HUT67688A

HUT67688A - Preparations for treating pathologies of type ii

Info

Publication number: HUT67688A
Application number: HU9401900A
Authority: HU
Inventors: Albert H Meier; Anthony H Cincotta
Original assignee: Univ Louisiana State
Priority date: 1991-12-23
Filing date: 1992-12-22
Publication date: 1995-04-28
Also published as: HU9401900D0; CZ282909B6; RU94037557A; WO1993012793A1; RU2104698C1; AU3419293A; CZ155494A3

Description

A találmány tárgya új eljárás II típusú diabetes tüneteinek terápiás kezelésére.

A diabetes, amely a fo betegségek egyik legalattomosabb változata, hirtelen kitörhet vagy éveken keresztül lappang, miközben károsítja a véredényeket és az idegeket. A diabetes következménye lehet vakság, szívbetegség, gutaütés, vesebetegség, csökkent hallás, üszkösödés és impotencia. Az orvoshoz forduló betegek egyharmadánál a tünetek erre az okra vezethetők vissza, és a fellépő komplikációk az elhalálozás egyik fő okát jelentik.

A diabetes károsan befolyásolja a szervezet cukor- és keményítőfelhasználását, amelyek az emésztés során glükózzá alakulnak. Az inzulin, amely a hasnyálmirigy által termelt hormon, a glükózt energiaforrásként hozzáférhetővé teszi a sejtek számára. Az izom-, zsír- és kötőszövetekben az inzulin elősegíti a glükóz belépését a sejtekbe a sejtmembránon keresztül. A befecskendezett glükóz általában a májban széndioxiddá és vízzé (50 %), glikégénné (5 %) és zsírrá (30-40 %) bomlik le, amely utóbbi a zsírpárnákban tárolódik. A zsírsavak bejutnak a vérkeringésbe, visszatérnek a májba, és ketonná bomlanak le, így a szövetek által felhasználhatóvá válnak. A zsírsavak más szervekben is lebomlanak, és a zsírképződés a szénhidrátok felhasználásának fő útvonala. Az inzulin végső hatása a szénhidrát, fehérje és zsír tárolásának és felhasználásának elősegítése. Az inzulinhiány egy elterjedt és súlyos patológiás állapot. A I típusú diabetesnél a hasnyálmirigy nem vagy csak kismértékben termel in- 3 zulint, és ezért az inzulint naponta kell a szervezetbe juttatni. A II típusú diabetesnél a hasnyálmirigy termeli az inzulin, de az inzulinmennyiség nem kielégítő vagy a celluláris rezisztencia miatt nem eléggé hatékony. Mindkét esetben széleskörű abnormalitások jelentkeznek, de az abnormalitások alapvető oka, hogy (1) csökken a glükóz belépése az úgynevezett perifériás szövetekbe, és (2) fokozódik a glükóz belépése a keringésbe a májból (fokozott hepatitikus glükogenézis).

A szervezetben ezért extracelluláris glükóz felesleg található, és emellett intracelluláris glükózhiány lép fel, amit gyakran neveznek úgy, hogy éhezés a bőség ellenére.

További következmény, hogy csökken az aminosavak belépése az izomsejtekbe, és nő a lipolizis. Mindezek következményeként diabetikus állapot alakul ki, vagyis nő a vér glükózszintje, és a hosszantartó magas cukorszint károsítja a véredényeket és az idegeket. A sejtek fokozódó inzulin rezisztenciájához gyakran társul elhízás és fokozott zsírlerakódás, ami előre jelzi a nyílt diabetes kialakulását. A diabetes kitörése előtt a hasnyálmirigy fokozott inzulintermelésnek van kitéve, de végül, néha több év elteltével, az inzulintermelékenység csökken és kialakul a diabetes.

A tartós vagy a háziállatoknál állandósult zsírtartalékok csökkentése nyilvánvalóan jelentős gazdasági előnyt eredményezne, különös tekintettel arra, hogy táplálkozásunk fő részét az állatok képezik, és az állati zsír az emberi szervezetben zsírlerakódást képez. Az ember zsírtartalékainak csökkentése kozmetikai és fiziológiai szempontból is előnyös lenne. Az elhízás és az inzulin rezisztencia, amely utóbbihoz általában hiperinzulinémia és hiperglikémia társul, a II típusú diabetes fő jellemzői. A szabályozott diéta és a testmozgás csak mérsékelt eredményeket hoz a zsírtartalékok csökkentésében. A hiperinzulinémia és az inzulinrezisztencia szabályozására eddig hatásos kezelést még nem dolgoztak ki. A hiperinzulinémia azt jelenti, hogy a vér inzulinszintje nagyobb a normálisnál. Az inzulin rezisztencia úgy definiálható, hogy a normál mennyiségű inzulin a normálisnál kisebb biológiai hatást vált ki. Az inzulinnal kezelt diabetikus betegnél az inzulin rezisztencia azt jelenti, hogy az inzulin terápiás dózisa meghaladja az egészséges betegnél szokásos inzulin kiválasztási mértéket. A normálisnál nagyobb inzulinszint, vagyis hiperinzulinémia esetén akkor is inzulin rezisztenciáról beszélünk, ha a vér glükózszintja normális vagy ennél nagyobb. Az említett súlyos egészségügyi problémák több évtizedes kutatása ellenére is az elhízás és az inzulin rezisztencia etiológiája még nem ismert.

