ES2573321T3 - Nueva formulación farmacéutica que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidindiona - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica que tiene un primer y un segundo fármaco activo, comprendiendo dicha forma de dosificación: (a) un núcleo de liberación controlada de un fármaco antihiperglucemiante y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) un componente que contiene un derivado de tiazolidindiona de liberación inmediata que comprende un derivado de tiazolidindiona y un aglutinante hidrosoluble de baja viscosidad que tiene una viscosidad de entre 2 y 6 mPa·10 s cuando se ensaya como una solución acuosa al 2 % a 20 ºC, y dicho aglutinante hidrosoluble de baja viscosidad es la hidroxipropilcelulosa; donde dicho núcleo de liberación controlada es un comprimido osmótico y dicho derivado de tiazolidindiona se aplica en forma de una capa al núcleo de liberación controlada; y donde no menos del 90 % de la tiazolidindiona se libera de la forma de dosificación en el plazo de 30 minutos cuando se ensaya de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 26, con el Aparato 1 a 100 rpm, 37 ºC y 900 ml de tampón KCl-HCl 0,3 M, pH 2,0.

Description

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más del 2 %. Los gránulos resultantes se hacen pasar a través de un Comil equipado con un tamiz N.º 1143 de acero inoxidable y un espaciador N.º 075 a una velocidad de 1086-1088 rpm para producir aproximadamente 150 kg de gránulos de HCl de metformina. El proceso de granulación se repite una segunda vez para producir aproximadamente 300 kg de gránulos de HCl de metformina.
5 Se añaden aproximadamente 300 kg de los gránulos de metformina a un mezclador Cónico inclinado de 1,42 m3 junto con aproximadamente 14,38 kg de lauril sulfato de sodio y se mezclan durante aproximadamente 20 minutos. Se hacen pasar aproximadamente 1,58 kg de estearato de magnesio a través de un tamiz de acero inoxidable de malla N.º 40 y después se añaden a la mezcla en el mezclador Cónico inclinado. La mezcla resultante se mezcla durante aproximadamente 5 minutos, después se comprime en comprimidos usando una prensa de comprimidos convencional equipada con un troquel redondo que da forma de taza al compuesto de ½", con una fuerza de precompresión de 6 y una fuerza de compresión principal de 38. Los comprimidos resultantes muestran un intervalo de peso de 1,044 g a aproximadamente 1226 g con un peso objetivo de 1135 g, una dureza de 20 a 36 kp (objetivo de 28 kp) y una friabilidad menor o igual al 0,8 %.
15
B. Recubrimiento de sellado
A aproximadamente 57,61 kg de los comprimidos núcleo preparados anteriormente se les aplica un recubrimiento de sellado con un material Opadry u otro material hidrosoluble adecuado disolviendo primero el material Opadry, preferentemente aproximadamente 3,98 kg de Opadry Transparente (YS-1-7006) en aproximadamente 21,49 kg de agua purificada. La solución Opadry se pulveriza sobre el comprimido núcleo usando una paila O'Hara Lab Coat III con un recipiente de 36", 3 pistolas de pulverización en las siguientes condiciones: temperatura del aire de salida de 40-47 ºC; presión de atomización de 0,34 ± 0,07 MPa y velocidad de pulverización de 180 ± 60 g/min/3 pistolas, velocidad del bombo de 4-8 rpm y volumen de aire de 28,32 ± 5,66 m3/min. El comprimido núcleo se recubre con la
25 solución de sellado hasta que se obtiene un nivel de recubrimiento teórico de aproximadamente el 2,8-4,4 %.
