. Это особенно предпочтительно, когда пациент, получающий лечение, не способен правильно ввести обычные глазные капли, например, он или она не может должным образом нажать на пузырек или страдает тремором (пациенты с недостаточной силой рук и/или с нейродегенеративным заболеванием, например, болезнью Паркинсона).
Как было указано выше, настоящее изобретение представляет собой, прежде всего, офтальмологический препарат для лечения офтальмологических заболеваний и нарушений, при этом данный препарат находится в виде волокнистого слоя, который содержит по меньшей мере один терапевтический агент, причем этот волокнистый носитель является растворимым при контактировании с глазом.
Активные агенты, предпочтительно офтальмологически активные агенты, содержатся в офтальмологическом препарате по настоящему изобретению в эффективном количестве, которое определяется как количество активного агента, достаточное для достижения желательного местного или системного эффекта и эффективности при приемлемом соотношении польза-риск.
По меньшей мере один активный агент вносится в нановолокна, соответственно, в волокнистый слой в процессе его получения. Внесение лекарства в волокнистый слой гарантируется добавлением активного агента в виде порошка (спрея) или раствора в смесь/раствор, предназначенные для приготовления твердого волокнистого носителя. В результате активный агент находится во всем объеме волокна. Содержание активного агента распределено равномерно в волокнах, следовательно, также и в волокнистом носителе. Более того, можно получать волокнистый носитель просто в одну стадию прядения волокна.
Твердые гидрофобные лекарства добавляют в мицеллярной форме, где "тело" мицеллы образовано производным гиалуронана по настоящему изобретению, а лекарство инкапсулировано внутрь мицеллы. Жидкие гидрофобные лекарства можно добавлять в их естественной форме, создающей эмульсию, которая подвергается процессу прядения. Для того, чтобы образовать мицеллы, эмульсия должна содержать по меньшей мере одно производное гиалуронана по изобретению и гидрофобный офтальмологически активный агент. Гидрофобный офтальмологически активный агент представляет собой неполярный агент, нерастворимый в воде.
Более того, преимущество офтальмологического препарата заключается в том, что он предоставляет четкую обратную информацию о том, был ли нанесен терапевтический агент на глаз или не был. Когда происходит нанесение, твердый волокнистый носитель растворяется. Например, в случае, когда пациент с тремором в процессе нанесения не попадает в глаз, твердый волокнистый носитель остается в твердом и, следовательно, в легко распознаваемом состоянии, и пациент может повторить нанесение. Таким образом, можно ввести в глаз конкретную и очень четко определенную дозу терапевтического агента. Настоящее изобретение включает твердый волокнистый носитель, содержащий одну дозу офтальмологического препарата по настоящему изобретению.
Офтальмологический препарат по настоящему изобретению может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы, содержащей антиоксиданты, витамины или неорганические соли.
Эксципиентами могут являться вещества, твердые в своей стандартной форме и при комнатной температуре, например, антиоксиданты, витамины и неорганические соли или их комбинации. Среди этих неорганических солей хлорид калия, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид магния, однако, применение не ограничивается только этими неорганическими солями. Антиоксидантами могут являться токоферол, токотриенол, токомоноенол или гамма-токоферол (MDT) в ограниченном количестве (до 5%). Антиоксиданты могут быть выбраны из группы, содержащей альфа-, бета-, гамма-, дельта - токоферол, альфа-, бета-, гамма-, дельта - токотриенол, альфа-, бета-, гамма-, дельта-токомоноенол, альфа-, бета-, гамма-, дельта - MDT и их смеси.
рН офтальмологического препарата по изобретению при растворении может достигать в пределах от 6 до 8, предпочтительно, около 7.
Офтальмологический препарат по изобретению не содержит никаких консервантов. Вследствие этого можно избежать возможного раздражения, которое могли бы вызвать некоторые консерванты. Долгосрочная стабильность препарата гарантируется самим твердым волокнистым носителем, способ получения которого позволяет обойтись без консервантов. Офтальмологический препарат предпочтительно упаковывают в стерильные пакеты или блистеры. Стерилизацию осуществляют, используя этиленоксид (ЕТО) или гамма-облучение.