A biológiai időmérés alapegységét képező 24 órás vagy napi ritmus a szervezet minden szintjén megtalálható. A napi ritmus kimutatható számos hormonnál, például adrenalin-szteroidoknál, így glükokortikoszteroidnál, a kortizolnál és a hipofízis által termel prolaktin nevű hormonnál. A korábbi szakirodalomban elterjedt az a vélemény, hogy a hormonritmus • · ·· ··· · · · • ·· ···« · · és más ritmusok között kimutatható összefüggés ellenére nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy a hormonok napi jelenléte vagy csúcsa fiziológiai szempontból fontos lenne (Albert H. Meier: Temporal Synergism of Prolactin and Adrenal Steroids, Generál and Comparative Endocrinology, 3. kiegészítés, Academic Press (1972)) . A fenti irodalom szerint madaraknak naponta adagolt prolaktin injekció fiziológiai választa növeli vagy csökkenti a zsírtartalékot az injekció adagolásának időpontjától és az évszaktól függően, amely utóbbi meghatározza a normális testtömeget és az ezzel összefüggő zsírtartalékot. A prolaktin csak akkor stimulálja zsír tartalékolását, ha a napi adagolást megfelelő időpontban végezzük, és a prolaktinra adott válasz eltér sovány állatoknál és kövér állatoknál. Christopher J. de Souza és Albert H. Meier: Chronobiology International, 4(2), 141-151, (1987) a plazma inzulin és kortizol koncentrációjának napi változását vizsgálja szkotoszenzitív és szkotorefrakciós aranyhörcsögöknél, amelynek során az állatokat hosszú vagy rövid periódusú napi megvilágításnak tették ki a napi ritmus évszaktól függő változásának vizsgálatához. Az inzulin alapkoncentrációja nagyobb a rövid napi megvilágításon tartott nőstény szkotoszenzitív hörcsögöknél, mint a megfelelő hím állatoknál. A megfigyelt eltérés összefüggésben lehet a nőstény állatok nagyobb zsírtartalékolásával, a kevés zsírt tartalékoló hím állatokhoz hasonlítva. A kortizol és az inzulin plazma koncentrációja a nap folyamán változik, de nem azonos. A kortizol napi ciklusa hasonló, függetlenül a · · « nemtől, az évszaktól és a napi megvilágítástól. Ezzel szemben, az inzulin 24 órás ciklusa jelentős különbségeket mutat. Sem a napi táplálkozás, sem a glükóz koncentráció nem függ össze az évszakkal és a napi megvilágítással. A napszak vagy évszak látható módon nem befolyásolja a glükóz vagy kortizol szintet. Feltételezhető, hogy a kortizol és az inzulin napi ritmusát eltérő idegi jeladórendszerek szabályozzák, és ez változásokat okoz a zsírtartalékok évszakonkénti változásában. A prolaktin és a glükokortikoszteroid hormonok, így a kortizol 24 órás ritmusa ezért fontos szerepet játszik a test zsírtartalékainak napi és évszakonkénti szabályozásában, és a teljes metabolizmus szervezésében és integrálásában, de ez a szerep még nem teljesen világos (Albert H. Meier és John T. Burns: Amer. Zool. 16., 649-659 (1976)) .

Az inzulin nevű hormon számos biológiai hatással rendelkezik, amelyek közül több szövetspecifikus. így például, az inzulin elősegíti a tejképződést a tejmirigyekben, stimulálja a zsír szintézisét a májban, elősegíti a glükóz transzportját az izomszövetekben, és stimulálja a kötőszövetek növekedését. Az inzulin molekulának az egyik szövetben kifejtett hatása nem feltétlenül függ össze a másik szövetben kifejtett hatással. Vagyis, az inzulin egyes hatásai molekulárisán elválnak egymástól. Meier és Cincotta korábbi felfogásával ellentétben, amely szerint a dopamin agonisták, például a bróm-kriptin, gátolják a májsejtek lipogenézisét (vagy zsírszintézisét), amely gátló hatás az • «

- Ί inzulintól függ, az új kutatások szerint dopamin agonisták, például bróm-kriptin megfelelően időzített napi adagolásával egy új és különösen hatásos medikai eszközt nyerünk a teljes test, és elsősorban az izomszövetek inzulinra adott hipoglikémiás vagy más néven glükózbontó válaszának stimulálására. A dopamin agonisták, így bróm-kriptin új medikai alkalmazásának felismerése a Meier és Cincotta által korábban vizsgált dopamin agonistákkal teljesen ellentétes hatáson, az inzulin molekula eltérő biológiai aktivitásán, és a szervezet eltérő szövetein alapul.

A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása, amely lehetővé teszi emberek és állatok inzulin érzékenységének, valamint plazma-, glükóz- és inzulinszintjének szabályozását, és visszaállítását.

A találmány feladata közelebbről olyan eljárás kidolgozása, amely lehetővé teszi a 24 órás idegi központok visszaállítását a test zsírtartalékainak hosszútávú megváltoztatása érdekében, az inzulinra adott celluláris válasz érzékenységének megváltoztatása érdekében, valamint az inzulin rezisztenciával társult hiperinzulinémia és/vagy hiperglikémia kiküszöbölése érdekében.

Ennek érdekében, a 24 órás idegi központokat úgy kell visszaállítani, hogy csökkenjen az elhízás, és hosszú időn keresztül megőrizzük a sovány egyed normális zsírtartalékait .

A találmány feladata továbbá, hogy olyan eljárást dolgozzunk ki, amely hosszú időn keresztül lehetővé teszi a 24 * · · órás idegi központok visszaállítását az inzulinra adott sejtválasz érzékenységének növelése és javítása, valamint a hiperinzulinémia és/vagy hiperglikémia elnyomása érdekében.