C. Recubrimiento de membrana
Se aplica un recubrimiento de membrana de acetato de celulosa a los núcleos de los comprimidos de HCl de metformina con recubrimiento de sellado para producir comprimidos de HCl de metformina recubiertos con membrana con la siguiente composición:
Comprimido de 1000 mg de HCl de metformina 98,456 % Acetato de celulosa (398-10)4 1,313 % Triacetina 0,077 % PEG 400 1,54 % 4contenido de acetilo del 39,3-40,3 %
Se añaden aproximadamente 29,95 kg de acetona a un tanque de acero inoxidable seguidos de aproximadamente
35 0,788 kg de acetato de celulosa y se mezclan durante aproximadamente 20 minutos hasta que la solución se vuelve transparente. Una vez que la solución es transparente se añaden aproximadamente 0,092 kg de polietilenglicol 400 a la solución y se mezclan durante aproximadamente 5 minutos seguido de la adición de aproximadamente 0,046 kg de triacetina. La solución se mezcla durante 5 minutos adicionales.
Se cargan aproximadamente 59,07 kg de los comprimidos de HCl de metformina con recubrimiento de sellado en un equipo de recubrimiento de lecho fluido de marca GPCG-60 (Glatt) con inserción Wurster (tamaño de 18" por 45°mm de altura) con una boquilla de tamaño de 1,5°mm. Los comprimidos de HCl de metformina con recubrimiento de sellado se fluidifican y la temperatura del producto se ajusta a aproximadamente 21 ± 35 ºC. La solución de acetato de celulosa se pulveriza sobre los comprimidos de HCl de metformina con recubrimiento de sellado fluidificados con
45 una presión de atomización de aproximadamente 0,2-0,3 MPa, un volumen de aire de 45,31 ± 8,50 m3/min y una velocidad de pulverización de 400 ± 100 g/min hasta que se obtiene un aumento de peso del 1-2 % (objetivo 1,38 %). Una vez que se ha aplicado la cantidad deseada de recubrimiento de membrana los comprimidos recubiertos con membrana se secan en el lecho fluido a 21 ± 3 ºC y 38,23 ± 2,83 m3/min durante aproximadamente 10 minutos, seguido de 40 ºC y 38,23 ± 2,83 m3/min durante aproximadamente 5 minutos.
Los comprimidos recubiertos de membrana resultantes se perforan con láser para crear un orificio en el centro aproximado de cada lado del comprimido recubierto con membrana (es decir, 2 orificios) con un diámetro promedio de 0,5°mm por orificio. El micrómetro superior es 6,5 ± 2°mm, micrómetro inferior es 6,75 ± 2°mm, la anchura del pulso del láser es de 170 ± 70 y el retardo de pulso de 340 ± 150 y 350 ± 150 respectivamente.
55
II. Segundo fármaco activo
Se aplica una cantidad de liberación inmediata de HCl de pioglitazona a los comprimidos de HCl de metformina de 1000 mg recubiertos de membrana preparados en la etapa I. El comprimido final tiene la siguiente composición:
Comprimido de HCl de metformina recubierto con membrana 1201,0 mg/comprimido
13
Recubrimiento de sellado Opadry Transparente (YS-1-7006) 16,0 mg/comprimido
Recubrimiento de pioglitazona HCl de pioglitazona 33,06 mg/comprimido Cloruro de sodio 4,27 mg/comprimido Opadry Transparente (YS-1-7006) 3,0 mg/comprimido
Recubrimiento de color Opadry II Blanco 20,27 mg/comprimido Recubrimiento de pulido Polvo de cera de candelilla 0,40 mg/comprimido
El recubrimiento de sellado se prepara dispersando 0,174 kg de Opadry Transparente en 3,478 kg de etanol y mezclando la dispersión durante 15 minutos. Después, la dispersión se pulveriza sobre aproximadamente 13,174 kg de los comprimidos de HCl de metformina de 1000 mg recubiertos de membrana usando una paila O'Hara Labcoat
5 III de 24". El recubrimiento de sellado se aplica a los comprimidos de HCl de metformina de 1000 mg recubiertos de membrana con las siguientes condiciones:
Velocidad de pulverización 10-30 ml/pistola/min Temperatura de salida 25-35 ºC Presión del aire de atomización 0,14-0,28 MPa Velocidad del bombo 6-12 rpm Presión del aire patrón 0,14-0,28 MPa Flujo de aire de entrada 7,08-12,74 m3/min
Después, se aplica el recubrimiento de pioglitazona a los comprimidos recubiertos de membrana de 1000 mg de HCl
