CZ282909B6 - Použití agonisty dopaminu a stimulátoru prolaktinu pro přípravu farmaceutického přípravku a tento farmaceutický přípravek - Google Patents
Použití agonisty dopaminu a stimulátoru prolaktinu pro přípravu farmaceutického přípravku a tento farmaceutický přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282909B6 CZ282909B6 CZ941554A CZ155494A CZ282909B6 CZ 282909 B6 CZ282909 B6 CZ 282909B6 CZ 941554 A CZ941554 A CZ 941554A CZ 155494 A CZ155494 A CZ 155494A CZ 282909 B6 CZ282909 B6 CZ 282909B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- insulin
- prolactin
- daily
- bromocriptine
- rhythm
- Prior art date
Links
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 title claims description 57
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 title claims description 57
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 title claims description 57
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 18
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title abstract description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 title 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims abstract description 44
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 35
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 20
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 131
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 65
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 65
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 65
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 abstract description 44
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 34
- 241000282412 Homo Species 0.000 abstract description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 11
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 11
- 241000894007 species Species 0.000 abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 7
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 abstract description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 230000028503 regulation of lipid metabolic process Effects 0.000 abstract 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 36
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 36
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 35
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 27
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 24
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 12
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 12
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 229940123796 Prolactin inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000003520 lipogenic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 5
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 235000020852 very low calorie diet Nutrition 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940000596 parlodel Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 241000238558 Eucarida Species 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WORODTNQYCLDDQ-JMUQELJHSA-N benzyl N-[2-[(6aR,9S,10aR)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WORODTNQYCLDDQ-JMUQELJHSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008473 connective tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940029980 drug used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019138 food restriction Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- -1 glucocorticosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 230000007058 regulation of lipid biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob dlouhodobé modifikace a regulace metabolismu lipidů a uhlohydrátů - obvykle ke snížení obezity, resistence k insulinu a hyperinsulinemie a hyperglykemie nebo obojího (jedná se o charakteristické znaky diabetu nezávislého na insulinu neboli typu II) podáváním (tj. orálním, sublingválním nebo parenterálním podáváním) agonisty dopaminu, například bromokriptinu, obratlovci, tj. zvířeti nebo člověku. Podávání bromokriptinu se děje po omezenou dobu v denní době závislé na normálním denním rytmu k insulinu resistentních a k insulinu sensitivních členů stejného druhu. Resistenci k insulinu a hyperinsulinemii a hyperglykemii nebo obojí je možno u člověka takovouto léčbou dlouhodobě kontrolovat, protože krátkodobé denní podávání upravuje hormonální načasování neurálních center mozku s dlouhodobými účinky.
ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití agonistické sloučeniny dopaminu, inhibující prolaktin, pro přípravu léčiva k opětovnému dosažení denního rytmu proklainu u zvířete nebo u člověka, odpovídajícího rytmu štíhlého, zdravého zvířete nebo člověka.
Dosavadní stav techniky
Diabetes, jedna z nejzákeřnějších vážných chorob, může udeřit náhle nebo zůstávat po roky nediagnostikována a napadat přitom krevní cévy a nervy. Diabetici jako skupina mnohem častěji 15 trpí slepotou, srdečními chorobami, mrtvicí, ledvinovými chorobami, ztrátou sluchu, gangrénou a impotencí. Touto nemocí je způsobena jedna třetina návštěv u lékaře a její komplikace jsou hlavní příčinou úmrtí v USA.
Diabetes nepříznivě ovlivňuje způsob, kterým tělo využívá cukry a škroby, které jsou během 20 trávení převáděny na glukózu. Inzulín, hormon produkovaný pankreatem, zpřístupňuje glukózu jako zdroj energie pro tělesné buňky. Ve svalu, tukové tkáni a pojivové tkáni umožňuje inzulín vstup glukózy do buněk působením na buněčné membrány. Vstříknutá glukóza je normálně metabolizována v játrech na oxid uhličitý a vodu (50 %), na glykogen (5 %) a na tuk (30 až 40 %), který je ukládán v tukových zásobách. Máselné kyseliny cirkulují, navracejí se do jater 25 a metabolizují na ketony, které jsou využívány ve tkáních. Mastné kyseliny jsou metabolizovány i jinými orgány, přičemž hlavní cestou využití uhlohydrátů je tvorba tuku. Čistý efekt inzulínu spočívá v podpoře ukládání a využívání uhlohydrátů, bílkovin a tuku. Nedostatek inzulínu je u člověka obvyklým a vážným patologickým stavem. Při diabetů typu I pankreas neprodukuje inzulín vůbec nebo jen málo a pro přežití diabetika je nutno inzulín denně injekčně aplikovat. Při 30 diabetů typu II pankreas inzulín produkuje, avšak množství inzulínu je nedostatečné nebo není zcela účinné vlivem odporu (rezistence) buněk, nebo zobou příčin. U obou forem se vyskytují rozšířené abnormality, ale základní nedostatky, které u nich lze vystopovat, jsou 1) snížený vstup glukózy do různých periferních tkání a 2) zvýšené vylučování glukózy do oběhu z jater (zvýšená hepatická glukogeneze). Dochází tedy k mimobuněčnému přebytku glukózy a nitro35 buněčnému nedostatku glukózy, což bylo nazváno hladověním uprostřed nadbytku. Dochází také ke snížení vstupu aminokyselin do svalu a zvýšení lipolýzy. Diabetický stav tedy má za následek zvýšenou hladinu glukózy v krvi a dlouhodobou vysokou hladinu krevního cukru, která indikuje stav, vedoucí k poškození cév a nervů. Obezita nebo nadměrné zásoby tuku jsou často spojovány s rostoucí buněčnou rezistencí k inzulínu, které předchází nástupu klinicky zjištěného 40 diabetů. Před nástupem diabetů je produkcí dodatečného inzulínu silně zatěžován pankreas obézních jedinců, ale nakonec, možná po několika letech, produkce inzulínu klesá a vzniká diabetes.