A találmány értelmében a fenti feladatok megoldhatók a lipid és glükóz metabolizmus hosszantartó és permanens szabályozásával, amelyhez időzített napi dózisban a humán vagy állat betegnek dopamin agonistát vagy prolaktin inhibitort, így L-dopát és különböző ergot-származékokat adagolunk. Az adagolást naponta végezzük a prolaktin ritmus fázisoszcillációjának vagy a prolaktin és/vagy glükokortikoszteroid ritmus oszcillációjának visszaállításához szükséges ideig, ami a prolaktin és glükokortikoszteroid idegi oszcillációjának kifejezése. A prolaktin oszcilláció fázis összefüggését, és előnyösen az idegi oszcillációt a dopamin agonista vagy prolaktin inhibitor napi adagolásával úgy módosítjuk, és állítjuk vissza, hogy a kezelt beteg lipid metabolizmusa hosszú időn keresztül (legalább egy hónap) vagy permanensen a megváltoztatott metabolikus végpontok szerint folytatódik.

A dopamin agonistát vagy prolaktin inhibitort előnyösen orálisan, szublinguálisan vagy szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában adagoljuk. Ennek megfelelően a prolaktin inhibitort, előnyösen valamely ergot-származékot olyan betegnek adagoljuk, amely legalább egy szimptómát mutat az elhízás, inzulin rezisztencia, hiperinzulinémia és hiperglikémia közül. A prolaktin inhibitor hatású ergot- származékokra példaként említhető a

2-bróm-a-ergokriptin, • · • · ·· ··· ··· • * · ···* · · • · ···· · »·· ···

- 9 6-metil-8E-karbobenzil-oxi-amino-metil-10α-ergolin,

1,6-dimet il-8E-karbobenz il-oxi-amino-metil-10β-ergol in, 8-acil-amino-ergolén-származék, így 6-metil-8a- (N-acil)-amino-9-ergolén és 6-metil-8a-(N-fenil-acetil)-amino-9-ergolén, ergokornin,

9,10-dihidro-ergokornin és

D-2-halogén-6-alkil-8-szubsztituált ergolin-származékok, így D-2-bróm-6-metil-8-ciano-metil-ergolin.

A találmány értelmében alkalmazhatók továbbá a prolaktin inhibitor hatással rendelkező ergot-származékok farmakológiailag alkalmazható savakkal képzett nem-toxikus sói is. Különösen előnyös a bróm-kriptin és a 2-bróm-a-ergokriptin.

A humán vagy állatbeteg kezelése során a test zsírtartaléka elhasználható vagy növelhető, és a kezelést addig folytatjuk, míg a zsírtartalékok az adott betegnél kívánatos szinttől függő optimális vagy ehhez közel eső értéken stabilizálódnak olyan hosszú időn keresztül, hogy a kezelés megszüntetése után a prolaktin ritmus és adott esetben a glükokortikoszteroid ritmus hosszú időn keresztül a csökkentett vagy növelt tartalékokhoz igazodó szintre áll be. Humán betegeknél általában a zsírtartalékok és az elhízás csökkentése a cél. Megfigyeltük, hogy összefüggés van az elhízás és az inzulin rezisztencia között, és az elhízás fokozott inzulin rezisztenciához vezet. Hasonlóképpen azt találtuk, hogy a plazma prolaktin és glükokortikoszteroid koncentrációjának 24 órás ritmusa jelentős szerepet játszik a zsír···· ·ν « *··· ··«« • · · · 4 « • ♦ * · «*· · ·· ⁴ · · ···· · · •· ···· · ··· ·· ·

- 10 tartalékok szabályozásában, és a prolaktin és glükokortikoszteroid szintek fázis összefüggése eltér sovány és kövér egyedeknél. Kövér egyedeknél a prolaktin csúcsértéket ér el egy 24 órás periódus megfelelő órájában, ami humán személyeknél általában déli 12 óra, míg a prolaktin szint a saját csúcsértékét más időpontban éri el, ami humán betegeknél általában alvás közben következik be. Sovány egyedeknél a glükokortikoszteroid, így a kortizol csúcsértéket ér el egy 24 órás periódus adott órájában, ami általában eltér a prolaktin csúcsértékének időpontjától, és ami humán egyednél általában néhány órával az ébredés után következik be. Ez azt jelenti, hogy a kortizol és prolaktin ritmus fázisai sovány és kövér egyedeknél eltérnek egymástól. A prolaktin és glükokortikoszteroid termelés csúcsértékei emellett bizonyos eltéréseket mutathatnak a hím és női nemtől függően is. Ennek alapján azt találtuk, hogy dopamin agonista vagy prolaktin inhibitor napi adagolásával, amit az elhízott betegnél röviddel azon időpont után végzünk, amikor az azonos fajba és nembe tartozó sovány szeméi prolaktin szintre csúcsot ér el, az elhízott beteg testtömege csökken. A kezelést megfelelő időn keresztül folytatva az elhízott személy prolaktin és glükokortikoszteroid ritmusának idegi oszcillációját hosszú időn keresztül vagy permanensen viszszaállíthatjuk a sovány személynél mérthető hasonló fázishoz. A dopamin agonista vagy prolaktin inhibitor adagolásának elején az elhízott személy elveszíti zsírtartalékait, és a zsí lerakódás a kezelés folytatása során az azonos ··<· • ·· • ······ • · · ···« · · ·· ···· · ··· ···

- 11 fajba tartozó sovány személynél mérhető szintre csökken és ott stabilizálódik. A napi kezelés megszüntetése után a beteg prolaktin és/vagy glükokortikoszteroid szintjének napi változása hosszú időn keresztül azonos a sovány betegnél mérhető változással. A prolaktin vagy a prolaktin és glükokortikoszteroid ritmus visszaállításának eredményeként nő a sejtek inzulinnal szembeni érzékenysége, csökken a hiperinzulinémia, és/vagy hiperglikémia, és így hosszú időn keresztül megváltoznak a II típusú diabetesre jellemző tünetek.

