RU2367423C2 - Композиции и способы для лечения диабета - Google Patents
Композиции и способы для лечения диабета Download PDFInfo
- Publication number
- RU2367423C2 RU2367423C2 RU2006126062/14A RU2006126062A RU2367423C2 RU 2367423 C2 RU2367423 C2 RU 2367423C2 RU 2006126062/14 A RU2006126062/14 A RU 2006126062/14A RU 2006126062 A RU2006126062 A RU 2006126062A RU 2367423 C2 RU2367423 C2 RU 2367423C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diabetes
- cysteamine
- insulin
- compound
- metformin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 128
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 63
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 claims abstract description 144
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 112
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 61
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 55
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 cysteamine compound Chemical class 0.000 claims description 108
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 48
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 abstract description 19
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 abstract description 7
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 abstract description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 48
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 47
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 36
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 29
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 24
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 8
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 8
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 8
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 8
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 8
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 8
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 7
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 7
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 7
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 7
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 7
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 6
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 6
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 6
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 6
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 5
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 5
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 5
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 5
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 5
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 5
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 5
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 5
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 3
- DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N Pantethine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)C(O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000024693 gingival disease Diseases 0.000 description 3
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 3
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 3
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 3
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 3
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 3
- 229960000903 pantethine Drugs 0.000 description 3
- DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N pantethine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N 0.000 description 3
- 235000008975 pantethine Nutrition 0.000 description 3
- 239000011581 pantethine Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010053695 Diabetic dermopathy Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 2
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 2
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 2
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical class [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 206010059605 Necrobiosis Diseases 0.000 description 2
- 208000015906 Necrobiotic disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 2
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;2-methyl-1h-imidazole Chemical class ClCC1CO1.CC1=NC=CN1 DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCN(CC)CC MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFLVRWZVJAUAJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;phosphoric acid Chemical compound NCCS.OP(O)(O)=O PVFLVRWZVJAUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241001440267 Cyclodes Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012643 Diabetic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062356 Diabetic bullosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102100040880 Glucokinase regulatory protein Human genes 0.000 description 1
- 101710148430 Glucokinase regulatory protein Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940000806 amaryl Drugs 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003471 anti-radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000404 calcium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012215 calcium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N calcium aluminosilicate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078583 calcium aluminosilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004967 femoral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 229940088991 glucotrol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical class [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N keto-D-fructose 1-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)COP(O)(O)=O ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sulfite Chemical compound [Mg+2].[O-]S([O-])=O JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 150000008427 organic disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 1
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical class NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035266 tolinase Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для лечения диабета типа 2. Для этого вводят эффективное количество соединения цистеамина или его соли в сочетании с метформином или инсулином. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения за счет увеличения экспрессии транспортера глюкозы и увеличения уровня адипонектина, способствующих повышению чувствительности к инсулину. 7 табл., 10 ил.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 60/531119, поданной 19 декабря 2003 г., и № 60/591709, поданной 27 июля 2004 г.
Уровень техники изобретения
Диабет является неизлечимым хроническим заболеванием. В настоящее время диабетом страдают приблизительно 18,2 миллиона человек, или 6,3% населения Соединенных Штатов. Несмотря на то что заболевание выявлено у приблизительно 13 миллионов человек, предполагается, что 5,2 миллиона человек не знают о наличии у них заболевания. Расходы системы здравоохранения США на диабет как 6-ю лидирующую причину смерти от заболеваний в 2000 г. составляют приблизительно $132 миллиарда ежегодно (National Diabetes Information Clearinghouse, публикация Национального института здоровья №04-3892, ноябрь 2003 г.)
Более серьезными, чем экономические затраты, являются связанные с диабетом снижение качества жизни, серьезные осложнения/последствия для здоровья и смертельные исходы.
Диабет является основной причиной новых случаев слепоты у взрослых в возрасте 20-74 лет, приблизительно от 12000 до 24000 новых случаев ежегодно. Диабет также является основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности, вызывая приблизительно 44% новых случаев ежегодно. В одном только 2001 г. лечение терминальной стадии почечной недостаточности вследствие диабета проводилось у приблизительно 42800 человек. Приблизительно 60-70% людей, страдающих диабетом, имеют диабетическое повреждение нервов от легкой до тяжелой форм, которое при тяжелых формах может привести к ампутациям нижних конечностей. Фактически, более 60% нетравматических ампутаций нижней конечности выполняются у людей, страдающих диабетом. В период с 2002 г. по 2003 г. приблизительно 82000 нетравматических ампутаций нижней конечности были выполнены у людей, страдающих диабетом. Люди, страдающие диабетом, в 2-4 раза более предрасположены к развитию инсульта. Кроме того, взрослые, страдающие диабетом, имеют показатели смертности от порока сердца приблизительно в 2-4 раза выше, чем не страдающие диабетом.
Диабет является группой заболеваний, характеризующихся высоким уровнем глюкозы в крови, что является результатом дефектов в продукции инсулина, действии инсулина или обоих этих факторов. Поскольку диабет может оставаться не выявленным в течение многих лет, многие люди узнают о наличии у них диабета только после развития одного из его опасных для жизни осложнений.
Несмотря на то что причина развития диабета остается неизвестной, признается, что важными факторами его развития являются как генетические, так и факторы внешней среды, такие как ожирение и недостаточная физическая нагрузка.
Одна группа диабета, 1 типа (или инсулинзависимый сахарный диабет, или ювенильный диабет), развивается, когда иммунная система организма разрушает панкреатические клетки, которые производят гормон инсулин, который регулирует уровень глюкозы в крови. Диабет 1 типа обычно встречается у детей и у молодых людей; хотя начало заболевания может наблюдаться в любом возрасте. Диабет 1 типа составляет от приблизительно 5 до 10% от всех выявленных случаев диабета. Факторы риска для диабета 1 типа включают аутоиммунные, генетические и факторы внешней среды. Людям с выявленным диабетом 1 типа требуется ежедневное введение инсулина с помощью инъекций или помп.
Другая группа диабета, диабет 2 типа (или инсулиннезависимый сахарный диабет, или диабет взрослых), является метаболическим расстройством, являющимся результатом невозможности организма вырабатывать достаточное количество или должным образом использовать инсулин. Это заболевание обычно начинается с развития инсулинорезистентности, расстройства, при котором клетки не используют инсулин должным образом, и при возникновении потребности в повышенном уровне инсулина поджелудочная железа постепенно утрачивает свою способность вырабатывать инсулин. Диабет 2 типа является самой распространенной формой заболевания, составляющей 90-95% диабета. Диабет 2 типа по распространенности приближается к эпидемии, вследствие возросшего числа американцев пожилого возраста и большей распространенности ожирения и сидячего образа жизни.
Гестационный диабет относится к форме отсутствия толерантности к глюкозе, которая выявляется у беременных женщин. Гестационный диабет во время беременности требует лечения для нормализации уровня глюкозы в крови матери, чтобы избежать осложнений у ребенка. Процент женщин с гестационным диабетом после беременности (5-10%) страдают диабетом 2 типа. У женщин, которые перенесли гестационный диабет, риск развития диабета в следующие 5-10 лет также составляет 20-50%.
Гиперинсулинемия относится к повышенной продукции инсулина панкреатическими клетками. Гиперинсулинемия часто встречается в виде инсулинорезистентности, которая является состоянием, характеризующимся резистентностью клеток к действию инсулина. Инсулинорезистентность, как определено выше, является состоянием/расстройством, при котором нормальное количество инсулина вызывает недостаточный биологический (метаболический) ответ. Например, считается, что у получающих лечение инсулином пациентов, страдающих диабетом, инсулинорезистентность наблюдается всякий раз, когда терапевтическая доза инсулина превышает секреторную норму инсулина нормального человека.
Нарушенный гомеостаз (или метаболизм) глюкозы относится к состоянию, при котором уровень сахара в крови выше нормального, но недостаточно высок, чтобы быть классифицированным как диабет. Есть две категории, которые считаются факторами риска будущего диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) наблюдается, когда уровень глюкозы через 2 часа после орального теста на толерантность к глюкозе составляет от 140 до 199 мг/дл. НТГ является главным фактором риска диабета 2 типа и выявляется у приблизительно 11% взрослых, или приблизительно 20 миллионов американцев. Приблизительно 40-45% людей в возрасте 65 лет или старше имеют или 2 тип диабета, или НТГ. Нарушенная гликемия натощак (НГН) наблюдается, когда уровень глюкозы через 8 часов после теста на содержание глюкозы в плазме натощак составляет более 110, но менее 126 мг/дл.
Гипергликемия, общий признак диабета, вызвана пониженной утилизацией глюкозы печенью и периферическими тканями и увеличенной продукцией глюкозы печенью. Глюкокиназа (GK), главный энзим, фосфорилирующий глюкозу в печени и панкреатических клетках, играет важную роль в регуляции гомеостаза глюкозы крови. Уровень этого фермента особенно понижен у больных диабетом 2 типа (Саrо, J.F. et al., Hormone metabolic Res., 27; 19-22, 1995) и в некоторых моделях диабетических животных (Barzilai, N. and Rossetti, L.J.Biol. Chez., 268: 25019-25025, 1993).
Для лечения и/или устранения диабета было предложено большое число фармацевтических композиций и способов. Например, один подход к сокращению гипергликемии при диабете включает увеличение активности GK печени (Van Schaftingen, E. efc al., Adv. Enzyme Regul. 32: 133-148, 1992). Исследования с трансгенными диабетическими мышами показали, что повышенное число копий GK приводит к усиленному метаболизму глюкозы в печени и пониженному уровню глюкозы плазмы (Ferre, Т. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 7225-7230 (1996a) and FASEB J., 10: 1213-1218 (1996b); Niswender, K.D. et al., J. Biol. Chem., 272: 22570-22575 (1997)), показывая, что увеличение GK печени может быть эффективным в уменьшении гипергликемии при диабете. Кроме того, Hariharan, N. и др. (Диабет 46: 11-16 (1997)) показали, что увеличение GK печени улучшает гомеостаз глюкозы и приводит к снижению веса трансгенных мышей.
Различные группы также показали, что протеин, регулирующий глюкокиназу ("GKRP"), связывается с GK в ядре гепатоцита и, таким образом, может функционировать in vivo, регулируя ативность GK (Brown, K. S. et al., Diabetes 46: 179-186, 1997; De la Iglesia, N. et al., FEBS Left. 456: 332-338, 1999; Fernandez-Novell, J. M. efc al., FEBS Left. 459: 211-214, 1999). Обоснование этого механизма в условиях in vivo было показано в экспериментах Cherrington с сотр. (Shiota, M. et al., Diabetes 47: 867-873, 1998). В этих исследованиях малые количества фруктозы, которая преобразуется в печени во фруктозо-1-фосфат и, таким образом, должна повышать уровень свободной GK, в основном увеличивали общую утилизацию глюкозы печенью, аналогично тому, что замечено при переходе из состояния голодания к питанию.