Dlouhodobé nebo trvalé snížení tukových zásob organismu u domácích zvířat by člověku zřejmě 45 přineslo značný ekonomický užitek, zejména proto, že zvířata dodávají hlavní podíl lidské výživy a zvířecí tuk se může v konečném efektu přeměnit na novou tukovou zásobu člověka. Podobně snížení tukových zásob organismu u člověka by mělo významný přínos z hlediska kosmetického a fyziologického. A skutečně obezita a rezistence k inzulínu, která je obvykle doprovázena hyperinsulinemií a hyperglykemií nebo obojím, jsou charakteristickým znakem diabetů typu II. 50 Kontrolovanou dietou a cvičením je možno dosáhnout mírných výsledků při redukci tělesných zásob tuku. Naneštěstí však ale dosud nebyla nalezena účinná léčba k omezení buď hyperinsulinemie nebo rezistence k inzulínu. Hyperinsulinemie je vyšší než obvyklá hladina inzulínu v krvi. Brzdění inzulínu je možno definovat jako stav, kdy normální množství inzulínu vyvolává nadnormální biologickou odpověď. U diabetických pacientů, léčených inzulínem, se považuje
- 1 CZ 282909 B6 rezistence k inzulínu za přítomnou vždy, když terapeutická dávka inzulínu překročí vylučované množství inzulínu u normálních osob. Rezistence k inzulínu se vyskytuje také v situaci, definované vyšší než normální hladinou inzulínu, tj. při hyperinsulinemii, kdy je hladina glukózy v krvi normální nebo zvýšená. Navzdory desetiletím výzkumu těchto vážných zdravotních 5 problémů je etiologie obezity a rezistence k inzulínu neznámá.
Základní jednotka měření biologického času, denní rytmus, je přítomna na všech úrovních organizace. Denní rytmus byl zaznamenán u mnoha hormonů včetně adrenálních steroidů, například glukokortikosteroidů, zejména kortisolu a prolaktinu, hormonu, vylučovaného hypo10 fýzou. V dřívějším článku, diskutujícím tehdejší stav techniky, je uvedeno, že I když byla vytvořena korelace mezi hormonálními rytmy a jinými rytmy, je málo přímých důkazů toho, že doba denní přítomnosti nebo vrcholové hladiny hormonů má významnou fyziologickou relevanci, viz Temporal Synergism of Prolactin and Adrenal Steroids, Albert H. Meier, Generál and Comparative Endocrinology, dodatek 3, 1972, copyright 1972 Academie Press, lne. Článek 15 pak popisuje ptačí fyziologickou odpověď na injekce prolaktinu, podávané v denních intervalech. Tyto odpovědi zahrnují zvyšování a snižování zásob tělního tuku v závislosti na denní době injekce a sezóně, přičemž sezóna je determinantou normální tělesné hmotnosti a z toho vyplývajících zásob tuku u zvířete. Bylo tak zjištěno, že prolaktin stimuluje tloustnutí pouze při injekční aplikaci v určitou denní dobu a že doba odpovědi se liší mezi hubenými 20 a tučnými zvířaty. V článku s názvem Circadian and Seasonal Variation of Plasma Insulin and
Cortisol Concentrations in the Syrian Hamster, Mesocricetus Auratus od Christophera J. de Souzy a Alberta H. Meiera, Chronobiology Intemational, sv. 4, č. 2, str. 141-151, 1987, se popisuje studie denních změn koncentrace plazmového inzulínu a kortisolu u skotosenzitivních a skotorefraktivních syrských křečků, chovaných v podmínkách krátkého a dlouhého denního 25 světla ke stanovení možných změn jejich denních rytmů. Základní koncentrace inzulínu byla zjištěna větší u samic než u samců skotosenzitivních křečků při krátkém denním světle. Uvádí se, že zjištěný rozdíl může být na vrub pozorovaných silných tukových zásob u samic a slabých tukových zásob u samců skotosenzitivních křečků za podmínek krátkého denního světla. Plazmové koncentrace kortisolu i inzulínu se ve skupinách testovaných zvířat měnily během dne, 30 ale nebyly ekvivalentní. Denní změny kortisolu byly podobné bez ohledu na pohlaví, sezónní stav a denní světlo. Denní změny inzulínu se naproti tomu lišily významně. Ani denní schéma krmení, ani koncentrace glukózy se podstatně neměnily se sezónním stavem nebo denním světlem. Uvádí se, že denní doba nebo sezóna, jak se zdá, neovlivňují koncentraci glukózy nebo hladinu kortisolu. Vyvozuje se, že denní rytmy kortisolu a inzulínu jsou regulovány různými 35 neurálními kardiostimulačními systémy a že změny ve fázových relacích denních systémů jdou částečně na vrub sezónních změn tělesných zásob tuku. Bylo tedy zjištěno, že denní rytmy prolaktinu a glukokortikosteroidních hormonů, například kortisolu, mají významnou, avšak zdaleka ne zcela pochopenou roli při regulaci denních a sezónních změn zásob tělního tuku a při organizaci a integraci celkového metabolismu zvířat; viz Circadian Hormone Rhythms in Lipid 40 Regulation, Albert H. Meier a John T. Bums, Amer. Zool. 16:649-659 (1976).
Inzulín je hormon s mnoha biologickými aktivitami, z nichž mnohé jsou tkáňově specifické. Může například zvyšovat produkci mléka v mléčné žláze, stimulovat syntézu tuku v játrech, promotovat transport glukózy do svalové tkáně, stimulovat růst pojivové tkáně apod. Účinky 45 inzulínové molekuly na jednu tkáň nejsou nutně závislé na jejím účinku na jiné tkáně. Tzn. že tyto aktivity inzulínu mohou být ajsou od sebe navzájem molekulárně odděleny. Na rozdíl od předchozího stavu podle Meiera a Cincotty, který uvádí, že agonisté dopaminu (například bromokriptin) inhibují schopnost lipogenní (tuk syntetizující) odpovědi jatemích buněk na inzulín, je naopak v tomto vynálezu popsáno a demonstrováno, že vhodně časovaná denní 50 aplikace agonisty dopaminu (například bromokriptinu) má jinou novou a zřetelně jedinečnou příznivou terapeutickou schopnost, která spočívá ve stimulaci schopnosti hypoglykemické (glukózu vylučující) odpovědi tkáně (primárně svalu) celého těla na inzulín. Tento nový objev této nové terapeutické vlastnosti agonistů dopaminu (například bromokriptinu) představuje zcela
-2CZ 282909 B6 opačný účinek na zcela odlišnou biologickou aktivitu inzulínové molekuly a na zcela odlišnou tkáň těla oproti předchozí práci o agonistech dopaminu od Meiera a Cincotty.