Для того чтобы проще было осуществлять манипуляции, офтальмологический препарат по изобретению можно закрепить в держателе, который приспособлен для нанесения офтальмологического препарата в глаз. Офтальмологический препарат, предпочтительно, в виде полоски, закрепляют в держателе обычными методами. Офтальмологический препарат вставляют в держатель таким образом, что часть полоски, содержащей нужное количество лекарства, остается свободной (Фиг. 1). Это особенно предпочтительно для пациентов с тремором и/или для немолодых пациентов. Далее, это также позволяет готовить настолько малую порцию препарата, что чувство дискомфорта во время нанесения также становится минимальным, как и время растворения твердого волокнистого носителя.
Настоящее изобретение включает офтальмологический препарат, причем далее некоторые варианты подробно останавливаются на лечении и предупреждении офтальмологических состояний, таких как офтальмологические заболевания и нарушения. Некоторые предпочтительные варианты офтальмологического препарата по настоящему изобретению можно применять в области офтальмологических заболеваний и нарушений, например, глаукомы, синдрома сухого глаза, дегенерации желтого пятна, инфекции, воспаления и аллергии.
Определение терминов
Все вес.% даются в расчете на сухую массу нановолокон.
Термин "офтальмологический препарат" относится к препарату, приготовленному таким способом, чтобы он подходил для введения людям, например, способ получения удовлетворяет требованиям правил надлежащей производственной практики (GMP). Препарат находится в твердом виде и может иметь форму полоски. Обычно препарат получают из твердого волокнистого носителя, содержащего нановолокна, в которых содержится НА или ее фармацевтически приемлемые соли и/или по меньшей мере одно из производных НА общей формулы I, приведенной выше и ниже, препарат содержит водорастворимый синтетический полимер и по меньшей мере один активный агент, и также он может содержать дополнительные эксципиенты.
Термин "растворенный" означает результат процесса дезинтеграции твердого волокнистого носителя в растворителе до такой степени, что он более не фиксируется пациентом, которому он был введен, или что пациент его не чувствует. Этот процесс включает отделение и/или растворение водорастворимого волокнистого слоя таким образом, что его структурная целостность (внутренняя структура) разрушается и он больше не воспринимается пациентом как (твердый) чужеродный предмет.
Термины "гиалуронан", "гиалуроновая кислота" и "НА" являются синонимами и относятся к анионному, не в виде сульфата, гликозаминогликану, распределенному прежде всего в соединительной, эпителиальной и нервной ткани.
Термин "активный агент" в данном контексте относится к агенту, который следует ввести, агенту, способному обеспечить достижение желаемого эффекта или заданного действия. Такой агент включает, без ограничения, офтальмологически активный агент, т.е. терапевтический агент, но также диагностические агенты и их смеси. Желаемый эффект или заданное действие может включать, без ограничения, профилактическое действие на организм, предупреждение нежелательных эффектов (например, инфицирования) и облегчение течения заболевания (например, ослабления боли или инфицирования, вызванных заболеванием) и/или ослабления или полного устранения заболевания из организма). Действие может быть локальным или системным. Организмы, проходящие лечение, представляют собой организмы млекопитающих, прежде всего человека.
Термин "водорастворимый синтетический полимер" означает биосовместимый водорастворимый синтетический полимер, который можно подвергать независимому электроспиннингу (электростатическому прядению, электропрядению). Он является фармакологически приемлемым и не вызывает никакого нежелательного локального или системного токсического действия.
Термин "офтальмологическое состояние" относится к патологическому состоянию глаза, глазному заболеванию или нарушению от чувства дискомфорта, фиксируемого пациентом при отсутствии заболевания, до серьезного неизлечимого заболевания глаз, включающего прилегающие ткани, жидкости и глазные мышцы, когда заболевание определяется как состояние, вызывающее боль, дисфункцию, страдание, социально значимые проблемы у пораженного болезнью человека или аналогичные проблемы у тех, кто находится в контакте с указанным человеком, включая повреждения, патологии, нарушения, синдромы, инфекции и уникальные симптомы.
