JPS61500496A - 膵臓のランゲルハンス島のインシュリン分泌を高めるためのシステイン誘導体またはその塩類の使用 - Google Patents
膵臓のランゲルハンス島のインシュリン分泌を高めるためのシステイン誘導体またはその塩類の使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
膵臓のランゲルハンス島のインシュリン分泌を高めるためのシスティン誘導体ま
たはその塩類の使用糖尿病は種々の形態で生ずる。所謂若年性糖尿病(糖尿病I
)は血液からブドウ糖を排出するために必要なインシュリンの充分な産出と送出
とを管轄する膵臓内のランゲルハンス島の無能力を特徴とする。インシュリンを
付加しなければならない、このような患者を“インシュリン依存型”という、所
謂老年性糖尿病(糖尿病■)では事情が異なる:この老年性糖尿病はランゲルハ
ンス島の細胞中に存在するインシュリンを血液に送出する能力が無いことを特徴
とする。
この種の、乞者は“インシュリン依存型”ではない、その療法は療養食(規定食
)により、またさらにインシュリン分泌を活性化する物質によって実施される。
このための公知作用物質(Werkstorf−添加剤:ホルモン)は例えばス
ルホニル尿素である。これは特別な残圧(にechanis禦us)を介して直
接及び/又は血糖上昇と相俟ってインシュリン分泌を活性化する。
ランゲルハンス島の細胞の千オール含有量とブドウ糖により銹起されるインシュ
リン分泌との間に関連性のあることは公知である。ここで明らかになったことは
、ランゲル/\ンス島に自然に含有されているトリペプチドのグルタチオンがレ
ドックス系(醜化還元系)を形成することおよび還元型グルタチオン(OS)I
)の酸化型グルタチオン(GSSG)に対する比とインシュリンの誘発分泌中の
ブドウ糖濃度との間に相互関係があることである 【アモン(Amman)他、
Diabetes (糖尿病)第29巻(1980)、 No、10. 第8
30−834頁]、さらにレドックス対NADP/NADPHにコチンアミドー
アデニンジヌクレオチド燐酸塩)−これは水素供与体として使用されるーが役割
を演する。
さらにNADPHおよびCSHを酸化する試薬がブドウ糖により銹起されるイン
シュリン分泌を抑制することも公知である(Amman他、アルヒ拳ファルマフ
ル(Arch、 Pharsakol、)第207巻(1979) 、第91〜
96頁; Amman他、エンドクリノロジー[Endocrinolog!
(内分泌学)1.第+12@、 No、2(1983)、第720〜72G頁)
。
他方生体外(in vitro)でのGSHおよびシスティンの添加がブドウ糖
によって刺激されるインシュリン分泌を高めた[Alll0!l他、 Arch
、 Pharmakol、第317巻(If381)、第262−287頁】、
引続いて行なわれた研究の結果判明したことは、生体外でのGSHおよびシステ
ィンの添加によっては、刺激を行うに充分高いブドウ糖濃度がなければインシュ
リン分泌は惹起されないということである。これらすべての観察の結果、以下に
図示した様式化モデルが仮定されたが、これは、前述のレドックス対の作用を示
している。このことから、インシュリン分泌の増大または減少という意味でのラ
ンゲル/\ンス島のβ細胞の浸透性はNSH基のレドックス状態に依存すること
がわかる。
膜 (メンプラン)蛋白質は、SH−基の還元型の状態でインシュリンの分泌増
大を可能ならしめる。他方酸化型の状態では単に僅少な分泌が可能であるにすぎ
ない、水素移行による膜5−5−基の還元は酸化型G55Gから形成されるGS
)Iにより行なわれるが、これ(GSSG)は、それ自身、また、レドックス対
NAIIP/NADP)Iにより水素移動により再びGSHに移行せしめられる
。この水素移動により形成されたNADPは、また、水素移動によりブドウ糖−
PPS−(ペントース燐酸塩分路)路から還元型NADPHに移されうる。
インシュリン分泌上昇の刺激は従って次の経路ブドウ糖→ρps−路→NADP
)I→GS)I →を経て還元された膜−5H−基になる。ブドウ糖はランゲル
ハンス島の還元型グルタチオン(GSH)含有量もまたインシュリンの分泌をも
同じように上昇させるが、一方インシュリンの外からの供給は細胞内SH含有量
を減少させかつインシュリンの分泌を阻止させるようになる。 GSHを外から
供給することはブドウ糖のインシュリン放出作用を増大せしめ、逆にGSHは、
ブドウ糖を欠くときは何等作用をしない。
本発明の課題とするところは、ブドウ糖の存在下でインシュリン分泌を刺激する