Podstata vynálezu
Účelem vynálezu je nalézt postup nebo způsob regulace a úpravy citlivosti k inzulínu a hladiny glukózy a inzulínu v plazmě u obratlovců, tj. živočichů, včetně člověka.
Cílem vynálezu je zejména nalézt způsob úpravy denních neurálních center živočichů včetně člověka k vyvolání dlouhodobých změn velikosti zásob tělního tuku, citlivosti buněčné odpovědi na druh inzulínu a překonání hyperinsulinemie a/nebo hyperglykemie, která obvykle doprovází rezistenci k inzulínu.
Konkrétním cílem je nalézt postup úpravy denních neurálních center živočichů včetně člověka za účelem snížení obezity a dlouhodobého udržování normálnějších tělních tukových zásob hubeného živočicha nebo štíhlého člověka.
Dalším a stejně konkrétním cílem vynálezu je nalézt postup úpravy denních dlouhodobých neurálních center, zejména u člověka, ke zvýšení a zlepšení citlivosti a schopnosti odpovědi buněk na inzulín a k potlačení hyperinsulinemie a hyperglykemie, nebo obou těchto chorob.
Předmětem vynálezu je použití agonistické sloučeniny dopaminu, inhibující prolaktin, pro přípravu léčiva k opětovnému dosažení denního rytmu proklainu u zvířete nebo člověka, odpovídajícího rytmu štíhlého, zdravého zvířete nebo člověka.
Znakem tohoto vynálezu je použití agonistické sloučeniny dopaminu, inhibující prolaktin, pro přípravu léčiva k opětovnému dosažení fázové oscilace rytmů prolaktinu a/nebo glukokortikosteroidu, odpovídajícího rytmu štíhlého, zdravého zvířete nebo člověka.
Jiným znakem tohoto vynálezu je použití agonistické sloučeniny dopaminu, inhibující prolaktin, pro přípravu léčiva k dlouhodobému zmírnění rezistence k inzulínu, hyperinsulinemie a/nebo hyperglykemie.
Dalším znakem tohoto vynálezu je použití agonistické sloučeniny dopaminu, inhibující prolaktin, pro přípravu léčiva k opětnému dosažení fázové oscilace rytmů prolaktinu a/nebo glukokortikosteroidu, odpovídajícího rytmu štíhlého, zdravého zvířete nebo člověka, pro dlouhodobé zmírnění rezistence k inzulínu, hyperinsulinemie a/nebo hyperglykemie.
Při účelném provedení tohoto vynálezu se používá antagonista dopaminu, který je zvolen ze skupiny, zahrnující 6-methyl-8|3-karbobenzyloxyaminoethyl-10a-ergolin, l,6-dimethyl-8[3karbobenzyloxyaminomethyl-1 Οα-ergolin, 8-acylaminoergoIeny, ergokronin, 9,10-dihydroergokomin, bromkriptin a D-2-halo-6-alkyl-8-substituované ergoliny. Přitom se obzvláště účelně jako agonista dopaminu používá bromkriptin.
Při výhodném provedení tohoto vynálezu se časové denní dávky agonisty dopaminu, inhibujícího prolaktin, podávají jednou denně při úrovni dávky v rozmezí od 6,7 do 222,2 pg na kilogram tělesné hmotnosti. Obzvláště výhodně se použije denní dávky v rozmezí od 6,7 do 44,4 pg na kilogram tělesné hmotnosti.
Dále se uvádí podrobnější popis některých aspektů tohoto vynálezu, stejně jako jeho výhodných aplikací.
-3 CZ 282909 B6
Způsob regulace metabolismu lipidů a glukózy k vyvolání dlouhodobých, trvalých a stálých účinků spočívá v podávání časovaných denních dávek agonisty dopaminu nebo inhibitoru prolaktinu, jako je L-dopa a různé námelu příbuzné sloučeniny, obratlovci. Dávky se aplikují denně po dobu dostatečnou k úpravě fázové oscilace prolaktinového rytmu nebo oscilací prolaktinového i glukokortikosteroidového rytmu, které jsou vyjádřením prolaktinových, popřípadě glukokortikosteroidových neutrálních oscilací. Fázový vztah prolaktinové oscilace, výhodně obou neurálních oscilací, je modifikován a upraven tak, aby po vynechání denních dávek agonisty dopaminu nebo inhibitoru prolaktinu metabolismus živočicha nebo člověka pokračoval dlouhodobě (alespoň po dobu jednoho měsíce), ne-li stále, se změněným metabolickým výchozím bodem nebo body.
Agonista dopaminu nebo sloučenina, inhibující prolaktin, se podává obratlovci výhodně orálně, sublinguálně nebo subkutánní nebo intramuskulámí injekcí do krevního řečiště. Prolaktin inhibující sloučenina, výhodně sloučenina, příbuzná námelu, inhibující prolaktin, se podává subjektu, vykazujícímu kterýkoli jeden nebo více příznaků, jež je žádoucí změnit, například obezitu, rezistenci k inzulínu, hyperinsulinemii nebo hyperglykemii. Příklady námelu příbuzných sloučenin, inhibujících prolaktin, jsou 2-brom-a-ergokryptin, 6-methyl-8[3-karbobenzyloxyaminomethyl-1 Οα-ergolin, 1,6-dimethyl-83-karbobenzyloxyaminomethyl-10a-ergolin, 8-acylaminoergoleny, jako je 6-methyl-8a-(N-acyl)amino-9-ergolen a 6-methyl-8a-(N-fenylacetyl)amino-9-ergolen, ergokomin, 9,10-dihydroergokomin a D-2-halo-6-alkyl-8-substituované ergoliny, například D-2-brom-6-methyl-8-kyanmethylergolin. Pro uskutečňování vynálezu jsou kromě toho vhodné netoxické soli námelu příbuzných sloučenin, inhibujících prolaktin, vytvořené z farmaceuticky přijatelných kyselin. Jako zvlášť vhodný pro uskutečňování vynálezu se ukázal bromokriptin neboli 2-brom-a-ergokryptin.