10 de metformina con recubrimiento de sellado. El recubrimiento de pioglitazona se prepara disolviendo 0,036 kg de Opadry Transparente y 0,046 kg de cloruro de sodio en 5,344 kg de etanol usando un homogeneizador. Una vez que los ingredientes están dispersos, se dispersan 0,359 kg de HCl de pioglitazona en la solución y se homogeneizan. Después, se aplica la dispersión homogeneizada a los comprimidos recubiertos de membrana de 1000 mg de HCl de metformina con recubrimiento de sellado usando una paila O'Hara Labcoat III de 24" con las siguientes
15 condiciones:
Velocidad de pulverización 10-30 ml/pistola/min Temperatura de salida 25-35 ºC Presión del aire de atomización 0,14-0,28 MPa Velocidad del bombo 6-12 rpm Presión del aire patrón 0,14-0,28 MPa Flujo de aire de entrada 7,08-12,74 m3/min
Una vez que se ha aplicado el recubrimiento de pioglitazona, se aplica un recubrimiento estético o de color de Opadry II Blanco a los comprimidos recubiertos con pioglitazona. El recubrimiento de color se prepara dispersando
20 0,220 kg, de Opadry II Blanco en 4,407 kg de etanol. Después, la suspensión de Opadry II Blanco se aplica a los comprimidos recubiertos con HCl de pioglitazona usando una paila O'Hara Labcoat III de 24" usando condiciones similares a las descritas anteriormente para el recubrimiento de sellado. Una vez que se aplica el recubrimiento de color, los comprimidos se pulen usando 0,004 kg de polvo de cera de Candelilla.
25 Ejemplo 6
Se prepara un comprimido de liberación controlada que contenía 1000 mg de HCl de metformina y 30 mg de pioglitazona como se indica a continuación:
30 I. Primer fármaco activo
Se prepara un comprimido de 1000 mg recubierto con membrana como se ha descrito en el Ejemplo 5 anteriormente. El comprimido de 1000 mg recubierto con membrana tiene la siguiente composición:
14
NÚCLEO HCl de metformina 1000 mg/comprimido Povidona K-90, USP 78,0 mg/comprimido Lauril sulfato de sodio, NF 51,69 mg/comprimido Estearato de magnesio, NF 5,65 mg/comprimido
RECUBRIMIENTO DE SELLADO Opadry Transparente (YS-1-7006) 47,05 mg/comprimido
RECUBRIMIENTO DE MEMBRANA Acetato de celulosa, 398-10, NF 15,77 mg/comprimido Triacetina, USP 0,92 mg/comprimidos Polietilenglicol 400, NF 1,85 mg/comprimido
Peso total 1201,0 mg/comprimido
II. Segundo fármaco activo
5 Se aplica una cantidad de liberación inmediata de HCl de pioglitazona a los comprimidos de 1000 mg de HCl de metformina recubiertos con membrana preparados en la etapa I. El comprimido final tiene la siguiente composición:
Comprimido de HCl de metformina recubierto con membrana 1201,0 mg/comprimido Recubrimiento de sellado Opadry Transparente (YS-1-7006) 21,0 mg/comprimido
Recubrimiento de pioglitazona HCl de pioglitazona 33,06 mg/comprimido Cloruro de sodio 5,0 mg/comprimido Opadry Transparente (YS-1-7006) 3,7 mg/comprimido
Recubrimiento de color Opadry II Blanco 21,54 mg/comprimido Recubrimiento de pulido Polvo de cera de candelilla 0,40 mg/comprimido
El recubrimiento de sellado se aplica al comprimido de HCl de metformina recubierto con membrana. El
10 recubrimiento de sellado se prepara dispersando 0,229 kg de Opadry Transparente en 4,573 kg de alcohol USP y mezclando la dispersión durante 15 minutos. Después, la dispersión se pulveriza sobre aproximadamente 13,08 kg de los núcleos de comprimidos de 1000 mg de HCl de metformina usando una paila O'Hara Labcoat III de 24" con la punta de la boquilla fijada a 4 ± 2" de la parte superior del lecho estático y las siguientes condiciones:
Velocidad de pulverización 25 ± 10 ml/pistola/min Temperatura de salida 25 ºC ± 5 ºC Presión del aire de atomización 0,07-0,28 MPa Velocidad del bombo 4-9 rpm Flujo del aire de alimentación 5,66 ±2,86 m3/min Presión del aire patrón 0,07-0,28 MPa
15 La dispersión de recubrimiento de sellado se agita continuamente hasta que se consume durante el proceso de recubrimiento.