Патент США № 5714519 ('519 патент) раскрывает способы контроля как гиперинсулинемии, так и инсулинорезистентности с помощью применения пантетина (см. формулу изобретения п.1-18; кол. 5, строки 6-15) или цистеамина (см. формулу изобретения п.19-27; кол. 5, строки 16-22) в заданные интервалы в течение дня. К сожалению, некоторые из доз пантетина или цистеамина (например, 500 мг цистеамина), раскрытых в '519 патенте, являются токсичными для человека. Фактически подобные величины доз цистеамина или пантетина могут также вызывать нежелательные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как повышенная продукция кислоты, или даже язвы (Srivastava, P.K. & L. Field, "Organic disulfides and related substances. 38. Some disulfide and trisulfide sulfinate salts as antiradiation drugs," J. Med. Chem., 18 (8): 798-802 (1975)). Кроме того, необходимость соблюдения определенных интервалов времени при применении, как указано в '519 патенте, не способствует соблюдению пациентом режима лечения.
Цистеамин как таковой является не очень стабильным химическим соединением. Вообще, цистеамин очень быстро исчезает из организма (в минутах) при применении. Вследствие этого, было бы крайне необходимо изготовить устойчивую форму цистеамина, которая будет должным образом метаболизироваться в заданной области организма для оптимального терапевтического эффекта.
К двум применяемым в настоящее время фармакологическим методам воздействия для снижения сахара крови относятся оральные гипогликемические (антидиабетические) агенты и инсулин. Замещение инсулина в настоящее время достигается с помощью инъекций и основано на недостаточности инсулина или ограничении его активности при сахарном диабете. Оральные антидиабетические агенты не являются химически родственными инсулину, и их механизм снижения сахара отличается от действия прямой замены инсулина. В настоящее время оральные гипогликемические агенты и инсулин применяются в лечении отдельно или совместно друг с другом, в соответствии с потребностями человека, страдающего диабетом. У некоторых людей лучший результат лечения наблюдается при применении более чем одного орального агента, с инсулином или без него.
По вышеуказанным причинам существует потребность в новых терапевтических средствах для лечения диабета; особенно для устранения или уменьшения симптомов, связанных с диабетом.
Краткое изложение сущности изобретения
Вышеупомянутое изобретение предоставляет композиции и способы для лечения диабета, одновременно уменьшая интенсивность многих нежелательных побочных эффектов, часто связанных с обычными агентами, применяемыми для лечения диабета. В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет уникальные композиции и способы для лечения и/или профилактики диабета и симптомов, связанных с диабетом, а также профилактики или задержки развития осложнений, состояний или заболеваний, связанных с диабетом.
Настоящее изобретение предоставляет композиции, включающие соединение цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного агента с известной эффективностью в лечении диабета (в дальнейшем "дополнительный терапевтический агент"). Здесь специфично проиллюстрировано одновременное применение соединения цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента для профилактики или лечения диабета; и/или уменьшения или устранения тяжести, интенсивности, и/или продолжительности, по крайней мере, одного осложнения, связанного с диабетом, одновременно уменьшая интенсивность нежелательных побочных эффектов, часто связанных с отдельным применением указанного дополнительного терапевтического агента. Композиции и способы изобретения особенно эффективны в снижении уровня глюкозы крови.
Терапевтический агент, как определено в описании, относится к тем агентам или терапевтическим режимам, известным специалисту, которые подходят для применения в лечении диабета и связанных с диабетом симптомов. Примеры терапевтических агентов включают, но не ограничиваясь ими, фармацевтические соединения на генной основе; инсулин; соединения сульфонилмочевины (то есть глибурид, глипизид, глимепирид, толбутамид, хлорпропамид); стимуляторы секреции инсулина (то есть репаглинид, натеглинид); ингибиторы α-глюкозидазы (то есть акарбоза, миглитол); бигуаниды (то есть метформин) и тиазолидиндионы (то есть розиглитазон, пиаглитазон), меглитиниды и D-фенилаланин. Эти доступные терапевтические агенты, которые в основном не изменились в течение многих лет, имеют определенные ограничения при отдельном их применении (например, без одновременного применения соединения цистеамина).
В способе применения соединение цистеамина назначается пациенту одновременно, по крайней мере, с одним дополнительным терапевтическим агентом до или после постановки диагноза диабета, для лечения диабета и связанных с диабетом симптомов. В сопутствующем варианте осуществления соединение цистеамина назначают одновременно, по крайней мере, с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из фармацевтических соединений на генной основе, инсулина, соединений сульфонилмочевины, бигуанидов, ингибиторов α-глюкозидазы, тиазолидиндионов, меглитинидов и D-фенилаланина, как для профилактики, так и/или для лечения диабета и связанных с диабетом осложнений. Дополнительно рассматриваемые дополнительные терапевтические агенты, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением для профилактики начала развития диабета, включают, но не ограничиваясь ими, следующие режимы: физическое упражнение (то есть умеренная физическая активность в течение, по крайней мере, получаса в сутки), улучшенный пищевой рацион (то есть уменьшение потребления сахара) и снижение веса. Согласно настоящему изобретению, для проявления терапевтического эффекта композиции изобретения могут назначаться в любое время (например, в неопределенное время).
Далее указаны нежелательные побочные эффекты, часто связанные с применением обычных терапевтических агентов: (1) повышение концентрации инсулина до степени, достаточной для стимуляции инсулинорезистентных тканей, в результате повышения уровня инсулина плазмы при применении соединений сульфонилмочевины (то есть толбутамида и глипизида) или меглитинида, которые стимулируют панкреатические клетки для большей секреции инсулина, и/или при инъекциях инсулина, когда соединения сульфонилмочевины или меглитинид становятся неэффективными; (2) вследствие применения инсулина или стимуляторов секреции инсулина (соединения сульфонилмочевины или меглитинид) может происходить опасное снижение уровня глюкозы плазмы и повышение уровня инсулинорезистентности вследствие еще более высоких уровней инсулина плазмы; (3) невозможность комбинирования с другими методами лечения диабета (то есть клиническая осторожность при комбинировании препаратов сульфонилмочевины с другими препаратами для лечения диабета); и (4) физический дискомфорт (то есть увеличение массы тела, повышенная задержка жидкости, повышение уровня липопротеинов низкой плотности, метеоризм и понос).
Согласно настоящему изобретению, впервые было обнаружено, что назначение пациенту соединения цистеамина может увеличить экспрессию транспортера глюкозы и уровень адипонектина. Как увеличенная экспрессия транспортера глюкозы, так и повышенный уровень адипонектина способны улучшить чувствительность к инсулину у пациента и, таким образом, позволить соединению цистеамина и дополнительному терапевтическому агенту(ам) действовать весьма благоприятным образом, гарантируя усиленный терапевтический эффект, который не наблюдался бы при применении или соединения цистеамина, или дополнительного терапевтического агента в отдельности.
Кроме того, в соответствии со "связанной" заявкой, было обнаружено, что назначение пациенту соединения цистеамина оказывает влияние на другие биологические факторы, которые могут представлять собой или развиваться в связанные с диабетом осложнения или состояния. Например, согласно настоящему изобретению, было обнаружено, что назначение пациенту соединения цистеамина может влиять на уровень С-пептида, инсулиноподобных факторов роста, мочевой кислоты крови, свободных жирных кислот, адипонектина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и микроальбуминурии у пациента. В частности, назначение пациенту соединения цистеамина может понизить уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), понизить уровень С-пептида, понизить уровень свободных жирных кислот, понизить уровень мочевой кислоты крови, повысить уровень адипонектина, понизить уровень триглицеридов, понизить уровень ЛПНП, повысить уровень ЛПВП и понизить уровень микроальбуминурии. Поскольку все эти биологические факторы имеют отношение к диагностике и/или развитию связанных с диабетом осложнений или состояний (см. Reist, GC et al., "Changes in IGF activities in human diabetic vitreous," Diabetes, 53(9): 2428-35 (Sept. 2004); Janssen JA an Lamberts, SW, "The role of IGF-I in the development of cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: is prevention possible?" Eur. J. Endocrinol., 146(4): 467-77 (2002); Chakrabarti, S. et al., "C-peptide and retinal microangiopathy in diabetes," Exp.Diabesity Res., 5(1): 91-6 (Jan-Mar 2004); Gottsater, A. et al., "Plasma adiponectin and serum advanced glycated end-products increase and plasma lipid concentrations decrease with increasing duration of type 2 diabetes." Eur. J. Endocrinol., 151(3): 361-6 (Sept. 2004); Tseng, CH., Independent association of uric acid levels with peripheral arterial disease in Taiwanese patients with Type 2 diabetes," Diabet Med., 21(7): 724-9 (July 2004); Liese, AD efc al., "Microalbuminuria, central adiposity and hypertension in the non-diabetic urban population of the MONICA Augsburg survey 1994/95", J. Hum. Hyperkens., 15(11): 799-804 (2001); and Wollesen, F. et al., "Peripheral atherosclerosis and serum lipoprotein(a) in diabetes". Diabetes Care., 22(1): 93-8 (1999)), применение соединения цистеамина или в отдельности, или одновременно с дополнительным терапевтическим соединением может осуществляться, как описано, для лечения связанных с диабетом осложнений и состояний.
Когда соединение цистеамина применяется одновременно, по крайней мере, с одним дополнительным терапевтическим агентом, вместе материалы обеспечивают более благоприятный терапевтический эффект, чем любая отдельно вводимая форма. Бигуаниды в целом применяются для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, или диабета 2 типа. Изобретатели, к удивлению, обнаружили, что комбинация бигуанида, такого как метформин, и соединения цистеамина приводят к лучшему контролю гликемии, чем может быть достигнут при применении или бигуанида, или соединения цистеамина в отдельности. Это благоприятное воздействие особенно эффективно у больных с выявленным сахарным диабетом, генетическим диабетом, диабетом 1 и 2 типов и гестационным диабетом.
В другом варианте осуществления предоставляются композиции, включающие соединение цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента. В сопутствующем варианте осуществления подобные композиции могут также включать "основные вещества соединения включения", которые фиксируют газы, жидкости или соединения в виде комплексов включения, таким образом, обеспечивается возможность транспортировки комплексного соединения в твердой форме и в дальнейшем возможность высвобождения (то есть посредством воздействия щелочной среды, воздействия растворителя или с помощью плавления) компонента включения (такого как соединение цистеамина).
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композиции и способы для уменьшения и/или устранения тяжести, интенсивности и/или продолжительности, по крайней мере, одного осложнения, связанного с диабетом. Осложнения, состояния и заболевания, такие как фоновая диабетическая ретинопатия, макулярный отек, катаракты, липоидный некробиоз, диабетическая дермопатия, грибковые инфекции, застойная сердечная недостаточность, заболевание почек, диабетическая нейропатия, которые обычно связаны с диабетом, могут быть уменьшены и/или устранены посредством применения, согласно настоящему изобретению, соединения цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента.