Při léčbě zvířecího nebo lidského subjektu mohou být zásoby tělního tuku vyčerpány nebo zvýšeny a v léčbě se pokračuje do stabilizace zásob tělního tuku na optimální nebo téměř optimální hladině, v závislosti na požadované úrovni zásob tělního tuku u subjektu, po dostatečnou dobu tak, že po ukončení léčby je prolaktinový rytmus, a výhodně prolaktinový i glukokortikosteroidový rytmus upraven tak, že dlouhodobě udržuje snížené nebo zvýšené zásoby tělesné hmotnosti. U lidí je téměř bez výjimky účelem snížení zásob tělního tuku a obezity. Bylo zjištěno, že existuje vzájemný vztah mezi obezitou a rezistencí k inzulínu a že obezita může vést ke zvýšené rezistenci k inzulínu. Podobně bylo zjištěno, že denní rytmus koncentrace plazmového prolaktinu, resp. glukokortikosteroidů, má významné důsledky pro regulaci zásob tělního tuku a že fázový vztah mezi hladinou prolaktinu, resp. glukokortikosteroidů, se liší u hubených a tučných zvířat. U tučného zvířete bude prolaktin dosahovat vrcholové hladiny v danou hodinu 24hodinového intervalu (u člověka obvykle blízko poledne) a u hubeného zvířete v jinou denní hodinu (u člověka obvykle během spánku). U hubeného zvířete budou glukokortikosteroidy, například kortisol, kulminovat ve 24h intervalu v určitou hodinu (obvykle jinou než v případě prolaktinu); u člověka obvykle několik hodin po probuzení. Fázové relace kortisolového a prolaktinového rytmu jsou tedy různé u hubených a tučných živočichů. Období vrcholné produkce prolaktinu a glukokortikosteroidů se může u daného druhu mírně navzájem lišit u samců a samic. V těchto souvislostech bylo zjištěno, že denní dávky agonisty dopaminu nebo inhibitoru prolaktinu, podávané obéznímu subjektu krátce po té denní době, kdy má normálně prolaktin vrchol u hubeného subjektu téhož druhu a pohlaví, vyvolávají snížení hmotnosti tohoto subjektu. Taková léčba, provádí-li se po dostatečnou dobu, dlouhodobě nebo trvale upraví fázi neutrálních oscilací prolaktinového i glukokortikosteroidového rytmu u obézního jedince stejně, jako je tomu u hubeného subjektu. Obézní subjekt bude při zahájení léčby agonistou dopaminu ztrácet zásoby tělního tuku a při denním pokračování léčby budou zásoby tělního tuku obézního subjektu ubývat a stabilizují se na hodnotě pro hubený subjekt stejného druhu. Při přerušení denní léčby bude vzestup a pokles hladiny prolaktinu nebo prolaktinu spolu s glukokortikosteroidy v krvi léčeného pacienta odpovídat hodnotám hubeného subjektu stejného druhu, a to dlouhodobě. Účinek takovéto úpravy rytmu prolaktinu nebo
-4CZ 282909 B6 prolaktinu a glukokortikosteroidů rovněž zvyšuje senzitivitu buněk subjektu vůči inzulínu, snižuje hyperinsulinemii nebo hyperglykemii nebo obě, a tak ovlivňuje dlouhodobé patologické stavy, které jsou charakteristické pro nástup diabetů typu II.
Při léčbě obratlovců se obecně dávky agonisty dopaminu nebo prolaktinu k úpravě denního rytmu plazmového prolaktinu podávají jednou denně každý den, obvykle po dobu od asi 10 do asi 150 dní, ve velikosti asi 3 pg až asi 100 pg na libru tělesné hmotnosti. Při léčbě lidí se agonista dopaminu nebo inhibitor prolaktinu podává denně, výhodně v dávce asi 3 až asi 40 pg, přednostně 3 až asi 20 pg na libru tělesné hmotnosti. Tato léčba po dobu asi 10 až asi 150 dní, výhodně asi 30 až asi 120 dní, přednostně asi 30 až asi 90 dní, nejvýhodněji asi 30 až asi 60 dní, aplikovaná u obézní osoby denně krátce - obecně asi 1 až asi 8 h, výhodně asi 4 až asi 8 h - po vrcholu koncentrace prolaktinu pro štíhlou osobu povede ke změně a úpravě metabolismu lipidů obézní osoby na hodnoty štíhlé osoby. Prolaktin kulminuje u štíhlé osoby, senzitivní k inzulínu, během doby spánku, obvykle asi uprostřed doby spánku; proto se doba podávání agonisty dopaminu ke snížení zásob tuku obézního subjektu, zlepšení senzitivity subjektu k inzulínu, potlačení hyperinsulinemie nebo hyperglykemie nebo obou nebo k potlačení hyperinsulinemie a snížení hyperglykemie pohybuje od asi 1 do asi 10 h - výhodně od asi 1 do asi 8 h, přednostně od asi 1 do asi 4 h - po polovině doby spánku. Zásoby tělního tuku včetně tukové tkáně, arteriálních stěn a plazmového tuku u obézní osoby se sníží a vyrovnají s hodnotami pro štíhlou osobu a dlouhodobě se na nich udrží po přerušení léčby. Štíhlá nebo obézní osoba, vykazující účinky rezistence k inzulínu nebo hyperinsulinemie a/nebo hyperglykemie, nebo současně rezistence k inzulínu a hyperinsulinemie a/nebo hyperglykemie, léčená agonistou dopaminu nebo inhibitorem prolaktinu, se stane senzitivnější k inzulínu (tj. bude mít nižší rezistenci k inzulínu) a účinky hyperinsulinemie a/nebo hyperglykemie se dlouhodobě sníží. Injekce agonisty dopaminu nebo inhibitoru prolaktinu tak upraví fázový vztah obou neurálních oscilací a jejich několikeré denní vyjádření za účelem dlouhodobé, ne-li trvalé, změny metabolismu. Jinými slovy, výsledkem časovaných denních dávek agonisty dopaminu nebo inhibitoru prolaktinu bude dlouhodobý zvrat hlavních patologických stavů, obvykle spojených s vývojem diabetů typu II. Hladinu zásob tělního tuku, koncentraci plazmového inzulínu a rezistenci k inzulínu a hyperglykemii nebo všechny tři tyto patologické stavy je možno takovou léčbou dlouhodobě redukovat z vysokých hodnot, vyskytujících se často u obézních hyperinsulinemických osob, na mnohem nižší a mnohem více žádoucí hladiny, jaké se vyskytují u štíhlých osob, citlivých k inzulínu.
