JP2004510716A - メトフォルミン含有持続性放出薬理組成物とその製造方法 - Google Patents
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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Abstract
【解決手段】モノリシック薬理組成物であって、メトフォルミン疎水性ポリマーおよび／または他の疎水性材料を含有している。組成物の持続性放出を製造する方法においては、ホットメルト顆粒化または押出しにより塩酸メトフォルミンと疎水性ポリマーおよび／または他の疎水性材料を顆粒化し、爾後顆粒化した製品を乾燥する。
Description
【０００１】
この発明は長い期間に亙って塩酸メトフォルミンの持続性放出を与える塩酸メトフォルミン含有持続性放出薬理組成物とその製造方法に関するものである。
【０００２】
塩酸メトフォルミンはよく知られたビグアニド誘導体（１，１−ジメチルビグアニドモノ塩酸）であって、非インシュリン依存糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処理に広く使われる経口抗グルカゴン剤である。
【０００３】
塩酸メトフォルミンは高水溶性薬剤（２５℃で＞３００ｍｇ／ｍｌ）なので、持続性薬用量タイプに製造するのは困難である。
【０００４】
従来から市場で入手できる塩酸メトフォルミン８５０ｍｇ薬用量の遅延錠剤と分類される調剤（遅延グルコフェーズＲＴＭ）は限られた志望者の試験ではいかなる有用性も呈し得なかったのである。これは恐らく持続作用に望ましいポリマーの選択と乏しい薬用量に帰せられるものであろう。
【０００５】
アメリカ特許第５９５５１０６号（Ｍｏｅｃｋｅｌ，Ｊ．）には遅延剤を形成する親水性コロイドを含有した塩酸メトフォルミン８５０ｍｇ遅延錠剤の製法と、フィルム包被による放出の制御が開示されている。しかしこれには、遅延放出調剤に塩酸メトフォルミン８５０ｍｇを薬用量とすることの正当性およびそのような組成物から期待される放出速度については一切記載されていない。
【０００６】
またこの特許発明にはそのクレイムを裏付けるための生体内試験が提供されていない。文献を調査した結果では塩酸メトフォルミンは高度の腎クリアランスでただの４０〜６０％の生物学的利用能を有しているのみである。したがって薬用量８５０ｍｇは治療用プラズマ濃度（充分な期間に亙って約１μｇ／ｍｌでしかもそのような錠剤を毎日２または３回摂取する必要がある）を達成するには不充分である。
【０００７】
Ｔｉｍｍｉｎｓ他によるＷＰ特許第９９／４７１２８号には親水性疎水性ポリマーを利用した内部粒状相と外部固体連続相を有した塩酸メトフォルミンについての二相製制御放出システムが開示されている。これらの錠剤は流体力学的に釣合いがとれており、水和によりその乾燥寸法の約３倍まで膨潤する。
【０００８】
投与後に回外状態では錠剤が胃の幽門を通って逃出することが文献により証明されており、これが錠剤の生体挙動を劣化させるものと考えられる。錠剤の浮遊を保持するのに望ましい胃体積は、投与状態を別とすれば、胃中では決して充分ではないのである。したがってそのようなシステムを作っても挙動については疑わしい。
【０００９】
この特許には他にも塩酸メトフォルミンの薬用量と調合に関して制約がある。例えば引用された例にあっては、錠剤の重量が約１．０ｇｍの場合に塩酸メトフォルミンの調合は５００ｍｇである。５００ｍｇまたは若干多い低薬用量持続性放出錠剤の使用に限れば持続作用を供与するには毎回５００ｍｇの錠剤２個を摂取する必要がある。
【００１０】
この発明は所望の塩酸メトフォルミンの薬用量の科学的な計算に基づいたものであり、かつ該計算は科学文献によく紹介されている生体研究から入手できるデータに基づいたものである。ここで用いられたモデルはＤｏｂｒｉｎｓｋａおよびＷｅｌｌｉｎｇ（１９７５年）による数式に基づいたものであり、該数式は持続性放出効果を達成するためのローディング薬用量（新陳代謝能力テスト充分投与薬用量）と維持薬用量についての正確な計算を与えるものである。
【００１１】
塩酸メトフォルミンの薬用量は文献から得られる下記の薬物動態学的な値を考慮して計算される。プラズマ濃度Ｃｍａｘ＝１．０２μｇ／ｍｌ。消去半減期ｔ１／２＝６．２ｈｏｕｒｓ。ディスリビューション体積Ｖｄ＝２７５ｌｉｔｒｓ。腎クリアランス＝５５２±１３９Ｌｉｔｒｓ／ｍｉｎ。全クリアランス＝１３００ｍｌ／ｍｉｎ。
【００１２】
ＤｏｂｒｉｎｓｋａおよびＷｅｌｌｉｎｇのモデルを用いて計算した２４時間に亙って持続性放出を達成するための塩酸メトフォルミンのローディング薬用量は２８３ｍｇであり、保全薬用量は７５９ｍｇであり、全薬用量は１０４０ｍｇである。
【００１３】
この発明の目的は、評価可能な放出速度と促進された生体吸収を所望の期間呈する適宜な技術により、ほぼ１．０ｇｍ程度のメトフォルミンを含有した風味がよくて嚥下可能な薬理調剤を製造することである。その主眼は、疎水性ポリマーと他の材料からなり、延長された放出薬用量タイプの反応速度改良と活性物質の可能な限りの含有量と単純な製造方法とを伴った、単純なモノリシックシステムを開発することにある。
【００１４】
この発明の持続性放出システムは均質なシステムであって、６０〜９０重量％（好ましくは７０〜８０重量％）の範囲内の量の活性薬剤と１以上の疎水性ポリマーと１以上の他の疎水性材料からなるものである。活性物質の重量に基づいて約１５〜４０重量％、好ましくは２０〜３０重量％の範囲内の量である。
【００１５】
この発明のモノリシック持続性放出システムに用いることのできる疎水性ポリマーは、ステアリン酸に限定されるものではなく、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルパルミトステアレート、微晶ワックス、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、水素添加ヒマシ油、トリステアリン、ワックス、ポリエチレン粉、塩化ポリビニル、セラック、ロジンなどである。疎水性ポリマー混合物の他の疎水性材料に対する重量比は約１：０．０１〜１：５の範囲、好ましくは約１：０．３である。
【００１６】
この発明の薬理的調剤はいかなるタイプの圧縮錠剤にも製造できるが楕円形が望ましく、通常使用される親水性被覆ポリマーのフィルム被覆を具えてもよい。砂糖黍を味中和フィルム形成剤として用いたり染料を加えて上品にすることもできる。フィルム包被の最終的な錠剤に対する重量比は０．５〜４．０重量％、好ましくは１．０〜１．５重量％である。フィルム形成材料としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、セルロース誘導体などがある。
【００１７】
この発明のモノリシック組成物は圧縮スラグやカプセル充填式にすることもできる。
【００１８】
この発明のシステムに使用できる補助的な物質としてはポリビニルピロリドンやゼラチンやアカシアやクルセルＥＦ（ヒドロキシプロピルセルロース）やカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのバインダーがある。流動促進剤としては、それに限定されるものではないが、二酸化シリコン、タルク、澱粉などがある。潤滑剤としては、それに限定されるものではないが、マグネシウムステアレート、亜鉛ステアレートなどがある。
【００１９】
活性薬剤および疎水性ポリマーおよび／または疎水性材料は別として、この発明による錠剤などの薬学的な薬用量形状は１．０〜１５重量％（好ましくは３．０〜１０重量％）のバインダー、２．０重量％まで（好ましくは０．５〜１．０５重量％）の流動促進剤、２．０重量％まで（好ましくは０．５〜１．０重量％）の潤滑剤を含んでもよい（いずれも錠剤重量に対して）。
【００２０】
この発明にあって錠剤などのような薬理的な組成物の製造に際しては、活性物質とさらなる補助物質とを混合し、ついでこの混合物を疎水性ポリマーおよび／または他の疎水性材料と顆粒化する。顆粒化に際しては４０〜１２０℃（好ましくは６０〜８０℃）の温度のジャケット型急速混合顆粒化器を用いたホットメルト顆粒化技術を用いる。さらに顆粒化物を室温まで徐冷して、爾後連続混合する。
【００２１】
得られた混合物をさらにバインダーの水溶液または有機溶液と顆粒化し、ついで乾燥してミリングとサイジングにより３０μｍ〜２．０ｍｍ（好ましくは１００μｍ〜１．０ｍｍ）の顆粒とする。さらにサイジングされた顆粒に薬理的な補助物質を混合する。
【００２２】
この発明にあっては錠剤などの組成物は、活性物質、選択的に他の物質、疎水性ポリマ−および／または他の疎水性材料とバインダーとを押出し機中で混合すること、によっても製造される。この混合物はプラスチックの押出し成型に用いられる簡単な押出し機中で４０〜１２０℃（好ましくは６０〜９０℃）の温度で押し出される。ついで溶融均質物を室温まで徐冷しながら押し出して、３０〜２．０μｍから２．０ｍｍ（好ましくは１００μｍ〜１．０ｍｍ）の顆粒にミリングとサイジングとにより変態させる。サイジングされた顆粒に適宜な他の薬理的補助物質を混合する。
【００２３】
この方法で製造された組成物は爾後通常の方法で、圧縮スラグをカプセルに充填した錠剤への圧縮などの処理により薬理薬用量形状にされる。錠剤は通常の被覆処理や従来の被覆パンまたは流体コーチング処理によりフィルムで被覆してもよい。
【００２４】
この発明の持続性錠剤は制御された態様で塩酸メトフォルミンを放出する。これにより計算によるように２４時間（好ましくは１８時間）にも及ぶ効果を呈するものと考えられる。
【００２５】
この発明によるようなメトフォルミン持続性調剤は、第１の時間についてｐＨ１．２の胃液中において、ついでｐＨ６．８ＵＳＰのリン酸緩衝液中でテストしたとき、下記の実験的薬剤放出特性を呈するものである。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【実験例１】
２２５ｇｍのステアリン酸を７０℃で溶融した。１０００ｇｍの塩酸メトフォルミンをジャケット型急速混合顆粒器中で７０℃で加熱し、上記の溶融ステアリン酸と７０℃で顆粒化した。顆粒化後、顆粒化物を連続混合し室温まで徐冷した。
【００２８】
６０ｇｍのセラックと２５ｇｍのポリビニルピロリドンを１５０ｇｍのイソプロピルアルコール中で溶解した。この溶液を上記のメトフォルミンステアリン酸顆粒に徐々に添加し、生地物まで混合した。得られた生地物を４５℃で２時間乾燥し、２．４ｍｍのスクリーンでサイジングして塊状物を破壊した。サイジング済みの顆粒（１３１０ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｇｍのマグネシウムステアレートと調合して、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状楕円形錠剤に圧縮した。
【００２９】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００３０】
【表２】
【００３１】
【実験例２】
２２５ｇｍのステアリン酸、１０００ｇｍの塩酸メトフォルミン、６０ｇｍのセラックおよび２５ｇｍのポリビニルピロリドンを押出し機内で７０℃で混合し、押出し後、室温まで徐冷した。得られた塊状物を２．４ｍｍのスクリーンでサイジングした。サイジング済みの顆粒（１３１０ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｍｇのマグネシウムステアレートと調合し、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状の楕円形錠剤に圧縮した。
【００３２】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００３３】
【表３】
【００３４】
【実験例３】
２５０ｇｍのグリセリルモノステアレートを７０℃で溶融した。１０００ｇｍの塩酸メトフォルミンをジャケット型急速混合顆粒化器中で７０℃で加熱して、上記の溶融ステアリン酸と８０℃で顆粒化した。顆粒化後、顆粒化物を連続混合して室温まで徐冷した。
【００３５】
６０ｇｍのセラックと２５ｇｍのポリビニルピロリドンとを１５０ｇｍのイソプロピルアルコール中で溶解した。溶液を上記のメトフォルミンステアリン酸顆粒に徐々に添加し、塊状物が得られるまで混合した。得られた塊状物を４５℃で２時間乾燥し、２．４ｍｍのスクリーンでサイジングして塊を破壊した。サイジング済みの顆粒（１３３５ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｇｍのマグネシウムステアレートと調合して、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状の楕円形錠剤に圧縮した。
【００３６】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００３７】
【表４】
【００３８】
【実験例４】
１７５ｇｍのポリエチレン粉、１０００ｇｍの塩酸メトフォルミンおよび２５ｇｍのポリビニルピロリドンを押出し機中で７０℃で混合し、押出し後、室温まで徐冷した。得られた塊状物を２．４ｍｍのスクリーンでサイジングした。サイジング済みの顆粒（１２００ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｇｍのマグネシウムステアレートと調合し、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状の楕円形錠剤に圧縮した。
【００３９】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００４０】
【表５】
【００４１】
【実験例５】
１６０ｇｍの塩化ポリビニル粉と１０００ｇｍの塩酸メトフォルミンと２５ｇｍのポリビニルピロリドンとを押出し機中で７０℃で混合し、押出し後、室温まで徐冷した。得られた塊状物を２．４ｍｍのスクリーンでサイジングした。サイジング済みの顆粒（１１８５ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｇｍのマグネシウムステアレートと調合して、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状の楕円形錠剤に圧縮した。
【００４２】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００４３】
【表６】
【００４４】
【実験例６】
２３０ｇｍの水素添加ヒマシ油を７０℃で溶融した。１０００ｇｍの塩酸メトフォルミンをジャケット型急速混合顆粒化器中で加熱し、上記の溶融ステアリン酸と７０℃で顆粒化した。顆粒化後、顆粒化物を連続混合し室温まで徐冷した。
【００４５】
６０ｇｍのセラックと２５ｇｍのポリビニルピロリドンとを１５０ｇｍのイソプロピルアルコール中で溶解した。溶液を上記のメトフォルミンステアリン酸顆粒に徐々に添加し、生地物が形成されるまで混合した。得られた生地物を４５℃で２時間乾燥し、２．４ｍｍのスクリーンでサイジングして塊を破壊した。サイジング済みの顆粒（１３１５ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｇｍのマグネシウムステアレートと調合し、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状の楕円形錠剤に圧縮した。
【００４６】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００４７】
【表７】
【００４８】
【参考文献】
１． Ｍｏｅｃｋｅｌ，Ｊ．、Ｇａｂｅｌ，Ｒ．、Ｗｏｏｇ，Ｈ．、（１９９７）、アメリカ特許第５９５５１０６号
２． Ｔｉｍｍｉｎｓ，Ｐ．、Ｖｙａｓ，Ｋ．、（１９９９）、世界特許ＷＯ９９／４７１２８
３． Ｎｏｅｌ，Ｍ．、（１９８０）、Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄａｔａ（ＩＢＩＤ）、１（１）、９−２０
４． Ｋｅｎｎｅｔｈ，Ｃ．、Ｒａｌｐｈ，Ａ．Ｄ．、（１９９８）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ、６（２）、８９−１３１
５． Ｎａｎｃｙ Ｃ．Ｓａｍｂｏｌ、Ｊａｉｎｅ Ｃｈａｉｎｇ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｏ’Ｃｏｎｎｅｒ、Ｃｈｕｉ Ｙ．Ｌｉｕ、（１１９６）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３６、１０１２−１０２１
６． Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄｅｓｋ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｅｄｉｔｉｏｎ ５８、（２０００）、Ｍｅｄｉｃａｌ ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．ＮＪ０７６４５−１７４２、Ｇｌｕｃｏｐｈａｓｅ（Ｒ）、ｐａｇｅ ８３１−８３５
この発明は長い期間に亙って塩酸メトフォルミンの持続性放出を与える塩酸メトフォルミン含有持続性放出薬理組成物とその製造方法に関するものである。
【０００２】
塩酸メトフォルミンはよく知られたビグアニド誘導体（１，１−ジメチルビグアニドモノ塩酸）であって、非インシュリン依存糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処理に広く使われる経口抗グルカゴン剤である。
【０００３】
塩酸メトフォルミンは高水溶性薬剤（２５℃で＞３００ｍｇ／ｍｌ）なので、持続性薬用量タイプに製造するのは困難である。
【０００４】
従来から市場で入手できる塩酸メトフォルミン８５０ｍｇ薬用量の遅延錠剤と分類される調剤（遅延グルコフェーズＲＴＭ）は限られた志望者の試験ではいかなる有用性も呈し得なかったのである。これは恐らく持続作用に望ましいポリマーの選択と乏しい薬用量に帰せられるものであろう。
【０００５】
アメリカ特許第５９５５１０６号（Ｍｏｅｃｋｅｌ，Ｊ．）には遅延剤を形成する親水性コロイドを含有した塩酸メトフォルミン８５０ｍｇ遅延錠剤の製法と、フィルム包被による放出の制御が開示されている。しかしこれには、遅延放出調剤に塩酸メトフォルミン８５０ｍｇを薬用量とすることの正当性およびそのような組成物から期待される放出速度については一切記載されていない。
【０００６】
またこの特許発明にはそのクレイムを裏付けるための生体内試験が提供されていない。文献を調査した結果では塩酸メトフォルミンは高度の腎クリアランスでただの４０〜６０％の生物学的利用能を有しているのみである。したがって薬用量８５０ｍｇは治療用プラズマ濃度（充分な期間に亙って約１μｇ／ｍｌでしかもそのような錠剤を毎日２または３回摂取する必要がある）を達成するには不充分である。
【０００７】
Ｔｉｍｍｉｎｓ他によるＷＰ特許第９９／４７１２８号には親水性疎水性ポリマーを利用した内部粒状相と外部固体連続相を有した塩酸メトフォルミンについての二相製制御放出システムが開示されている。これらの錠剤は流体力学的に釣合いがとれており、水和によりその乾燥寸法の約３倍まで膨潤する。
【０００８】
投与後に回外状態では錠剤が胃の幽門を通って逃出することが文献により証明されており、これが錠剤の生体挙動を劣化させるものと考えられる。錠剤の浮遊を保持するのに望ましい胃体積は、投与状態を別とすれば、胃中では決して充分ではないのである。したがってそのようなシステムを作っても挙動については疑わしい。
【０００９】
この特許には他にも塩酸メトフォルミンの薬用量と調合に関して制約がある。例えば引用された例にあっては、錠剤の重量が約１．０ｇｍの場合に塩酸メトフォルミンの調合は５００ｍｇである。５００ｍｇまたは若干多い低薬用量持続性放出錠剤の使用に限れば持続作用を供与するには毎回５００ｍｇの錠剤２個を摂取する必要がある。
【００１０】
この発明は所望の塩酸メトフォルミンの薬用量の科学的な計算に基づいたものであり、かつ該計算は科学文献によく紹介されている生体研究から入手できるデータに基づいたものである。ここで用いられたモデルはＤｏｂｒｉｎｓｋａおよびＷｅｌｌｉｎｇ（１９７５年）による数式に基づいたものであり、該数式は持続性放出効果を達成するためのローディング薬用量（新陳代謝能力テスト充分投与薬用量）と維持薬用量についての正確な計算を与えるものである。
【００１１】
塩酸メトフォルミンの薬用量は文献から得られる下記の薬物動態学的な値を考慮して計算される。プラズマ濃度Ｃｍａｘ＝１．０２μｇ／ｍｌ。消去半減期ｔ１／２＝６．２ｈｏｕｒｓ。ディスリビューション体積Ｖｄ＝２７５ｌｉｔｒｓ。腎クリアランス＝５５２±１３９Ｌｉｔｒｓ／ｍｉｎ。全クリアランス＝１３００ｍｌ／ｍｉｎ。
【００１２】
ＤｏｂｒｉｎｓｋａおよびＷｅｌｌｉｎｇのモデルを用いて計算した２４時間に亙って持続性放出を達成するための塩酸メトフォルミンのローディング薬用量は２８３ｍｇであり、保全薬用量は７５９ｍｇであり、全薬用量は１０４０ｍｇである。
【００１３】
この発明の目的は、評価可能な放出速度と促進された生体吸収を所望の期間呈する適宜な技術により、ほぼ１．０ｇｍ程度のメトフォルミンを含有した風味がよくて嚥下可能な薬理調剤を製造することである。その主眼は、疎水性ポリマーと他の材料からなり、延長された放出薬用量タイプの反応速度改良と活性物質の可能な限りの含有量と単純な製造方法とを伴った、単純なモノリシックシステムを開発することにある。
【００１４】
この発明の持続性放出システムは均質なシステムであって、６０〜９０重量％（好ましくは７０〜８０重量％）の範囲内の量の活性薬剤と１以上の疎水性ポリマーと１以上の他の疎水性材料からなるものである。活性物質の重量に基づいて約１５〜４０重量％、好ましくは２０〜３０重量％の範囲内の量である。
【００１５】