Краткое описание фигур
Настоящее изобретение легче понять с предоставлением подробного описания вместе с прилагаемыми рисунками.
На Фиг. 1 показан вариант, в котором место, предназначенное для крепления твердого волокнистого носителя и манипуляции, является частью этого твердого волокнистого носителя. Твердый волокнистый носитель (1), который прикреплен к держателю (2), который можно применять однократно или многократно, изображен подробно.
На Фиг. 2 схематически показано наложение твердого волокнистого носителя с использованием держателя (2) на глаз пациента, при этом он или она не должны прикасаться к глазу. После контакта со слезной жидкостью происходит полное растворение твердого волокнистого носителя и высвобождение активных агентов.
На Фиг. 3 изображен волокнистый слой гиалуроновой кислоты (молекулярная масса 81000 г/моль; 79.6 вес.%) и полиэтиленоксида (молекулярная масса 400000 г/моль; 20 вес.%), содержащий октенидин в концентрации 0.4 вес.%. Диаметр волокна 100±30 нм.
На Фиг. 4 показан волокнистый слой гиалуроновой кислоты (молекулярная масса 76000 г/моль; 58 вес.%) и полиэтиленоксида (молекулярная масса 400000 г/моль; 20 вес.%), содержащий иодид калия в концентрации 21 вес.% и 4 вес.% мононатрийфосфата дигидрата. Диаметр волокна 156±26 нм.
На Фиг. 5 показан волокнистый слой гиалуроновой кислоты (молекулярная масса 137000 г/моль; 79.83 вес.%), полиэтиленоксида (молекулярная масса 400000 г/моль; 3 вес.%) и поливинилового спирта (молекулярная масса 190000 г/моль; 17 вес.%), содержащий октенидин с концентрацией 0.17 вес.%. Диаметр волокон 102±30 нм.
На Фиг. 6 показан волокнистый слой пальмитоил НА (SS 68%; молекулярная масса 115 кДа, 79.83 вес.%) и полиэтиленоксида (молекулярная масса 400000 г/моль; 20 вес.%), содержащий октенидин в концентрации 0.17 вес.%. Диаметр волокна 513±114 нм.
На Фиг. 7 показан нановолокнистый слой метакроил НА (SS 80%; молекулярная масса 93 кДа, 73 вес.%) и поливинилового спирта (молекулярная масса 190000 г/моль; 20 вес.%), содержащий дексаметазон в концентрации 7 вес.%.
На Фиг. 8 показан нановолокнистый слой метакроил НА (SS 80%; молекулярная масса 93 кДа, 73 вес.%) и полиэтиленоксида (молекулярная масса 600000 г/моль; 20 вес.%), содержащий диклофенак в концентрации 7 вес.%.
На Фиг. 9 показан нановолокнистый слой фуранил НА (SS 4%; молекулярная масса 115000 г/моль, 79.8 вес.%) и полиэтиленоксида (молекулярная масса 600000 г/моль; 20 вес.%), содержащий дезинфицирующее средство бриллиантовый зеленый в концентрации 0.2 вес.%.
Примеры вариантов по настоящему изобретению
Пример 1
Октенидина гидрохлорид вводили в раствор для получения волокнистого слоя гиалуроновой кислоты и полиэтиленоксида (РЕО) в концентрациях 0.17, 0.4 и 0.6 вес.% в расчете на сухую массу. Октенидина гидрохлорид растворяли в этиловом спирте с тем расчетом, чтобы концентрация составляла 10 вес.%. Затем из этого исходного раствора готовили три дополнительных раствора, содержащих, по порядку, 0.17/0.4/0.6 вес.% октенидина гидрохлорида, 20 вес.% полиэтиленоксида (молекулярная масса 400000 г/моль) и, по порядку, 79.83/79.6/79.4 вес.% гиалуроновой кислоты (молекулярная масса 81000 г/моль). Раствором заполняли инжектор и осуществляли электроспиннинг на пластинчатом коллекторе при напряжении 80 кВ и расстоянии между излучателем и коллектором 20 см. Полученный в результате волокнистый слой с удельной поверхностью 3 г/м2 разрезали на полоски размерами 5×15 мм.