Állatok esetében a dopamin agonista vagy prolaktin inhibitor napi adagolását általában mintegy 10-150 napon keresztül végezzük mintegy 6-220 Mg/kg testtömeg dózisban a prolaktin ritmus 24 órás ritmusának visszaállításához. Humán beteg kezelése esetén a dopamin agonista vagy prolaktin inhibitor napi adagolását általában mintegy 6-90 Mg/kg, előnyösen mintegy 6-45 M9/^Rg testtömeg dózisban végezzük. A kezelés időtartama mintegy 10kl50 nap, előnyösen 30-120 nap, különösen előnyösen 30-90 nap, elsősorban 30-60 nap, és az elhízott személy napi kezelését rövid idővel, előnyösen mintegy 1-8 órával, különösen előnyösen mintegy 4-8 órával azon időpont után végezzük, amikor egy sovány személy prolaktin koncentrációja csúcsértéket mutat. Ezzel a kezeléssel az elhízott személy lipid métábólizmusát a sovány személy lipid métábólizmusához állítjuk vissza. A prolaktin szint a csúcsértéket egy inzulinérzékeny sovány személynél az alvási periódusban általában mintegy annak közepén éri •··« ·« • « « el, és ezért a dopamin agonistát az elhízott személy zsírtartalékainak csökkentése, az inzulin érzékenység javítása, valamint a hiperinzulinémia és/vagy hiperglikémia elnyomása érdekében mintegy 1-10 órával, előnyösen mintegy 1-8 órával, külúönösen előnyösen mintegy 1-4 órával az alvási periódus közepe után adagoljuk. Az elhízott személy zsírtartalékai, így zsírszövetei, valamint az artériás falakon és a plazmában található zsír mennyisége csökken, és a kezelés megszüntetése után hosszú időn keresztül a sovány személynél mérhető zsírtartalékkal azonos szintre áll be. Az inzulin rezisztens, hiperinzulinémiás, és/vagy hiperglikémiás sovány vagy elhízott beteg a dopamin agonista vagy prolaktin inhibitor adagolásának hatására érzékennyé válik az inzulinra, vagyis inzulin rezisztenciája csökken, és a hiperinzulinémia és/vagy hiperglikémia hatása hosszú időre lecsökken. A dopamin agonista vagy prolaktin inhibitor adagolása tehát visszaállítja a két idegi oszcilláció fázis összefüggését és 24 órás kifejeződési ritmusát, és így a beteg metabolizmusa hosszú időn keresztül vagy permanensen megváltozik. Más szavakkal, a dopamin agonista vagy prolaktin inhibitor időzített napi adagolásának eredményeként hosszú időre megszűnnek a II típusú diabetes kifejlődésével összefüggő fő tünetek. A kezeléssel hosszú időre nézve csökkenthető a zsírtartalékok mértéke, a plazma inzulin koncentrációja és inzulin rezisztenciája, valamint a hiperglikémia. Ezek a jellemzők az elhízott vagy hiperinzulinémiás betegnél mérhető magas szintről a sovány inzulin érzékeny személynél ···« «« · «*,« «V·· • ♦ ♦ ♦ · · • · »· * · a· ··· • · · ···· · · ·· ·♦·· · «·« *«·

- 13 mérhető és kedvező alacsony szintre csökkennek.

Embereknél az elhízás úgy definiálható, hogy a testtömeg több, mint 20 %-kal meghaladja az ideális testtömeget (R.H. Williams: Textbook of Endocrinology, 904-916 (1974)). Az az időpont, amikor a vér prolaktin és glükokortikoszteroid szintje napi csúcsértéket ér el, eltér az elhízott személyeknél és a sovány személyeknél, és a csúcs mindkét típusnál könnyen meghatározható megfelelő zsíros és sovány minta mérésével. Az elhízott és sovány egyedekből álló állatok esetében a testtömeget összehasonlítjuk a sovány és elhízott egyednél mérhető plazma prolaktin és glükokortikoszteroid szinttel. A szint eltér a különböző fajhoz tartozó egyedeknél, de az azonos fajhoz tartozó egyedeknél egy adott napi időpontban szoros összefüggés van a prolaktin és glükokortikoszteron szint között, ahol az adott időpont az elhízottságtól és a soványságtól függ.

A találmány tárgyát közelebbről a humán- és állatkísérleteket bemutató következő példákkal szemléltetjük. A példákban az LD betűkkel a világos/sötét ciklust jelöljük, ahol a rövidítést követő első szám a megvilágítás órákban kifejezett időtartamát, és a második szám a sötétség órákban kifejezett időtartamát mutatja. így például az LD 14:10 kifejezés 14 órás nappali megvilágítást és 10 órás sötétséget jelöl, ahol a napi periódus 24 óra. Az n az adott kísérletben résztvevő egyedek számát jelöli. A példákban a sertéseknél mért plazma kortikoszteroid és prolaktin koncentráció 24 órás ritmusának megváltozott fázis öszefüggését mutatjuk be,

- 14 amelyek előnyösen alkalmazhatók a diabetes kezelésénél.

1. példa darab felnőtt, nőstény sertésnek hosszú időn keresztül napi 10 mg bróm-kriptin implantátumot adunk, és az állatokat napi LD = 12:12 perióduson tartjuk. A bróm-kriptin az implantátumból a keringésbe jutva kifejti napi hatását. Hat sertésből álló kontroll csoportot azonos megvilágítási periódus mellett tartunk, de brom-kriptin adagolást nem végzünk. A sötét periódus 18 órától 6 óráig, a megvilágított periódus 6 órától 18 óráig tart. A plazma kortizol szintet (/zg/dl) és a plazma prolaktin szintet (^g/ml) mindkét csoportnál 14 napon keresztül napi 4 órás intervallumokban vett vérminta vizsgálatával határozzuk meg. A mérési adatok átlagát a következő táblázatokban adjuk meg.

