CN105663130B - 一种具有第一和第二活性药物的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有第一和第二活性药物的制剂。该制剂包括a)控制释放片芯，其含有抗高血糖药物和至少一种药学上可接受的赋形剂；和b)速释包衣层，该包衣层包括立即释放的第二活性药物和高粘性水溶性粘合剂羟丙甲基纤维素或水不溶性粘合剂丙烯酸树脂；所述第一活性药物为二甲双胍及其药学上可接受的盐；所述第二活性药物为吡格列酮及其药学上可接受的盐。该制剂具有相较现有技术相当甚至更好的成药效果及药效表现。本发明还涉及其在制备II型糖尿病的药物中的用途。
Description
本申请是中国专利申请号为201210107245.5，发明名称为“一种具有第一和第二活性药物的制剂”，申请日为2012年4月12日的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种具有第一和第二活性药物的制剂及其在制备II型糖尿病的药物中的用途。
背景技术
目前人们已经使用许多技术来提供控制释放的和缓释的药物剂型以维持药物治疗血清浓度和减少由于患者缺乏顺从性所引起的药物剂量不足带来的影响。例如，现有技术己经公开了缓释片剂，其具有被半透膜包裹的渗透活性的药物芯。这些片剂的功能是通过使体液中的水溶性成分例如胃肠液渗透过包衣膜并溶解活性成分，从而所产生的药物溶液可通过包衣膜中的通道释放出来。或者，如果活性成分在渗透液中不溶解，它可以通过膨胀剂如水凝胶通过通道。在美国专利Nos.3,845,770；3,916,899；4,034,758；4,077,407和4,783,337中公开了这些渗透性片剂系统的某些代表性的实例。美国专利No.3,952,741公开了一种渗透性装置，其中只有在膜内己经具有足够的压力而能在膜的薄弱部分上使膜裂解或破裂后，活性剂才从被半透膜包裹的芯释放。
目前，人们己经努力对在上述引用的专利中所描述的基本渗透装置进行了改进以提供对活性成分更好的控制释放。例如，美国专利Nos.4,777,049和4,851,229描述了包括包裹芯的半透膜的渗透剂型。该芯包含一种活性成分和一种调节剂，其中所述调节剂使活性成分通过半透膜上的通道以脉冲方式释放。更进一步的改进包括改进包裹活性芯的半透膜，例如美国专利Nos.5,178,867,4,587,117和4,522,625中所述那样改变成膜成分的比例，或者例如美国专利Nos.5,650,170和4,892,739中所述那样增加包裹活性芯的包衣的数目。
某些使用抗高血糖药物例如盐酸二甲双胍的控制释放或缓释制剂己被限制于使用膨胀或胶凝剂来控制药物从剂型中释放。该受限制的研究由W096/08243公开的内容和购自Bristol-Myers Squibb Co.的盐酸二甲双胍控制释放产品GLUCOPHAGETM XR所例证。
在美国专利No.4,687,777中已描述了噻唑烷二酮衍生物。这些化合物在联合治疗中的治疗作用已被进一步地描述于在美国专利Nos.5,859,037；5,952,356；5,965,584；6,150,384和6,172,090中。
在本领域中已经公开使用包含抗高血压药物和噻唑烷二酮衍生物的组合的药物剂型。例如，EPOO 749 751(将其引入本文作为参考)公开了包含胰岛素增敏剂(其可以为噻唑烷二酮化合物)的药物组合物，并包含其它抗糖尿病药。更特别地，EPOO 749 751公开了优选的胰岛素增敏剂是吡格列酮，其可以与其它抗糖尿病药例如二甲双胍、苯乙双胍或丁基双胍组合，并且进一步地这些药物可以与常规赋形剂组合(混合和/或包衣)来提供掩盖气味或缓释。抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物组合的另一个实例是美国专利No.6,011,049(将其引入本文作为参考)。该专利公开了以缓释形式比如渗透泵或皮肤贴片包含吡格列酮或曲格列酮和二甲双胍的单一药物组合物。其它将抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物的组合可发现于美国专利Nos.6,524,621；6,475,521；6,451,342和6,153,632和PCT专利申请WO01/3594和W001/3594中。
在本领域中也已知W099/47125和美国专利No.6,099,862中公开了用立即释放包衣来包衣的二甲双胍渗透片剂，所述包衣包含抗高血糖或降糖药物。
CN100544717C公开了一种具有第一和第二活性药物的药物剂型，其中采用的是低粘性水溶性粘合剂这一常规技术，并未创造性地涉及高粘性或水不溶性粘合剂。
发明内容