Дополнительные преимущества настоящего изобретения включают профилактику развития диабета. В соответствии с настоящим изобретением, одновременное назначение соединения цистеамина, по крайней мере, с одним дополнительным терапевтическим агентом пациенту до или в начале постановки диагноза диабета может изменить метаболизм пациента таким образом, что диабет или не будет развиваться, или будет развиваться в меньшей степени, чем это наблюдалось бы в отсутствие соединения цистеамина и дополнительного терапевтического агента(ов). С помощью усиления чувствительности инсулина (то есть посредством увеличенной экспрессии транспортера глюкозы) композиции и способы изобретения могут оказывать лечебное и/или профилактическое воздействие на диабет и связанные с диабетом симптомы, а также лечебное и/или профилактическое воздействие на связанные с диабетом осложнения или состояния. Согласно настоящему изобретению, диабет не должен развиваться у субъектов с патологическим метаболизмом глюкозы или инсулинорезистентностью, но при отсутствии резко выраженного диабета (например, с ожирением), вследствие улучшенной утилизации глюкозы и инсулинорезистентности в результате воздействия цистеамина (то есть наблюдается модуляция цистеамином транспортеров глюкозы и адипонектина и метаболизма липидов).
В соответствии с настоящим изобретением, величина суточной дозы соединения цистеамина, назначаемого пациенту с выявленным диабетом или страдающему от осложнений, состояний или заболеваний, связанных с диабетом, составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 400 мг/кг массы тела пациента (BW) цистеамина (или 600 мг/кг BW цистеамина гидрохлорида) или эквивалентного молярного количества соединения цистеамина. Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, пациенту назначается суточная доза приблизительно 30 мг/кг BW цистеамина или эквивалентного молярного количества соединения цистеамина. Величина дозы дополнительного терапевтического агента основана на количестве, которое будет проявлять желательную реакцию при назначении одновременно с соединением цистеамина.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показан метаболический путь цистеамина.
На фиг.2 показан цистеамин как компонент коэнзима А.
На фиг.3-5 показаны результаты орального теста на толерантность к глюкозе, выполненного на мышиной модели, демонстрирующие эффективность систем и способов изобретения.
На фиг.6 показаны результаты тестов определения уровня глюкозы натощак, выполненных на мышиной модели, демонстрирующие эффективность систем и способов настоящего изобретения.
На фиг.7-10 показаны результаты серологических тестов, выполненных на мышиной модели, демонстрирующие эффективность систем и способов настоящего изобретения.
Подробное раскрытие изобретения
Настоящее изобретение предоставляет способы лечения пациентов с выявленным диабетом. Настоящее изобретение впервые предоставляет полезные терапевтические комбинации соединения цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента для лечения диабета. В предпочтительных вариантах осуществления изобретение предоставляет композиции и способы для лечения и/или профилактики развития диабета, а также осложнений, связанных с диабетом, посредством одновременного применения соединения цистеамина и метформина.
Применяемый термин "диабет" предназначен для обозначения всех состояний при диабете, включая, но не ограничиваясь ими, сахарный диабет, генетический диабет, диабет 1 типа, диабет 2 типа и гестационный диабет. Термин "диабет" также относится к хроническому заболеванию, характеризующемуся относительным или абсолютным дефицитом инсулина, что приводит к отсутствию толерантности к глюкозе. Диабет 1 типа также называется инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) и также включает, например, ювенильный сахарный диабет. Диабет 1 типа в основном развивается вследствие деструкции панкреатических β-клеток. Сахарный диабет 2 типа также известен как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД) и отчасти характеризуется нарушенным высвобождением инсулина после приема пищи. Инсулинорезистентность может также быть фактором, приводящим к развитию сахарного диабета 2 типа. Генетический диабет развивается вследствие мутаций, которые связаны с функцией и регуляцией β-клеток.
Применяемый термин «диабет» характеризуется уровнем глюкозы крови натощак, более или равным приблизительно 130 мг/дл, или уровнем глюкозы плазмы, более или равным приблизительно 180 мг/дл, определенным приблизительно через 2 часа после назначения оральной нагрузки глюкозой в дозе приблизительно 75 г или после приема пищи. Специалисту ясно, что характеристики, применяемые для идентификации диабета, подлежат изменению, и последние стандарты, такие как предоставленные Всемирной организацией здравоохранения, могут применяться для определения диабета, как предусмотрено в настоящем изобретении.
Термин "диабет" также предназначен для обозначения людей с гипергликемией, включая хроническую гипергликемию, гиперинсулинемию, нарушенный гомеостаз или толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. Уровни глюкозы плазмы у людей с гипергликемией включают, например, концентрации глюкозы, превышающие нормальные, при определении с помощью надежных диагностических индикаторов. Подобные люди с гипергликемией имеют риск или предрасположены к проявлению манифестных клинических симптомов сахарного диабета.
Применяемый термин "осложнения диабета" относится к медицинским/клиническим проблемам, которые встречаются чаще у пациентов с выявленным диабетом. Рассмотренные здесь осложнения диабета включают медицинские/клинические проблемы, обусловленные изменениями в кровеносных сосудах и/или нервах в результате диабета. Они включают, и не ограничиваясь ими, заболевания кожи (то есть бактериальные инфекции, грибковые инфекции, диабетическую дермопатию, липоидный некробиоз, diabeticorum (то есть bullosis diabeticorum), eruptive xanthomatosis, аллергические реакции на коже, пальцевой склероз, диссеминированную анулярную гранулему и акантокератодермию), заболевание десен, глазные болезни (то есть глаукому, катаракты, ретинопатию), почечную недостаточность, нейропатию (то есть системную нейропатию, дистальную системную полинейропатию, проксимальную нейропатию, феморальную нейропатию, нейропатическую антропатию, краниальную нейропатию, автономную нейропатию, компрессионную нейропатию и диабетическую амиотрофию), подагру и сердечно-сосудистые заболевания/расстройства (то есть артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, сердечный приступ, инсульт).
Применяемый термин "пациент" описывает организм, включая млекопитающих, для которого предусмотрено лечение композициями настоящего изобретения. Виды млекопитающих, на которых раскрытые способы лечения оказывают благоприятное воздействие, включают, и не ограничиваясь ими, приматов, шимпанзе, орангутангов, людей, обезьян; и одомашненных животных (то есть домашних животных), таких как собаки, кошки, мыши, крысы, гвинейские свинки и хомяки.
Применяемые в описании термины "одновременное применение" и "одновременно назначение" относятся к назначению, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента, подходящего для применения в лечении диабета (то есть инсулина и/или гипогликемического соединения). Например, по крайней мере, один дополнительный терапевтический агент может быть предоставлен в смеси с соединением цистеамина, например в фармацевтической композиции; или дополнительный терапевтический агент(ы) и цистеамин могут быть предоставлены в виде отдельных соединений, например в виде отдельных фармацевтических композиций, которые применяются последовательно, одновременно или в разное время. Предпочтительно, если соединение цистеамина и дополнительный терапевтический агент для лечения диабета применяются отдельно, они применяются через промежуток времени, достаточный для того, чтобы соединение цистеамина и дополнительный терапевтический агент не смогли вступить во взаимодействие.
Применяемая ссылка на "соединение цистеамина" включает цистеамин, различные соли цистеамина (такие как гидрохлорид цистеамина и фосфат цистеамина), а также пролекарства цистеамина, которые могут, например, быть легко подвергнуты метаболизму в организме с образованием цистеамина. Также в объем настоящего изобретения включены аналоги, производные, конъюгаты и метаболиты цистеамина (такие как цистамин), которые обладают способностью, как описано здесь, оказывать лечебное воздействие и/или уменьшать интенсивность осложнений, связанных с диабетом. Различные аналоги, производные, конъюгаты и метаболиты цистеамина хорошо известны и легко применяются специалистами и включают, например, соединения, композиции и способы введения, изложенные в патентах США №6521266; 6468522 и 5714519.
Рассматриваемое соединение цистеамина включает пантотеновую кислоту. Пантотеновая кислота является природным витамином, который преобразуется у млекопитающих в коэнзим А, вещество, жизненно важное для многих физиологических реакций. Цистеамин является компонентом коэнзима А, и повышенные уровни коэнзима А приводят к повышенным уровням циркулирующего цистеамина. Соли щелочных металлов, такие как трехосновной фосфат магния и сульфит магния (соли Эпсома), повышают формирование коэнзима А. Кроме того, распад коэнзима А до цистеамина повышается в присутствии восстанавливающего агента, такого как лимонная кислота. Таким образом, комбинация пантотеновой кислоты и солей щелочных металлов приводит к повышенной продукции коэнзима А и, одновременно, цистеамина.
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящего изобретения преимущества одновременного назначения соединения цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента, как изложено здесь, могут быть достигнуты с помощью поддержания эндогенной продукции цистеамина с помощью естественного процесса метаболизма, например, посредством воздействия коэнзима А или в виде метаболита цистеина (см. фиг.1 и 2). Это может быть достигнуто, например, при одновременном применении пантотеновой кислоты и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента.
Применяемый термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, необходимому, чтобы вызвать желательный биологический ответ. В соответствии с настоящим изобретением терапевтически эффективным количеством является количество соединения цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента, необходимого для лечения и/или уменьшения интенсивности проявления диабета, а также уменьшения тяжести или профилактики развития специфического осложнения, связанного с диабетом (то есть ретинопатии, глаукомы, катаракты, сердечной недостаточности, инсульта, артериальной гипертензии, невропатии, дермопатии, поражения десен и т.д.). Уменьшение может быть 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99% уменьшением тяжести осложнений.
Настоящее изобретение впервые предоставляет полезные терапевтические комбинации соединения цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента для лечения диабета. Когда соединение цистеамина назначают одновременно, по крайней мере, с одним дополнительным терапевтическим агентом, материалы преимущественно действуют для обеспечения большего терапевтического эффекта, чем любая отдельная форма, вводимая отдельно. Композиции настоящего изобретения, которые включают соединение цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента, являются особенно эффективными в лечении диабета и связанных с диабетом осложнений, так как подобные композиции могут назначаться в любое время (без необходимости применения в заданные интервалы времени) для проявления результатов терапии (то есть снижения уровней глюкозы).
Бигуаниды в целом применяются для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. Изобретатели, к удивлению, обнаружили, что комбинация бигуанида (такого как метформин) и соединения цистеамина приводят к лучшему контролю гликемии, чем тот, что может быть достигнут при применении любого дополнительного терапевтического агента, такого как метформин, и соединения цистеамина в отдельности. Это благоприятное воздействие особенно эффективно у больных с выявленным сахарным диабетом, генетическим диабетом, диабетом 1 и 2 типов и гестационным диабетом.
Специфически здесь представлено одновременное применение гидрохлорида цистеамина (и/или аналогов, производных и их пролекарств) и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента для лечения и/или профилактики начала развития диабета у пациента; или для уменьшения тяжести, интенсивности или продолжительности развивающихся впоследствии осложнений, связанных с диабетом. Предпочтительно одновременное применение цистеамина гидрохлорида и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента может быть осуществлено в неопределенное время. Согласно настоящему изобретению, с помощью употребления соединения цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента может проводиться лечение, профилактика и/или уменьшение проявлений осложнений, связанных с диабетом, таких как, и не ограничиваясь ими, ретинопатия, глаукома, катаракты, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, инсульт, поражение десен и дермопатия.