Plazma kontrol szint (gg/dl)

Idő	Kezelt állat	Kontrol
8 óra	1,9	4,8
12 óra	1,5	3,4
16 óra	3,2	1,6
20 óra	2,8	1,9
24 óra	3,5	2,7
4 óra	3,2	5,5

···· ·· « • · · 9	V	r-
• « · '	···	• V»
• · · ····	•	e
·· ·»·· *	• ·«	·»·

Plazma pro1aktin szint (gg/dl)

Idő

Kezelt állat

Kontrol

8 óra	1,8	0,5
12 óra	2,3	3,3
16 óra	2,8	1,3
2 0 óra	2,4	1,2
24 óra	2,3	1,7
4 óra	1,5	0,1

A bróm-kriptin implantátumnak a zsírtartalékokra, valamint a plazma trigicerid-, glükóz- és inzulinkoncentrációjára gyakorolt hatását az alábbi táblázatban adjuk meg. Hatóanyag Hátsza- Triglicerid Glükóz Inzulin

Ionná (%) (mg/dl) (mg/dl) ^g/xnl)

Kontrol 100 52 ± 8 99 ± 5 10,8 ±1,8

Bróm-kriptin 86 27 ± 3 86 ± 3 8,8+0,3

Megjegyzés:

mg napi dózis állatonként

A hátszalonna vastagsága a zsírtartalékok mennyiségére utal. Ezt az adatot az állatok kezelését követő 28 nap elteltével mérjük. A plazma mintát 16, 20 és 24 órakor vettük 2 hetes kezelés után. A vizsgálati és kontroll csoportba tartozó valamennyi állattól mintát vettünk.

• · * · · · • » · · ··♦ * ·· • · · »t4t · · ·· ··«· · »·· ·»·

- 16 A fenti adatok egyértelműen igazolják, hogy a bróm-kriptin implantátum megváltoztatja a plazma kortikoszteroid és prolaktin koncentrációk 24 órás ritmusának fázis összefügségét, és a diabetes szempontjából kedvező változást eredményez. Az adatok szerint napnyugta közeledtével, amikor a lipogenézis a legnagyobb értéket éri el a sertéseknél, a bróm-kriptin 48 %-kal csökkenti a plazma triglicerid koncentrációját. Mivel a lipid a májban képződik, és a vérkeringéssel jut el a zsírszövetekhez, a triglicerid koncentráció csökkenése igazolja, hogy a bróm-kriptin gátolja a zsírszintézist és lerakódást. Emellett, annak ellenére, hogy a plazma inzulin koncentrációjának csökkenése statisztikailag nem szignifikáns, a bróm-kriptin a sötét periódus elején (20-24 úra) 13 %-kal csökkenti a plazma glükóz szintjét. A vér glükóz szintjének csökkenése a vér inzulin koncentrációjának növekedése nélkül arra utal, hogy csökken az inzulin rezisztencia (nagyobb hipoglikémiás választ kapunk az inzulinra). A bróm-kriptin a kezelés 28 napos periódusa alatt 14 %-kal csökkenti a zsírtartalékokat.

Humán betegeken végzett vizsgálatok igazolják, hogy az inzulintól független, vagyis a II típusú diabetes tünetei csökkenthetők bróm-kriptines kezeléssel. Az eredményeket a következő példákban mutatjuk be.

2. példa

Egy 50 éves asszonynak, aki a diabetes tüneteit mutatja,

- 17 naponta 1,25-2,50 mg bróm-kriptin tablettát adunk közvetlenül az ébredés után. A kezelés elején a vér glükóz koncentrációja a szokásos teszt szerint közel 250 mg/dl. A kezelés megkezdését követő héten a beteg glükóz szintje 180 mg/dl, 155 mg/dl, 135 mg/dl, 97 mg/dl, majd 101 mg/dl értékre csökken. A 120 mg/dl alatti érték normálisnak tekinthető. A kezelés során a testtömeg és a zsírtartalékok mintegy 12 %-kal csökkentek.

3. példa

Egy 45 éves asszonyt hipoglikémiás szerrel (diabenáz) kezeltünk, ami a vér glükóz szintjét 250 mg/dl értékről 1 év alatt mintegy 180 mg/dl értékre csökkentette. Bróm-kriptin napi orális adagolása után (parlodel, 1,25-2,5 mg napi dózis, 1 órával az ébredés után) a vér glükóz szintje 2 hét alatt 80 mg/dl értékre csökkent. A hipoglikémiás szer eltávolítása után a glükóz szint 100 mg/dl értékre (normál szint) nőtt, és 2 hónapon keresztül ezen a szinten maradt. A bróm-kriptines kezelés során a testtömeg és a zsírtartalék mintegy 10 %-kal csökkent.

4. példa

Egy 55 éves férfinak, akinek testtömege közel 135 kg, akinél a diabetes korábbi kezelése hatástalan maradt, 2,5 mg napi dózisban bróm-kriptint (parlodel) adagolunk a feléb- redést követő 2-3 órában. A kezelés elején a plazma glükóz koncentrációja átlag mintegy 350 mg/dl. 2 és fél hónapos bróm-kriptines kezelés után a testtömeg és a plazma glükóz koncentrációja fokozatosan, de folyamatosan csökken. A testtömeg mintegy 10 kg-mal csökkent, és a plazma glükóz értéke 160 mg/dl értékre csökkent.

A következő példákban bróm-kriptines kezelés hatását mutatjuk be férfiakból és nőkből álló csoporton, akik inzulintól független, II típusú diabetes tüneteit mutatják. A 2., 3. és 4. példákban bemutatott egyedi esetek beletartoznak a példákban vizsgált csoportokba.

