KR20010079712A - 항고혈당 약제 및 저혈당 약제로 이루어지는 방출제어형정제 - Google Patents

항고혈당 약제 및 저혈당 약제로 이루어지는 방출제어형정제 Download PDF

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Abstract

팽창형 또는 겔형 폴리머 층을 함유하지 않는 항고혈당 약제 및 저혈당 약제를 함유하고, 항고혈당 약제 및 저혈당 약제를 함유하는 코어, 이 코어를 포위하는 반투과성 코팅막 및 약제를 코어로부터 방출시키는 막중의 적어도 한 개의 통로로 이루어지는 방출제어형 약학 정제.

Description

항고혈당 약제 및 저혈당 약제로 이루어지는 방출제어형 정제 {CONTROLLED RELEASE TABLET COMPRISING A HYPOGLYCEMIC DRUG AND AN ANTIHYPERGLYCEMIC DRUG}
바람직한 구체예에서, 본 발명은 바이구아나이드 및 술포닐우레아의 독특한 조합으로 이루어지는 경구 제형에 관한 것이다. 바이구아나이드는, 본문에 참고로 포함되는 미합중국특허 제 3,957,853호 및 제 4,080,472호에 기재된 바와 같이, 바람직하게는 메트포민이나 부포민, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 즉 메트포민 염산염이나 메트포민 염이다. 술포닐우레아 화합물은 바람직하게는 미합중국특허 제 5,545,413호에 기재된 글리피자이드 또는 글리부라이드이다. 다른 가능한술포닐우레아 화합물, 즉 본문에 참고로 포함되는 미합중국특허 제 5,674,900호 및 제 4,708,868호에 기재된 글리보르누라이드, 글리속세파이드, 글리클라자이드 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 톨부타미드 및 톨부타미드도 사용될 수 있다.
본 발명의 제형은 12 내지 24시간에서 약제의 치료학적 수준을 제공할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 제형은 1일 1회 투여되고 1일 동안의 약제의 치료학적 수준을 제공한다.
종래 기술에서, 의약의 치료학적 혈청 수준을 유지하고 환자 순응도의 부족으로 인한 약제의 표준에 미달된 투여효과를 최소화하기 위해 방출제어형 및 서방형 약학적 제형을 제공하는데 많은 기술이 사용되었다.
종래 기술에는 바이구아나이드 약제 단독 또는 술포닐우레아 약제 단독을 사용하는 서방형 정제가 있다. 예를 들면, WO 96/08243에는 활성성분으로서 바이구아나이드 또는 메트포민 HCI만을 함유하는 방출제어형 제형이 개시되어 있으며, 제형으로부터 활성성분을 발췌하기 위하여 히드로겔을 사용한다. 유사하게, 미합중국특허 제 5,545,413호, 제 5,591,454호 및 제 5,091,190호에는 단지 글리피자이드 약제만을 함유하는 방출제어형 제형이 개시되어 있으며 제형으로부터 활성성분을 발췌하기 위하여 히드로겔을 사용한다.
1996년 판권의 피지션 데스크 레퍼런스(Physicians' Desk ReferenceR)의 50판에서는 상표명 GLUCOPHAGER의 브리스톨 마이어 스퀴브사(Bristol-Myers SquibbCo.)로부터 시중 구입가능한 메트포민 HCI 제형 및 글리부라이드와 같은 술포닐우레아 화합물의 제형을 환자에게 투여하는 것이 제안되어 있다. 보다 구체적으로, 피지션 데스크 레퍼런스 50판의 753 페이지에는, 적당한 혈당 조절이 GLUCOPHAGER의 단일치료로 달성되지 않으면, GLUCOPHAGER및 글리부라이드와 같은 술포닐우레아의 조합이 상승효과를 가져올 수 있으며, 이는 두 활성성분이 상이한 메카니즘에 의해 글루코스 내성을 개선시키는데 작용하기 때문이라고 언급되어 있다. 피지션 데스크 레퍼런스 50판에 따르면, GLUCOPHAGER제형은 간 글루코스 생산을 감소시키고, 글루코스의 장 흡수를 감소시키며 인슐린 감도를 개선 시키는 기능이 있다고 생각되며, 한편 술포닐우레아 화합물은 췌장으로부터 인슐린 방출을 자극함으로써 혈액 글루코스 수준을 저하시킨다고 생각된다.
피지션 데스크 레퍼런스 50판에서는 메트포민 HCI 및 술포닐우레아 화합물의 조합된 투여를 제안하고 있지만, 12시간 또는 24시간에 걸쳐 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 항고혈당 약제 및 저혈당 약제의 연속적이고 비박동성 치료학적 수준을 제공할 수 있는 항고혈당 약제 및 저혈당 약제 둘 다를 포함하는 단일 단위로 사용하는 방출제어형 제형을 제안하지는 못하고 있다.
본 발명의 목적은 항고혈당 약제 및 저혈당 약제 둘 다를 포함하는 방출제어형 또는 서방형 제형를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 항고혈당 약제 및 저혈당 약제를 발췌하기 위한 팽창형 또는 겔형 물질을 사용하지 않는 상기 약제 둘 다를 포함하는 방출제어형 또는서방형 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 12시간 또는 24시간에 걸쳐 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 항고혈당 약제의 연속적이고 비박동성 치료학적 수준을 제공할 수 있는 항고혈당 약제 및 저혈당 약제 둘 다를 포함하는 방출제어형 또는 서방형 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 균일한 코어를 갖는 방출제어형 또는 서방형 약학적 정제를 제공하고, 여기서 코어 성분은 통상의 정제 압착 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
발명의 개요
상기한 목적들은 다음으로 이루어지는 방출제어형 제형에 의해 달성된다.
(a) 다음으로 이루어지는 코어:
(i) 항고혈당 약제;
(ii) 저혈당 약제;
(iii) 결합제; 및
(iv) 임의의 흡수 증진제;
(b) 임의의 코어주위의 밀봉 코팅층;
(c) 코어를 포위하는 반투과성 코팅막; 및
(d) 항고혈당 약제 및 저혈당 약제를 방출시키기 위한 반투막중의 적어도 한 개의 통로.
바람직한 구체예에서, 항고혈당 약제는 바이구아나이드, 즉 메트포민 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이고, 저혈당 약제는 술포닐우레아, 즉 글리피자이드, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 항고혈당 약제 및 저혈당 약제를 함유하는 방출제어형 투약제형에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용된 용어인 "항고혈당"은, 간의 글루코스 생산 감소, 글루코스의 장흡수 감소 및/또는 인슐린 감도의 개선으로 인해 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 조절하거나 치료하는데 유용한 약제로 언급된다. 바이구아나이드는 바람직한 항고혈당 약제이다. 본 명세서에 사용된 용어인 "저혈당"은, 췌장으로부터 인슐린 방출을 자극함으로써 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 조절하거나 치료하는데 유용한 약제로 언급된다. 술포닐우레아가 바람직한 저혈당 약제이다.
도 1은 미합중국 약전 XXIII 장치 2 ＠ 75 rpm에 기재된 방법에 따라 시험하였을 때 실시예 1에 설명된 제형의 모의 장액(pH 7.5 인산염 완충액)에서의 용해 곡선을 나타낸 그래프.
도 2는 미합중국 약전 XXIII 장치 2 ＠ 75 rpm에 기재된 과정에 따라 시험하였을 때 실시예 2에 설명된 제형의 모의 장액(pH 7.5 인산염 완충액)에서의 용해 곡선을 나타낸 그래프.
본 명세서에서 사용된 용어인 항고혈당 약제는, 간의 글루코스 생산 감소, 글루코스의 장흡수 감소 및/또는 인슐린 감도의 개선으로 인해 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 조절하거나 치료하는데 유용한 약제로 언급된다. 바람직하게는 항고혈당 약제는 바이구아나이드, 예를들면, 메트포민이나 부포민 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 즉 메트포민 염산염이다.
본 명세서에 사용된 용어인 저혈당 약제는, 췌장으로부터 인슐린의 방출을 자극함으로써 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 조절하거나 치료하는데 유용한 약제로 언급된다. 바람직하게는 저혈당 약제는 술포닐우레아 화합물, 예를들면, 글리부라이드, 글리피자이드, 글리보르누라이드, 글리속세파이드, 글리클라자이드,아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨부타미드 또는 그 혼합물이다.
결합제는 공지된 약학적으로 허용가능한 결합제일 수 있으나, 이는 중량평균분자량 25,000 내지 200,000의 폴리비닐 피롤리돈과 같은 수용성 폴리머인 것이 바람직하다. 다른 약학적으로 허용가능한 수용성 폴리머에는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 등이 있다. 수용성 결합제의 혼합물도 사용될 수 있다. 수용성 결합제는 코어의 전체 중량의 약 0 내지 약 40 %, 바람직하게는 코어의 전체 중량의 약 3-15 %로 이루어진다.
코어에 사용된 흡수 증진제는 지방산, 계면활성제, 킬레이트화제, 담즙염 또는 그 혼합물과 같이 본 기술분야에서 공지된 흡수 증진제의 어느 유형일 수 있다. 몇몇 바람직한 흡수 증진제의 예로는 지방산, 카프르산, 올레산 및 그것의 모노글리세라이드, 계면활성제, 특히 알킬 술페이트, 즉 소디엄 라우릴 술페이트, 소디엄 도데실 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 킬레이트화제, 즉 시트르산 및 피트산이 있다. 코어는 코어의 전체 중량 대비 약 1 내지 약 20 %, 가장 바람직하게는 코어의 전체 중량의 약 2 내지 약 10 %의 흡수 증진제로 이루어진다.
본 발명의 코어는 항고혈당 약제, 저혈당 약제, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 수용성 폴리머인 결합제 및 바람직하게는 본 기술분야에서 공지된 혼합 및 정제화 기술에 의해 형성된 흡수 증진제로 이루어진다. 또한 코어는 코어 성분을 과립화하고 윤활제가 첨가된 또는 첨가되지 않은 과립을 정제로 압착시킴으로써 형성될 수 있다. 정제화는 회전 프레스상에서 시행될 수 있다.
또한 다른 공지된 윤활제, 안료 또는 염료와 같은 부형제를 코어에 포함시킬 수 있다.
균질한 코어는 후속적으로 반투막, 바람직하게는 변형된 폴리머 막으로 코팅하여 본 발명의 방출제어형 정제를 형성한다. 반투막은 물 및 생물학적 유체와 같은 외부 유체는 통과시킬 수 있고, 코어중의 항고혈당 약제 및/또는 저형당 약제는 통과시킬 수 없다. 반투막을 형성하는데 유용한 물질은 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 디에스테르, 셀룰로스 트리에스테르, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르-에테르, 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 에틸셀룰로스이다. 다른 적당한 폴리머는 본문에 참고로 포함되는 미합중국특허 제 3,845,770호, 제 3,916,899호, 제 4,008,719호, 제 4,036,228호 및 제 4,11210호에 기재되어 있다. 가장 바람직한 반투막 물질은 이스트만 파인 케미컬즈(Eastman Fine Chemicals)의 상표명 CA 398-10 또는 CA 398-3으로 시중 구입가능한, 아세틸 함량 39.3 내지 40.3 %로 이루어지는 셀룰로스 아세테이트이다.
다른 구체예에서, 반투막은 상기한 폴리머 및 플럭스 증진제로부터 형성될 수 있다. 플럭스 증진제는 코어에 흡수된 유체의 양을 증가시켜 제형내의 통로 및 다공성 막에 항고혈당 약제 및 저혈당 약제 모두가 실질적으로 분포되게 한다. 플럭스 증진제는 수용성 성분, 즉 염화 소디엄, 염화 칼륨, 당, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜(중량평균분자량 380-3700), 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 그 혼합물이다. 바람직한 플럭스 증진제는 PEG 400이다.
플럭스 증진제는 코팅물의 전체 중량의 약 0 내지 40 %, 가장 바람직하게는 코팅물의 전체 중량의 2-20 %로 이루어진다. 플럭스 증진제를 반투막으로부터 용출하거나 걸러 유체에 대한 반투막중의 통로를 형성하여 코어에 도입하고 코어로부터의 활성성분을 분포시킨다.
또한 반투막은 가소제와 같은 공지된 부형제로 형성될 수 있다. 몇몇 공지된 가소제에는 아디페이트, 아젤레이트, 엔조에이트, 시트레이트, 스테아레이트, 이소에부케이트, 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리-n-부틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 시트르산 에스테르, 및 존 윌리 앤드 선스사에서 발행된 폴리머 기술 사전(Polymer Science and Technology, Vol. 10 (1969), published by John Wiley & Sons, Encyclopedia)에 기재된 것들이 있다. 바람직한 가소제는 트리아세틴이나 아세틸화된 모노글리세라이드, 포도씨유, 올리브유, 참기름, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 글리세린 소르비톨, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레이트, 디에틸 푸마레이트, 디부틸 숙시네이트, 디에틸 말로네이트, 디옥틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤트리 부티레이트 등과 같은 물질이다. 특정 가소제에 의거하여 가소제는 코팅물의 전체 중량 대비 0 % 내지 25 %, 바람직하게는 2 내지 15 %의 양으로 사용될 수 있다.
본문에 사용된 용어인 통로에는, 제형으로부터 항고혈당 약제 및 저혈당 약제의 방출을 위한 삼투 통로를 형성하기 위해 침식받는 젤라틴 플러그와 같은 침식성 요소 또는 개구, 오리피스, 보어, 홀, 취약부분이 포함된다. 통로의 상세한 설명은 미합중국특허 제 3,845,770호, 제 3,916,899호, 제 4,034,758호, 제 4,077,407호, 제 4,783,337호 및 제 5,071,607호에서 찾아볼 수 있다.
일반적으로, 코어 주위의 막 코팅은 코어 및 코팅물의 전체 중량 대비 약 1-10 % (이론적), 바람직하게는 약 2-6 %(이론적)로 이루어진다.
바람직한 구체예에서, 제형은 다음 조성을 갖는다.
양호 실시예 최적 실시예
코어 :
항고혈당 화합물 50-96 % 75-93 %
저형당 화합물 0.05-3 % 0.25-2 %
결합제 0-40 % 3-15 %
흡수 증진제 1-20 % 2-10 %
코팅물 :
반투과성 폴리머 50-99 % 75-95 %
가소제 0-25 % 2-15 %
플럭스 증진제 0-40 % 2-20 %
본 발명에 따라 제조된 제형은 37 ℃에서 모의 장액(pH 7.5 인산완충액) 900 ml로 75 rpm의 미합중국 약전 타입 2 (패들) 장치에서 시험할 때 다음 용해 곡선을나타낸다.
항고혈당 방출
양호 실시예 최적 실시예
시간 (시간)
2 0-30 % 0-25 %
4 10-50 % 20-45 %
8 30-90 % 45-90 %
12 NLT 50 % NLT 60 %
16 NLT 60 % NLT 70 %
NLT = 이상
저혈당 방출
양호 실시예 최적 실시예
시간 (시간)
2 0-30 % 0-25 %
4 10-50 % 20-45 %
8 30-90 % 45-90 %
12 NLT 50 % NLT 60 %
16 NLT 60 % NLT 70 %
NLT = 이상
본 발명의 정제 제조에서, 다양한 종래의 공지된 용매를 사용하여 과립을 제조하고 외부 코팅물을 본 발명의 정제에 도포하는데 사용될 수 있다. 또한, 레밍턴 파마슈티컬 사이언스(Remington's Pharmaceutical Sciences, 1995 Edition)에 기재된 다양한 희석제, 부형제, 윤활제, 염료, 안료, 분산액 등은 본 발명의 제형을 최적화하는데 사용될 수 있다. 대안으로, 건식 과립화 기술은 압착된 정제를 제조하기 위한 과립 제조에 사용될 수 있다.
실시예 1
메트포민 HCI 850 mg 및 글리피자이드 5 mg을 함유하고 하기 조성의 1일 1회 방출제어형 정제는 다음과 같이 제조된다:
코어 중량 %
메트포민 HCI 88.10 %
글리피자이드 0.52 %
포비돈1, 미합중국 약전 6.33 %
소디엄 라우릴 술페이트 4.56 %
스테아르산 마그네슘 0.50 %
1대략적인 분자량=1,000,000; 점성계수(10 % w/v 용액, 20 ℃)=300-700 mPas
(a) 과립화
메트포민 HCI 1321.46 g 및 소디엄 라우릴 술페이트 67.01 g을 40 메시 스크린을 통과시킴으로써 분말화한 다음에 혼합한다. 포비돈, K-90 94.92 g 및 소디엄 라우릴 술페이트 1.34 g을 정제수 1,803.5 g에 용해하고 글리피자이드 7.76 g을 이 용액에 분산시킨다. 메트포민 HCI 및 소디엄 라우릴 술페이트의 혼합물을 탑-스프레이(top-spray) 유동층 과립기에 넣고, 생성물 온도 35-45 ℃, 분무압 1-3 bar, 분무율 10-150 ml/분의 조건하에서 포비돈, 소디엄 라우릴 술페이트 및 글리피자이드의 과립화 용액으로 분무함으로써 과립화한다. 과립화 용액을 다 사용하고 나면 건조시 손실이 2 % 미만이 될 때까지 과립을 유동층 코팅기에서 건조시킨다. 건조된 과립은 18 메시의 스크린이 장착된 코밀(Comil)을 통과시킨다.
(b) 정제화
스테아르산 마그네슘 7.50 g을 40 메시 스테인리스 강 스크린을 통과시키고 약 5분동안 메트포민 HCI/글리피자이드 과립과 배합한다. 배합 후에, 과립을 15/32" 원형 표준의 오목한 펀치가 장착된 회전 프레스상에서 압착시킨다.
(c) 밀봉 코팅물 (임의)
오파드라이(Opadry) 물질, 바람직하게는 오파드라이 클리어를 정제수에 먼저 용해함으로써 정제 또는 코어를 오파드라이 물질 또는 다른 적당한 수용성 물질로밀봉 코팅한다. 다음에 오파드라이 용액을 배기 온도 38-42 ℃, 분무압 28-40 psi, 및 분무율 10-150 ml/분의 조건하에서 팬 코팅기를 사용하여 정제 또는 코어상에 분무한다. 코어 정제는 약 2 %의 이론적 코팅 수준이 얻어질 때까지 밀봉 코팅물로 코팅한다.
서방형 코팅물 중량 %
셀룰로스 아세테이트 (398-10)2 85 %
트리아세틴 5 %
PEG 4003 10 %
2아세틸 함량 39.3-40.3 %
3중량평균분자량 380-420
(d) 서방형 코팅물
셀룰로스 아세테이트를 호모게나이저로 교반하면서 아세톤에 용해시킨다. 폴리에틸렌 글리콜 400 및 트리아세틴을 셀룰로스 아세테이트 용액에 가하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반한다. 다음에 코팅 용액을 생성물 온도 15-25 ℃, 분무압 약 1-2 bar, 및 분무율 10-30 ml/분의 조건을 사용하는 유동층 코팅기에서 밀봉 코팅된 정제상에 분무시킨다. 이 코팅 공정은 약 3 %의 이론적 코팅 수준이 얻어질 때까지 계속한다.
일단 이론적 코팅 수준이 얻어지면, 서방형 코팅 정제를 약 5 내지 10분동안 유동층 코팅기에서 건조시킨다. 다음에 서방형 정제의 각각의 부분에 한 개의 홀을 기계적으로 뚫거나 레이저로 뚫는다.
얻어진 정제를 미합중국 약전 XXIII 장치 2 (패들) ＠ 75 rpm에 기재된 방법에 따라 모의 장액 (pH 7.5)에서 시험한바 다음 방출 곡선을 갖는 것을 알 수 있다.
메트포민 HCI 방출
시간 (시간) % 방출 (pH 7.5)
2 17
4 32
8 56
12 76
16 89
글리피자이드 방출
시간 (시간) % 방출 (pH 7.5)
2 22
4 37
8 57
12 76
16 90
본 실시예에서 제조된 서방형 생성물의 모의 장액(pH 7.5)에서의 방출 곡선은 도 1에 나타나 있다.
실시예 2
메트포민 HCI 500 mg 및 글리피자이드 5 mg을 함유하고 하기 조성의 서방형 정제는 다음과 같이 제조된다:
코어 중량 %
메트포민 HCI 87.77 %
글리피자이드 0.88 %
포비돈4, 미합중국 약전 6.31 %
소디엄 라우릴 술페이트 4.54 %
스테아르산 마그네슘 0.50 %
4대략적인 분자량=1,000,000; 점성계수(10 % w/v 용액, 20 ℃)=300-700 mPas
(a) 과립화
메트포민 HCI 5.266 kg 및 소디엄 라우릴 술페이트 0.263 kg을 40 메시 스크린을 통과시킴으로써 분말화한 다음에 혼합한다. 포비돈 K-90 0.379 kg 및 소디엄 라우릴 술페이트 0.009 kg을 정제수 7.201 kg에 용해하고 글리피자이드 0.053 kg을 이 용액에 분산시킨다. 메트포민 HCI 및 소디엄 라우릴 술페이트의 혼합물을 탑-스프레이 유동층 과립기에 넣고, 생성물 온도 35-45 ℃, 분무압 1-3 bar, 분무율 10-150 ml/분의 조건하에서 포비돈, 소디엄 라우릴 술페이트 및 글리피자이드의 과립화 용액으로 분무함으로써 과립화한다. 과립화 용액을 다 사용하고 나면 건조시 손실이 2 % 미만이 될 때까지 과립을 유동층 과립기에서 건조시킨다. 건조시킨 과립은 18 메시의 스크린이 장착된 코밀을 통과시킨다.
(b) 정제화
스테아르산 마그네슘 0.030 kg을 사용한 것만 제외하고, 과립을 실시예 1에 나타낸 과정에 따라 정제로 압착시킨다.
(c) 밀봉 코팅 (임의)
정제는 실시예 1에 나타낸 과정에 따라 오파드라이 물질 또는 다른 적당한 수용성 물질로 밀봉 코팅한다.
서방형 코팅물 중량 %
셀룰로스 아세테이트 (398-10)585 %
트리아세틴 5 %
PEG 400610 %
5아세틸 함량 39.3-40.3 %
6중량평균분자량 380-420
(d) 서방형 코팅물
서방형 코팅물을 약 4.5 %의 이론적 코팅 수준이 얻어질 때까지 밀봉 코팅된 정제에 도포하는 것만 제외하고, 방출제어형 코팅 용액을 제조하고 실시예 1에 나타낸 과정에 따라 밀봉 코팅된 정제에 도포한다.
얻어진 정제를 미합중국 약전 XXIII 장치 2 (패들) ＠ 75 rpm에 기재된 방법에 따라 모의 장액(pH 7.5)에서 시험한바 다음 방출 곡선을 갖는 것을 알 수 있다.
메트포민 HCI 방출
시간 (시간) % 방출 (pH 7.5)
2 23
4 41
8 70
12 92
16 98
글리피자이드 방출
시간 (시간) % 방출 (pH 7.5)
2 23
4 35
8 56
12 75
16 90
본 실시예에서 제조된 서방형 생성물의 SIF에서의 방출 곡선은 도 2에 나타나 있다.
본 발명의 바람직한 구체예가 본 발명을 개시하기 위하여 제시되었지만 개시된 구체예에 대한 변형은 본 기술분야의 숙련자들에게 숙지될 수 있다. 따라서 첨부된 청구범위는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 모든 변형을 커버하도록 의도된다.

Claims (27)

  1. (a) 다음으로 이루어지는 코어:
    (i) 항고혈당 약제;
    (ii) 저혈당 약제;
    (iii) 결합제; 및
    (iv) 임의의 흡수 증진제;
    (b) 임의의 코어주위의 밀봉 코팅층;
    (c) 상기 코어를 커버하는 반투막 코팅; 및
    (d) 코어로부터 항고혈당 약제 및 저혈당 약제를 사용환경으로 방출시키기 위한 반투막중의 적어도 한 개의 통로로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 항고혈당 약제는 바이구아나이드인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  3. 제 2 항에 있어서, 항고혈당 약제는 메트포민 또는 그의 약학적 허용가능 염인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  4. 제 2 항에 있어서, 항고혈당 약제는 부포민 또는 그의 약학적 허용가능 염인것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  5. 제 1 항에 있어서, 저혈당 약제는 술포닐우레아 화합물인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  6. 제 5 항에 있어서, 저혈당 약제는 글리피자이드인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  7. 제 5 항에 있어서, 저혈당 약제는 글리부라이드인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  8. 제 1 항에 있어서, 결합제는 수용성인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  9. 제 1 항에 있어서, 수용성 결합제는 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 그 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  10. 제 9 항에 있어서, 수용성 결합제는 폴리비닐 피롤리돈인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  11. 제 1 항에 있어서, 흡수 증진제는 지방산, 계면활성제, 킬레이트화제, 담즙염 또는 그 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  12. 제 1 항에 있어서, 흡수 증진제는 카프르산, 올레산 또는 그것의 모노글리세라이드로 이루어지는 군에서 선택된 지방산인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  13. 제 1 항에 있어서, 흡수 증진제는 소디엄 라우릴 술페이트, 소디엄 도데실 술페이트 및 폴리소르베이트 80으로 이루어지는 군에서 선택된 계면활성제인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  14. 제 1 항에 있어서, 흡수 증진제는 시트르산 및 피트산으로 이루어지는 군에서 선택된 킬레이트화제인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  15. 제 1 항에 있어서, 흡수 증진제는 담즙염인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  16. 제 1 항에 있어서, 흡수 증진제는 소디엄 라우릴 술페이트인 것을 특징으로하는 방출제어형 약학 정제.
  17. 제 1 항에 있어서, 코어 주위의 반투막은 불수용성 셀룰로스 유도체인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  18. 제 17 항에 있어서, 불수용성 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  19. 제 1 항에 있어서, 반투막은 플럭스 증진제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  20. 제 19 항에 있어서, 플럭스 증진제는 염화소디엄, 염화칼륨, 당, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  21. 제 20 항에 있어서, 플럭스 증진제는 중량평균분자량이 380 내지 420인 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  22. 제 1 항에 있어서, 반투막은 가소제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  23. 제 22 항에 있어서, 가소제는 트리아세틴인 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  24. 제 1 항에 있어서, 적어도 두 개의 통로가 반투막에 형성되는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  25. 제 1 항에 있어서, 37 ℃에서 모의 장액(pH 7.5 인산완충액) 900 ml로 75 rpm의 미합중국 약전 타입 2 장치 (패들)에서 시험할 때,
    2시간 후에 항고혈당 약제 0-30 %가 방출되고;
    4시간 후에 항고혈당 약제 10-50 %가 방출되고;
    8시간 후에 항고혈당 약제 30-90 %가 방출되고;
    12시간 후에 항고혈당 약제 50 % 이상이 방출되고; 그리고
    16시간 후에 항고혈당 약제 60 % 이상이 방출되며,
    2시간 후에 저혈당 약제 0-30 %가 방출되고;
    4시간 후에 저혈당 약제 10-50 %가 방출되고;
    8시간 후에 저혈당 약제 30-90 %가 방출되고;
    12시간 후에 저혈당 약제 50 % 이상이 방출되고; 그리고
    16시간 후에 저혈당 약제 60 % 이상이 방출되는, 용해 곡선을 나타내는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  26. 제 1 항에 있어서, 37 ℃에서 모의 장액(pH 7.5 인산완충액) 900 ml로 75 rpm의 미합중국 약전 타입 2 장치에서 시험할 때,
    2시간 후에 항고혈당 약제 0-25 %가 방출되고;
    4시간 후에 항고혈당 약제 20-45 %가 방출되고;
    8시간 후에 항고혈당 약제 45-90 %가 방출되고;
    12시간 후에 항고혈당 약제 60 % 이상이 방출되고; 그리고
    16시간 후에 항고혈당 약제 70 % 이상이 방출되며,
    2시간 후에 저혈당 약제 0-25 %가 방출되고;
    4시간 후에 저혈당 약제 20-45 %가 방출되고;
    8시간 후에 저혈당 약제 45-90 %가 방출되고;
    12시간 후에 저혈당 약제 60 % 이상이 방출되고; 그리고
    16시간 후에 저혈당 약제 70 % 이상이 방출되는, 용해 곡선을 나타내는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
  27. (a) 다음으로 이루어지는 코어:
    (i) 메트포민 또는 그의 약학적 허용가능 염;
    (ii) 글리피자이드;
    (iii) 폴리비닐 피롤리돈; 및
    (iv) 소디엄 라우릴 술페이트
    (b) 임의의 코어주위의 밀봉 코팅;
    (c) 상기 코어를 커버하는 다음으로 이루어지는 반투막 코팅:
    (i) 셀룰로스 아세테이트;
    (ii) 중량평균분자량이 380 내지 420인 폴리에틸렌 글리콜; 및
    (iii) 가소제; 및
    (d) 코어로부터 항고혈당 약제 및 저혈당 약제를 사용환경으로 방출시키기 위한 반투막중의 적어도 한 개의 통로로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방출제어형 약학 정제.
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