Pokud jde o lidský subjekt, obezitu je možno definovat jako tělesnou hmotnost o více než 20 % nad ideální tělesnou hmotností pro danou populaci (R. H. Williams, Textbook of Endocrinology, 1974, str. 904-916). Denní doba, v níž bude během dne v krvi člověka vrcholit hladina prolaktinu, resp. glukokortikosteroidů, je různá u obézních a štíhlých subjektů a vrchol pro každý typ subjektu je možno snadno určit měřením definovaných tučných a štíhlých exemplářů. U jiných živočišných druhů lze obézní a hubené členy druhu snadno rozlišit pomocí vzorců tělesné hmotnosti, korelovaných s hladinou prolaktinu, resp. glukokortikosteroidů, v plazmě hubených, resp. obézních členů. Hladiny se liší mezi členy různých druhů, ale mezi členy téhož druhu je blízká korelace mezi hladinou prolaktinu, resp. glukokortikosteronu, v určitou denní dobu v závislosti na obezitě nebo hubenosti daného exempláře.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže vysvětlen v souvislosti s následujícími informacemi a daty z experimentů se zvířaty a s lidmi. Výrazů LD v příkladech se vztahuje na cyklus světlo/tma, přičemž první číslo za výrazem LD znamená hodiny světla a druhé hodiny tmy během cyklu. LD 14 : 10 tedy označuje cyklus, v němž je 14 hodin světla a 10 hodin tmy, a doba jednoho dne je vyjádřena jako 2400 hodin. Písmeno n označuje počet živočichů ve skupině, BW označuje tělesnou hmotnost.
-5CZ 282909 B6
V následujícím příkladu jsou uvedeny údaje, které ukazují změněný fázový vztah denních rytmů koncentrací plazmového kortikosteroidu aprolaktinu u prasat; změny jsou příznivé pro léčbu diabetiků.
Příklad 1
Dospělým samicím prasat v počtu šesti byly podány bromokryptinové implantáty (10 mg/prase/den) a po dobu aplikace byla prasata vystavena denním cyklům světla a tmy (12 : 12). Lze očekávat, že bromokriptin z implantátů vstupuje do oběhu ve větším množství kolem začátku denní aktivity. Kontrolní skupina šesti prasat byla podrobena stejným cyklům světla a tmy, avšak bez aplikace bromokryptinu. Doba tmy byla od 1800 do 0600 a doba světla od 0600 do 1800. Denně po dobu 14 dní byly po 4 hodinách prováděny krevní testy krve prasat ke zjištění hladiny kortisolu v plazmě (gg/dl) a hladiny prolaktinu v plazmě (gg/ml) u obou skupin. Průměry pro každou sérii provedených testů pro každou skupinu jsou uvedeny v tabulce:
hladina kortisolu v plazmě gg/dl) doba ošetřená prasata kontrola
| 0800 | 1,9 | 4,8 |
| 1200 | 1,5 | 3,4 |
| 1600 | 3,2 | 1,6 |
| 2000 | 2,8 | 1,9 |
| 2400 | 3,5 | 2,7 |
| 0400 | 3,2 | 5,5 |
hladina prolaktinu v plazmě (gg/dl)
| doba | ošetřená prasata | kontrola |
| 0800 | 1,8 | 0,5 |
| 1200 | 2,3 | 3,3 |
| 1600 | 2,8 | 1,3 |
| 2000 | 2,4 | 1,2 |
| 2400 | 2,3 | 1,7 |
| 0400 | 1,5 | 0,1 |
Účinek bromokriptinových implantátů na zásoby tuku a koncentrace triglyceridu, glukózy a inzulínu v plazmě je uveden v tabulce:
hřbetní tuk triglycerid glukóza inzulín ošetření___________100 % kontroly________mg/dl____________mg/dl_____________gg/ml_______ kontrola 100 52 ± 8 99 ± 5 10,8 ±1,8 bromokriptin 863 27 ± 33 86 ± 33 8,8 ± 0,3 * 10 mg/den/prase
Pozn.: Hřbetní tuk byl použit jako index při stanovení zásob tuku. Tyto údaje byly získány dní po ošetření zvířat.
Z plazmy byly po dvou týdnech léčby odebrány vzorky 1600, 2000 a 2400. Vzorky byly odebrány z každého prasete z ošetřené i kontrolní skupiny.
Tyto údaje jasně ukazují, že bromokriptinové implantáty změnily fázový vztah denních rytmů plazmových koncentrací kortikosteroidu a prolaktinu a vyvolaly změny příznivé pro diabetiky. Z údajů vyplývá, že v blízkosti západu slunce, kdy je lipogeneze u prasat normálně největší,
-6CZ 282909 B6 bromokriptin snižuje plazmovou koncentraci triglyceridu o 48 %. Protože lipid je produkován v játrech a transportován krví do tukové tkáně, je snížení triglyceridu dalším důkazem, že bromokriptin má inhibiční účinek na syntézu a ukládání tuku. Kromě toho, přestože snížení plazmové koncentrace inzulínu nebylo statisticky významné, snížil bromokriptin v prvním období tmy (2000 až 2400) hladinu glukózy o 13 %. Snížení hladiny glukózy bez zvýšení koncentrace inzulínu v krvi je možno vysvětlit jako pokles rezistence k inzulínu (větší schopnost hypoglykemické odpovědi na inzulín). Během 28denní léčby snížil bromokriptin zásoby tělního tuku o 14 %.
Byly provedeny další studie na lidech, ukazující, že léčbou bromokriptinem je možno redukovat symptomy diabetů typu II, nezávislého na inzulínu. Příklady jsou uvedeny dále.