5. példa

Inzulintól független, II típusú diabetesben szenvedő 15 főből álló csoportot bróm-kriptinnel kezelünk, és vizsgáljuk ennek hatását a test zsírtartalékaira és a hiperglikémiára. 7 személyt (2 férfi és 5 nő) orálisan kezelünk az inzulin endogén kiválását stimuláló szerrel (hipoglikémiás szer, diabenáz és mikronáz) , és 7 személyt (2 féri és 5 nő) reggel és este inzulin injekcióval kezelünk. A vizsgálat során csak azokat a személyeket vettük figyelembe, akik az éjszakai éhezés után reggel és az inzulin injekció vagy más gyógyszer bevétele előtt erős hiperglikémiás tünetet mutatnak (vagyis az éhezéskor mérhető plazma glükóz koncentráció meghaladja a 160 mg/dl értéket) . Egy elhízott férfi, akinek súlyos hiper4 4

- 19 glikémiája a diabetes szokásos kezelésével nem volt orvosolható, részt vett a bróm-kriptines adagoláson, és beletartozik a hipoglikémiás hatóanyaggal kezelt csoportba.

A bróm-kriptint naponta orálisan adagoljuk azon időpontban, amikor a 24 órás hormon ritmust visszaállíthatjuk a fázis összefüggésre és így csökkenthetjük a zsírtartalékot. A bróm-kriptint általában reggel, az ébredést követő 5 órán belül adagoljuk. Az émelygés elkerülése érdekében 2-3 napon keresztül alacsonyabb dózist (1,25 mg) alkalmazunk, és csak ezután növeljük a dózist 2,5 mg értékre. Legfeljebb enyhe émelygés figyelhető meg a vizsgált betegek legfeljebb 10 %-ánál, ami az első néhány napra terjed ki. A vizsgált személyek szigorú utasítást kaptak arra, hogy ne változtassák meg korábbi napi programjukat és étkezési szokásaikat a kezelés alatt. A betegek viselkedését és táplálkozását hetente ellenőrizzük, amelynek során a nagy dózisú bróm-kriptin adagolásnál lehetséges átmeneti étvágytalanságot nem tapasztaltunk .

A bőr vastagságát antropometriás szakember mérte négy területen.· bicepsz, tricepsz, lapocka alatt és csípő felett. A test zsírtartalékaink százalékos mennyiségét a szokásos módon a négy helyen mért bőrvastagság összegének logaritmusával határoztuk meg Durnin, Rahman és Siri egyenletével. A vizsgálatok során a zsírtartalékokra megközelítőleg azonos értékeket kaptunk hidrodenzitometriás méréssel és a fent ismertetett bőrvastagság méréssel. A bőrvastagságot a vizsgálat elején, majd a vizsgálat során hetenként mérjük.

Ugyanezekben az időpontokban mérjük a vérnyomást is. A reggeli éhezés utáni plazma glükóz koncentrációt a diabetikus csoportban a vizsgálat elején és 4-8 hét elteltével mérjük. A mérési adatokat a következő táblázatban adjuk meg:

Paraméter Hipoglikémiás hatóanyag Inzulin

	kezdeti	végső	kezdeti	végső
Plazma glükózszint
(mg/dl)	231±19	166±19^x	283±14	184122¹
Plazma glükőzszint
(%, kezdeti)		72± 6		65± 8
Test tömeg (kg)	115±9,5	114± 9	82± 9	82± 4
Test tömeg csők-
kenése (kg)		-1,l±0,9		-0,2±0,9
Bőrvastagság (%)²		79I		84¹
Zsírtartalék (%)	36,5+2,3	32,9±2,0¹	33,4±2,2	31,7±1,7¹
Zsírtartalék cső-
kenése (kg)		-4,5±l,0		-1,4±0,4

Megjegyzések:

1: A csoportban minden személynél, aki hipoglikémiás hatóanyagot (8 személy) vagy inzulint (7 személy) kapott, csökkent a plazma glükóz szintje, a bőrvastagság és a teljes zsírtartalék. A csökkenés szignifikáns (p < 0,05).

• · · • ·

- 21 2: A kezdeti bőrvastagság (mm) a lapocka alatt, tricepsz, bicepsz és csípő feletti helyeken 26±3,

14+2, 9±0 és 19±2 a hipoglikémiás hatóanyaggal kezelt személyeknél, illetve 26+2, 15±2, 12+2 és

19±1 az inzulinnal kezelt személyeknél.

A vér glükóz koncentrációja és a bőrvastagság csökkent minden diabetikus betegnél a bróm-kriptines kezelés 4-8 hete után, mint ez a táblázat adataiból látható. A kezdeti éhezéskori vér glükóz koncentráció a reggeli gyógyszerek előtt 284 ± 14 mg/dl és 231 ± 19 mg/dl az inzulinnal és a hipoglikémiás hatóanyaggal kezelt betegeknél. 4-8 hét elteltével az átlag glükóz koncentráció lecsökken (p < 0,05) 184 ± 22 mg/dl értékre az inzulinnal kezelt betegeknél, és 166 ± 19 mg/dl értékre a hipoglikémiás hatóanyaggal kezelt betegeknél. A hipoglikémiás szer orális adagolását teljesen szüneteltetjük a bróm-kriptines adagolás során három személynél, és a vér glükóz szintje a normálist megközelítő értéken (< 120 mg/dl) marad legalább 2 hónapon keresztül a bróm-kriptines kezelés megszüntetése után. Három másik, bróm-kriptinnel kezelt betegnél csökkentjük a hipoglikémiás hatóanyag és az inzulin dózisát.