Después, se aplica el recubrimiento de pioglitazona a los comprimidos recubiertos con membrana de 1000 mg de
20 HCl de metformina con recubrimiento de sellado. El recubrimiento de pioglitazona se prepara mezclando 4,434 kg de alcohol USP y 1,250 kg de agua purificada (aproximadamente una relación de agua purificada a alcohol de 78:22) y dispersando lentamente 0,040 kg de Opadry Transparente en la mezcla de disolventes. Una vez que el Opadry Transparente se dispersa, se homogeneiza durante aproximadamente 10 minutos. Una vez que la dispersión de Opadry Transparente está homogeneizada, se añaden 0,054 kg de cloruro de sodio a la dispersión y se
25 homogeneizan durante aproximadamente 2 minutos. Después de que el cloruro de sodio se homogeneizara, se dispersan 0,360 kg de HCl de pioglitazona lentamente en la mezcla de disolvente y después se homogeneizan durante aproximadamente 10 minutos. Una vez que el HCl de pioglitazona se homogeneiza, el homogeneizador se retira del recipiente de mezcla y se reemplaza por un mezclador de aire y se mezcla durante otros 15 minutos. La suspensión de pioglitazona se agita hasta que la suspensión se consume durante el proceso de recubrimiento. La
30 suspensión de HCl de pioglitazona se aplica a los núcleos de los comprimidos recubiertos con membrana de 1000 mg de HCl de metformina con recubrimiento de sellado con una paila O'Hara Labcoat III de 24" con la punta de la boquilla fijada a 4 ± 2" por encima de la parte superior del lecho estático con las siguientes condiciones:
Velocidad de pulverización 25 ± 10 ml/pistola/min Temperatura de salida 25 ºC ± 5 ºC Presión del aire de atomización 0,07-0,28 MPa Velocidad del bombo 4-9 rpm
15
imagen12
Tiempo % de liberación de pioglitazona
20min. 73% 30min. 92% 45 min. 101 %
El comprimido pulido final almacenado también contenía los siguientes compuestos relacionados con pioglitazona cuando se ensayó mediante HPLC usando una columna YMC-ODS-AQ, 5°µm, 120 Å, 4,6 × 250°mm, una fase móvil de tampón de acetato de amonio 0,1 M:acetonitrilo:ácido acético glacial (25:25:1), un volumen de inyección de 40 µl, un caudal de 0,7 ml/min, una temperatura de la columna de 25 ºC y una longitud de onda para el detector de UV de 269 nm.
Nombre Tiempo de retención relativo Cantidad (%) RS-1 0,7 ND* Pioglitazona 1,0 RS-2 1,5 0,03 RS-3 3,4 0,03 RS-4 1,2 0,02 RS-5 2,8 0,04
* ND = no detectado
Ejemplo 7
10 Se preparó un comprimido de liberación controlada que contenía 1000 mg de HCl de metformina y 30 mg de pioglitazona como se indica a continuación:
A. Primer núcleo de fármaco activo
15 Se preparó un comprimido de HCl de metformina recubierto con acetato de celulosa como se ha descrito en el Ejemplo 5.
B. Segundo fármaco activo
20 Se aplicó una cantidad de liberación inmediata de HCl de pioglitazona a los comprimidos de 1000 mg de HCl de metformina recubiertos con membrana preparados anteriormente en la etapa A. El comprimido final tenía la siguiente composición:
Comprimido de HCl de metformina recubierto con membrana 1201,0 mg/comprimido Recubrimiento de sellado Opadry Transparente (YS-1-7006) 9,00 mg/comprimido
Recubrimiento de pioglitazona HCl de pioglitazona 33,06 mg/comprimido Hidroxipropilcelulosa, NF (HPC-SSL) 9,0 mg/comprimido Monohidrato de Lactosa, NF 30,0 mg/comprimido (modificado por secado por pulverización) Polietilenglicol 8000, NF 0,450 mg/comprimido Dióxido de Titanio 0,90 mg/comprimido
Recubrimiento de pulido Polvo de cera de candelilla 0,40 mg/comprimido
25 El recubrimiento de sellado se aplicó a aproximadamente 12,09 kg de los comprimidos de 1000 mg de HCl de metformina recubiertos con membrana preparados en la etapa A descrita anteriormente. El recubrimiento de sellado se preparó dispersando aproximadamente 0,91 kg de Opadry Transparente (YS-1-7006) en aproximadamente 1,133 kg de agua purificada durante 30 minutos. La dispersión se pulverizó sobre aproximadamente 12,09 kg de los
30 núcleos de comprimidos de 1000 mg de HCl de metformina utilizando un paila O'Hara Labcoat III de 24" con la punta de la boquilla fijada a 4 ± 2" de la parte superior del lecho estático, 3 pistolas de pulverización y las siguientes condiciones:
Velocidad de pulverización 20 ± 10 ml/pistola/min Temperatura de salida 40 ºC ± 5 ºC Presión del aire de atomización 0,07-0,28 MPa Velocidad del bombo 4-9 rpm Flujo del aire de alimentación 8,50 ±2,86 m3/min Presión del aire patrón 0,07-0,28 MPa
35 El recubrimiento de pioglitazona se aplicó a los comprimidos recubiertos de membrana de 1000 mg de HCl de metformina con recubrimiento de sellado. El recubrimiento de pioglitazona se prepara dispersando lentamente
17
aproximadamente 0,104 kg de hidroxipropilcelulosa, NF (HPC-SLL) en aproximadamente 8,499 kg de agua purificada. El HPC-SSL y el agua se mezclaron durante aproximadamente 20 minutos, después se añadieron 0,347 kg de monohidrato de lactosa, NF (modificado por secado por pulverización) a la mezcla de HPC-SSL/agua y se mezclaron durante aproximadamente 2 minutos. Después de que la lactosa se mezcló, se añadieron
5 aproximadamente 0,005 kg de polietilenglicol 8000 NF y 0,010 kg de dióxido de titanio, USP al agua, HPC-SSL y la mezcla de lactosa y se mezclaron durante aproximadamente 5 minutos. Después de unos 5 minutos de mezclado se dispersaron aproximadamente 0,383 kg de clorhidrato de pioglitazona en la solución de recubrimiento. Esta solución de recubrimiento contenía aproximadamente el 15 % de material en exceso para compensar la pérdida de material durante el proceso de recubrimiento. La suspensión de pioglitazona se agitó hasta que la suspensión se consumió durante el proceso de recubrimiento. La suspensión de HCl de pioglitazona se aplicó a los núcleos de comprimidos recubiertos de membrana de 1000 mg de HCl de metformina con recubrimiento de sellado usando una paila O'Hara Labcoat III de 24" con la punta de la boquilla fijada a 4 ± 2" por encima de la parte superior del lecho estático, 3 pistolas de pulverización con las siguientes condiciones:
Velocidad de pulverización 20 ± 10 ml/pistola/min Temperatura de salida 40 ºC ± 5 ºC Presión del aire de atomización 0,07-0,28 MPa Velocidad del bombo 4-9 rpm Presión del aire patrón 0,07-0,28 MPa Flujo del aire de alimentación 8,50 ±2,86 m3/min
15 Una vez que los comprimidos de pioglitazona se secaron, el aire de salida se apagó y la velocidad del bombo se ajustó a aproximadamente 3-4 rpm y se espolvorearon 0,004 kg de polvo de cera de candelilla que se habían pasado a través de un tamiz de malla 60 sobre los comprimidos. Después de que los comprimidos habían rodado en la cera durante unos 5 minutos el aire de salida se encendió y los comprimidos se hicieron rodar durante 10 minutos adicionales.