Пример 2
Иодид калия вводили в раствор для получения волокнистого слоя гиалуроновой кислоты и полиэтиленоксида в концентрации 21 вес.% в расчете на сухую массу, когда добавляли дополнительно 3 вес.% мононатрийфосфата дигидрата. Концентрация гиалуронана (молекулярная масса 76000 г/моль) стала 56 вес.%. Концентрация РЕО (молекулярная масса 400000 г/моль) составила 20 вес.% в расчете на сухую массу.
Раствором заполняли инжектор и осуществляли электроспиннинг на пластинчатом коллекторе при напряжении 80 кВ и расстоянии между излучателем и коллектором 20 см. Полученный в результате волокнистый слой с удельной поверхностью 3 г/м2 разрезали на полоски размерами 5×15 мм.
Пример 3
Волокнистые слои получали по способу, заявленному в Примере 1, тогда как агенты, которые применяли для получения, представлены ниже, в Таблице 1:
Claims (20)
1. Офтальмологический препарат, содержащий гиалуроновую кислоту, характеризующийся тем, что он находится в виде твёрдого волокнистого носителя, который содержит водорастворимые нановолокна, содержащие гиалуроновую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль,
и/или по меньшей мере одно производное гиалуроновой кислоты общей формулы
где R+ обозначает H+ или фармацевтически приемлемую соль,
R1 представляет собой H или –C(=O)CxHy, где x обозначает целое число в диапазоне от 3 до 21 и y обозначает целое число в диапазоне от 7 до 43 и CxHy обозначает линейную или разветвлённую насыщенную или ненасыщенную цепь C3-C21, причём одна или более групп R1-C(=O)CxHy находятся по меньшей мере в одном повторяющемся звене и n находится в диапазоне от 12 до 4000,
и по меньшей мере один водорастворимый синтетический полимер, выбранный из группы, включающей полиэтиленоксид или поливиниловый спирт,
и по меньшей мере один активный агент содержится во всём объёме нановолокон.
2. Офтальмологический препарат по п. 1, характеризующийся тем, что производное гиалуроновой кислоты выбрано из группы, включающей пальмитоил гиалуронан, капроил гиалуронан, олеил гиалуронан, бутаноил гиалуронан или линолеоил гиалуронан.
3. Офтальмологический препарат по п. 1 или 2, характеризующийся тем, что активный агент выбран из группы, включающей антиаллергенный агент, антибиотик, противогрибковый, противоопухолевый, противовоспалительный, противовирусный, антиглаукоматозный, антисептический или диагностический агент.
4. Офтальмологический препарат по п. 3, характеризующийся тем, что активный агент является гидрофобным, и он содержится в нановолокнах в виде мицелл.
5. Офтальмологический препарат по пп. 3 или 4, характеризующийся тем, что содержание активного агента составляет от 0.01 до 50 вес.%, предпочтительно от 0.1 до 50 вес.%.
6. Офтальмологический препарат по любому из пп. 1-5, характеризующийся тем, что содержание гиалуроновой кислоты и/или производного гиалуроновой кислоты или её фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 5 до 90 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 50 до 80 вес.%.
7. Офтальмологический препарат по п. 6, характеризующийся тем, что массовое соотношение гиалуроновой кислоты или её соли и производного гиалуроновой кислоты составляет от 1/9 до 9/1, предпочтительно от 3/7 до 7/3.
8. Офтальмологический препарат по любому из пп. 1-7, характеризующийся тем, что содержание синтетического полимера или их смеси составляет в диапазоне от 10 до 95 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 20 до 50 вес.%.
9. Офтальмологический препарат по п. 8, характеризующийся тем, что массовое соотношение полиэтиленоксида и поливинилового спирта составляет в диапазоне от 19/1 до 3/17.