物質を提供することである。前述の作用モデルに基づいて、この物質はこの物質
がβ細胞の膜様SH−基のレドックス状態を還元された側に移動させることによ
りβ細胞の還元型チオール含有量を増大し従ってGSHの機能をもつようになる
物質である。
この課題は式
のシスティン誘導体またはその塩類によって解決される。
この課題はまた弐N)12−CH2−SHのシステアミンによっても解決される
。これらの物質は、生体外で添加すると、ブドウ糖濃度が或一定の閾値以上に上
昇する場合インシュリン濃度の−に昇が生ずる。効果に対する尺度としては薬理
学上慣用の所謂“メジアン有効用量”の概念EDSoを僅か変形した形で使用す
ることができる。 EDsOは反応溶液ちリミルモル(mW)で計算して最大限
度到達し得るインシュリン増加量の50%まで到達するに必要な添加チオールの
量である。従ってEDsoの値は必要な用量の尺度である。
グルタチオンの還元型(GSH)のEDSo値0.01から出発する。
本発明による物質の中ではEDso値0.01のシステアミンおよびEDSo値
0.02のドアセチル−し−システィン(WAG)が最も良い効果を示す、従っ
てこれらの物質が特に有利である0個々について個々の物質に対するEDso値
を次の表に示すニー]L−
ドアセチル−し−システィンおよび他のシスティン誘導体においては、公知のス
ルホニル尿素類の場合とは原則的に異なる作用機構が問題になる。先ず第一にこ
の点自体に利点がある。その理由は、或一定の病気を種々の作用機構の薬物によ
っても拍陀し得るように努力しているからである。これは、1つの方法をそのほ
かの理由から採ることができない場合、他の方法に回避することができるように
する。さらに他の顕著な利点は、ドアセチル−し−システィンおよび他のシステ
ィン誘導体はインシュリン分泌に対し何等固有作用をしないで、ブドウ糖濃度が
ある一定の閾値を超えた時にのみ作用を惹起するということである。
従って通常の場合インシュリン分泌を刺激する条件(ブドウ糖の存在)が発生す
るとき“補力剤”として作用する。
従ってブドウ糖濃度がまたなお通常値を越えていない場合でも、血液からのブド
ウ糖排泄が補強されたインシュリン分泌により惹起される恐れがない、このこと
はすなわち低血糖性副作用の懸念がないということである。
そのほかN−7セチルーし一システィンないしシスティン誘導体は公知のスルホ
ニル尿素トルブタミドの作用を補強する。
財物11fその効果を相互に増大し合う、N−アセチル−L−システィンは2つ
の生理学的に易代謝性の基礎構成部分から成る。すなわち望ましくない副作用が
生ずる恐れが殆どない物質である。
適用はその都度食物摂取前に行なわれる;作用は食物摂取と共に、すなわち血液
中のブドウ糖濃度の上昇と共に始まり、ブドウ糖が通常値に復帰した時終了する
。さらに用量に定に関して合理的な量で満足するようになる。効果を与える能力
が体内である一定の期間に亘り不変に維持される;少なくとも30〜80分であ
る;この期間内で食物摂取を行なうことができる。この結果ブドウ糖濃度の上昇
が起きるが、これはN−7セチルーシステインによって刺激されるような促進さ
れたインシュリン分泌によって減少せしめられる。
この特別な性質に鑑み、トアチセルーし一システィンはまた生体内(in vi
vo)で研究された。このことは、他の物質で“生体外”で発見された性質は同
じく“生体内”でも見付けられるという推論を正当化する。この群の物質で問題
となる物質は、この物質が種独特のものでなく、従って次に示す実験に基づいて
人間における作用もまた受け入られることが知られている物質である。
本発明は、N−7セチルーし一システィンがある他の適応症について既に公知で
あるということから容易に推測されるものではない、これはこれまでに膵臓線維
症(Mucoマ1scidosis)における粘液溶解剤(去痰剤)としてまた
肝臓保護因子として使用されている。この適応症から、ここで要求される目的。
例えば膵臓のランゲルハンス島のインシュリン分泌の刺激に対して、従って糖尿
病Hの治療に有効であることを類推することはできない。
本発明は、 SH−基に細胞内で脱離可能な保H基をつけても実現される。
次に本発明の若干の実施例を詳細に記述する。すなわち二図1〜10:種々のチ
オールのブドウ糖により誘起されたランゲルハンス島のインシュリン分泌に対す
る作用(生体外)を示す;
図11ニドアセチル−し−システィンのブドウ糖によって誘起されたインシュリ
ン分泌に対する作用 (生体内)を示す;
図12: ブドウ糖の前に添加されたN−7セチルーし一システィンの作用を示
す;
図!3: N−アセチル−し−システィン添加の際ラット血漿中ミルモル(mM