Дальнейшие преимущества настоящего изобретения включают лечение и/или профилактику развития диабета. В особенности, цистеамин (и/или аналоги, производные и их пролекарства) может одновременно назначаться, по крайней мере, с одним дополнительным терапевтическим агентом до или после постановки диагноза диабета. С другой стороны, соединение цистеамина и дополнительного терапевтического агента(ов) может назначаться одновременно с другими известными способами лечения, применяемыми для лечения диабета.
Упомянутый дополнительный терапевтический агент, с которым одновременно назначается соединение цистеамина, включает, но не ограничиваясь ими, фармацевтические соединения на генной основе; инсулин; соединения сульфонилмочевины (то есть глибурид, глипизид, глимепирид, толбутамид, хлорпропамид); стимуляторы секреции инсулина (то есть репаглинид, натеглинид); ингибиторы α-глюкозидазы (то есть акарбоза, миглитол); бигуаниды (то есть метформин) и тиазолидиндионы (то есть розиглитазон, пиаглитазон), меглитиниды и D-фенилаланин, физическое упражнение, улучшенный пищевой рацион и снижение веса.
В одном варианте осуществления для лечения диабета 1 типа, диабета 2 типа и связанных состояний и симптомов соединение цистеамина назначается одновременно с инсулином. При диабете 2 типа, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, вызванных диабетом артериальной гипертензии, ожирении или повреждении кровеносных сосудов, глаз, почек, нервов, автономной нервной системы, кожи, соединительной ткани или иммунной системы соединение цистеамина назначают одновременно с гипогликемическим соединением вместо инсулина.
В альтернативном варианте, соединение цистеамина назначается одновременно с инсулином и гипогликемическим соединением для лечения диабета 2 типа, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, вызванных диабетом артериальной гипертензии, ожирения или повреждения кровеносных сосудов, глаз, почек, нервов, автономной нервной системы, кожи, соединительной ткани или иммунной системы.
Композиции изобретения могут применяться посредством различных способов применения, включая, например, формы, назначаемые орально, такие как таблетки, капсулы или т.п., или посредством парентерального, внутривенного, внутримышечного, чрескожного, буккального, подкожного, в суппозиториях или другого способа. Подобные композиции именуются в описании в целом как "фармацевтические композиции". Как правило, они могут быть в индивидуальной лекарственной форме, а именно в виде физически раздельных единиц, подходящих для однократного дозирования для потребления человеком, каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное, чтобы произвести желательный терапевтический эффект совместно с одним или большим числом других фармацевтически приемлемых ингредиентов, то есть растворителем или носителем.
Соединения цистеамина и дополнительный терапевтический агент(ы) настоящего изобретения могут быть разработаны по известным способам изготовления фармацевтически полезных композиций. Композиции описаны во многих известных и легко доступных для специалистов источниках. Например, в Remington's Pharmaceutical Science (Martin EW [1995] Easton Pennsylvania, Mack Publishing Company, 19th ed.) описаны композиции, которые могут применяться совместно с настоящим изобретением. Композиции, подходящие для парентерального введения, включают, например, водные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические добавки и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной крови предполагаемого реципиента; и воду и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в контейнерах для разовой дозы или для многократных доз, например в запаянных ампулах и пробирках, и могут храниться в лиофильно высушенном (лиофилизированном) состоянии, требующем только присутствия перед применением стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций. Экстемпоральные инъекционные растворы и суспензии могут быть изготовлены из стерильного порошка, гранул, таблеток и т.д. Необходимо понимать, что в дополнение к ингредиентам, детально упомянутым выше, композиции настоящего изобретения могут включать другие агенты, стандартные в области техники, имеющие отношение к типу рассматриваемой композиции.
Одновременное применение соединения цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента, в соответствии с настоящим изобретением, может осуществляться с помощью любого подходящего способа и методики, известных специалисту в настоящее время или в перспективе. В предпочтительном варианте осуществления соединение цистеамина и, по крайней мере, один дополнительный терапевтический агент сформулированы в патентоспособной и легко потребляемой форме для орального применения, такой как пилюля, пастилка, таблетка, леденец, напиток и т.д. Далее, потребление осуществляется во время, до или после постановки диагноза диабета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения у пациента оценивается идентификация риска развития инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) до одновременного применения соединения цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента (то есть физического упражнения, улучшенного пищевого рациона и снижения веса). Различные маркеры были недавно идентифицированы как важные маркеры, которые предшествуют клиническому началу ИЗСД. Иммунологические маркеры для определения восприимчивости к диабету у пациентов с отсутствием симптоматики, которые могут быть обнаружены с применением способов, известных специалисту, включают, но не ограничиваясь ими, аутоантитела к инсулину (IAA); декарбоксилазу глутаминовой кислоты (GAD) и аутоантитела к островковым клеткам (ICA), такие как лиганд определенного типа рецептора островковой клетки, из семейства тирозинфосфатных, называемый IA-2. Способы идентификации пациентов без симптомов заболевания, предрасположенных к диабету, с помощью обнаружения подобных маркеров, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются указанными в патентах США № 6391651 и 6316209.
В соответствии с изобретением, в качестве активных ингредиентов композиции включают эффективное количество соединения цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента, а также включают один или большее число нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей или растворителей. Примеры подобных носителей для применения в изобретении включают этанол, диметилсульфоксид, глицерин, диоксид кремния, оксид алюминия, крахмал, сорбит, инозит, ксилит, D-ксилозу, маннит, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, коллоидный диоксид кремния, карбонат кальция, карбонат магния, фосфат кальция, алюмосиликат кальция, гидроксид алюминия, натрийфосфат крахмала, лецитин и эквивалентные носители и растворители.
В одном варианте осуществления предоставлены композиции, включающие соединение цистеамина, по крайней мере, один дополнительный терапевтический агент и носитель, такой как основные вещества соединения включения. Считается, что в случае такого носителя, как основные вещества соединения включения, устойчивая молекула соединения цистеамина может быть безопасно введена пациенту в дозе, которая не вызовет токсический эффект. Кроме того, подобные материалы-носители могут включать материалы покрытия (то есть кишечнорастворимые покрытия), которые позволяют покрытию растворяться в щелочной среде, такой как в кишечнике.
Основное вещество соединения включения, которое может применяться в соответствии с настоящим изобретением, включает раскрытые в заявке на патент США №20040033985, приведенный в описании в полном объеме. Рассмотренные основные вещества соединения включения включают протеины (такие как альбумин), краун-эфиры, полиоксиалкилены, полисилоксаны, цеолиты, холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, производные целлюлозы, производные декстрана, крахмал, производные крахмала и их фармацевтически приемлемые соли. Рассмотренные производные целлюлозы и производные декстрана включают DEAE-целлюлозу, гуанидинэтилцеллюлозу, или DEAE-Sephadex. Подходящие крахмалы или производные крахмала, включаемые в композиции изобретения, включают циклодекстрин, восстановленный крахмал, разложенный крахмал, комбинацию восстановленного и разложенного крахмала, гидрофобный крахмал, амилазу, диэтиламиноэтилэфир крахмала и крахмал-2-гидроксиэтилэфир.
Согласно настоящему изобретению, предпочтительные основные вещества соединения включения включают, но не ограничиваясь ими, циклодекстрин и/или его производные (то есть метил β-циклодекстрин (M-β-CD), гидропропил β-циклодекстрин (HP-β-CD), гидроэтил β-циклодекстрин (HE-β-CD), полициклодекстрин, этил β-циклодекстрин (E-β-CD) и разветвленный циклодекстрин. Специалисту ясно, что в соответствии с настоящим изобретением может применяться любой циклодекстрин или смесь циклодекстринов, полимеры циклодекстрина или модифицированные циклодекстрины. Циклодекстрины доступны от Wacker Biochem Inc., Adrian, Мичиган или Cerestar USA, Хаммонд, Индиана, а также от других поставщиков. Образование комплексных соединений включения с применением циклодекстрина или его производных защищает компонент (то есть соединение цистеамина) от потерь при напылении, от воздействия кислорода, кислот, видимого и ультрафиолетового излучения и от внутри- и межмолекулярных реакций.
Общая химическая формула циклодекстрина - (С6O5Н9)n. Содержание основных веществ соединения включения в композициях настоящего изобретения может варьировать от приблизительно 1 до 80 мас.%. Предпочтительно содержание основных веществ соединения включения в композициях изобретения варьирует от приблизительно 1 до 60 мас.%. Фактическое количество использованных основных веществ соединения включения будет зависеть в значительной степени от фактического содержания соединения цистеамина и дополнительного терапевтического агента(ов), используемых в изготовлении композиций изобретения.
Для обеспечения применения подобных доз для желательного терапевтического лечения композиции изобретения должны обычно включать от приблизительно 1% до 99%, по крайней мере, одного соединения цистеамина, по крайней мере, с одним дополнительным терапевтическим агентом и носителем и/или растворителем, дополняющим остаток полной композиции. Используемая дозировка может различаться в зависимости от возраста, веса, состояния здоровья или пола человека, которому проводится лечение.
В соответствии с настоящим изобретением, одновременное назначение соединения цистеамина и, по крайней мере, одного дополнительного терапевтического агента пациенту с выявленной инсулинорезистентностью предпочтительно позволяет поддерживать уровни сахара в крови в нормальных, приемлемых пределах (90-130 мг/дл натощак, как установлено Американской Ассоциацией Диабета).
В некоторых вариантах осуществления, в которых дополнительным терапевтическим агентом является инсулин, для композиций, включающих соединение цистеамина и инсулин, предпочтительная величина суточной дозы составляет приблизительно от 0,1 до 400 мг/кг массы тела (BW) для цистеамина (или эквивалентного молярного количества соединения цистеамина) и приблизительно от 0,1 до 50,0 единиц/кг BW для инсулина. Предпочтительно одновременно с инсулином пациенту назначается цистеамин (или эквивалентное молярное количество соединения цистеамина) в суточной дозе приблизительно 30 мг/кг BW.
Когда дополнительным терапевтическим агентом является соединение сульфонилмочевины (то есть амарил, глиназа, микроназа, глюкотрол XL, глюкотрол, диабиназа, ориназа или толиназа), для композиций, включающих как соединение цистеамина, так и соединение сульфонилмочевины, предпочтительная величина суточной дозы цистеамина (или эквивалентного молярного количества соединения цистеамина) составляет приблизительно от 0,1 до 400 мг/кг или 600 мг/кг BW и соединения сульфонилмочевины приблизительно от 0,1 до 3000 мг. Предпочтительно одновременно с соединением сульфонилмочевины пациенту назначают цистеамин (или эквивалентное молярное количество соединения цистеамина) в суточной дозе приблизительно 30 мг/кг BW.
При одновременном назначении с соединением цистеамина бигуанида (то есть метформина) предпочтительная величина дозы для каждого агента составляет приблизительно от 0,1 до 400 мг/кг BW цистеамина (или эквивалентного молярного количества соединения цистеамина) и приблизительно от 0,1 до 3000 мг бигуанида. Предпочтительно одновременно с бигуанидом пациенту назначается цистеамин (или эквивалентное молярное количество соединения цистеамина) в суточной дозе приблизительно 30 мг/кг BW.
В вариантах осуществления, в которых одновременно с соединением цистеамина назначается, по крайней мере, один ингибитор α-глюкозидазы (то есть акарбоза, миглитол), предпочтительная величина суточной дозы для каждого агента составляет приблизительно от 0,1 до 400 мг/кг BW цистеамина (или эквивалентного молярного количества соединения цистеамина) и приблизительно от 10 до 1000 мг ингибитора α-глюкозидазы. Предпочтительно одновременно с ингибиторами α-глюкозидазы пациенту назначается цистеамин (или эквивалентное молярное количество соединения цистеамина) в суточной дозе приблизительно 30 мг/кг BW.
В вариантах осуществления, в которых одновременно с соединением цистеамина назначаются тиазолидиндионы (то есть розиглитазон, пиоглитазон), предпочтительная величина суточной дозы для каждого агента составляет приблизительно от 0,1 до 400 мг/кг BW цистеамина (или эквивалентного молярного количества соединения цистеамина) и приблизительно от 0,1 до 200 мг тиазолидинедиона. Предпочтительно одновременно с тиазолидиндионами пациенту назначается цистеамин (или эквивалентное молярное количество соединения цистеамина) в суточной дозе приблизительно 30 мг/кг BW.
Когда одновременно с соединением цистеамина назначается меглитинид (то есть репаглинид), предпочтительная величина дозы для каждого агента составляет приблизительно от 0,1 до 400 мг/кг BW для цистеамина (или эквивалентного молярного количества соединения цистеамина) и приблизительно от 0,1 до 100 мг для меглитинида. Предпочтительно одновременно с меглитинидом пациенту назначается цистеамин (или эквивалентное молярное количество соединения цистеамина) в суточной дозе приблизительно 30 мг/кг BW.
В вариантах осуществления, в которых дополнительным терапевтическим агентом является D-фенилаланин (то есть натеглинид), для композиций, включающих соединение цистеамина и D-фенилаланин, предпочтительная величина дозы составляет приблизительно от 0,1 до 400 мг/кг BW для цистеамина (или эквивалентного молярного количества соединения цистеамина) и приблизительно от 10 до 1000 мг для D-фенилаланина. Предпочтительно одновременно с D-фенилаланином пациенту назначается цистеамин (или эквивалентное молярное количество соединения цистеамина) в суточной дозе приблизительно 30 мг/кг BW.
Более предпочтительно суточная доза цистеамина (или эквивалентного молярного количества соединения цистеамина), назначаемого пациенту для проявления желательной реакции, составляет менее приблизительно 30 мг/кг BW или менее (или эквивалентное молярное количество цистеамина), при одновременном назначении с метформином в суточной дозе, составляющей менее приблизительно 40 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно менее 2000 мг метформина в сутки. Желательная реакция может включать (1) уменьшение тяжести, длительности проявления или интенсивности осложнений, связанных с диабетом; (2) регуляция метаболической реакции на глюкозу; (3) устранение осложнений, связанных с диабетом; (4) устранение и/или уменьшение интенсивности диабета или связанных с диабетом симптомов; и (5) профилактика начала развития диабета и/или связанных с диабетом осложнений, симптомов или состояний как у пациента с выраженной симптоматикой, так и при бессимптомном течении.
Далее представлены примеры, которые иллюстрируют процедуры осуществления изобретения. Эти примеры не должны быть рассмотрены как ограничивающие. Если не указано иначе, все процентные величины рассчитаны по весу, и все пропорции растворителя в смеси рассчитаны по объему.
Пример 1
Девятнадцать самцов крыс Goto-Kakizaki Wistar (крысы GK) с массой тела 300±20 г содержались в стальных клетках, по 3-4 крысы на клетку. Клетки сменялись каждые два дня. Температура и относительная влажность в клетке поддерживались на уровне 23±3°С и 65±1%, соответственно. Обеспечивалось кормление и питьевая вода. Крысам GK был предоставлен одномесячный период для адаптации. Когда у всех крыс GK проявились симптомы диабета (то есть частый прием пищи, частое питье, частое мочеиспускание и высокий уровень глюкозы плазмы и инсулинорезистентность), они были рандомизированно разделены на 3 группы: 7 крыс в контрольной группе; по 6 крыс в каждой из I и II групп, которым проводилось лечение.
Предварительный период:
За день до проведения эксперимента в 17:00 у всех групп была удалена вся пища, но питьевая вода оставлена. На второй день в 09:30 был измерен уровень глюкозы в плазме натощак у всех крыс GK. В 10:00 всем крысам GK был выполнен тест на толерантность к глюкозе (2 г/кг BW) и также был измерен уровень глюкозы плазмы. На третий день крысам GK контрольной группы перорально назначался физиологический раствор (2 мл/крыса), а крысам GK I и II групп, которым проводилось лечение, перорально назначался раствор метформина (17 мг/кг массы тела (BW), 2 мл однократно в день в 09:30). Этот режим выполнялся в течение следующих нескольких дней. На девятый день был измерен уровень глюкозы в плазме натощак и снова был выполнен оральный тест на толерантность к глюкозе для всех крыс GK во всех группах.
Промежуточный период:
На десятый день режим для крыс GK II группы, которым проводилось лечение, был изменен на пероральный прием метформина с гидрохлоридом цистеамина (17 мг/кг BW метформина, 15 мг/кг BW гидрохлорида цистеамина) в течение следующих 6 дней, тогда как режим для контрольной группы и I группы, которой проводилось лечение, оставался неизмененным. Этот режим выполнялся в течение шести дней.
Поздний период:
Через шесть дней после изменения в режиме были измерены уровни глюкозы в плазме натощак и проведены тесты на толерантность к глюкозе, и были отобраны образцы крови и тканей (печени, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, жира и мышц) у всех крыс GK во всех группах. Образцы крови хранились при температуре 4°С в течение трех часов и были центрифугированы в течение десяти минут при 3500 об/мин. Затем была забрана сыворотка и хранилась при температуре -20°С. Образцы тканей были помещены в жидкий азот, единовременно забраны и затем хранились при температуре -80°С.
Выполненные тесты на толерантность к глюкозе включали шаги голодания крыс GK ночью. На следующий день в 09:30 были измерены уровни глюкозы в плазме натощак. В 10:00 был осуществлен пероральный прием раствора глюкозы (2 г/кг BW). Пробы крови были забраны из вены хвоста через 0, 0,5, 1, 2 и 3 часа, и затем осуществлено измерение уровня глюкозы с помощью оборудования для тестирования.
Серологические методы тестирования включали шаги измерения уровней инсулина сыворотки с помощью радиоактивного измерения и измерение уровня холестерина, свободных жирных кислот и триглицеридов с применением известных наборов для тестирования и протокола.
Результаты орального теста на толерантность к глюкозе у крыс GK во всех группах во время предварительной фазы, промежуточной фазы и поздней фазы примера показаны в таблицах 1, 2 и 3 и фиг.3, 4 и 5, соответственно. Изменения уровней глюкозы в плазме натощак в течение этих периодов показаны в таблицах и суммированы на фиг.6. Эти результаты иллюстрируют, что пероральный прием метформина отдельно до некоторой степени снижает дуоденальные уровни глюкозы плазмы и инсулинорезистентность. Однако при одновременном назначении метформина с гидрохлоридом цистеамина наблюдались неожиданные, лучшие результаты. В особенности, при одновременном назначении метформина и гидрохлорида цистеамина отмечался более низкий уровень инсулина плазмы и уровни свободных жирных кислот (показательны для диабета), чем если бы метформин или соединение цистеамина назначались по отдельности (см. фиг.7-10). Кроме того, ожидается, что низкие уровни инсулина плазмы и свободных жирных кислот будут поддерживаться после прекращения применения метформина гидрохлорида/цистеамина в течение более длительного промежутка времени, чем если бы метформин или соединение цистеамина назначались по отдельности.
Таблица 1 | |||||
Тест на толерантность к глюкозе, выполненный в течение предварительной фазы | |||||
Голодание | 0,5 часа | 1 час | 2 часа | 3 часа | |
Контрольная группа | 5,87 | 15,57 | 15,37 | 10,91 | 7,31 |
Группа I | 6,08 | 15,74 | 16,76 | 11,4 | 7,82 |
Группа II | 6,02 | 15,28 | 16,7 | 11,38 | 7,6 |
Таблица 2 | |||||
Тест на толерантность к глюкозе, выполненный в течение промежуточной фазы (через 6 дней после орального применения метформина) | |||||
Голодание | 0,5 часа | 1 час | 2 часа | 3 часа | |
Контрольная группа | 5,03 | 17,04 | 18,46 | 11,5 | 8,59 |
Группа I | 4,98 | 15,68 | 15,93 | 10,55 | 8,5 |
Группа II | 5,03 | 15,65 | 15,8 | 10,55 | 8,37 |
Таблица 3 | |||||
Тест на толерантность к глюкозе, выполненный в течение поздней фазы (через 6 дней после орального применения метформина + цистеамина гидрохлорида) | |||||
Голодание | 0,5 часа | 1 час | 2 часа | 3 часа | |
Контрольная группа | 5,27 | 12,83 | 14,57 | 10,81 | 7,52 |
Группа I | 4,75 | 12,98 | 13,42 | 8,6 | 6,67 |
Группа II | 4,77 | 11,75 | 12,37 | 8,17 | 6 |
Пример 2. Влияние одновременного применения метформина (в более высокой дозе, чем в примере 1) и соединения цистеамина на метаболизм глюкозы, экспрессию транспортера глюкозы и уровни адипонектина у крыс при диабете.
Тридцать шесть Goto-Kakizaki Wistar (GK) крыс (закупленных у Shanghai Slaccas Laboratory Animal Center) в возрасте приблизительно 13 недель и с массой тела 321-323 г осваивались на объекте для животных в течение двух недель в отдельных клетках. Подача пищи и воды обеспечивалась в неограниченном количестве.
36 крыс GK были разделены по массе тела (BW) и уровню глюкозы плазмы на 4 группы. Группе 1 (контрольная, n=10) проводилось лечение солевым раствором с помощью искусственного кормления (2 мл/крыса); группе 2 (DC, n=6) проводилось лечение гидрохлоридом цистеамина с помощью искусственного кормления (22,5 мг/кг BW в 2 мл водопроводной воды); группе 3 (метформин, Met, n=10) проводилось лечение метформином с помощью искусственного кормления (34 мг/кг BW на 2 мл водопроводной воды), группе 4 (Met+DC, n=10) проводилось лечение метформином в дозе 34 мг/кг BW/день в 2 мл водопроводной воды в течение первых 10 дней и затем лечение одновременно гидрохлоридом цистеамина (22,5 мг/кг BW) с метформином (34 мг/кг BW) в 2 мл водопроводной воды в течение других 10 дней. Лечение проводилось всем животным в 10:00 в течение 20 дней.