A hiperglikémiás hatóanyaggal kezelt NIDDM betegeknél az időzített bróm-kriptines kezelés hatására lényegesen csökken a test zsírtartaléka, amit igazol a négy helyen mért bőrvastagság átlag 21 %-os csökkenése. Ez a csökkenés személyenként mintegy 4,5 kg súlyveszteségnek felel meg, és a • · · ·

test zsírtartaléka 10,7 %-kal csökken 4-8 hét alatt. Az inzulinnal kezelt személyeknél kisebb a bőrvastagság csökkenése (16 %), a test zsírtartalékainak csökkenése (1,4 kg) és a zsírtartalékok, százalékos csökkenése (5,1 %) . A hipoglikémiás hatóanyaggal kezelt betegnél a testtömeg csökkenése (1,1 kg) nem szignifikáns, míg az inzulinnal kezelt személyeknél a testtömeg csökkenése egyáltalán nem figyelhető meg.

Az adatok egyértelműen igazolják, hogy a bróm-kriptines kezelés jelentős mértékben csökkenti a test zsírtartalékait humán betegeknél is. A bróm-kriptines kezelés hatására két hónapon belül lecsökken a hiperglikémia is az inzulintól független (II típusú) diabetes esetén. Ezek az eredmények elérhetők az egyedi táplálkozás és napi program változása nélkül is.

Meglepő az a tény, hogy a fenti 6 hetes vizsgálat során táplálkozás megváltoztatása nélkül elért zsírtartalék csökkenés (4,4 % testtömeg csökkenés) azonos az alacsony kalóriájú diétával (420 kcal/nap) azonos idő alatt elérhető eredménnyel. Amatruda és munkatársai egyik vizsgálatukban 8 %-os testtömeg csökkenésről számolnak be elhízott NIDDM személyeknél, amelyeknek legfeljebb 50 %-a tekinthető kövérnek. Emellett, Kanders és munkatársai átlag mintegy 1 kg heti testtömeg csökkenést értek el nem-diabetikus elhízott nőknél a fenti alacsony kalóriájú diétával. Ez mintegy 0,45 kg zsírveszteséget jelent hetente, ami a szigorú kalória korlátozás ellenére is kisebb, mint a találmány szerinti

- 23 bróm-kriptines kezeléssel elérhető átlag 0,6 kg-os heti zsírveszteség.

A bróm-kriptines kezeléssel elérhető zsírcsökkenés szignifikáns módon eltér a kalória korlátozással elérhető zsírcsökkenéstől. Az alacsony kalóriájú diéta esetén a zsírcsökkenés legfeljebb 45 %-a lipid, a maradék fehérje, szénhidrát és víz.

Az adatok igazolják, hogy a metabolikus folyamatok legalább részben szabályozhatók a neuroendokrin 24 órás ritmusba történő beavatkozással. Ez feltételezi, hogy a kortizol és a prolaktin napi ritmusa két különálló 24 órás rendszer kifejeződése, és a fenti hormonok napi injekciója visszaállíthatja a két rendszer fázis összefüggését. Ennek megfelelően, aranyhörcsögnél azt találtuk, hogy a 0 órás összefüggés visszaállítja a 24 órás oszcillációt a sovány inzulin érzékeny állapothoz, és a 12 órás összefüggés az elhízott, inzulin rezisztens állapot fenntartását eredményezi. A vizsgálatok egy másik fontos eredménye, hogy a dopamin agonista vagy prolaktin inhibitor időzített befecskendezésének hatása hosszantart. Egyszeri visszaállítás után a két 24 órás oszcilláció fázis összefüggése általában megtartja a megváltoztatott szintet.

A két 24 órás neuroendokrin oszcilláció fázis összefüggésének változása igazolható a 24 órás kifejeződés fázis összefüggésének változásával. Ez a feltételezés kielégíthető a plazma glükokortikoszteroid és prolaktin ritmussal. A két hormon ritmusának fázis összefüggése a legtöbb fajnál eltér • · » · • · · · · · ··· ···· · · • · «··· · · · · · · ·

- 24 a sovány és az elhízott egyedeknél.

A plazma inzulin koncentráció 24 órás ritmusa és az inzulinra adott lipogén válasz ritmusa közötti fázis összefüggés eltér a sovány és az elhízott egyedeknél. Míg a lipogén válasz napi intervalluma megközelítőleg a megvilágított periódusban marad, az inzulin ritmus fázisa jelentős mértékben változik. Az inzulin csúcskoncentrációját rövid nappali megvilágításon tartott elhízott nőstény patkányoknál a megvilágított periódusban éri el. Ez azt jelenti, hogy a lipogén stimuláció (vagyis inzulin) napi csúcsa és az inzulinra adott lipogén válasz napi csúcsa egybeesik az elhízott egyedeknél, és eltér a sovány egyedeknél.

A prolaktin és inzulin ritmus, valamint a hormonokra adott szöveti válasz ritmusának fázis összefüggése a lipogenézis szabályozásának fontos eleme. A fenti ritmusok fázisát úgy állítjuk be, hogy szabályozzuk a lipogenézist. Az inzulin rezisztencia szempontjából fontos a fenti fázisok és feltehetően más ritmusok összehangolása.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti megoldás az ismertetettől eltérő változatokban is megvalósítható anélkül, hogy eltérnénk a találmány oltalmi körétől.

Claims

1. Eljárás egy humán vagy állati beteg lipid és glükóz lebontásának terápiás módosítására és szabályozására, azzal jellemezve, hogy az inzulinra érzéketlen és/vagy diabetikus betegnek időzített napi adagolással egy dopamin agonistát adunk az inzulin érzékenység javításához, a hiperinzulinémia elnyomásához és/vagy a hiperglikémia csökkentéséhez szükséges dózisban és ideig.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonista adagolásának megszüntetése után az adagolás hatása még legalább egy hónapig tart.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonista időzített napi adagolásával módosítjuk és visszaállítjuk a prolaktin és a glükokortikoszteroid semleges fázisú ingadozását.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonista időzített napi adagolását naponta, egy nap egyszer és mintegy 10-150 napon keresztül alkalmazzuk mintegy 6-220 Mg/kg testtömeg dózisban.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonista időzített napi adagolását naponta mintegy 6-90 Mg/kg testtömeg dózisban végezzük humán betegnél mintegy 10-150 napon keresztül.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolást mintegy 6-45 Mg/kg testtömeg dózisban mintegy 30-120 napon keresztül végezzük.