El comprimido pulido terminado liberó más del 95 % de la pioglitazona cuando se ensayó en un aparato USP de tipo 1 a 100 rpm en una solución tampón de HCl-KCl 0,3 M de pH 2,0. Los comprimidos finales también mostraron una dureza mayor de 35 kp y una friabilidad del 0,00 %. El comprimido final se ensayó para determinar los compuestos
25 relacionados con la pioglitazona mediante HPLC usando una columna YMC-ODS-AQ, 5°µm, 120 Å, 4,6 × 250°mm, una fase móvil de tampón de acetato de amonio 0,1 M:acetonitrilo:ácido acético glacial (25:25:1), un volumen de inyección de 40 µl, un caudal de 0,7 ml/min, una temperatura de la columna de 25 ºC y una longitud de onda para el detector de UV de 269 nm. Los resultados del ensayo se presentan en la Tabla 1 a continuación.
El comprimido pulido final se envasó en un frasco de HDPE de 100 cc que contenía un (1) un cartucho de desecante SORB-IT® de 3 g y se sometió a condiciones de estabilidad aceleradas de 40 ºC y 75 % de humedad relativa durante quince días, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses. Después del almacenamiento, el comprimido pulido final se ensayó y se descubrió que contenía los siguientes compuestos relacionados con la pioglitazona cuando se ensayó mediante HPLC usando una columna YMC-ODS-AQ, 5°µm, 120 Å, 4,6 × 250°mm, una fase móvil de tampón
35 de acetato de amonio 0,1 M:acetonitrilo:ácido acético glacial (25:25:1), un volumen de inyección de 40 µl, un caudal de 0,7 ml/min, una temperatura de la columna de 25 ºC y una longitud de onda para el detector de UV de 269 nm.
TABLA 1
inicial 0,5 M 1M 2M 3M 6M Nombre (%) (%) (%)
(%)
(%)
(%) RS-1 0,01 0,01 0,01 ND ND ND RS-2 0,02 0,03 0,03 0,02 0,03 0,02 RS-3 0,03 0,04 0,03 0,03 0,04 0,04 RS-4 0,03 0,02 0,03 0,03 0,02 0,02 RS-5 0,04 0,04 0,04 0,04 0,03 0,04
"M" = Meses
Ejemplo 8
Se preparó un comprimido de liberación controlada que contenía 1000 mg de HCl de metformina y 30 mg de pioglitazona como se indica a continuación:
A. Primer núcleo de fármaco activo
Se preparó un comprimido de HCl de metformina recubierto con acetato de celulosa como se ha descrito en el Ejemplo 5.