Четыре группы животных содержались в одной комнате (при температуре 23±3 С, относительной влажности 65±1%) в различных клетках с основаниями из проволочной сетки для уменьшения копрофагии в течение эксперимента. Перед проведением теста на толерантность к глюкозе крысы были подвергнуты голоданию в течение ночи от 10:00 после полудня до 09:30 следующего дня. Крысам проводилось лечение глюкозой (2 г/кг BW) в 2 мл водопроводной воды в 09:30 для проведения теста на толерантность к глюкозе и забор крови из вены хвоста через 0,5, 1, 2 и 3 часа после инъекции глюкозы. Концентрации глюкозы в плазме были определены с помощью оборудования Glucotrendr 2 (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland). Концентрации инсулина плазмы были определены с помощью радиоиммунного анализа (Insulin RIA Kit, NO:0410, приобретенный у Shanghai Radioimmunoassay Research Institution). Влияние на уровни глюкозы плазмы показано в таблице 4, влияние на уровень инсулина плазмы и уровни адипонектина показано в таблице 5, и влияние на различные ткани показано в таблице 6. Величина "р" выражает сравнение с контрольной группой.
Таблица 4 | ||||||
Тест на толерантность к глюкозе у крыс GK при диабете (значение ± стандартное отклонение, ммоль/л), при лечении гидрохлоридом цистеамина (DC) и/или метформином | ||||||
N | Голодание | 0,5 часа | 1 час | 2 часа | 3 часа | |
Контроль | 10 | 5,56±0,22 | 15,78±1,96 | 15,32±1,58 | 11,52±1,45 | 8,85±0,8 |
DC | 6 | 5,80±0,36 | 16,68±1,1 | 15,68±0,8 | 11,00±0,8 | 8,33±0,64 |
метформин | 10 | 5,53±0,53 | 15,24±1,34 | 13,98±0,95* | 9,62±0,83* | 7,71±1,37* |
Метформин +DC | 10 | 5,46±0,46 | 14,07±1,84+ | 12,44±0,96* | 7,71±0,83* | 6,35±0,73* |
В группе, которой назначался метформин, результаты, полученные через 1 час, 2 часа и 3 часа, статистически отличны (р<0,05, обозначено * в таблице 4) от контрольной группы. При одновременном назначении гидрохлорида цистеамина с метформином результаты, полученные через 1 час, 2 часа и 3 часа, статистически отличны (р<0,05, обозначено * в таблице 4) от группы, которой назначался только метформин. Результаты, полученные через 0,5 часа при одновременном применении метформина и гидрохлорида цистеамина, ниже по сравнению с контрольной группой (р=0,059, обозначено + в таблице 4).
Таблица 5 | ||||
Влияние цистеамина гидрохлорида (ОС) и/или метформина на уровень инсулина (ед.л) и адипонектина (нг/мл) у крыс GK при диабете (значение ± стандартное отклонение, ммоль/л) | ||||
Mean ± STD | Контроль | CYS | Метформин | Метформин + DC |
Уровень инсулина натощак | 20,69±1,67 | 22,46±2,65 | 18,75±3,98 | 21,08±4,37 |
р | 0,132 | 0,23 | 0,82 | |
Адипонектин | 3922±528 | 4318±590 | 3917±416 | 3743±366 |
р | 0,034 | 0,971 | 0,206 |
Результаты из таблицы 5 относительно уровней глюкозы в группе, которой назначался метформин в отдельности, в моменты времени через 1 час, 2 часа и 3 часа после приема глюкозы статистически значимо отличались от соответствующих результатов в контрольных группах. Гидрохлорид цистеамина в отдельности не влиял ни на уровни глюкозы, ни на уровни инсулина у крыс GK при диабете. Применение метформина привело к снижению уровня инсулина, но статистически незначительному. Однако при одновременном назначении метформина с гидрохлоридом цистеамина наблюдалось более эффективное снижение уровней глюкозы (особенно при сравнении с терапевтическим эффектом метформина при отдельном назначении) во все моменты времени, кроме момента времени при голодании. Также было отмечено, что под воздействием цистеамина, но не метформина, в отдельности значительно увеличился уровень адипонектина.
Таблица 6 | |||
Влияние гидрохлорида цистеамина (DC) и/или метформина или их комбинации на экспрессию транспортера глюкозы (glut4) в различных тканях крыс GK при диабете (значение ± стандартное отклонение), выраженное в виде кратных изменений по сравнению с контрольным уровнем | |||
DC | Метформин | Метформин+DC | |
Печень | 3,77±3,15 | 2,43±1,85 | 2,8±1,0 |
р | 0,002 | 0,31 | 0,04 |
Мышечная ткань | 1,5±0,74 | 1,38±0,67 | 1,31±0,75 |
р | 0,001 | 0,152 | 0,633 |
Адипоцит | 2,7±1,16 | 2,14±1,39 | 3,49±2,37 |
р | 0,005 | 0,095 | 0,095 |
Как показано в таблице 6, соединение цистеамина (такое как гидрохлорид цистеамина) может значительно увеличить у крыс GK экспрессию общего glut4 в печени, мышцах, адипоцитах. Это увеличение намного выше в печени и адипоцитах по сравнению с мышцами. Метформин в отдельности также увеличивал, но незначительно, уровни экспрессии общего glut4 во всех тканях, для которых проводилось измерение. Однако в дальнейшем при одновременном назначении метформина с соединением цистеамина уровни экспрессии общего транспортера глюкозы (glut4) были увеличены еще больше.
Пример 3. Влияние применения соединения цистеамина на крыс при диабете.
В национальном справочном центре по диабету в Китае было выполнено небольшое открытое рандомизированное исследование. В исследовании участвовали шестьдесят пациентов обоих полов (возраст колебался от 30 до 75 лет) с выявленным диабетом 2 типа. Все субъекты были проинформированы и дали свое согласие на участие в исследовании. Диабет был выявлен на основании критериев, установленных ВОЗ в 1999 г. Кроме того, отбор пациентов был выполнен по следующим критериям: (1) история развития диабета менее 5 лет; (2) уровень глюкозы в плазме натощак 7-14 ммоль/л; (3) уровень триглицеридов в сыворотке 2,5 ммоль/л или выше; (4) экскреция протеина с мочой 30 мг/сутки или выше; и (5) отсутствие приема противолипидных препаратов и ингибиторов АПФ в течение одного месяца до исследования. Из исследования были исключены пациенты со следующими состояниями: (1) дисфункция сердца, печени и/или почки; (2) острые осложнения диабета и/или любые острые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы или другие хронические заболевания за последние три месяца; и (3) беременность или грудное вскармливание.
Пациенты были рандомизированно разделены на четыре группы по 15 пациентов в каждой. Контрольной группе субъектов антидиабетические препараты не назначались. В группе с отдельным назначением цистеамина (DC) проводилось лечение гидрохлоридом цистеамина в дозе 540 мг/сутки. В группе с отдельным назначением метформина доза метформина оставалась неизменяемой в течение двухмесячного периода. В группе DС+метформин пациентам назначался метформин в той же дозе, что назначался первоначально, включая дополнительно 100 мг/сутки гидрохлорида цистеамина. Всем пациентам проводилось лечение в течение двух месяцев, и у всех были забраны образцы и подвергнуты измерениям для анализа в начале, через один месяц и через два месяца после исследования.
Таблица 7 | |||||||
Влияние цистеамина гидрохлорида на липиды и инсулин у пациентов при диабете | |||||||
До лечения | n | После лечения | n | Парное различие | 95% CI | р | |
ИГФ | 49,36±5,75 | 10 | 44,37±7,28 | 10 | 4,99±5,12 | 1,33~8,65 | 0,013 |
Значительный уровень инсулина натощак | 35,39±14,43 | 6 | 13,25±6,36 | 6 | 22,14±19,39 | 1,79~42,5 | 0,038 |
Уровень С-пептида натощак | 739±183 | 7 | 557±119 | 7 | 182±164 | 30,1~333,9 | 0,026 |
Уровень сахара крови натощак | 7,52±1,57 | 11 | 8,21±2,43 | 11 | -0,69±2,11 | -2,11~0,72 | 0,301 |
Модельная оценка гомеостаза | 11,94±4,62 | 6 | 5,43±3,19 | 6 | 6,51±4,94 | 1,32~11,7 | 0,023 |
Уровень мочевой кислоты крови | 389±50,98 | 11 | 359±60,16 | 11 | 29,5±37,87 | 4,07~54,95 | 0,027 |
Микроальбуминурия за 24 часа | 42,73±31,33 | 8 | 30,97±25,12 | 8 | 11,77±40,73 | -22,28~45,82 | 0,441 |
Как показано в таблице 7, применение гидрохлорида цистеамина снижает значительный уровень инсулина натощак (FINS), НОМА (Модельная оценка гомеостаза) и уровень мочевой кислоты крови (UA). Напротив, при назначении метформина в отдельности отмечалось только снижение IGF-1. Подобные результаты позволяют предположить, что соединение цистеамина можно назначать пациенту для повышения инсулинорезистентности. Кроме того, результаты указывают на то, что применение гидрохлорида цистеамина значительно снижает у пациента уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), С-пептида (СР) и микроальбуминурии (заметно, но не статистически значимо), что позволяет предположить, что соединение цистеамина может применяться как в отдельности, так и в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами для лечения или профилактики осложнений, связанных диабетом и с синдромом инсулинорезистентности. Сокращение FBS означает поддержание сахара в крови натощак.
Пример 4. Композиции.
Новые композиции изобретения включают 1-95 мас.% соединения цистеамина и 1-80 мас.% носителя, такого как основные материалы соединения включения. В некоторых вариантах осуществления композиции изобретения далее включают дополнительный терапевтический агент в дозе, обеспечивающей терапевтические результаты при одновременном назначении с соединением цистеамина.
В этом примере основные вещества соединения включения включают главным образом циклодекстрин и/или его производное, которые выбраны из группы, включающей метил β-циклодекстрин (М-β-CD), гидропропил β-циклодекстрин (HP-β-CD), гидроэтил β-циклодекстрин (HE-β-CD), полициклодекстрин, этил β-циклодекстрин (E-β-CD) и разветвленный циклодекстрин. Наряду с тем, что эффективное содержание основных веществ соединения включения в композициях, содержащих цистеамин, составляет от 1 до 80 мас.%, может также применяться предпочтительное эффективное содержание основных веществ соединения включения от 1 до 60 мас.% и более предпочтительное эффективное содержание от 10 до 40 мас.% Фактическое количество применяемых основных веществ соединения включения будет зависеть от фактического содержания соединения цистеамина и дополнительного терапевтического агента(ов), применяемых в изготовлении композиции, содержащей цистеамин.