本发明的内容在于提供一种具有第一和第二活性药物的制剂，所述制剂包括：
a)控制释放片芯，其含有抗高血糖药物和至少一种药学上可接受的赋形剂；和
b)速释包衣层，该包衣层包括立即释放的第二活性药物和高粘性水溶性粘合剂或水不溶性粘合剂。
优选地，第一活性药物为二甲双胍及其药学上可接受的盐，或者第二活性药物为吡格列酮及其药学上可接受的盐。
进一步优选地，所述制剂包括：
a)控制释放片芯，其中包含约60％～90％的第一活性药物、5％～40％的粘合剂、0～20％的吸收促进剂及0～3％的润滑剂；
b)半透膜；
c)速释包衣层，该包衣层含有：第二活性药物、高粘性水溶性粘合剂或水不溶性粘合剂及吸收促进剂或表面活性剂。
进一步优选地，在20℃作为2％的水溶液测定时，所述高粘性水溶性粘合剂具有大于6mPa·s的粘度。
进一步优选地，立即释放层的粘合剂为羟丙甲基纤维素或者丙烯酸树脂。
本发明所提供的药物制剂克服了现有技术中的技术偏见，大胆采用了非常规的粘合剂，取得了较现有技术相当甚至更好的成药效果及药效表现。
具体实施方式
以下提供的例子仅用于说明而非表示限制。
实施例1 包含33.07mg盐酸吡格列酮(以吡格列酮计30mg)和1000mg的盐酸二甲双胍控制释放片剂的制备
(b)半透膜
醋酸纤维素 80％
PEG 400 20％
(c)速释包衣层
盐酸吡格列酮 82.0％
NaCl 10.6％
HPMC(E15) 7.4％
制备方法：
1.将1～5％的PVP K90配制成15％的水溶液，剩余的PVP与盐酸二甲双胍混合，以湿法制粒工艺将上述混合物制备成颗粒并压制成片芯；
2.半透膜包衣液的配制：先将醋酸纤维素配制成澄清的丙酮溶液，聚乙二醇400配制成澄清的水溶液，将两种溶液混合，搅拌至澄清溶液，备用；
3.速释层包衣液的配制：将NaCl溶于少量的水后加入95％的乙醇中，再分别加入HPMC和盐酸吡格列酮，分散后制得包衣液；
4.用激光打孔机在片芯上下两面各打一个孔；
5.包衣结束后，于40℃条件下放置24小时，取出，即可。
盐酸二甲双胍释放度的测定：
取样品，照释放度的测定法，采用中国药典2005年版二部附录XD第一法，溶出度测定法第一法的装置，以0.1N的盐酸溶液900mL为释放介质，转速为100rpm，依法操作，在第2、4、8、12小时取点，采用高效液相色谱法进行释放度测定，药物的释放数据如下：
盐酸吡格列酮溶出度的测定：
取样品，照释放度的测定法，采用中国药典2005年版二部附录XD第一法，溶出度测定法第一法的装置，以0.1N的盐酸溶液900mL为释放介质，转速为50rpm，依法操作，在第15、30、45分钟取点，采用高效液相色谱法进行释放度测定，药物的溶出结果如下：
15min 94.8％
30min 98.6％
45min 98.9％
实施例2 包含33.07mg盐酸吡格列酮(以吡格列酮计30mg)和1000mg的盐酸二甲双胍控制释放片剂的制备
(b)半透膜
醋酸纤维素 80％
PEG 400 20％
(c)速释包衣层
盐酸吡格列酮 50.0％
聚乙二醇4000 40.0％
HPMC(E15) 10％
制备方法：
1.片芯、半透膜制备同实施例1。
2.速释层包衣液的配制：将聚乙二醇4000溶于少量的水后加入95％的乙醇中，再分别加入HPMC和盐酸吡格列酮，分散后制得包衣液；
3.用激光打孔机在片芯上下两面各打一个孔；
4.包衣结束后，于40℃条件下放置24小时，取出，即可。
盐酸二甲双胍释放度的测定：
测定法同实施例1，其释放数据如下：
盐酸吡格列酮溶出度的测定：
测定法同实施例1，其溶出结果如下：
15min 85.2％
30min 99.5％
45min 98.7％
实施例3 包含33.07mg盐酸吡格列酮(以吡格列酮计30mg)和1000mg的盐酸二甲双胍控制释放片剂的制备
(b)半透膜
醋酸纤维素 90％
PEG 4000 10％
(c)速释包衣层
盐酸吡格列酮 50.0％
聚乙二醇6000 40.0％
HPMC(E15) 10.0％
制备方法：
1.将1～5％的PVP K30配制成30％的水溶液，剩余的PVP与盐酸二甲双胍混合，以湿法制粒工艺将上述混合物制备成颗粒并压制成片芯；
2.半透膜包衣液的配制：先将醋酸纤维素配制成澄清的丙酮溶液，聚乙二醇4000配制成澄清的水溶液，将两种溶液混合，搅拌至澄清溶液，备用；
3.速释层包衣液的配制：将聚乙二醇6000溶于少量的水后加入95％的乙醇中，再分别加入HPMC和盐酸吡格列酮，分散后制得包衣液；
4.用激光打孔机在片芯上下两面各打一个孔；
5.包衣结束后，于40℃条件下放置24小时，取出，即可。
盐酸二甲双胍释放度的测定：
测定法同实施例1，其的释放数据如下：
盐酸吡格列酮溶出度的测定：
测定法同实施例1，其溶出结果如下：