B. Segundo fármaco activo
Se aplicó una cantidad de liberación inmediata de HCl de pioglitazona a los comprimidos de 1000 mg de HCl de metformina recubiertos con membrana preparados anteriormente en la etapa A. El comprimido final tenía la
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Polietilenglicol 8000, NF 0,225 mg/comprimido Dióxido de titanio, USP 0,450 mg/comprimido
Recubrimiento de color Hidroxipropilcelulosa, NF (HPC-SSL) 5,5 mg/comprimido Polietilenglicol 8000, NF 1,375 mg/comprimido Dióxido de titanio, USP 0,60 mg/comprimido
Recubrimiento de pulido Polvo de Cera de Candelilla 0,40 mg/comprimido
El recubrimiento de sellado se aplicó a aproximadamente 14,36 kg de los comprimidos de 1000 mg de HCl de metformina recubiertos con membrana preparados en la etapa A descrita anteriormente. El recubrimiento de sellado se preparó dispersando aproximadamente 0,108 kg de Opadry Transparente (YS-1-7006) en aproximadamente
5 1,345 kg de agua purificada durante 30 minutos. La dispersión se pulverizó sobre aproximadamente 14,36 kg de los núcleos de comprimidos de 1000 mg de HCl de metformina usando un paila O'Hara Labcoat III de 24" con la punta de la boquilla fijada a 4 ± 2" de la parte superior del lecho estático, 3 pistolas de pulverización y las siguientes condiciones:
Velocidad de pulverización 20 ± 10 ml/pistola/min Temperatura de salida 40 ºC ± 5 ºC Presión del aire de atomización 0,07-0,28 MPa Velocidad del bombo 4-9 rpm Flujo del aire de alimentación 8,50 ± 2,83 m3/min Presión del aire patrón 0,07-0,28 MPa
10 El recubrimiento de pioglitazona se aplicó a los comprimidos recubiertos con membrana de 1000 mg de HCl de metformina con recubrimiento de sellado. El recubrimiento de pioglitazona se preparó dispersando lentamente aproximadamente 0,059 kg de hidroxipropilcelulosa (HPC-SLL) en aproximadamente 6,034 kg de agua purificada. El HPC-SSL y el agua se mezclaron durante aproximadamente 20 minutos, después se añadieron 0,197 kg de
15 monohidrato de lactosa, NF (spray modificado seco) a la mezcla de HPC-SSL/agua y se mezclaron durante aproximadamente 2 minutos. Después de que la lactosa se mezclara, se añadieron aproximadamente 0,003 kg de polietilenglicol 8000 NF y 0,006 kg de dióxido de titanio, USP al agua, HPC-SSL, NF y la mezcla de lactosa y se mezclaron durante aproximadamente 5 minutos. Después de aproximadamente 5 minutos de mezclado se dispersaron aproximadamente 0,217 kg de clorhidrato de pioglitazona en la solución de recubrimiento. Esta solución
20 de recubrimiento contenía aproximadamente el 10 % de material en exceso para compensar la pérdida de material durante el proceso de recubrimiento. La suspensión de pioglitazona se agitó hasta que la suspensión se consumió durante el proceso de recubrimiento. La suspensión de HCl de pioglitazona se aplicó a los núcleos de comprimidos recubiertos con membrana de 1000 mg de HCl de metformina con recubrimiento de sellado con un paila O'Hara Labcoat III de 24" con la punta de la boquilla fijada a 4 ± 2" por encima de la parte superior del lecho estático
25 pistolas, 3 de pulverización, con las siguientes condiciones:
Velocidad de pulverización 20 ± 10 ml/pistola/min Temperatura de salida 40 ºC ± 5 ºC Presión del aire de atomización 0,07-0,28 MPa Velocidad del bombo 4-9 rpm Presión del aire patrón 0,07-0,28 MPa Flujo del aire de alimentación 8,50 ± 2,83 m3/min
Una vez que el recubrimiento de pioglitazona se aplicó a los comprimidos recubiertos con membrana de 1000 mg de HCl de metformina con recubrimiento de sellado, se aplicó un recubrimiento de color o estético al comprimido
30 recubierto con pioglitazona. El recubrimiento de color se preparó dispersando aproximadamente 0,066 kg de HPC-SSL, 0,016 kg de polietilenglicol 8000, NF y 0,007 dióxido de titanio, USP en 0,894 kg de agua purificada y mezclando la dispersión durante aproximadamente 30 minutos. El recubrimiento de color se pulverizó sobre los comprimidos recubiertos con HCl de pioglitazona con un paila O'Hara Labcoat III de 24" con la punta de la boquilla fijada a 4 ± 2" de la parte superior del lecho estático, 3 pistolas de pulverización y las siguientes condiciones:
35 Velocidad de pulverización 20 ± 10 ml/pistola/min Temperatura de salida 40 ºC ± 5 ºC Presión del aire de atomización 0,07-0,28 MPa Velocidad del bombo 4-9 rpm Flujo del aire de alimentación 8,50 ± 2,83 m3/min Presión del aire patrón 0,07-0,28 MPa
La dispersión de recubrimiento de color se agitó continuamente hasta que la dispersión se consumió durante el proceso de recubrimiento.
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