Příklad 2
501eté ženě, vykazující příznaky diabetů, byly denně orálně po probuzení podávány tablety bromokriptinu (1,25 až 2,50 mg/den). Na začátku léčby byla rutinním testem zjištěna koncentrace glukózy v krvi blízká 250 mg/dl. V týdnech po počátečním ošetření klesla hladiny glukózy pacientky na 180 mg/dl, 155 mg/dl, 135 mg/dl, 97 mg/dl a 101 mg/dl. Odtučňovací hodnoty pod 120 mg/dl se považují za normální. Tělesná hmotnost a indexy tělesného tuku se léčbou rovněž snížily o asi 12 %.
Příklad 3
45létá žena byla léčena hypoglykemickým prostředkem (diabenase), který během 1 roku léčby snížil krevní glukózu pacientky z 250 mg/dl na asi 180 mg/dl. Po denní orální aplikaci bromokriptinu (parlodel, 1,25 až 2,5 mg/den) asi 1 h po probuzení klesla hladina glukózy v krvi za 2 týdny dramaticky na 80 mg/dl. Odstraněním hypoglykemického prostředku hladina glukózy stoupla a zůstala během následujících dvou měsíců blízko 100 mg/dl (normální hladina). Tělesná hmotnost a tuk byly bromokriptinovou léčbou redukovány asi o 10 %.
Příklad 4
O 551eté ženě, vážící téměř 300 liber, bylo známo, že je diabetická, ale že dosud vzdorovala všem lékařským varováním. Na začátku bromokriptinové orální léčby (parlodel, 2,5 mg/den), podávané dvě až tři hodiny po probuzení, byla její průměrná koncentrace glukózy v plazmě téměř 350 mg/dl. Během 2,5 měsíce bromokriptinové léčby postupně, ale trvale klesala tělesná hmotnost i koncentrace glukózy v plazmě. Tělesná hmotnost poklesla o 22 liber a hladina glukózy na 160 mg/dl.
Následující příklad demonstruje účinek bromokriptinové léčby na skupinu osob, mužů i žen, s diagnózou diabetů typu II, nezávislého na inzulínu. V tabulce jsou zahrnuty i jednotlivé subjekty, popsané s odvoláním na příklady 2, 3 a 4.
Příklad 5 osob s diagnózou diabetů nezávislého na inzulínu (typu II) bylo léčeno bromokriptinem ke stanovení účinků léčby na tělní tuk a hyperglykemii. 7 diabetikům (2 mužům a 5 ženám) byly orálně podávány stimulanty endogenní sekrece inzulínu (hypoglykemická léčiva diabenase a micronase) a 7 diabetiků dostávalo denně (ráno a večer) injekce inzulínu. K pokusu byly přijaty pouze osoby, které byly ráno po noci na lačno a před injekcí inzulínu nebo podáním jiné
-7 CZ 282909 B6 léčby zjištěny jako velmi hyperglykemické (tj. plazmová glukóza > 160 mg/dl). V tomto bromokriptinovém pokusu byla povolena účast i obéznímu muži se silnou hyperglykemií, který odmítal běžnou léčbu diabetů; byl zahrnut ve skupině, které byla podávána hypoglykemická léčiva.
Bromokriptin byl užíván denně v dobách, vypočtených pro úpravu denních hormonálních rytmů na fázové vztahy, které způsobují úbytek tělního tuku. Obvykle byl bromokriptin podáván ráno do 5 hodin po probuzení. Nevolnosti se obvykle předcházelo původními nižšími dávkami (1,25 mg) po dobu 2 až 3 dnů a pak byla dávka zvýšena na hladinu 2,5 mg denně. Byla pozorována pouze mírná nausea u méně než 10 % účastníků, která byla přechodná a trvala pouze io několik prvních dní. Účastníci byli důkladně poučeni, aby během pokusu neměnili svou denní aktivitu nebo stravovací návyky. Pacienti spolupracovali velmi dobře, jak vyplývá z týdenních zpráv subjektů, které kontrolovaly jejich příjem potravy, a během tohoto pokusu nedošlo k žádným přechodným anorexiím, které bývají vyvolány vyššími dávkami bromokriptinu.
Tloušťka kožního záhybu byla měřena školeným antropometrickým odborníkem podle doporučení mezinárodního biologického programu ve čtyřech oblastech na levé straně těla: na bicepsu, na tricepsu, pod lopatkou a nad kyčli. Z důvodu častého používání bylo procento tělního tuku odhadováno z běžného logaritmu součtu těchto čtyř kožních záhybů pomocí rovnic Dumina a Rahmana a Siriho. V nedávné studii je popsán velmi podobný odhad tělního tuku metodami 20 hydrodenzitometrie a měření tloušťky kožního záhybu. Měření tloušťky kožního záhybu bylo prováděno vždy stejnou osobou na začátku a pak v týdenních intervalech. Současně byl změřen krevní tlak. Ranní hladina glukózy v plazmě na lačno byla u diabetické skupiny změřena na začátku a pak po 4 až 8 týdnech.
Tabulka: Snížení koncentrace glukózy v plazmě a tělního tuku u diabetů typu II po 4 až 8 týdnech časovaného podávání bromokriptinu
| zjišťovaný parametr | subjekty na hypoglyk. léčivech (8) | subjekty, užívající inzulín (7) | ||
| počát. | kon. | počát. | kon. | |
| Glukóza v plazmě (mg/dl) | 231 ± 19 | 166±19' | 283 ± 14 | 184 ±22' |
| glukóza v plazmě (% z počát. hodnoty) | 72 ±6’ | 65 ±8' | ||
| celková tělesná hmotnost (lb) úbytek tělesné | 255 + 21 | 253 ± 20 | 182 ±9 | 182 ± 10 |
| hmotnosti | -2,4 + 2,0 | -0,4 ± 2,0 | ||
| měření kožního záhybu (% z počát. hodnoty)2 | 79' | 841 | ||
| tělní tuk (% z těles. Hmotnosti) | 36,5 ±2,3 | 32,9 ±2,0* | 33,4 ±2,2 | 31,7 ± 1,7' |
| úbytek tělního tuku (lb) | -10,012,21 | -3,1 ±0,9’ |
1 U každého jedince ve skupině, léčené hypoglykemickými léčivy (8 subjektů) nebo inzulínem (7 subjektů) došlo k úbytku glukózy v plazmě, tloušťky kožního záhybu a celkového tělesného tuku. Úbytky byly signifikantní (p < 0,05).
2 Počáteční hodnoty (mm) kožního záhybu v oblasti pod lopatkou, tricepsu, bicepsu a nad kyčli 35 byly u skupiny, užívající hypoglykemická léčiva, 26 ± 3, 14 ± 2, 9 ± 0 a 19 ± 2, a u skupiny, užívající inzulín, 26 ± 2, 15 ± 2, 12 ± 2 a 19 ± 1.
-8CZ 282909 B6
Po 4 až 8 týdnech léčby bromokriptinem se u každého diabetického subjektu snížila jak koncentrace glukózy v krvi, tak velikost kožního záhybu, jak vyplývá z tabulky. Počáteční koncentrace glukózy v krvi na lačno před ranním užíváním léku proti diabetů byla 283 ± 14 mg/dl pro skupinu, užívající inzulín a 231 ± 19 mg/dl pro skupinu, užívající hypoglykemická léčiva. Po 4 až 8 týdnech se průměrné koncentrace glukózy snížily (p < 0,05 ve Studentově testu) na 184 ± 22 mg/dl (inzulín) a 166 ± 19 mg/dl (hypoglykemická léčiva). Během podávání bromokriptinu byla orální hypoglykemická léčba u tří jedinců zcela přerušena a hladina glukózy v krvi zůstala po alespoň dva měsíce po skončení léčby bromokriptinem téměř normální (< 120 mg/dl). Dávky hypoglykemických léčiv a inzulínu byly utři dalších subjektů sníženy během podávání bromokriptinu.
Zásoby tělního tuku byly u subjektů NIDDM, užívajících hypoglykemická léčiva, časovanou léčbou bromokriptinem podstatně sníženy, jak dokazuje průměrné snížení tloušťky kožního záhybu o 21 % ve čtyřech měřených oblastech. Toto snížení dosahuje průměrný úbytek 10 liber pro každého jedince a snížení celkového tělního tuku o 10,7 % za 4 až 8 týdnů. Snížení tloušťky kožního záhybu (16 %), tělního tuku (3,1 lb) a procenta tělního tuku (5,1) bylo menší u subjektů, užívajících inzulín. Tělesná hmotnost byla snad mírně snížena (2,4 lb na subjekt, statisticky nevýznamné) u subjektů, užívajících hypoglykemická léčiva, a vůbec se nesnížila u subjektů, užívajících inzulín.
Tyto výsledky ukazují, že bromokriptinová léčba může dramaticky snížit zásoby tělního tuku u lidských subjektů. Bromokriptinová léčba také za dva měsíce podstatně snížila hyperglykemii u diabetiků, nezávislých na inzulínu (typ II). Těchto výsledků bylo dosaženo beze změny existujících individuálních diet a režimů cvičení.
Je neuvěřitelné, že redukce tělního tuku (4,4 % tělesné hmotnosti), dosažená v tomto pokusu po 6 týdnech bez omezení potravy, je ekvivalentní hodnotám, dosahovaným za podobnou dobu s použitím velmi nízkokalorické diety (420 kcal/den). Amatruda a spolupracovníci naproti tomu uvádějí 8 % snížení tělesné hmotnosti u obézních subjektů NIDDM, z nichž lze za tučné považovat za těchto podmínek méně než 50 %. Dále Kanders a další uvádějí průměrný úbytek tělesné hmotnosti 2,3 lb za týden u nediabetických ženských subjektů, podrobených podobným velmi nízkokalorickým dietám. Ten rovněž dosahuje za těchto omezených kalorických podmínek snížení asi 1 lb tuku za týden, cožje méně než úbytek tuku 1,4 lb za týden, průměrně dosahovaný léčbou bromokriptinem podle této studie.
Redukce tělního tuku, dosažená léčbou bromokriptinem, se signifikantním způsobem liší od redukce tuku, dosažené omezením kalorií. U velmi nízkokalorických diet tvoří tuk pouze asi 45 % hmotnostního úbytku; zbytek zahrnuje bílkoviny, uhlohydráty a vodu.
Z uvedených údajů vyplývá, že metabolické stavy jsou alespoň částečně regulovány interakcí denních neuroendokrinních rytmů. Podle této hypotézy jsou denní rytmy kortisolu a prolaktinu jednotlivými vyjádřeními dvou oddělených cyklických systémů a denně podávané injekce těchto hormonů mohou upravit fázový vztah těchto dvou systémů. V modelovém pokusu s křečky tak bylo zjištěno, že nulový hodinový posun upravuje denní oscilace na schéma, které udržuje stav štíhlosti, citlivý k inzulínu, a 12h posun umožňuje zachování schématu, které udržuje obézní stav, odolný vůči inzulínu. Dalším významným příspěvkem této studie je, že účinky časovaných injekcí agonisty dopaminu nebo sloučeniny, inhibující prolaktin, jsou trvalé. Zdá se, že po úpravě fázového stavu se obě denní oscilace snaží zachovat pozměněné schéma.
Důkazem změn fázových vztahů dvou denních neuroendokrinních oscilací jsou změny fázového vztahu jejich denního vyjádření. Tento předpoklad je splněn ohledně rytmů plazmového glukokortikosteroidu a prolaktinu. U několika zkoumaných druhů se fázový vztah rytmů obou
-9CZ 282909 B6 těchto hormonů liší u hubených a tučných živočichů.
Fázový vztah mezi denním rytmem koncentrace inzulínu v plazmě a rytmem schopnosti lipogenní odpovědi na inzulín, se, jak se ukázalo, liší u hubených a tučných živočichů. Zatímco denní interval schopnosti lipogenní odpovědi zůstává v blízkosti nástupu denního světla, fáze inzulínového rytmu se významně mění. Například maximální koncentrace inzulínu se vyskytuje u obézních samic křečků, chovaných za podmínek krátkého dne, blízko nástupu světla. To znamená, že denní vrcholy lipogenního stimulu (tj. inzulínu) a lipogenní odpovědi na inzulín se u tučných zvířat shodují a u hubených ne.
Fázové vztahy mezi rytmy prolaktinu a inzulínu, stejně jako rytmy tkáňových odpovědí na hormony, jsou významnými prvky regulace lipogeneze. K regulaci lipogeneze se tedy fázově upraví všechny tylo rytmy. Fázové nastavení těchto a možná dalších rytmů může být rovněž odpovědné za rezistenci k inzulínu.
Claims (5)
1. Použití agonistické sloučeniny dopaminu, inhibující prolaktin, pro přípravu léčiva k opětovnému dosažení denního rytmu proklainu u zvířete nebo člověka, odpovídajícího rytmu štíhlého, zdravého zvířete nebo člověka.
2. Použití agonistické sloučeniny dopaminu, inhibující prolaktin, podle nároku 1, pro přípravu léčiva k opětovnému dosažení rytmu prolaktinu a/nebo rytmu glukokortikosteroidu, odpovídajícího rytmu štíhlého, zdravého zvířete nebo člověka.
3. Použití agonistické sloučeniny dopaminu, inhibující prolaktin, podle nároku 1, pro přípravu léčiva k dlouhodobému zmírnění rezistence k inzulínu, hyperinsulinemie a/nebo hyperglykemie.
4. Použití agonistické sloučeniny dopaminu, inhibující prolaktin, podle nároku 1, pro přípravu léčiva k opětnému dosažení rytmu prolaktinu a/nebo rytmu glukokortikosteroidu, odpovídajícího rytmu štíhlého, zdravého zvířete nebo člověka, pro dlouhodobé zmírnění rezistence k inzulínu, hyperinsulinemie a/nebo hyperglykemie.
5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, kde agonista dopaminu je zvolen ze skupiny, zahrnující
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81313591A | 1991-12-23 | 1991-12-23 | |
| PCT/US1992/011166 WO1993012793A1 (en) | 1991-12-23 | 1992-12-22 | A therapeutic process for the treatment of the pathologies of type ii diabetes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ155494A3 CZ155494A3 (en) | 1995-08-16 |
| CZ282909B6 true CZ282909B6 (cs) | 1997-11-12 |
Family
ID=25211542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941554A CZ282909B6 (cs) | 1991-12-23 | 1992-12-22 | Použití agonisty dopaminu a stimulátoru prolaktinu pro přípravu farmaceutického přípravku a tento farmaceutický přípravek |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU3419293A (cs) |
| CZ (1) | CZ282909B6 (cs) |
| HU (1) | HUT67688A (cs) |
| RU (1) | RU2104698C1 (cs) |
| WO (1) | WO1993012793A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5744477A (en) * | 1988-05-10 | 1998-04-28 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method for treatment of obesity using prolactin modulators and diet |
| US5585347A (en) * | 1988-05-10 | 1996-12-17 | Ergo Science Incorporated | Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms |
| US5696128A (en) * | 1994-07-07 | 1997-12-09 | The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College | Method of regulating immune function |
| IL112106A0 (en) * | 1993-12-22 | 1995-03-15 | Ergo Science Inc | Accelerated release composition containing bromocriptine |
| EP0934069B1 (en) * | 1996-05-07 | 2006-11-08 | Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.D.O. | Method and composition for the treatment of lipid and glucose metabolism disorders |
| US9655865B2 (en) | 2002-07-29 | 2017-05-23 | Veroscience, Llc | Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes |
| US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
| AU2013263800B2 (en) * | 2007-03-30 | 2016-05-05 | Veroscience Llc | Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists |
| US8168391B2 (en) | 2007-11-07 | 2012-05-01 | Burnham Institute For Medical Research | Method for modulating insulin production |
| US9352025B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-05-31 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
| JP2016521755A (ja) * | 2013-06-13 | 2016-07-25 | ヴェロサイエンス，リミテッド・ライアビリティー・カンパニー | 代謝障害を治療するための組成物および方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659715A (en) * | 1986-03-07 | 1987-04-21 | Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method of inhibiting body fat stores |
| DE3722383A1 (de) * | 1986-07-14 | 1988-01-28 | Sandoz Ag | Neue verwendung von bromocriptin |
-
1992
- 1992-12-22 CZ CZ941554A patent/CZ282909B6/cs unknown
- 1992-12-22 RU RU94037557A patent/RU2104698C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 WO PCT/US1992/011166 patent/WO1993012793A1/en not_active Ceased
- 1992-12-22 AU AU34192/93A patent/AU3419293A/en not_active Abandoned
- 1992-12-22 HU HU9401900A patent/HUT67688A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94037557A (ru) | 1996-05-20 |
| HUT67688A (en) | 1995-04-28 |
| RU2104698C1 (ru) | 1998-02-20 |
| HU9401900D0 (en) | 1994-09-28 |
| WO1993012793A1 (en) | 1993-07-08 |
| AU3419293A (en) | 1993-07-28 |
| CZ155494A3 (en) | 1995-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5716962A (en) | Process for therapeutically modifying and resetting prolactin rhythm with a dopamine agonist | |
| US5866584A (en) | Therapeutic process for the treatment of the pathologies of type II diabetes | |
| US5654313A (en) | Method for modifying or regulating the glucose metabolism of an animal or human subject | |
| Meier et al. | Timed bromocriptine administration reduces body fat stores in obese subjects and hyperglycemia in type II diabetics | |
| AU687034B2 (en) | Improved methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms | |
| US6004972A (en) | Therapeutic process for the treatment of the pathologies of type II diabetes | |
| EP0808164B1 (en) | Use of prolactin modulators and diet for the manufacture of a medicament for the treatment of obesity | |
| CZ282909B6 (cs) | Použití agonisty dopaminu a stimulátoru prolaktinu pro přípravu farmaceutického přípravku a tento farmaceutický přípravek | |
| US5716933A (en) | Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, and hyperinsulinemia in vertebrates | |
| JP4439019B2 (ja) | 組織中の無酸素的運動能力を高めるための方法及び組成物 | |
| US5650438A (en) | Process for activating reproduction in seasonal breeding animals by administering L-dihydroxyphenylalanine (L-dopa) | |
| JP4530433B2 (ja) | 脂質及びグルコースの代謝疾患治療のための方法及び組成物 | |
| US6306430B1 (en) | Process for decreasing adiposity using vitamin a as a dietary supplement | |
| SK167396A3 (en) | Improved methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms | |
| JP5475396B2 (ja) | 組織中の無酸素的運動能力を高めるための方法及び組成物 | |
| JP2010031035A6 (ja) | 組織中の無酸素的運動能力を高めるための方法及び組成物 |