)/文で測定したブドウ糖濃度の時間経過を示す。
全部の図式(ダイヤグラム)には反復実施された数回(n回)実験の統計上の平
均値を記入しである。統計的評価には所謂”スチューデント(7)T−検定(S
tudent’s t−Text)”を利用した0個々の測定結果の比較観察を
実施することができるようにするために“メジアン有効服用量”EDso、すな
わち最大治療効果の50%を誘起する服用量を規定した。これは最大インシュリ
ン分泌の50%を達成するに必要な精確に同量のチオールである。
図1−3に示した実施例においては、そのEDSo−値がほぼ0.02であるN
−アセチル−システィン(NAC)がエステル・ハイドロクロリド(メチルエス
テル0.4.エチルエステル0.5)に対比して誘起されたインシュリン分泌の
増加に関して最良の作用効果を示している。
両性の動物は天然飼育(local 5tack)から取出した。そのt量は凡
そ300gであり標準規定食(アルトロミン)により食物をとらしめた。ランゲ
ルハンス島はレイジー(Lasテ)とコスチアノヴスキー(Kostianov
sky)の方法[Diabetes第1S@(19137)、第36−39頁l
により摘出された。インシュリン測定はジオルドナ−(Si:1ldner)お
よびスo −y (Stone)の方法に従って行なわれた[Diabetes
第14巻(1965)、第771−779頁】、この場合ブドウ糖およびチオー
ルは殆ど同時に投与された(差30秒)、縦座標に時間10分後5ランゲルハン
ス島5り試験溶液層1当りのインシュリン含有量を記入した。グラフ表示の単位
として使用したのは“免疫反応性インシュリンのマイクロ ユニット(Micr
o IJnits of Im+wunoreactiveInsulin)(
IUIRI)である、横座標に試験溶液容量当すチオールの添加をミリモル(m
W)で示した。
図1−3にドアセチル−し−システィン(NAC) 、 L−システィン−メチ
ルエステル・HCIならびにL−システィン−エチルエステルφHCIの、11
.1■にのブドウ糖により誘起された。ラットのランゲルハンス島のインシュリ
ン分泌に及ぼす影響を示す。
図4および5は他の2つのシスティン誘導体例えばD−ペニシラミンおよびドア
セチル−ローペニシラミンの試験結果を示す、また図6にシステアミンの試験結
果を示す、これらのダイヤグラムでは破線で示した線は2.8■阿のブドウ糖濃
度(インシュリンの分泌を刺激しない)での結果を示し、実線は11.1mMの
ブドウ糖濃度での結果を示す、 E[lSo値はローペニシラミンで0.2 、
N−7セチルーD−ペニシラミンで1.0およびシス最少ブドウ糖濃度(2,8
mM 、破線で示したに9.)の場合の試験結果を解釈すると、ブドウ糖のある
閾値濃度以下では、システィン銹導体、その塩類またはシステアミンを添加した
場合のブドウ糖のある閾値濃度ではインシュリン分泌の上昇が生じないというこ
とになる。このことの意味することは、特に取扱に生ずるようなある血糖濃度を
上回ると初めて誘起インシュリン分泌が行なわれるということである。
図7ないし!0は限定(区画)するために同じくチオール基を含有するシスティ
ン類似物質の試験結果を示す、ホモシスティン(図7参照)がシスティンと相異
する点は単にCH2−基の挿入の点である:すなわちシスティンに近接してはい
るがもちろん、誘導体ではない、この場合ブドウ糖により誘起されるインシュリ
ン分泌への影響は同等生じない。
図10はチオール基のみならずスルホン基をも含有し、従ってこの根拠からイン
シュリン分泌促進作用が推測されていた2−メルカプトエタンスルホネート−ナ
トリウム塩□1esna)のhH効果を示す、黙しながらこのような効果は観察
されなかった。
図11に示した試験結果はラット生体内実験におけるドアセチル−し−システィ
ン (ED、、0.02)のそれに対するものである。こ“こでは血漿インシュ
リン含有量の変化を時間に対比して“1当りマイクロユニット″ (μU/1)
で計算して記載しである。破線で示した線は時点1=0体重kg当り0.5gの
ブドウ糖を投与したラットの血漿(プラズマ)インシュリンの変化を示す、この
破線で示す線は参考曲線であり;これはチオールを付加的に投与していないラッ
トの“正常の”態様を示す。
図11においては実線で・示した線は1時点1=0で体重kg当り服用90.0
5gブドウ糖(g/kg体重)が投与されかつこの時点の前 0.5分(t =
−0,5) 0.1または0.05または0.025mMNAC/kgを付加
的に投与したラットの場合の経過を示す、5分の時間間隔(t = 5.10.