В некоторых вариантах осуществления композиции, полученные согласно настоящему изобретению, представлены в форме мелких гранул, каждая из которых имеет предпочтительный диаметр в основном от 0,28 до 0,90 мм. Эти гранулы изготавливаются с применением способа микрокапсулирования. Способ включает применение макромолекулярной субстанции, обладающей свойством включения. Далее описана одна субстанция, которая может применяться в основных веществах соединения включения (которые включают главным образом циклодекстрин). Основные вещества соединения включения являются макромолекулярной субстанцией, которая действует как молекулярная капсула, поглощая молекулы цистеамина и/или дополнительного терапевтического агента(ов), вследствие чего соединение цистеамина и/или терапевтический агент в композиции становятся защищенными и изолированными от таких воздействий среды, как свет, высокая температура, воздух и влажность. Таким образом, сохраняется стабильность соединения цистеамина. Основные вещества соединения включения, применяемые в способе микрокапсулирования, являются предпочтительно циклическими полисахаридами, имеющими 6-12 молекул глюкозы, которые образуются в результате реакции циклодекстринглюкозидтрансферазы и крахмала в присутствии бактерий. Различные исследования с применением тестов острой, подострой и хронической интоксикации показали, что высокомолекулярное вещество может уменьшить степень интоксикации пациента. После процесса микрокапсулирования каждая гранула может быть покрыта, по крайней мере, одним и предпочтительно большим числом слоев материалов покрытия, описанных выше.
Далее приведен пример изготовления композиций соединения цистеамина, описанных выше. В реактор с рубашкой, связанный с политетрафторэтиленом и оборудованный мешалкой, покрытой политетрафторэтиленом, с атмосферой, представленной главным образом азотом, добавляется 4080 г раствора гидрохлорида цистеамина в этиловом спирте в концентрации 75 мас.%. Степень гомогенности, температура плавления и остаток горения применяемого цистеамина составляют соответственно предпочтительно 98% или выше, 66-70°С и 0,05% или менее. Затем в реактор добавляется 1200 г β-циклодекстрина, также под защитой газоообразного азота. Качество β-циклодекстрина соответствует требованиям для пищевой добавки. В частности, степень гомогенности сухого вещества составляет более 98%; потери массы вследствие высыхания составляют менее 10,0%; остаток горения составляет менее 0,2%; содержание тяжелых металлов составляет менее 10 м.д.; содержание мышьяка составляет менее 2 м.д.). Затем смесь нагревается в течение 3 часов при температуре 40°С. Затем нагревание останавливается, и после этого в течение двух часов продолжается перемешивание, затем, после лиофильной сушки продуктов при температуре 40-50°С, результирующие продукты размалываются и просеиваются через сетчатый фильтр (например, с размером ячеек 40). Все части оборудования, которые могут контактировать с ингредиентами композиции, должны предпочтительно быть изготовлены из нержавеющей стали.
Под защитой сухой среды в мешалку типа резервуара добавляются 4200 г (в пересчете на сухое вещество) соединения цистеамина, которое было подвергнуто процессу включения, как описано, 2600 г наполнителей и 1200 г дезинтегрантов и 1700 г связующих компонентов. Затем эти ингредиенты полностью смешиваются, и может быть добавлен и затем смешан с этой смесью безводный этиловый спирт в подходящем количестве. Полученная смесь придает мягкому материалу умеренную твердость, так чтобы материалу можно было придать форму шара с помощью легкого покатывания в ладонях. Затем полученная смесь в форме шара может быть разрушена с помощью легкого прикосновения. После таблетирования смеси с помощью гранулятора под защитой азота образующиеся небольшие гранулы сразу же переносятся в сушилку в кипящем слое и затем высушиваются в среде со значительным вакуумом при температуре 40-50°С.
Затем изготавливаются материалы кишечнорастворимого покрытия с помощью способа со следующей композицией: ацетатфталат-целлюлозы - 8,0 г, полиэтиленгликольтерефталат - 2,4 мл, этилацетат - 33,0 мл и изопропилацетат - 33,6 мл. Образованные гранулы, полученные выше, однородно покрываются под защитой азота, по крайней мере, одним слоем, но предпочтительно большим числом слоев материалов кишечнорастворимого покрытия, описанных выше. Материалы кишечнорастворимого покрытия растворимы только в щелочной среде. Это может предотвратить преждевременное высвобождение соединения цистеамина из композиции, в то время как она еще находится в желудке пациента. Как отмечено ранее, соединение цистеамина может неблагоприятным образом стимулировать слизистую желудка пациента.
Затем образованные гранулы композиции, содержащей цистеамин, полностью высушиваются в сушилке со значительным вакуумом при температуре 40-50°С. После этого удаляются все растворители. Затем образованным гранулам позволяют охладиться до комнатной температуры, микрокапсулы смешиваются с подходящим количеством вкусовых и придающих запах агентов с помощью консольного смесителя с двойной спиралью. Содержащая цистеамин композиция является микрокапсулой с внутренней частью, содержащей гидрохлорид цистеамина и циклодекстрин, и с наружной частью, покрытой материалами кишечнорастворимого покрытия.
Полученная композиция имеет мелкозернистый (или в виде микрочастиц) вид, имеет гладкую поверхность, хорошие реологические свойства и легко смешивается с различными кормами для животных. Диаметр каждой гранулы композиции составляет предпочтительно 0,28-0,90 мм. Композиция также обладает исключительной стабильностью. Выявлено, что после упаковки композиции в запаянные пластиковые пакеты и хранения в течение одного года в прохладном, темном и сухом месте ее свойства не изменяются.
Композиция, имеющая специфическую конструкцию, описанную выше, имеет множество функциональных преимуществ перед соединением цистеамина в отдельности. Во-первых, активность соединения цистеамина и/или дополнительного терапевтического агента(ов), содержащегося в композиции, сохраняется после ее изготовления. Во-вторых, композиция не должна вызывать каких-либо значимых побочных эффектов со стороны желудка у пациента. В-третьих, активность композиции сохраняется не только во время хранения, но и, что еще более важно, при пассаже ее по желудочно-кишечному тракту до тех пор, пока она не достигнет кишечника пациента.
Все патенты, заявки на патенты и публикации, упомянутые или процитированные в данном описании, приведены в качестве ссылки в полном объеме, включая все фигуры и таблицы, при согласовании с объемом и предметом этой спецификации.
Необходимо понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные здесь, приведены только в целях иллюстрации и что различные их модификации или изменения будут понятны специалистам и должны быть включены в пределах сущности и объема этой заявки.
Claims (1)
- Способ лечения диабета типа 2, включающий одновременное введение пациенту эффективного количества соединения цистеамина или его соли и, по меньшей мере, одного терапевтического агента, который представляет собой метформин или инсулин.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53111903P | 2003-12-19 | 2003-12-19 | |
US60/531,119 | 2003-12-19 | ||
US59170904P | 2004-07-27 | 2004-07-27 | |
US60/591,709 | 2004-07-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006126062A RU2006126062A (ru) | 2008-01-27 |
RU2367423C2 true RU2367423C2 (ru) | 2009-09-20 |
Family
ID=34742984
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006126062/14A RU2367423C2 (ru) | 2003-12-19 | 2004-12-20 | Композиции и способы для лечения диабета |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7442720B2 (ru) |
EP (1) | EP1696897B1 (ru) |
JP (1) | JP4845740B2 (ru) |
KR (1) | KR101329369B1 (ru) |
CN (1) | CN101897970A (ru) |
AR (1) | AR047779A1 (ru) |
AT (1) | ATE515261T1 (ru) |
AU (1) | AU2004308934B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0417829A (ru) |
CA (1) | CA2549717C (ru) |
HK (1) | HK1099507A1 (ru) |
IL (1) | IL176259A (ru) |
MX (1) | MXPA06007100A (ru) |
MY (1) | MY143799A (ru) |
RU (1) | RU2367423C2 (ru) |
SG (1) | SG149814A1 (ru) |
TW (1) | TWI350751B (ru) |
WO (1) | WO2005063226A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8900638B2 (en) | 2007-07-19 | 2014-12-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride |
RU2638807C2 (ru) * | 2011-11-22 | 2017-12-15 | Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния | Способы и композиции для лечения воспаления и ишемического поражения |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8084058B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US9060941B2 (en) | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7785627B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
JP4966665B2 (ja) | 2003-11-19 | 2012-07-04 | オメガ バイオ−ファーマ (アイ.ピー.1) リミテッド | アルコール代謝を改善し、二日酔いの影響を軽減するための材料と方法 |
WO2005060342A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Omega Bio-Pharma International Ltd. | Cysteamine compounds for treating allergy |
TWI350751B (en) * | 2003-12-19 | 2011-10-21 | Omega Bio Pharma Ip3 Ltd | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
EP1706104A2 (en) * | 2004-01-13 | 2006-10-04 | Omega Bio-Pharma (I.P.2) Limited | Methods for treating stress and affecting biological immune systems using a cysteamine compound |
RU2387445C2 (ru) | 2004-05-03 | 2010-04-27 | ОМЕГА БИО-ФАРМА (Ай.Пи. 3) ЛИМИТЕД | Материалы и способы модуляции метаболизма |
CN101010075B (zh) * | 2004-06-30 | 2012-05-16 | 华扩达动物科学(I.P.3)有限公司 | 提高有壳水生动物的健康、免疫性和生长的物质和方法 |
US20070172514A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Francis Chi | Materials and methods for improving livestock productivity |
BRPI0707277B1 (pt) | 2006-01-27 | 2021-07-13 | The Regents Of The University Of California | Composição, uso da mesma,e , formulação famacêutica |
AU2013267044B2 (en) * | 2006-01-27 | 2016-07-07 | The Regents Of The University Of California | Enterically coated cysteamine, cystamine and derivatives thereof |
US8138227B2 (en) * | 2006-07-06 | 2012-03-20 | Trustees Of Dartmouth College | Method for inhibiting or reversing non-enzymatic glycation |
US7993687B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-08-09 | Julianne Marie Kawa | Compositions and methods for management of diabetes |
CA2706768C (en) | 2007-11-30 | 2016-06-28 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (nash) using cysteamine products |
DK2558862T3 (en) * | 2010-04-13 | 2019-03-18 | M Lab Gmbh | DIAGNOSTIC PROCEDURES FOR GLAUCOMA |
WO2011130719A2 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | The Regents Of The University Of Michigan | A biosynthetic pathway for heterologous expression of a nonribosomal peptide synthetase drug and analogs |
GB201021186D0 (en) | 2010-12-14 | 2011-01-26 | Novabiotics Ltd | Composition |
US9480663B2 (en) * | 2011-01-07 | 2016-11-01 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
US11974971B2 (en) | 2011-01-07 | 2024-05-07 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
US9211263B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-12-15 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating metabolic disorders |