7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonistát inzulin rezisztens vagy inzulin rezisztens diabetikus betegnek adagoljuk naponta, és mintegy 1-8 órával azon időpont után, amikor egy sovány inzulin érzékeny személy prolaktin koncentrációja csúcsot ér el, és így a kezelt beteg metabolizmusát a sovány személy metabolizmusának megfelelően módosítjuk és visszaállítjuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dopamin agonistaként 6-metil-8fi-karbobenzil-oxi-amino-etil-lOa-ergolint, 1,6-dimetil-8fi-karbobenzil-oxi-amino-metil-lOa-ergolint, 8-acil-amino-ergolént, ergokornint, 9,10-dihidro-ergokornint, bróm-kriptint vagy D-2-halogén-6-alkil-8-szubsztituált ergolint alkalmazunk.

• · · ·

9. Eljárás egy humán beteg agyának a véráram prolaktin szintjét szabályozó idegfázisú oszcillációjának terápiás módosítására, és visszaállítására, azzal jellemezve, hogy az inzulinra érzéketlen és/vagy diabetikus betegnek dopamin agonistát adagolunk naponta az inzulinnak a betegben kifejtett glükózbontó hatása javításához és hiperglikémia csökkentéséhez szükséges időben, mennyiségben és időn keresztül.

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonistát a hiperinzulinémia csökkentéséhez adagoljuk.

11. Eljárás inzulinra érzéketlen vagy diabetikus humán vagy állati beteg prolaktinritmusa vagy prolaktin és glükokortikoszteroid ritmusa idegfázisú oszcillációjának terápiás módosítására és visszaállítására, azzal jellemezve, hogy az inzulinra érzéketlen vagy diabetikus betegnek naponta megfelelő időpontban dopamin agonistát adagolva a prolaktin és kortizol szint csúcsát egy sovány inzulin érzékeny személynél mérhető csúcsértékhez hasonló értékre állítjuk, ahol az adagolt dózis mintegy 6-90 Mg/kg, az adagolást mintegy 10-150 napon keresztül végezzük, és így javítjuk a beteg inzulin érzékenységét, elnyomjuk a hiperinzulinémiát, és/vagy csökkentjük a hiperglikémiát, és a kezelés megszüntetésekor a kezelt beteg szervezetében a prolaktin idegfázisú oszcillációja lényegében azonos egy sovány inzulin érzékeny személy hasonló oszcillációjával, és ez a hatás hosszú időn keresztül fennmarad.

12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonista adagolását mintegy 30-120 napon keresztül végezzük.

13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonista megfelelő időpontban történő adagolásával a plazma prolaktin ritmusát vagy prolaktin és kortizol ritmusát egy elhízott személynél mérhető csúcsértékhez igazítva a sovány személynél növeljük a test zsírtartalmát.

14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonista napi adagolásával a kezelt betegnél növeljük a celluláris érzékenységet az inzulin glükóz bontó hatásával szemben.

15. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonista napi adagolásával csökkentjük a hiperinzulinémiát.

···· 4Ί • · · * * ♦ • * ·· « 99··· • ·· ·*··9 • · ···· · -99·«·

16. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonista napi adagolásával csökkentjük a hiperglikémiát.

17. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dopamin agonistaként 6-metil-8B-karbobenzil-oxi-amino-etil-lOa-ergolint, 1,6-dimetil-8S-karbobenzil-oxi-amino-metil-lOa-ergolint, 8-acil-amino-ergolént, ergokornint, 9,10-dihidro-ergokornint, bróm-kriptint vagy D-2-halogén-6-alkil-8-szubsztituált ergolint alkalmazunk.

18. Eljárás hiperinzulinémiás, inzulin rezisztens vagy diabetikus humán beteg lipid és glükóz metabolizmusának módosítására és szabályozására, azzal jellemezve, hogy a II típusú diabetes fenti tüneteit mutató betegnek mintegy 30-120 napon keresztül mintegy 6-90 gg/kg testtömeg napi dózisban dopamin agonistát adagolunk mintegy 1-10 órával azon időpont után, amikor az azonos fajtájú és nemű tünetmentes sovány személy prolaktin szintje csúcsot ér el, és így a kezelt beteg neuroendokrin rendszerét megváltoztatva utánozzuk a sovány személyt olyan értelemben, hogy a kezelt betegnél hosszú időtartamra nézve javítjuk az inzulin érzékenységet, elnyomjuk a hiperinzulinémiát és/vagy csökkentjük a hiperglikémiát.

·♦·· « ·**· ··*· • · < * · 4 • · » · ··· ·»» • · · «Ι·4 « · • · · ·· · · »3» · * ·

19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dopamin agonista napi adagolásával módosítjuk és visszaállítjuk a kezelt beteg neuroendokrin rendszerének idegfázisú oszcillációját.

20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dopamin agonistaként 6-metil-8B-karbobenzil-oxi-amino-etil-lOa-ergolint, 1,6-dimetil-8E-karbobenzil-oxi-amino-metil-lOo-ergolint, 8-acil-amino-ergolént, ergokornint, 9,10-dihidro-ergokornint, bróm-kriptint vagy D-2-halogén-6-alkil-8-szubsztituált ergolint alkalmazunk.