この発明のモノリシック持続性放出システムに用いることのできる疎水性ポリマーは、ステアリン酸に限定されるものではなく、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルパルミトステアレート、微晶ワックス、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、水素添加ヒマシ油、トリステアリン、ワックス、ポリエチレン粉、塩化ポリビニル、セラック、ロジンなどである。疎水性ポリマー混合物の他の疎水性材料に対する重量比は約１：０．０１〜１：５の範囲、好ましくは約１：０．３である。
【００１６】
この発明の薬理的調剤はいかなるタイプの圧縮錠剤にも製造できるが楕円形が望ましく、通常使用される親水性被覆ポリマーのフィルム被覆を具えてもよい。砂糖黍を味中和フィルム形成剤として用いたり染料を加えて上品にすることもできる。フィルム包被の最終的な錠剤に対する重量比は０．５〜４．０重量％、好ましくは１．０〜１．５重量％である。フィルム形成材料としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、セルロース誘導体などがある。
【００１７】
この発明のモノリシック組成物は圧縮スラグやカプセル充填式にすることもできる。
【００１８】
この発明のシステムに使用できる補助的な物質としてはポリビニルピロリドンやゼラチンやアカシアやクルセルＥＦ（ヒドロキシプロピルセルロース）やカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのバインダーがある。流動促進剤としては、それに限定されるものではないが、二酸化シリコン、タルク、澱粉などがある。潤滑剤としては、それに限定されるものではないが、マグネシウムステアレート、亜鉛ステアレートなどがある。
【００１９】
活性薬剤および疎水性ポリマーおよび／または疎水性材料は別として、この発明による錠剤などの薬学的な薬用量形状は１．０〜１５重量％（好ましくは３．０〜１０重量％）のバインダー、２．０重量％まで（好ましくは０．５〜１．０５重量％）の流動促進剤、２．０重量％まで（好ましくは０．５〜１．０重量％）の潤滑剤を含んでもよい（いずれも錠剤重量に対して）。
【００２０】
この発明にあって錠剤などのような薬理的な組成物の製造に際しては、活性物質とさらなる補助物質とを混合し、ついでこの混合物を疎水性ポリマーおよび／または他の疎水性材料と顆粒化する。顆粒化に際しては４０〜１２０℃（好ましくは６０〜８０℃）の温度のジャケット型急速混合顆粒化器を用いたホットメルト顆粒化技術を用いる。さらに顆粒化物を室温まで徐冷して、爾後連続混合する。
【００２１】
得られた混合物をさらにバインダーの水溶液または有機溶液と顆粒化し、ついで乾燥してミリングとサイジングにより３０μｍ〜２．０ｍｍ（好ましくは１００μｍ〜１．０ｍｍ）の顆粒とする。さらにサイジングされた顆粒に薬理的な補助物質を混合する。
【００２２】
この発明にあっては錠剤などの組成物は、活性物質、選択的に他の物質、疎水性ポリマ−および／または他の疎水性材料とバインダーとを押出し機中で混合すること、によっても製造される。この混合物はプラスチックの押出し成型に用いられる簡単な押出し機中で４０〜１２０℃（好ましくは６０〜９０℃）の温度で押し出される。ついで溶融均質物を室温まで徐冷しながら押し出して、３０〜２．０μｍから２．０ｍｍ（好ましくは１００μｍ〜１．０ｍｍ）の顆粒にミリングとサイジングとにより変態させる。サイジングされた顆粒に適宜な他の薬理的補助物質を混合する。
【００２３】
この方法で製造された組成物は爾後通常の方法で、圧縮スラグをカプセルに充填した錠剤への圧縮などの処理により薬理薬用量形状にされる。錠剤は通常の被覆処理や従来の被覆パンまたは流体コーチング処理によりフィルムで被覆してもよい。
【００２４】
この発明の持続性錠剤は制御された態様で塩酸メトフォルミンを放出する。これにより計算によるように２４時間（好ましくは１８時間）にも及ぶ効果を呈するものと考えられる。
【００２５】
この発明によるようなメトフォルミン持続性調剤は、第１の時間についてｐＨ１．２の胃液中において、ついでｐＨ６．８ＵＳＰのリン酸緩衝液中でテストしたとき、下記の実験的薬剤放出特性を呈するものである。
【００２６】
【表１】
【実験例１】
２２５ｇｍのステアリン酸を７０℃で溶融した。１０００ｇｍの塩酸メトフォルミンをジャケット型急速混合顆粒器中で７０℃で加熱し、上記の溶融ステアリン酸と７０℃で顆粒化した。顆粒化後、顆粒化物を連続混合し室温まで徐冷した。
【００２８】
６０ｇｍのセラックと２５ｇｍのポリビニルピロリドンを１５０ｇｍのイソプロピルアルコール中で溶解した。この溶液を上記のメトフォルミンステアリン酸顆粒に徐々に添加し、生地物まで混合した。得られた生地物を４５℃で２時間乾燥し、２．４ｍｍのスクリーンでサイジングして塊状物を破壊した。サイジング済みの顆粒（１３１０ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｇｍのマグネシウムステアレートと調合して、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状楕円形錠剤に圧縮した。
【００２９】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００３０】
【表２】
【実験例２】
２２５ｇｍのステアリン酸、１０００ｇｍの塩酸メトフォルミン、６０ｇｍのセラックおよび２５ｇｍのポリビニルピロリドンを押出し機内で７０℃で混合し、押出し後、室温まで徐冷した。得られた塊状物を２．４ｍｍのスクリーンでサイジングした。サイジング済みの顆粒（１３１０ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｍｇのマグネシウムステアレートと調合し、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状の楕円形錠剤に圧縮した。
【００３２】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００３３】
【表３】
【実験例３】
２５０ｇｍのグリセリルモノステアレートを７０℃で溶融した。１０００ｇｍの塩酸メトフォルミンをジャケット型急速混合顆粒化器中で７０℃で加熱して、上記の溶融ステアリン酸と８０℃で顆粒化した。顆粒化後、顆粒化物を連続混合して室温まで徐冷した。
【００３５】
６０ｇｍのセラックと２５ｇｍのポリビニルピロリドンとを１５０ｇｍのイソプロピルアルコール中で溶解した。溶液を上記のメトフォルミンステアリン酸顆粒に徐々に添加し、塊状物が得られるまで混合した。得られた塊状物を４５℃で２時間乾燥し、２．４ｍｍのスクリーンでサイジングして塊を破壊した。サイジング済みの顆粒（１３３５ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｇｍのマグネシウムステアレートと調合して、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状の楕円形錠剤に圧縮した。
【００３６】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００３７】
【表４】
【実験例４】
１７５ｇｍのポリエチレン粉、１０００ｇｍの塩酸メトフォルミンおよび２５ｇｍのポリビニルピロリドンを押出し機中で７０℃で混合し、押出し後、室温まで徐冷した。得られた塊状物を２．４ｍｍのスクリーンでサイジングした。サイジング済みの顆粒（１２００ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｇｍのマグネシウムステアレートと調合し、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状の楕円形錠剤に圧縮した。
【００３９】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００４０】
【表５】
【実験例５】
１６０ｇｍの塩化ポリビニル粉と１０００ｇｍの塩酸メトフォルミンと２５ｇｍのポリビニルピロリドンとを押出し機中で７０℃で混合し、押出し後、室温まで徐冷した。得られた塊状物を２．４ｍｍのスクリーンでサイジングした。サイジング済みの顆粒（１１８５ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｇｍのマグネシウムステアレートと調合して、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状の楕円形錠剤に圧縮した。
【００４２】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００４３】
【表６】
【実験例６】