15.20.25.30分)で動物について血漿インシュリンを規定した0曲線
の経過が自白にNAGにより上昇させられたインシュリン分泌を示している。
図12に示した試験においては、前以って示したのに比較して反応条件が次のよ
うに変化している。すなわちNACが時間的にブドウ糖に先立って投与されてい
るのである。然るにNACはブドウ糖の30分前に投与されている(t=−30
分)、明白なように、NAC単独では同等インシュリン分泌に対する刺激槻構が
役割を果たすのである。この曲線から本発明による特に有効な他の作用が認めら
れる:例えばトアセチルーシステインを投与したラットにおける血漿インシュリ
ンの含有量を、追加供給しないラットのそれと、その都度時点t=5で図11の
同じ時点で0−01mM NAC/kg体重投与した場合のそれと比較すれば同
等差異が現われない(〜 180 、 Ll)ことが確認される。このことはす
なわちNACもまたラットの体内に既に30分間存在した後でも実証的に上昇し
たインシュリン分泌に関して、NAGの場合殆ど同時(差30秒)のブドウ糖投
与の場合の作用を示す図11に示したのと同じ作用をもっということである。こ
れから結論できることは、従ってN−アセチル−し−システィンは少なくとも6
0分の時間内では前述のその作用がもはや存在しない程度に除去されないという
ことである。これを可能な臨床的計画に翻訳すれば、これは次のこと、すなわち
糖尿病nを治療するためのドアセチル−し−システィンの活性成分の投与を、全
ての場合において、食物摂取前に行なうことができ、従ってその薬理学的有効性
がこれにより生ずる血糖上昇に至るまで完全に維持されることを意味する。
図13は血漿ブドウ糖濃度(!リットル当り■に)変化の時間経過を示す、ここ
でも破線で示した線は時点1=0で体重kg出り0.05gブドウ糖の服用量を
投与した“対照ラット”の値(N−7セチルーし一システィン無添加)を示す、
実線で示した線は、時点t=−0,5で体重kg当り0.025mM NA(:
を付加的に投与した″N−7セチルーし一システィンーラット”(NAC添加)
の経過を示す、“NAC−ラット”においては上昇インシュリン分泌(排泄)に
より血漿ブドウ糖含有量は既に時点t=5で“対照ラット”の場合よりも著しく
少ない、ブドウ糖値は著しくより急速に“標準値”に低下する。然るにこの値以
■にはできない、このことはまた、可能な臨床計画(構想)に翻訳すると1食物
摂取に伴って血糖含有量が余り強くは上昇せず、急速にその“標準値”に降下せ
しめられるだけであることを意味する。この場合これは“標準値”以下には降下
しない(“糖欠乏”ではない)。
冒頭に仮定した作用効果4j14I4、例えばブドウ糖およびチオールの反応過
程への直接作用が更に他のWL護を得る。糖尿病nの克服の場合従来使用してい
る薬はこれとは反対に低血糖性作用を有する。従って特に年令に起因する不注意
により処方どおりでない服用、特に過度服用のとき往々患者の生命を脅かす状態
が生ずることがある0本発明によれば、今や薬はこのような危険を伴わず広範な
応用分野に使用される。
国際調査報告
Claims (4)
- 1.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R1は水素原子またはアセチル基を表わし;R2は水素原子、メチル基 またはエチル基を表わし;R3は水素原子またはメチル基を表わし;R4は水素 原子またはメチル基を表わし;Xはプロトン酸である)で示されるシステイン誘 導体またはその塩類を、ブドウ糖により誘起される膵臓内のランゲルハンス島の インシュリン分泌を上昇させるために使用すること。
- 2.膵臓のランゲルハンス島のブドウ糖によリ誘起されるインシュリン分泌を上 昇させるための式NH2−CH2−CH2−SHのシステアミン。
- 3.次の物質、すなわち、 N−アセチル−L−システイン,L−システイン−メチルエステル−HCl,L −システイン−エチルエステル−HCl,D−ペニシラミン,N−アセチル−D −ペニシラミンの中何れか1つを関与させることを特徴とする前記請求の範囲1 記載のシステイン誘導体またはその塩類の使用。
- 4.SH基に細胞内で脱離可能な保護残基を有せしめ、その脱離後遊離SH基が 存在するようにすることを特徴とする前記請求の範囲1ないし2によるシステイ ン誘導体およびその塩類およびシステアミンの使用。
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WO1985002340A1 (en) | 1985-06-06 |
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