MX2013007884A (es) | 2011-01-07 | 2013-09-13 | Elcelyx Therapeutics Inc | Terapias a base de ligando del receptor quimiosensorial. |
US11759441B2 (en) | 2011-01-07 | 2023-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
US8796338B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-05 | Elcelyx Therapeutics, Inc | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
US9572784B2 (en) | 2011-01-07 | 2017-02-21 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
BR112013019744A2 (pt) * | 2011-02-02 | 2016-11-22 | Sanofi Aventis Deutschland | prevenção de hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 |
AU2012363873B2 (en) | 2012-01-06 | 2017-11-23 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
CN110693867A (zh) | 2012-01-06 | 2020-01-17 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 用于治疗代谢性病症的组合物和方法 |
US20140314841A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv | Use of Cysteamine and Derivatives Thereof to Suppress Tumor Metastases |
TWI649100B (zh) | 2013-06-17 | 2019-02-01 | 地平線罕見醫學製藥有限責任公司 | 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物,以及其製備及使用方法 |
WO2015015403A2 (en) * | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
CN106794986A (zh) * | 2014-09-02 | 2017-05-31 | 布平德尔·辛格 | 氘化或非氘化分子以及药物制剂 |
GB201416716D0 (en) * | 2014-09-22 | 2014-11-05 | Novabiotics Ltd | Use |
BR112017028448A2 (pt) | 2015-07-02 | 2018-08-28 | Horizon Orphan Llc | análogos de cisteamina resistentes a ado e usos dos mesmos |
MX2018003453A (es) * | 2015-09-22 | 2019-07-04 | Viking Therapeutics Inc | Terapias conjuntas con inhibidores de produccion de glucosa. |
WO2017062363A1 (en) * | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Joslin Diabetes Center | Methods of use of betatrophin |
CN106620715B (zh) * | 2015-11-04 | 2021-04-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
WO2017087532A1 (en) | 2015-11-16 | 2017-05-26 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (nash) using cysteamine compounds |
US10143665B2 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-04 | Horizon Orphan Llc | Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment |
US10155948B2 (en) | 2016-05-12 | 2018-12-18 | Kangwon National University University-Industry Cooperation Foundation and | Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic complications and screening method for preventive or therapeutic agent for diabetic complications |
KR101881662B1 (ko) * | 2016-05-12 | 2018-07-26 | 강원대학교산학협력단 | 당뇨성 합병증 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 당뇨성 합병증 예방 또는 치료제 스크리닝 방법 |
JP2020505359A (ja) * | 2017-01-25 | 2020-02-20 | アデア ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | システアミンプロドラッグ |
CN109439553B (zh) * | 2018-12-26 | 2020-08-21 | 华熙生物科技股份有限公司 | 产麦角硫因的菌株及其筛选方法 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4062950A (en) * | 1973-09-22 | 1977-12-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino sugar derivatives |
DE3343141A1 (de) | 1983-11-29 | 1985-06-05 | Hermann P.T. 7400 Tübingen Ammon | Verwendung von cystein-derivaten oder deren salzen, zur steigerung der insulinsekretion der langerhans'schen inseln der bauchspeicheldruese |
EP0316438B1 (en) | 1987-06-04 | 1993-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Chemical prevention or reversal of cataract by phase separation inhibitors |
US5401880A (en) | 1987-06-04 | 1995-03-28 | Oculon Corporation | Chemical prevention or reversal of cataract by phase separation inhibitors |
US5668117A (en) | 1991-02-22 | 1997-09-16 | Shapiro; Howard K. | Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments |
US6746678B1 (en) | 1991-02-22 | 2004-06-08 | Howard K. Shapiro | Method of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with medicaments |
RU2135176C1 (ru) | 1993-12-14 | 1999-08-27 | Эли Лилли Энд Компани | Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция |
FR2716625B1 (fr) * | 1994-02-25 | 1996-04-26 | Gouchet Franck Arno | Préparation et utilisation de formes pharmaceutiques et cosmétiques contenant des composés d'inclusion avec les cyclodextrines de cystéamine, sels de cystéamine, ou dérivés de la cystéamine, sous forme de sel ou non. |
US5714519A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-03 | Ergo Science Incorporated | Method for regulating glucose metabolism |
KR100245077B1 (ko) * | 1997-04-25 | 2000-02-15 | 김영환 | 반도체 메모리 소자의 딜레이 루프 럭크 회로 |
US6100736A (en) * | 1997-06-05 | 2000-08-08 | Cirrus Logic, Inc | Frequency doubler using digital delay lock loop |
FR2774591B1 (fr) | 1998-02-12 | 2000-05-05 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant l'association metformine et fibrate et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a reduire l'hyperglycemie |
US6621496B1 (en) * | 1999-02-26 | 2003-09-16 | Micron Technology, Inc. | Dual mode DDR SDRAM/SGRAM |
US6521266B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-02-18 | Morris A. Mann | Composition for growth hormone production and release, appetite suppression, and methods related thereto |
HU229352B1 (en) | 1999-11-03 | 2013-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Medicament comprising the combination of metformin and glyburide |
US6630176B2 (en) | 2000-03-07 | 2003-10-07 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Herbal remedies for treating allergies and asthma |
WO2001082916A2 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Tularik Inc. | Combination therapeutic compositions and methods of use |
AU2001266861A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-24 | Randell L. Mills | Photocleavable prodrugs for selective drug delivery |
CN1144585C (zh) | 2000-12-13 | 2004-04-07 | 华扩达动物科学[I.P.2]有限公司 | 含有半胱胺或其盐类的促进动物快速生长的组合物及用途 |
JP3715529B2 (ja) | 2000-12-19 | 2005-11-09 | 雅嗣 田中 | アルコール代謝促進剤 |
US6746578B2 (en) * | 2001-05-31 | 2004-06-08 | International Business Machines Corporation | Selective shield/material flow mechanism |
CN1694695A (zh) * | 2002-11-07 | 2005-11-09 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 包含表没食子儿茶素没食子酸酯的新颖的营养药物性组合物 |
US8017651B2 (en) | 2002-11-22 | 2011-09-13 | Bionexus, Ltd. | Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia |
JP4966665B2 (ja) | 2003-11-19 | 2012-07-04 | オメガ バイオ−ファーマ (アイ.ピー.1) リミテッド | アルコール代謝を改善し、二日酔いの影響を軽減するための材料と方法 |
WO2005060342A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Omega Bio-Pharma International Ltd. | Cysteamine compounds for treating allergy |
TWI350751B (en) * | 2003-12-19 | 2011-10-21 | Omega Bio Pharma Ip3 Ltd | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
RU2387445C2 (ru) * | 2004-05-03 | 2010-04-27 | ОМЕГА БИО-ФАРМА (Ай.Пи. 3) ЛИМИТЕД | Материалы и способы модуляции метаболизма |
-
2004
- 2004-12-20 TW TW093139597A patent/TWI350751B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-12-20 CN CN2010102231017A patent/CN101897970A/zh active Pending
- 2004-12-20 SG SG200809465-8A patent/SG149814A1/en unknown
- 2004-12-20 MY MYPI20045235A patent/MY143799A/en unknown
- 2004-12-20 BR BRPI0417829-7A patent/BRPI0417829A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-20 KR KR1020067013737A patent/KR101329369B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-12-20 EP EP04815013A patent/EP1696897B1/en not_active Not-in-force
- 2004-12-20 MX MXPA06007100A patent/MXPA06007100A/es active IP Right Grant
- 2004-12-20 RU RU2006126062/14A patent/RU2367423C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-20 WO PCT/US2004/042884 patent/WO2005063226A1/en active Application Filing
- 2004-12-20 AT AT04815013T patent/ATE515261T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-12-20 AR ARP040104812A patent/AR047779A1/es unknown
- 2004-12-20 JP JP2006545568A patent/JP4845740B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-20 CA CA2549717A patent/CA2549717C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-20 AU AU2004308934A patent/AU2004308934B2/en not_active Ceased
- 2004-12-20 US US11/017,164 patent/US7442720B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-06-12 IL IL176259A patent/IL176259A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-28 HK HK07102258.6A patent/HK1099507A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-28 US US12/259,721 patent/US8188151B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1994, т.1, с.649-663; т.2, с.32-34. БУЛАНОВ Ю.Б. Анаболизм с инсулином, 2002, с.56-65. HANSSON Н.А. et al. Insulin-like growth factor I in the pancreas of normal and diabetic adult rats // Acta Physiol Scand. 1988 Apr; 132(4), p.569-576, abstract. RIDEAU N. et al. Effects of cysteamine administration on plasma concentration of metabolites, pancreatic glucagon and insulin in the chicken // Comp Biochem Physiol A. 1990; 96(2):327-331, abstract. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8900638B2 (en) | 2007-07-19 | 2014-12-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride |
RU2638807C2 (ru) * | 2011-11-22 | 2017-12-15 | Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния | Способы и композиции для лечения воспаления и ишемического поражения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1696897A4 (en) | 2008-12-10 |
SG149814A1 (en) | 2009-02-27 |
BRPI0417829A (pt) | 2007-04-10 |
US20050137125A1 (en) | 2005-06-23 |
JP2007514771A (ja) | 2007-06-07 |
CA2549717A1 (en) | 2005-07-14 |
WO2005063226A1 (en) | 2005-07-14 |
KR101329369B1 (ko) | 2013-11-14 |
ATE515261T1 (de) | 2011-07-15 |
TWI350751B (en) | 2011-10-21 |
EP1696897B1 (en) | 2011-07-06 |
MY143799A (en) | 2011-07-15 |
IL176259A0 (en) | 2006-10-05 |
RU2006126062A (ru) | 2008-01-27 |
AU2004308934B2 (en) | 2010-04-01 |
AU2004308934A1 (en) | 2005-07-14 |
CN101897970A (zh) | 2010-12-01 |
IL176259A (en) | 2016-02-29 |
TW200524583A (en) | 2005-08-01 |
JP4845740B2 (ja) | 2011-12-28 |
EP1696897A1 (en) | 2006-09-06 |
CA2549717C (en) | 2012-11-13 |
MXPA06007100A (es) | 2007-01-19 |
US8188151B2 (en) | 2012-05-29 |
KR20070004569A (ko) | 2007-01-09 |
AR047779A1 (es) | 2006-02-22 |
HK1099507A1 (en) | 2007-08-17 |
US7442720B2 (en) | 2008-10-28 |
US20090048154A1 (en) | 2009-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2367423C2 (ru) | Композиции и способы для лечения диабета | |
US7893113B2 (en) | Materials and methods for modulating metabolism | |
ES2487897T3 (es) | Combinaciones que consisten de inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos | |
JP2014514356A (ja) | 2型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン | |
JP2011225609A (ja) | 栄養失調及び高血漿グルコース状態を治療するためのアルファ−ケトグルタル酸の使用 | |
CN1913879B (zh) | 用于治疗糖尿病的组合物和制药用途 | |
WO2024055932A1 (zh) | 氮杂环化合物、其药物组合物和用于预防和/或治疗疾病的用途 | |
JP2007529408A (ja) | 栄養失調及び高血漿グルコース状態を治療するためのアルファ−ケトグルタル酸の使用 | |
TW202421166A (zh) | 氮雜環化合物、其藥物組合物和用於預防及/或治療疾病的用途 | |
Jagdish | ORAL HYPOGLYCEMIC AG ORAL HYPOGLYCEMIC AGENT–OVERVIEW | |
WO1998056369A1 (en) | A pharmaceutical composition for lowering glucose level in blood | |
Palled | Pharmacokinetic and antidiabetic activity of newly developed oral insulin delivery system | |
Diet et al. | Incidence and Prevalence Data Base Treatment Report |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181221 |