10. Офтальмологический препарат по любому из пп. 1-9, характеризующийся тем, что нановолокна имеют диаметр в диапазоне от 50 до 1 000 нм, предпочтительно от 50 до 500 нм, более предпочтительно от 50 до 200 нм.
11. Офтальмологический препарат по любому из пп. 1-10, характеризующийся тем, что он имеет форму нановолокнистого слоя, поверхностная плотность которого находится в диапазоне от 1 до 100 г/м2, предпочтительно в диапазоне от 1 до 20 г/м2, более предпочтительно от 3 до 17 г/м2.
12. Офтальмологический препарат по любому из пп. 1-11, характеризующийся тем, что он снабжён держателем для манипуляции в процессе его нанесения.
13. Применение офтальмологического препарата по любому из пп. 1-12 для лечения или предупреждения офтальмологических состояний.
14. Применение офтальмологического препарата по п. 13, где офтальмологическое состояние представляет собой офтальмологическое заболевание и нарушение, выбранное из группы, включающей глаукому, синдром сухого глаза, дегенерацию жёлтого пятна, инфекцию, воспаление или аллергию.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2016-827A CZ307158B6 (cs) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | Oftalmologický prostředek |
CZPV2016-827 | 2016-12-23 | ||
PCT/CZ2017/050066 WO2018113805A1 (en) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | Ophtalmologic preparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019122292A RU2019122292A (ru) | 2021-01-26 |
RU2019122292A3 RU2019122292A3 (ru) | 2021-03-17 |
RU2782456C2 true RU2782456C2 (ru) | 2022-10-27 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006055454A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
WO2009022761A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Genic Co., Ltd. | Dissolvable nano web porous film and method of preparing the same |
EP2070518A2 (en) * | 2006-07-25 | 2009-06-17 | Osmotica Corp. | Ophthalmic solutions |
WO2015038577A1 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Colorado State University Research Foundation | Synthetic polymeric materials and devices thereof |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006055454A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
EP2070518A2 (en) * | 2006-07-25 | 2009-06-17 | Osmotica Corp. | Ophthalmic solutions |
WO2009022761A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Genic Co., Ltd. | Dissolvable nano web porous film and method of preparing the same |
WO2015038577A1 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Colorado State University Research Foundation | Synthetic polymeric materials and devices thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Yadav et al. | Glaucoma: Current treatment and impact of advanced drug delivery systems | |
RU2586298C2 (ru) | Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста | |
RU2641021C2 (ru) | Имплантат для пролонгированной доставки лекарственного средства | |
JP7026507B2 (ja) | 眼において薬物徐放を達成する方法及び生体適合性組成物 | |
JP2012515628A (ja) | 1つまたは複数の薬剤の徐放性送達 | |
TR201802759T4 (tr) | Prostamid içeren intraoküler implantlar ve kullanım yöntemleri. | |
JP2023120431A (ja) | 眼の症状の治療のための硝子体内薬物送達システム | |
PT109154B (pt) | Tecnologia não-invasiva de inserto ocular para libertação controlada de fármacos | |
Castro-Balado et al. | New ophthalmic drug delivery systems | |
EP3313370B1 (en) | Ophthalmologic pharmaceutical composition | |
KR102511776B1 (ko) | 안과용 제제 | |
RU2782456C2 (ru) | Офтальмологический препарат | |
DK3229780T3 (en) | Ophthalmic composition for use in the treatment of dry eye syndrome | |
US20230201030A1 (en) | Dissolvable medical device for drugs delivery | |
Soni et al. | Innovation In Ocular Drug Delivery System | |
US11911385B1 (en) | Methotrexate treatment methods | |
US11260104B2 (en) | Carrier composition for eye drops and pharmaceutical composition including the same | |
JP2023518947A (ja) | 機能性の改善を有する眼科用クロロプロカインゲル | |
Ara et al. | Occular Drug Delivery System: An Overview | |
Sahoo et al. | Mucoadhesive nanopolymers for posterior segment drug delivery | |
WO2016104705A1 (ja) | 眼の自覚症状を改善する剤および方法 | |
kumar Shahwal | International Journal of Biomedical and Advance Research |