２３０ｇｍの水素添加ヒマシ油を７０℃で溶融した。１０００ｇｍの塩酸メトフォルミンをジャケット型急速混合顆粒化器中で加熱し、上記の溶融ステアリン酸と７０℃で顆粒化した。顆粒化後、顆粒化物を連続混合し室温まで徐冷した。
【００４５】
６０ｇｍのセラックと２５ｇｍのポリビニルピロリドンとを１５０ｇｍのイソプロピルアルコール中で溶解した。溶液を上記のメトフォルミンステアリン酸顆粒に徐々に添加し、生地物が形成されるまで混合した。得られた生地物を４５℃で２時間乾燥し、２．４ｍｍのスクリーンでサイジングして塊を破壊した。サイジング済みの顆粒（１３１５ｇｍ）を４．０ｇｍのコロイド状二酸化シリコンおよび８．０ｇｍのマグネシウムステアレートと調合し、それぞれが１０００ｍｇの塩酸メトフォルミンを含有するカプセル状の楕円形錠剤に圧縮した。
【００４６】
これらの錠剤を形成する塩酸メトフォルミンの実験放出は下記の通りであった。
【００４７】
【表７】
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Claims (14)
- 活性物質としての塩酸メトフォルミンおよび疎水性ポリマーおよび／または他の疎水性材料を含んだモノリシック薬理組成物。
- 塩酸メトフォルミンの持続性薬用量が少なくとも１０００ｍｇであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 組成物の少なくとも７４重量％が塩酸メトフォルミンであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 疎水性ポリマーおよび／または疎水性材料が脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、水素添加油、ワックスおよび天然樹脂からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 疎水性ポリマーおよび／または疎水性材料がステアリン酸、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘン酸、グリセリルパミトステアレート、グリセリルモノオレエート、微晶ワックス、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、水素添加ヒマシ油、トリステアリン、セラック、ロジン、塩化ポリビニル粉、ポリエチレン粉などであることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
- さらに約３〜１０重量％のバインダーと０．５〜１．５重量％の流動促進剤と０．５〜１．０重量％の潤滑剤を含んでなることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 薬理組成物が錠剤であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 請求項１の持続性塩酸メトフォルミンの製造方法であって、（ｉ）ホットメルト顆粒化または押出しにより塩酸メトフォルミンおよび疎水性ポリマーおよび／または他の疎水性材料を顆粒化し、（ｉｉ）顆粒化された製品を乾燥する製造方法。
- 顆粒化ステップで用いられる液状または有機溶媒がバインダーを含んでいることを特徴とする請求項８に記載の方法。
- さらに乾燥された顆粒化製品を錠剤に圧縮することを特徴とする請求項８に記載の方法。
- さらに錠剤をフィルム包被で被覆して味を中和することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
- 組成物がさらに１．５重量％までの潤滑剤と、１重量％までの流動化促進剤と４．５重量％までのバインダーとを含んでいることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
- 最初から制御かつ再生可能な方法で最少８時間の期間塩酸メトフォルミンを放出することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 経口抗グルカゴン剤として非インシュリン依存糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処理に用いられることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
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