15min 55.2％
30min 85.7％
45min 97.6％
实施例4 包含33.07mg盐酸吡格列酮(以吡格列酮计30mg)和1000mg的盐酸二甲双胍控制释放片剂的制备
(b)半透膜
醋酸纤维素 85％
PEG 4000 15％
(c)速释包衣层
盐酸吡格列酮 50.0％
NaCl 10.0％
丙烯酸树脂E100 40.0％
制备方法：
1.片芯、半透膜制备同实施例3。
2.速释层包衣液的配制：将NaCl溶于适量水中，丙烯酸树脂E100溶入95％的乙醇中，二者混合后再将盐酸吡格列酮分散其中后制得包衣液；
3.用激光打孔机在片芯上下两面各打一个孔；
4.包衣结束后，于40℃条件下放置24小时，取出，即可。
盐酸二甲双胍释放度的测定：
检测方法同实施例1，其释放数据如下：
盐酸吡格列酮溶出度的测定：
测定法同实施例1，其溶出结果如下：
15min 95.4％
30min 98.6％
45min 99.4％
实施例5 包含33.07mg盐酸吡格列酮(以吡格列酮计30mg)和1000mg的盐酸二甲双胍控制释放片剂的制备
(b)半透膜
醋酸纤维素 85％
PEG 4000 15％
(c)速释包衣层
盐酸吡格列酮 70.0％
丙烯酸树脂E100 30.0％
制备方法：
1.片芯、半透膜制备同实施例3。
2.速释层包衣液的配制：将乳糖溶于适量水中，丙烯酸树脂E100溶入95％的乙醇中，二者混合后再将盐酸吡格列酮分散其中后制得包衣液；
3.用激光打孔机在片芯上下两面各打一个孔；
4.包衣结束后，于40℃条件下放置24小时，取出，即可。
盐酸二甲双胍释放度的测定：
检测方法同实施例1，其释放数据如下：
盐酸吡格列酮溶出度的测定：
测定法同实施例1，其溶出结果如下：
15min 89.5％
30min 95.7％
45min 96.8％
实施例6 包含33.07mg盐酸吡格列酮(以吡格列酮计30mg)和1000mg的盐酸二甲双胍控制释放片剂的制备
(a)控制释放片芯同实施例5
(b)半透膜同实施例5
(c)速释包衣层
盐酸吡格列酮 30.0％
丙烯酸树脂E100 70.0％
制备方法：同实施例5
盐酸吡格列酮溶出度的测定：
测定法同实施例1，其溶出结果如下：
15min 56.5％
30min 89.8％
45min 99.6％
实施例7 包含16.54mg盐酸吡格列酮(以吡格列酮计15mg)和1000mg的盐酸二甲双胍控制释放片剂的制备
(a)控制释放片芯同实施例5
(b)半透膜同实施例5
(c)速释包衣层
盐酸吡格列酮 70.0％
丙烯酸树脂E100 30.0％
制备方法：同实施例5。
盐酸吡格列酮溶出度的测定：
测定法同实施例1，其溶出结果如下：
15min 95.5％
30min 96.7％
45min 96.8％
实施例8 包含16.54mg盐酸吡格列酮(以吡格列酮计15mg)和500mg的盐酸二甲双胍控制释放片剂的制备
(b)半透膜
醋酸纤维素 85％
PEG 4000 15％
(c)速释包衣层
盐酸吡格列酮 50.0％
丙烯酸树脂E100 50.0％
制备方法：同实施例5.
盐酸二甲双胍释放度的测定：
检测方法同实施例1，其释放数据如下：
盐酸吡格列酮溶出度的测定：
测定法同实施例1，其溶出结果如下：
15min 92.3％
30min 96.7％
45min 98.8％。
Claims (4)
1.一种具有第一和第二活性药物的药物制剂，所述制剂包括：
2.一种具有第一和第二活性药物的药物制剂，所述制剂包括：
3.一种具有第一和第二活性药物的药物制剂，所述制剂包括：
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物制剂在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhong Chunhua Inventor after: Xu Jian Inventor after: Lv Aifeng Inventor after: Liu Ren Inventor after: Shi Xiaolei Inventor after: Tu Yanjun Inventor after: Yuan Tingting Inventor before: Xu Jian Inventor before: Lv Aifeng Inventor before: Liu Ren Inventor before: Shi Xiaolei Inventor before: Tu Yanjun Inventor before: Yuan Tingting |
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |