KR101249171B1 - 비구아나이드와 티아졸리디네디온 유도체를 함유하는 새로운 약제학적 제형 - Google Patents

비구아나이드와 티아졸리디네디온 유도체를 함유하는 새로운 약제학적 제형 Download PDF

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Abstract

티아졸리디네디온 유도체를 포함하는 제 2 성분과 결합된 제어방출 성분을 포함하고, 상기 제어형 방출 성분은 항고혈당제를 포함하는 약제학적 제형이 개시되고 설명된다.

Description

비구아나이드와 티아졸리디네디온 유도체를 함유하는 새로운 약제학적 제형{Novel pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative}
본 출원은 2003년 9월 19일에 제출된 미국 특허출원번호 10/664,803과 2002년 9월 20일에 출원된 가출원번호 60/412,180와 60/412,181의 일부계속출원이다.
본 발명은 티아졸리디네디온 유도체와 결합하여, 항고혈당 약물을 함유하는 약제학적 제형(dosage form)에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 여기에서 참조로서 포함된 미국 특허번호 3,957,853과 4,080,472에 기술되어 있는 비구아나이드, 예를 들어, 메트폴민(metformin) 또는 부폴민(buformin) 또는 약제학적으로 타당성 있는 그들의 염들, 예를 들어, 염산 메트폴민(metformin hydrochloride) 또는 메트폴민 염들을 포함하는 경구용 제형에 관한 것으로서, 상기한 두 미국 특허들은 미국 특허번호. 4,687,777에서 기술된 티아졸리디네디온 유도체와 조합하여 여기에서 참조로서 포함된다.
많은 기술이 약제들의 치료적 혈청 농도를 유지하고 환자 순응도의 결핍에 의해 야기되는 약물들의 손실된 투여량의 효과를 최소화하기 위한 제어형 방출과 지속형 방출의 약제학적 제형을 제공하기 위해 사용되어 왔다.
예를 들면, 지속형 방출 정제들은 반투막에 의해 둘러싸인 삼투압적으로 유효한 약물 중심부(drug core)를 가지는 것으로 기술되어 왔다. 이 정제들은 위액 또는 장액과 같은 유액 상태의 수성 성분들이 코팅 막을 침투하여 유효 성분이 용해될 수 있도록 하는 역할을 하여, 그 결과적 약물 용액이 그 코팅 막 속에 있는 통로를 통과하여 방출될 수 있게 된다. 선택적으로, 만약 그 유효 성분이 침투 유액 속에서 불용성이라면, 하이드로겔(hydrogel)과 같은 발포제를 사용하여 통로를 통과하여 나갈 수 있을 것이다. 이런 삼투성 정제 시스템들의 몇 가지 대표적인 예들이 미국 특허번호 3,845,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407 그리고 4,783,337에서 발견될 수 있다. 미국 특허번호 3,952,741은 단지 반투막이 그 막의 약한 부분에서 터지거나 또는 파열될 수 있을 만한 충분한 압력이 가해진 후에만 유효성분이 반투막에 의해 둘러싸인 중심부로부터 방출되는 삼투성 장치를 가리키고 있다.
위에서 언급된 특허들에서 기술된 기본적인 삼투성 장치는 유효 성분의 방출을 더 잘 제어할 수 있도록 하는 노력을 기울이는 동안 시간이 경과함에 따라 정교해졌다. 예를 들면, 미국 특허번호 4,777,049와 4,851,229는 중심부를 둘러싸고 있는 반투과성 벽을 함유하는 삼투성 제형들을 기술하고 있다. 그 중심부는 유효 성분과 조절 시약을 함유하고 있고, 그 조절 시약은 그 유효 성분이 펄스에 의한 방법으로 반투막 속에 있는 통로를 통과하여 방출될 수 있도록 해준다. 더욱 진보된 것은 막을 형성하는 성분들의 분율들을 변화시킴과 같이, 유효한 중심부를 둘러싸고 있는 반투막에 대한 변형들, 예를 들어, 미국 특허번호 5,178,867, 4,587,117과 4,522,625를 포함하고, 또는 유효한 중심부를 둘러싸고 있는 코팅의 수를 증가시키는 것으로, 예를 들어, 미국 특허번호 5,650,170과 4,892,739를 포함한다.
염산 메트폴민과 같은 항고혈당 약물들을 사용하는 한 제어형 또는 지연형 방출 제형들은 그 제형으로부터의 약물 방출을 제어하기 위한 발포제 또는 겔 형성제의 사용에 국한되어 왔다. 이 국한된 연구는 WO 96/08243의 가르침에 의해 그리고 Bristol-Myers Squibb Co.에서 상업적으로 이용 가능한 제어형 방출 염산 메트폴민 제품인 GLUCOPHAGETM XR의 제품 설명서에 의해 예시화되어 있다.
티아졸리디네디온 유도체들이 미국 특허번호 4,687,777에 기술되어 있다. 병합 치료법에서 이들 화합물들의 치료학적 가치는 또한 미국 특허번호 5,859,037; 5,952,356; 5,965,584; 6,150,384 그리고 6,172,090에 기술되어 있다. 그러나, 이들 특허들 중 어느 것도 본 발명의 장점들을 가지는 제형을 기술하지는 않는다.
항고혈당 약물들과 티아졸리디네디온 유도체들의 조합들을 함유하는 약제학적 제형들이 이 기술에 제시되어 왔다. 예를 들면, 유럽 특허번호 0749 751(여기에 참조로서 포함되었다)는, 티아졸리디네디온 화합물일 수 있는, 인슐린 감응도 증강제를 포함하는 약제학적 조성물들을 가르쳐준다. 유럽 특허번호 0 749 751은 더 바람직한 인슐린 감응도 증강제가, 메트폴민, 펜폴민(phenformin) 또는 부폴민과 같은 다른 항당뇨약물들과 조합될 수 있는, 피로클리타존(pioglitazone)이라는 것과, 나아가서 이들 약물들이 맛을 은폐하거나 또는 지연형 방출 양태를 제공하기 위한 기존의 부형제들과 연관될 수 있다는(혼합되거나 그리고/또는 코팅될 수 있다는) 것을 가르쳐준다. 항고혈당 약물들과 티아졸리디네디온 유도체들의 조합의 또 다른 예는 미국 특허번호. 6,011,049(여기에 참조로 포함되었다)이다. 이 특허는 삼투성 펌프들 또는 피부 패치들과 같은 서방형(slow release) 제형의 피오글리타존 또는 트로리타존(trolitazone) 그리고 메트폴민을 함유하는 단독의 약제학적 조성물을 가르쳐준다. 항고혈당 약물들과 티아졸리디네디온 유도체들의 또 다른 조합들은 미국 특허번호 6,524,621; 6,475,521; 6,451,342 그리고 6,153,632, 그리고 PCT 특허공개번호 WO 01/35940 와 WO 01/35941들이며, 이들은 여기에 참조로서 포함된다.
또한, WO 99/47125와 미국특허번호 6,099,862가 항고혈당 약물 또는 혈당저하약물을 함유하는 순간형 방출 코팅으로 코팅된 메트폴민 삼투성 정제를 개시하고 있는 것이 잘 알려져 있다.
선행 기술이 항고혈당 화합물과 티아졸리디네디온 유도체들을 양쪽 모두 함유하는 약제학적 제형들을 가르쳐주고 있지만, 본 발명은 선행 기술의 가르침들을 넘어서는 수많은 장점들을 제공해주고, 그 장점들은 아래에 기술될 것이다.
본 발명의 목적은 제어형 또는 지연형 방출 송달을 제공하기 위해 제형화된 제 1 활성 약물을 포함하는 제형을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 상기 제 1 활성 약물은 항고혈당 화합물이다. 또한, 본 발명은 바람직하게는 티아졸리디네디온 유도체인 제 2 활성 약물을 제공한다. 여기서 기술된 새로운 제형은 상기 두 가지 약물 중 어느 것의 생체학적 이용률이 음식물의 존재에 의해 감소되지 않도록 제 1 그리고 제 2 활성 약물들의 송달을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 항고혈당 화합물을 위한 제어형 또는 지연형 방출 제형으로서 제 1 활성 약물의 송달을 포함하는, 위에서 기술된 것과 같은, 제형을 제공하는 것이며, 상기 제형에서 언급된 제어형 또는 지연형 방출 메커니즘은 발포화 고분자에 의해 조정되지 않고, 티아졸리디네디온 유도체를 포함하는 순간형 방출에 의한 제 2 활성 약물의 송달과 결합되어 있다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은 항고혈당 화합물을 위한 제어형 또는 지연형 방출 제형으로서 제 1 활성 약물의 송달을 포함하고, 티아졸리디네디온 유도체를 포함하는 순간형 방출에 의한 제 2 활성 약물의 송달과 결합하여, 위에서 기술된 것과 같은 제형을 제공하는 것이며, 상기 제형에서는 8시간에서 24시간 주기에 걸친 치료의 필요성이 있는 동물 또는 사람에게 언급된 항고혈당 약물의 연속적이고 진동하지 않는 치료적 농도들을 제공할 수 있다.
본 발명의 추가적인 목적은 항고혈당 화합물을 위한 제어형 또는 지연형 방출 제형으로서 제 1 활성 약물의 송달을 포함하고, 티아졸리디네디온 유도체를 포함하는 순간형 방출에 의한 제 2 활성 약물의 송달과 결합하여, 위에서 기술된 것과 같은 제형을 제공하는 것이며, 상기 제형에서는 투약한 뒤 대략 8-12 시간 후에 항고혈당 화합물의 피크 혈장 농도들과 투약한 뒤 대략 1-4시간 후에 티아졸리디네디온 유도체의 피크 혈장 농도들을 얻을 수 있다.
또한 본 발명의 한 목적은 오직 균질한 삼투성 중심부만을 포함하는 제어형 또는 지연형 방출 약제학적 중심부 정제로서 제 1 활성 약물의 송달을 포함하는 제형을 제공하는 것이고, 상기 삼투성 중심부 성분은 보통의 정제 압축 기술들을 사용하여 제조될 것이다.
본 발명의 한 추가적인 목적은 항고혈당 화합물을 위한 제어형 또는 지연형 방출 제형으로서 제 1 활성 약물의 송달을 포함하고, 티아졸리디네디온 유도체를 포함하는 순간형 방출에 의한 제 2 활성 약물의 송달과 결합하여, 위에서 기술된 것과 같은 제형을 제공하는 것이며, 상기 제형에서는 투약한 뒤 대략 8-12 시간 후에 항고혈당 화합물의 피크 혈장 농도들과 투약한 뒤 대략 1-4시간 후에 티아졸리디네디온 유도체의 피크 혈장 농도들을 얻을 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 제어형 또는 지연형 방출 제형으로서 항고혈당 약물을 포함하고, 순간형 방출 성분으로서 티아졸리디네디온 유도체를 포함하는 제형을 제공하는 것이고, 상기 제형에서는 티아졸리디네디온 유도체가 총 양의 85%보다 더 작게 45분 또는 더 적은 시간 이내에 상기 제형으로부터 방출된다.
본 발명의 또 다른 추가적인 목적은 제어형 또는 지연형 방출 제형으로서 항고혈당 약물을 포함하고, 순간형 방출 성분으로서 티아졸리디네디온 유도체를 포함하는 제형을 제공하는 것이고, 상기 제형에서는 티아졸리디네디온 관련 화합물들 또는 불순물들을 보관한 뒤 2년 후에 많아야 총 양의 0.6%이고 어떤 개개의 관련 화합물 또는 불순물도 0.2 %보다 더 많지는 않다.
본 발명은 제 2 활성 약물, 바람직하게는 티아졸리디네디온 유도체와 결합된 제 1 활성 약물, 바람직하게는, 항고혈당 약물을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 비구아나이드, 예를 들어, 메트폴민 또는 부폴민 또는 약제학적으로 타당성 있는 그들의 염들, 예를 들어, 염산 메트폴민 또는 메트폴민 염들을 포함하는 제 1 활성 약물을, 티아졸리디네디온 유도체를 포함하는 제 2 활성 약물과 결합한 경구용 제형에 관한 것이다. 선행하는 목적들은 제 1 활성 약물과 제 2 활성 약물을 포함하는 제형에 의해 충족되는데, 상기 제형에서 제 1 활성 약물은 제어형 방출 중심부로, 바람직하게는 삼투성 정제로, 겔 형성 고분자 또는 발포화 고분자를 사용하여 또는 사용하지 않고 제형화된다. 상기 제 2 유효 성분은 제어형 방출 중심부의 일부분이거나 또는 바람직하게는 제 2 유효 성분의 순간형 방출을 제공할 수 있는 방법으로 제어형 방출 중심부와 결합될 수 있다. 예를 들면, 제 2 유효 성분은 막 속으로 결합되어 그 중심부에 적용될 수 있고 또는 상기 제 2 유효 성분이 코팅되었거나 또는 코팅되지 않은 제어형 방출 중심부에 적용될 수도 있다.
일 실시예에서 제 2 활성 약물은, 티아졸리디네디온 유도체일 수 있고, 제형에서 순간형 방출 제형으로서 제공되는 반면, 항고혈당 성분은 상기 제형에서 제어형 방출 제형으로 제공된다. 상기 제형에서 순간형 방출 부분은 티아졸리디네디온 유도체의 1-12 시간의 피크 혈장 농도(Tmax)들을, 바람직하게는 1-4 시간의 피크 혈장 농도들을 제공해야하고, 이 제형의 제어형 방출 부분은 항고혈당 성분의 8-12 시간의 피크 혈장 농도들을 제공해야한다.
바람직하게는, 본 발명에 의한 제형은 하루에 한번, 바람직하게는 식사와 함께 또는 식사 후에, 그리고 가장 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 저녁 식후에 투여되는 것이다. 본 발명의 제형은 투여한 뒤 8-12 시간 사이에서 얻어지는 항고혈당 약물의 피크 혈장 농도를 가지고 하루에 걸친 그 약물의 치료적 농도들을 제공할 수 있다.
본 발명은 티아졸리디네디온 유도체를 포함하는 제 2 활성 약물과 결합된 제 1 활성 약물을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것으로서, 상기 제 1 활성 약물은 항고혈당 약물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 항고혈당 약물은 비구아나이드, 예를 들어, 메트폴민 또는 부폴민 또는 약제학적으로 타당성 있는 그들의 염들이다. 항고혈당 약물은 정제 중심부로부터 제어형 방출 방법으로 송달되고, 바람직하게는 삼투성 정제 중심부로부터, 겔 형성 고분자 또는 발포화 고분자를 사용하여 또는 사용하지 않고 송달된다. 상기 정제 중심부는 항고혈당 약물과 적어도 하나의 약제학적으로 타당성 있는 부형제를 포함하고 있어야 한다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 정제 중심부는 항고혈당 약물, 결합제 그리고 흡수 증강제를 포함하고 있고, 그리고 상기 정제 중심부는 바람직하게는 고분자성 코팅으로 코팅되어서 그 정제 주위에 막을 형성하고, 그 막의 각각의 측면 상에 통로들을 만들기 위해 구멍이 뚫어진다. 상기 제 2 활성 약물은 티아졸리디네디온 유도체를 포함하고, 바람직하게는 정제 중심부의 막에 적용되고, 언급된 티아졸리디네디온 유도체의 순간형 방출 또는 제어형 방출 중 한 가지를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, 항고혈당 약물들은 비인슐린-의존성 당뇨병(noninsulin-dependent diabetes mellitus: NIDDM)을 제어하거나 또는 관리하는데 유용한 약물들에 관한 것이다. 이 항고혈당 약물들은 메트폴민, 펜폴민 또는 부폴민과 같은 비구아나이드 약물들과 또는 그 유사류, 그리고 그들의 약제학적으로 타당성 있는 염들, 이성질체들 또는 유도체들을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, 티아졸리디네디온 유도체는 비인슐린-의존성 당뇨병을 제어하거나 또는 관리하는데 유용한 약물들에 관한 것이다. 이 티아졸리디네디온 유도체들은 그것에 국한되지는 않으나, 트로글리타존(troglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 시글리타존(ciglitazone) 또는 그 유사류, 그리고 그들의 약제학적으로 타당성 있는 염들, 이성질체들 또는 유도체들을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, 결합제는 기존에 잘 알려진 약제학적으로 타당성 있는 결합제에 관한 것으로 그 예로서 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 하이드록시프로필 셀룰로오즈(hydroxypropyl cellulose), 하이드록시에틸 셀룰로오즈(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose), 에틸셀룰로오즈(ethylcellulose), 폴리메트아크릴레이트(polymethacrylate), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 왁스들 그리고 그 유사류들이 있다. 상기 언급된 결합제들의 혼합물들도 또한 사용될 수 있다. 더 바람직한 결합제들은 폴리 피롤리돈과 같이 수용성 물질들인데, 평균 분자량이 25,000 내지 3,000,000인 중량을 갖는다. 결합제는 거의 그 중심부의 총 중량의 약 0 내지 40%를, 바람직하게는 약 3% 내지 약 15%를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 중심부에서 결합제의 사용은 선택적인 사항이다.
한 바람직한 실시예에서, 중심부는 선택적으로 흡수증강제를 포함할 수 있다. 그 흡수증강제는 이 기술에서 보편적으로 알려진 흡수증강제의 한 유형일 수 있는데, 그 예로서 지방산, 계면활성제(음이온성, 양이온성, 양쪽이온성), 킬레이트 시약(chelating agent), 담즙산염(bile salt) 또는 그들의 혼합물들이 있다. 몇 가지의 바람직한 흡수증강제들의 예들은 레시틴(lecithin), 카프르산(capric acid), 올레인산(oleic acid) 그리고 그들의 모노글리세라이드(monoglyceride)들과 같은 지방산들, 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate), 타우로콜산나트륨(sodium taurocholate) 그리고 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 시트르산(citric acid), 파이트산(phytic acid), 에틸렌디아민 사초산(ethylenediarnine tetraacetic acid (EDTA)) 그리고 에틸렌 글리콜-비스(파라-아미노에틸에테르)-N, N, N, N-테트라아세트산(EGTA)과 같은 계면활성제이다. 그 중심부는 중심부의 총 중량에 근거하여 거의 0 내지 약 20%를 포함하고 가장 바람직하게는 그 중심부 총 중량의 약 2% 내지 약 10%를 포함한다.
겔 형성 고분자 또는 발포화 고분자(swelling polymer)를 사용하지 않는 본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 중심부는 바람직하게는 결합제를 포함하는 항고혈당 약물을 조립화시키고(granulating) 정제 속으로 윤활제와 흡수증강제를 첨가함으로 과립을 압착함에 의해서 제조된다. 중심부는 또한 롤러 압착기로 통과시킴에 의하여 그 중심부 성분들을 건식 조립화하고 정제 속으로 윤활제와 흡수증강제를 첨가함으로 과립제를 압착함에 의해서 제조된다. 직접 압착법이 또한 정제화를 위해 채택될 수 있다. 그외 다른 보편적으로 알려진 조립화 과정들이 이 기술에서 알려져 있다. 추가적으로, 윤활제들, 색소들 또는 염료들과 같은 다른 부형제들이 또한 본 발명의 제형화 공정에서 사용될 수 있다.
용어 겔 형성 고분자 또는 발포화 고분자들은 물 또는 생물학적 유액들의 존재 하에서 겔을 형성시키거나 또는 발포시키는 고분자들에 관한 것이다. 겔 형성제 또는 발포화 고분자들의 대표적인 예들은 높은 분자량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(Dow Chemical로부터 상업적으로 이용 가능한 METHOCEL K100M과 같은 것들)와 높은 분자량의 폴리에틸렌 산화물들(POLYOX WSR 301, WSR 303 또는 WSR COAGULANT와 같은 것들)이다. 그외 다른 겔 형성제 또는 발포화 고분자들은 미국 특허번호 4,522,625에 기술되어 있다(그것들은 여기서 참조로서 포함되었다).
여기서 기술된 대로 형성된 중심부는, 막 또는 지연형 방출 코팅으로 코팅될 수 있다. 막 또는 지연형 방출 코팅을 형성하는 데 유용한 물질들은 에틸셀룰로오즈(ethylcellulose), 셀룰로오즈 에스테르(cellulose ester)들, 셀룰로오즈 디에스테르(cellulose diester)들, 셀룰로오즈 트리에스테르(cellulose triester)들, 셀룰로오즈 에테르(cellulose ether)들, 셀룰로오즈 에스테르-에테르(cellulose ester-ether), 셀룰로오즈 아실레이트(cellulose acylate), 셀룰로오즈 디아실레이트(cellulose diacylate), 셀룰로오즈 트리아실레이트(cellulose triacylate), 셀룰로오즈 아세테이트(cellulose acetate), 셀룰로오즈 디아세테이트(cellulose diacetate), 셀룰로오즈 트리아세테이트(cellulose triacetate), 셀룰로오즈 아세테이트 프로피오네이트(cellulose acetate propionate) 그리고 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트(cellulose acetate butyrate)이다. 그외 다른 적절한 고분자들이 미국 특허번호 3,845,770; 3,916,899; 4,008,719; 4,036,228 그리고 4,612,008에 기술되어 있다(그것들은 여기서 참조로서 포함되었다). 가장 바람직한 막 또는 지연형 방출 코팅은 39.3 내지 40.3%의 아세틸 함량을 포함하는 셀룰로오즈 아세테이트이고, Eastman Fine Chemicals로부터 상업적으로 이용 가능하다.
또 다른 실시예에서, 막 또는 지연형 방출 코팅은 위에서 기술된 고분자들 중 하나와 유량-증강제(flux-enhancing agent)를 포함한다. 유량-증강제는 중심부 속으로 스며드는 유액의 부피를 증가시켜서 그 제형이 통로 그리고/또는 기공성 막을 통과하여 실재적으로 항고혈당 약물의 전체를 확산시킬 수 있게 하는 것이다. 유량-증강제는 수용성 물질 또는 장용 물질(enteric material)일 수 있다. 유량 증강제로서 유용한 바람직한 물질들의 예들은 염화나트륨, 염화칼륨, 슈크로오즈(sucrose), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol: PEG)들, 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트(hydroxypropyl methycellulose phthalate), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 폴리비닐 알코올들, 메트아크릴산 공중합체(copolymer)들, 폴록사머(poloxamer)들 (BASF로부터 상업적으로 이용 가능한 LUTROL F68, LUTROL F127, LUTROL F108와 같은 것들) 그리고 그들의 혼합물들이다. 바람직한 유량-증강제는 PEG 400이다.
유량 증강제는 또한 메트폴민 또는 그의 약제학적으로 타당성 있는 염들과 같이 수용성인 약물일 수 있고, 또는 유량 증강제는 장관 내 조건 하에서 가용성인 약물일 수 있다. 만약 유량 증강제가 약물이라면, 본 발명의 제형은 유량 증강제로서 선택된 그 약물의 순간형 방출을 제공하는 추가적인 장점을 가진다.
유량 증강제는 코팅의 총 중량의 거의 0 내지 약 40%를 포함하고, 가장 바람직하게는 코팅의 총 중량의 약 2% 내지 약 20%를 포함한다. 유량 증강제는 막 또는 지연형 방출 코팅으로부터 용해되거나 또는 침출되어, 유액이 그 중심부로 유입되어 유효성분을 용해시킬 수 있도록 그 막 또는 지연형 방출 코팅에서 채널들을 형성한다.
막 또는 지연형 방출 코팅은 또한 가소제들과 같이 보편적으로 잘 알려진 부형제를 사용하여 형성될 수 있다. 몇 가지 보편적으로 잘 알려진 가소제들은 아디프산염(adipate), 아젤산염(azelate), 엔조산염(enzoate), 시트르산염(citrate), 스테아르산염(stearate), 이소에부케이트(isoebucate), 세박산염(sebacate), 트리에틸 시트르산염(triethyl citrate), 트리-n-부틸 시트르산염(tri-n-butyl citrate), 아세틸 트리-n-부틸 시트르산염(acetyl tri-n-butyl citrate), 시트르산 에스테르(citric acid ester)들, 그리고 John Wiley & Sons에서 출판한 Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 10 (1969)에서 기술되어 있는 가소제들을 포함한다. 바람직한 가소제들은 트리아세틴(triacetin), 아세틸화 모노글리세라이드(acetylated monoglyceride), 포도씨기름, 올리브기름, 참기름, 아세틸트리부틸시트르산염(acetyltributylcitrate), 아세틸트리에틸시트르산염(acetyltriethylcitrate), 글리세린 소르비톨(glycerin sorbitol), 디에틸옥살산염(diethyloxalate), 디에틸말레인산염(diethylmalate), 디에틸푸마르산염(diethylfumarate), 디부틸숙신산염(dibutylsuccinate), 디에틸말론산염(diethylmalonate), 디옥틸프탈산염(dioctylphthalate), 디부틸세박산염(dibutylsebacate), 트리에틸시트르산염(triethylcitrate), 트리부틸시트르산염(tributylcitrate), 글리세롤트리부티르산염(glyceroltributyrate) 그리고 그 유사류이다. 특정한 가소제들에 의존적일 때, 그 가소제의 약 0 내지 약 25% 범위의 양으로, 그리고 바람직하게는 약 2% 내지 약 15%의 양으로 막 또는 지연형 방출 코팅의 총 중량에 근거하여 사용될 수 있다.
일반적으로, 중심부를 둘러싸고 있는 막 또는 지연형 방출 코팅은 그 중심부와 코팅의 총 중량에 근거하여 약 1% 내지 약 10%의 범위이고 바람직하게는 약 2% 내지 약 5% 일 것이다.
한 바람직한 실시예에서, 중심부를 둘러싸고 있는 막 또는 지연형 방출 코팅은 나아가서 중심부로부터 약물의 제어형 방출을 가능하게 할 수 있는 통로를 포함한다. 여기서 사용된 대로의 용어, 통로는 애퍼쳐(aperture), 오리피스(orifice), 보어(bore), 홀(hole), 약화된 부분 또는 제형으로부터 항고혈당 약물의 방출을 위한 삼투성 통로를 형성하기 위하여 침식시킨 젤라틴 플러그(gelatin plug) 같은 침식가능한 요소를 포함한다. 본 발명에 상응하여 사용된 통로들은 잘 알려져 있고 미국 특허번호 3,845,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407; 4,783,337 그리고 5,071,607에 기술되어 있다.
제 2 활성 약물, 바람직하게는 티아졸리디네디온 유도체는 항고혈당 약물에 의존적이지 않다. 상기 제 2 활성 약물은 티아졸리디네디온 유도체의 순간형 방출을 제공하기 위하여 제형화될 것이고, 본 발명의 일 실시예에서 티아졸리디네디온 유도체는 한 층으로서 항고혈당 약물을 포함하는 제어형 또는 지연형 방출의 중심부에 대한 층을 형성하는 데 적용되고 결합제와, 흡수증강제들, 계면활성제들, 가소제들, 발포형성 방지제들과 선행하는 것들의 조합물들과 같은 다른 기존의 약제학적 부형제들을 사용한다. 흡수 증강제는 티아졸리디네디온 유도체 층에 티아졸리디네디온 유도체의 중량에 비교해서 약 30% w/w까지의 양으로 존재할 것이다. 결합제는 티아졸리디네디온 유도체의 150% w/w까지의 양으로 존재할 것이다. 제 2 활성 약물의 순간형 방출 제형은 기존의 방법들에 의해 그 제형의 막 또는 지연형 방출 코팅 상으로 코팅됨에 의해 단독 제형 속으로 결합될 것이다. 선택적으로, 제 2 활성 약물의 순간형 방출 제형은 약제학적으로 타당성 있는 제 1 활성 약물과 함께 단독 제형 속으로 어느 한 약제학적으로 타당성 있는 방법에 의해 결합될 수 있다. 제 2 활성 약물의 결합은, 그것에 국한되지는 않지만, 약물 층상과정(drug layering), 라미네이션, 건식압착과정, 증착과정 그리고 프린팅 과정으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 과정들에 의해 수행될 것이다.
티아졸리디네디온 유도체가 삼투성 정제 중심부의 막 또는 지연형 방출 코팅 상으로 코팅될 때, 티아졸리디네디온 코팅은 수성 용매. 유기 용매 또는 수성과 유기 용매의 혼합액을 사용하는 코팅 용액 또는 현탁액으로부터 적용되어야 한다. 전형적인 유기 용매는 아세톤, 이소프로필 알코올, 메탄올 그리고 에탄올을 포함한다. 만약 유기 용매 또는 수성과 유기 용매의 혼합액이 사용된다면, 유기 용매에 대한 물의 비율은 98:2 내지 2:98, 바람직하게는 50:50 내지 2:98, 바람직하게는 30:70 내지 20:80 그리고 이상적으로는 약 25:75 내지 20:80의 범위에 있어야 한다. 만약 혼합된 용매 시스템이 사용된다면, 막 또는 지연형 방출 코팅 상으로 티아졸리디네디온 유도체를 코팅하기 위해 요구되는 결합제의 양은 감소될 것이다. 예를 들면, 성공적인 코팅들은 티아졸리디네디온 유도체에 대한 결합제의 비율이 1:9 내지 1:11인 곳에서의 혼합된 용매 시스템으로부터 획득되었다. 타당성이 있는 코팅들은 티아졸리디네디온 코팅이 막 또는 지연형 방출 코팅에 직접적으로 적용될 때 얻어질 수 있는데도 불구하고, 한 바람직한 접근은 티아졸리디네디온 코팅의 적용에 선행하여 밀봉 코팅으로 막 또는 지연형 방출 코팅에 처음 코팅을 하는 것이다. 여기서 사용된 대로의 밀봉 코팅은 활성이 있는 약제학적 성분을 함유하지 않고 물에서 신속히 확산되거나 또는 용해되는 코팅이다.
티아졸리디네디온 코팅 용액 또는 현탁액은 또한 계면활성제와 기공 형성 시약을 함유할 수 있다. 기공 형성 시약은 바람직하게는 염화나트륨, 염화칼륨, 슈크로오즈, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜들, 프로필렌 글리콜, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올들, 메트아크릴산 공중합체들, 폴록사머들 (BASF로부터 상업적으로 이용 가능한 LUTROL F68, LUTROL F127, LUTROL F108와 같은 것들) 그리고 그들의 혼합물들과 같은 수용성 물질이다. 한 선택적인 실시예에서, 본 발명의 제형은 또한 항고혈당 약물의 유효한 순간형 방출 양을 포함할 수 있다. 항고혈당 약물의 유효한 순간형 방출 양은 그 제형의 막 또는 지연형 방출 코팅 상으로 코팅될 수 있고, 또는 그 양은 막 또는 지연형 방출 코팅 속으로 결합될 수도 있다.
추가적으로, 다양한 희석제들, 부형제들, 윤활제들, 염료들, 색소들, 확산제들, 기타 등등이 Remington's Pharmaceutical Sciences (1995)에 개시되어 있고, 본 발명의 상기 정리 나열된 제형들을 적정화하기 위하여 사용될 수도 있다.
메트폴민과 같은 비구아나이드 약물들은 보편적으로는 500 mg, 750mg, 850 mg, 그리고 1000 mg을 함유하는 제형들로서 투여된다. 티아졸리디네디온 유도체들은, 예를 들면, 피오글리타존. 보편적으로는 15 mg, 30 mg 그리고 45 mg를 함유하는 제형들로서 투여된다. 본 발명에서는 각각의 가능한 화합물들의 조합물과 그들 각각의 투여 양들의 구체적인 예를 제공함이 없이, 상기 정리 나열된 치료적 조합물들을 내포하는 것이 의도되고 있다.
한 바람직한 실시예의 제형은 다음의 조성물을 포함할 것이다:
제 1 활성 약물
중심부: 양 (중심부의 %)
약물 50-98% (75-95% 바람직함)
결합제 0.1-40% (3-15% 바람직함)
흡수증강제 0-20% (2-10% 바람직함)
윤활제 0-5% (0.5-1% 바람직함)
코팅: 양 (코팅의 %)
고분자 50-99% (75-95% 바람직함)
유량 증강제 0-40% (2-20% 바람직함)
가소제 0-25% (2-15% 바람직함)
제 2 활성 약물 양 (총 제형의 %)
약물 0.1-20% (1-10% 바람직함)
결합제 0.1-30% (1-15% 바람직함)
계면활성제 0-20% (0.1-15% 바람직함)
기공형성제 0-25% (0.1-15% 바람직함)
고분자(선택사항) 0-30% (0.1-20% 바람직함)
본 발명에 의해 제조되는 제형들은 37 ℃에서 900 ml의 모의 시험용 장관액(pH 7.5 인산 완충액) 속에서 회전속도가 75 rpm인 미국 약전(USP)에 의한 타입 2 장치(type 2 apparatus)로 시험될 때 다음의 용해 분석분포를 보인다:
제 1 활성 약물의 방출
시간( hours ) % 방출
2 0-25% (0-15% 바람직함)
4 10-45% (20-40% 바람직함)
8 30-90% (45-90% 바람직함)
12 NLT 50% (NLT 60% 바람직함)
16 NLT 60% (NLT 70% 바람직함)
20 NLT 70% (NLT 80% 바람직함)
NLT = NOT LESS THAN(적어도)
제 2 활성 약물의 방출
시간( hours ) % 방출
0.5 NLT 60% (NLT 75% 바람직함)
제형의 티아졸리디네디온 성분에서의 사용을 위한 부형제들의 선택이 티아졸리디네디온의 방출 특징들, 효능 그리고 안정성에 크게 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 본 발명의 한 선택적 실시예에서, 미국 약전 26에 의하여, 회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃ 그리고 900 ml의 0.3 M KCl-HCl 완충액, pH 2.0의 조건에서 장치 1을 가지고 시험할 때, 본 발명의 티아졸리디네디온 성분의 조성물은 티아졸리디네디온의 적어도 85%가, 바람직하게는 적어도 90%가, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 95%가, 45분 이내에 그리고 바람직하게는 30분 이내에 제형으로부터 방출되도록 선택되어야 한다.
나아가서 제형의 티아졸리디네디온 성분에서의 사용을 위한 부형제들은 최종 제형에서 총계의 티아졸리디네디온 관련 화합물들 또는 불순물들이 많아야 0.6%, 바람직하게는 많아야 0.5% 그리고 가장 바람직하게는 많아야 0.25%이고 최종 제형에서 각각의 개별적 티아졸리디네디온 관련 화합물 또는 불순물이 많아야 0.25%, 바람직하게는 많아야 0.2% 그리고 가장 바람직하게는 많아야 0.1%이 되도록 선택되어야 한다. 최종 산출된 제형에서 각각의 개별적 티아졸리디네디온 관련 화합물 또는 불순물은 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 의해 결정되고 그 기기는 YMC- ODS-AQ, 5㎛, 120Å, 4.6 x 250 mm 또는 등가 컬럼(equivalent column), 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액: 아세토니트릴(acetonitrile): 빙초산(glacial acetic acid)(25: 25: 1) 이동상(mobile phase), 약 40㎕의 주입 부피, 0.7mL/min의 유속, 25 ℃의 컬럼 온도 그리고 자외선 검출기(UV detector)를 위한 269 nm의 파장을 사용한다.
예들
다음은 오직 예를 통해서 제공되는 것일 뿐이고 제한을 두고자 하는 의도는 없다.
예 1
염산 메트폴민 850 mg와 피오글리타존 15 mg을 함유하는 제어형 방출 정제가 다음과 같이 제조된다.
제 1 활성 약물
I. 중심부 (중심부의 % 조성)
염산 메트폴민 90.54%
포비돈(Povidone) K-301, 미국 약전 4.38%
제3 인산나트륨 (Sodium Tribasic Phosphate) 4.58%
스테아르산 마그네슘( Magnesium stearate ) 0.5%
1 대략적인 분자량 = 50,000; 동적 점성 (20 ℃에서 10% w/v 용액) = 5.5 - 8.5 mPa-s.
(a) 조립화 과정(Granulation)
염산 메트폴민은 40 메쉬 체(mesh screen)을 통과시키고 깨끗한 폴리에틸렌-라이닝이 된 용기 속에 그것을 수집함에 의해서 덩어리가 제거된다. 포비돈, K-30, 그리고 제3 인산나트륨은 정제수에 용해된다. 덩어리가 제거된 염산 메트폴민은 그 후 상위-분무 유동화층 조립기(top-spray fluidized bed granulator)에 부어지고 다음의 조건들 하에서 포비돈과 제3인산나트륨의 결합 용액을 분무함에 의해서 조립화된다: 50-70 ℃의 유입 공기 온도; 1-3 bars의 원자화 공기압 그리고 10-100 ml/min의 분무 속도.
일단 결합 용액이 고갈되고 나면, 그 과립들은 건조 시에 손실율이 2% 이하일 때까지 조립기에서 건조된다. 그 건조된 과립들은 18 메쉬 체과 등가인 것으로 장착된 코밀(comil)을 통과하게 된다.
(b) 정제화 과정
*스테아르산 마그네슘이 40 메쉬 스테인레스 스틸 체을 통과하고 대략 5 분 동안 염산 메트폴민 과립들과 혼합된다. 혼합이 된 후에, 그 과립들은 15/32 인치의 둥근 표준 오목 펀치들(편평한 하부 펀치, 약 1 mm의 오목핀을 갖는 상부 펀치)이 끼워진 회전 압착기 상에서 압축된다.
위에서 언급된 대로, 그 구멍(orifice)은 약제학 산업에서 보편적으로 채택되는 방법들에 의해서 형성될 것이다.
(c) 밀봉 코팅(선택 사항)
중심부 정제는 오파드리(Opadry) 물질 또는 그외 다른 적절한 수용성 물질을 사용하여, 정제수에 처음 오파드리 물질을, 바람직하게는 오파드리 클리어(Opadry Clear)를 용해시킴으로써 밀봉 코팅될 수 있다. 오파드리 용액은 그 다음 다음의 조건들 하에서 팬 코팅기를 사용하여 중심부 정제 상에 분무된다: 38-42 ℃의 배출 공기 온도; 28-40 psi의 원자화 압력 그리고 10-15 ml/min의 분무 속도. 중심부 정제는 대략 2-4%의 이론적 코팅 농도가 얻어질 때까지 밀봉 용액으로 코팅된다.
II. 막 (막의 % 조성)
셀룰로오즈 아세테이트 (398-10)2 85%
트리아세틴 5%
폴리에틸렌 글리콜 400 10%
2 아세틸 함량 39.3 - 40.3%
(a) 막 코팅 과정
셀룰로오즈 아세테이트는 균질화기를 사용하여 교반하면서 아세톤에 용해되었다. 폴리에틸렌 글리콜 400과 트리아세틴이 그 셀룰로오즈 아세테이트 용액에 첨가되고 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반된다. 그런 다음, 투명한 막 코팅 용액이 다음 조건들을 채택하여 유동화 층 코팅기를 사용하여 밀봉 코팅된 정제들 상으로 분무된다: 16-22 ℃의 생성물 온도; 대략 3 bars의 미립자화 압력과 120-150 ml/min의 분무 속도. 밀봉된 중심부 정제는 대략 3%의 이론적 코팅 농도가 얻어질 때까지 코팅된다.
III. 제 2 활성 약물 층상과정 (이차적 성분의 % 조성)
염산 피오글리타존(Pioglitizone HC1) 43.5%
트윈 80 (Tween 80) 2.0%
하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 54.5%
트윈 80과 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈는 정제수에 용해된다. 염산 피오글리타존은 그 다음 이 용액 속으로 확산된다. 그 결과적인 현탁액은 그 다음 상기의 막-코팅된 정제들 상으로 분무된다.
예 2
염산 메트폴민 850 mg와 피오글리타존 15 mg을 함유하는 제어형 방출 정제가 다음과 같이 제조된다.
제 1 활성 약물
I. 중심부 (중심부의 % 조성)
염산 메트폴민 88.555%
포비돈 K-903, 미국 약전 6.368%
라우릴 황산나트륨 4.577%
스테아르산 마그네슘 0.5%
3 대략적인 분자량 = 1,000, 000, 동적 점성 (1O% w/v 용액) = 온도 20 ℃에서 300-700 mPa-s .
(a) 조립화 과정
염산 메트폴민과 라우릴황산나트륨은 40 메쉬 체를 통과시키고 깨끗한 폴리에틸렌-라이닝이 된 용기 속에 그것을 수집함에 의해서 덩어리가 제거된다. 포비돈, K-90, 그리고 제3 인산나트륨은 정제수에 용해된다. 그 덩어리가 제거된 염산 메트폴민과 라우릴황산나트륨은 그 다음 상위-분무 유동화 층 조립기에 부어지고 다음의 조건들 하에서 포비돈과 제3 인산나트륨의 결합 용액을 분무함에 의해서 조립화된다: 50-70 ℃의 유입 공기 온도; 1-3 bars의 원자화 공기압 그리고 10-100ml/min의 분무 속도.
일단 결합 용액이 고갈되고 나면, 그 과립들은 건조 시에 손실율이 2% 이하일 때까지 조립기에서 건조된다. 그 건조된 과립들은 18 메쉬 체과 등가인 것으로 장착된 코밀을 통과하게 된다.
(b) 정제화
스테아르산 마그네슘이 40 메쉬 스테인레스 스틸 체를 통과하고 대략 5분 동안 염산 메트폴민 과립들과 혼합된다. 혼합이 된 후에, 그 과립들은 15/32 인치의 둥근 표준 오목 펀치들(편평한 하부 펀치, 약 1 mm의 오목핀을 갖는 상부 펀치)이 끼워진 회전 압착기 상에서 압축된다.
위에서 언급된 대로, 그 구멍(orifice)은 약제학 산업에서 보편적으로 채택되는 방법들에 의해서 형성될 것이다.
(c) 밀봉 코팅(선택 사항)
중심부 정제는 오파드리 물질 또는 그외 다른 적절한 수용성 물질을 사용하여, 정제수에 처음 오파드리 물질을, 바람직하게는 오파드리 클리어를 용해시킴으로써 밀봉 코팅될 수 있다. 오파드리 용액은 그 다음 다음의 조건들 하에서 코팅 팬를 사용하여 중심부 정제 상에 분무된다: 38-42 ℃의 배출 공기 온도; 28-40 psi의 미립자화 압력 그리고 10-15 ml/min의 분무 속도. 중심부 정제는 대략 2%의 이론적 코팅 농도가 얻어질 때까지 밀봉 용액으로 코팅된다.
II. 막 (막의 % 조성)
셀룰로오즈 아세테이트 (398-10)4 85%
트리아세틴 5%
폴리에틸렌 글리콜 400 10%
4 아세틸 함량 39.3 - 40.3%
(a) 막 코팅 과정
셀룰로오즈 아세테이트는 균질화기를 사용하여 교반하면서 아세톤에 용해되었다. 폴리에틸렌 글리콜 400과 트리아세틴이 그 셀룰로오즈 아세테이트 용액에 첨가되고 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반된다. 투명한 막 코팅 용액이 그 다음 다음 조건들을 채택하여 유동화층 코팅기를 사용하여 밀봉 코팅된 정제들 상으로 분무된다: 16-22 ℃의 생성물 온도; 대략 3 bars의 미립자화 압력과 120-150 ml/min의 분무 속도. 밀봉된 중심부 정제는 대략 3%의 이론적 코팅 농도가 얻어질 때까지 코팅된다.
III. 제 2 활성 약물 층상과정 (이차적 성분의 % 조성)
염산 피오글리타존(Pioglitizone HC1) 43.5%
트윈 80 2.0%
하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 54.5%
트윈 80과 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈는 정제수에 용해된다. 염산 피오글리타존은 그 다음 이 용액 속으로 확산된다. 그 결과적인 현탁액은 그 다음 상기의 막-코팅된 정제들 상으로 분무된다.
예 3
염산 메트폴민 500 mg와 피오글리타존 15 mg을 함유하는 제어형 방출 정제가 다음과 같이 제조된다.
Ⅰ. 제 1 활성 약물
500 mg 메트폴민 막 코팅된 정제는 혼합 컵 툴링(compound cup toolings)이 정제화 과정 중에 사용되는 것을 제외하고는, 상기의 예시 2에서 기술된 것과 같이 제조된다. 500 mg 메트폴민 막 코팅된 정제는 다음의 조성을 포함한다:
중심부
염산 메트폴민 500 mg/tablet
포비돈 K-90, 미국 약전 35.96 mg/tablet
라우릴황산나트륨, 국민의약품집(NF) 25.84 mg/tablet
스테아르산 마그네슘, 국민의약품집 2.82 mg/tablet
밀봉 코팅
오파드리 클리어 (YS-1-7006) 23.53 mg/tablet
막 코팅
셀룰로오즈 아세테이트 , 398-10, 국민의약품집 23.56 mg/tablet
트리아세틴, 미국 약전 1.39 mg/tablet
폴리에틸렌 글리콜 400, 국민의약품집 2.77 mg/tablet
총 중량 615.87 mg/tablet
II. 제 2 활성 약물 층상과정
염산 피오글리타존의 순간형 방출량이 상기의 I 단계에서 제조된 500 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제에 적용된다. 그 최종 산출 정제는 다음의 조성을 포함한다:
염산 메트폴민 막 코팅 정제 615. 87 mg/tablet
피오글리타존 코팅
염산 피오글리타존 16.53 mg/tablet
트윈 80 2.0 mg/tablet
폴리플라스돈 엑스엘(Polyplasdone XL) 15.0 mg/tablet
오파드리 클리어 (YS-1-7006) 8.47 mg/tablet
색상 코팅
오파드리 화이트(Opadry White) 10.0 mg/tablet
광택 코팅
칸델릴라 왁스 파우더(Candelilla Wax Powder) 2.0 mg/tablet
피오글리타존 코팅은 500 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제에 직접적으로 적용된다. 피오글리타존 코팅은 오파드리 클리어 0.252 kg, 폴리플라스돈 엑스엘 0.269 kg 그리고 트윈 80 0.036 kg을 균질화기를 사용하여 정제수 9.908 kg에 용해시킴으로써 조제된다. 일단 이들 성분들이 용해되기만 하면, 염산 피오글리타존 0.296 kg이 용액 속으로 확산되고 균질화된다. 그 균질화된 확산액은 그 다음 500 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제에 직접적으로 적용되는데, 다음의 조건들을 하에서 24 오하라 랩코트 III 팬 코터(24 "O'Hara Labcoat III pan coater) 를 사용한다:
분무 속도 15-27 ml/min
배기 공기 온도 42-47℃
노즐 압력 25 psi
팬 속도 5-9 rpms
유입 공기 유속 300-400 CFM.
일단 피오글리타존 코팅이 500 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제에 적용되면, 심미적 또는 색상 코팅으로 오파드리 화이트가 피오글리타존 코팅 정제에 적용된다. 색상 코팅은 정제수 1.791 kg에 오파드리 화이트 0.179 kg을 확산시켜 제조된다. 오파드리 화이트 현탁액은 피오글리타존 코팅 정제에 적용되는데, 이 때 다음과 같은 조건들 하에서 24 오하라 랩코트 III 팬 코터를 사용한다:
분무 속도 20-35 ml/min
배기 공기 온도 35-45 ℃
노즐 압력 25 psi
팬 속도 9 rpm
유입 공기 유속 390-500 CFM.
일단 색상 코팅이 적용되면 정제들은 칸델릴라 왁스 분말 0.036 kg을 사용하여 광택을 내게 된다.
예 4
염산 메트폴민 500 mg 와 피오글리타존 15mg를 함유한 제어형 방출 정제는 다음과 같이 제조된다:
I. 제 1 활성 약물
500 mg 막 코팅 정제는 혼합 컵 툴링이 정제화 과정에서 사용되는 것을 제외하고 상기 예시 2에서 기술된 대로 제조된다. 500 mg 막 코팅 정제는 다음과 같은 조성을 가진다.
중심부
염산 메트폴민 500 mg/정제
포비돈 K-90, 미국 약전 35.96 mg/정제
라우릴황산나트륨, 국민의약품집 25.84 mg/정제
스테아르산 마그네슘 , 국민의약품집 2.82 mg/정제
밀봉 코팅
오파드리 클리어 ( YS-1-7006) 23.53 mg/정제
막 코팅
셀룰로오즈 아세테이트, 398-10, 국민의약품집 23.56 mg/정제
트리아세틴, 미국 약전 1.39 mg/정제
폴리에틸렌 글리콜 400, 국민의약품집 2.77 mg/정제
총 중량 615.87 mg/정제
II. 제 2 활성 약물 층상과정
염산 피오글리타존의 순간형 방출량이 Ⅰ단계에서 제조된 500 mg염산 메트폴민 밀봉 코팅 정제에 가해진다. 최종 산출 정제는 다음과 같은 조성이다:
염산 메트폴민 막 코팅 정제 615.87 mg/정제
밀봉 코팅
오파드리 클리어(YS-1-7006) 13.8 mg/정제
피오글리타존 코팅
염산 피오글리타존 16.53 mg/정제
트윈 80 2.0 mg/정제
염화나트륨 4.27 mg/정제
오파드리 클리어(YS-1-7006) 2.0 mg/정제
색상 코팅
오파드리 화이트(Opardy White) 8.10 mg/정제
광택 코팅
칸델릴라 왁스 분말 0.20 mg/정제
밀봉 코팅 용액은 500 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제에 직접적으로 가해진다. 정제수 2.576 kg에 오파드리 클리어 0.258 kg을 용해시키고 500 mg의 막 코팅된 염산 메트폴민 정제 중심부들 약 12.088 kg 상에 그 용액을 분무하여 제조하는데, 24 오하라 랩코트 III 팬 코터를 사용한다. 밀봉 코팅는 다음과 같은 조건들 하에서 500 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제에 적용된다 :
분무 속도 20-35 ml/min
배기 공기 온도 35-45℃
노즐 압력 25 psi
팬 속도 9 rpm
유입 공기 유속 390-500 CFM.
피오글리타존 코팅은 밀봉 코팅된 500 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제에 가해진다. 피오글리타존 코팅은 균질화기를 사용하여 정제수 4.915 kg 에 오파드리 클리어 0.040 kg, 염화나트륨 0.085 kg 그리고 트윈 80 0.040 kg 을 용해시켜서 제조된다. 일단 이 성분들이 용해되면, 염산 피오글리타존 0.328 kg 은 용액 속으로 확산되고 균질화된다. 균질화된 확산액은 그 다음 밀봉 코팅된 500 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제에 직접 가해지는데, 이때 다음과 같은 조건들 하에서 24 오하라 랩코트 III 팬 코터를 사용한다:
분무 속도 10-30 ml/min
배기 공기 온도 35-45 ℃
미립화 공기 압력 20-40 psi
패턴 공기 압력 20-40 psi
팬 속도 8-12 rpms
유입 공기 유속 250-450 CFM.
일단 피오글리타존 코팅이 500 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제에 적용되면, 심미적 또는 색상 코팅으로 오파드리 화이트가 피오글리타존 코팅 정제에 적용된다. 색상 코팅은 정제수 1.585 kg에 오파드리 화이트 0.159 kg을 확산시켜 제조된다. 오파드리 화이트 현탁액은 피오글리타존 코팅 정제에 적용되는데, 상기에 기술된 밀봉 코팅 과정과 유사한 조건들 하에서 적용된다. 일단 색상 코팅이 적용되면, 정제들은 칸델릴라 왁스 가루 0.004 kg을 사용하여 광택을 내게 된다.
예 5
염산 메트폴민 1000 mg 와 피오글리타존 30mg를 함유한 제어형 방출 정제는 다음과 같이 제조된다:
I. 제 1 활성 약물
1000mg 막 코팅 정제는 혼합 컵 툴링이 정제화 과정에서 사용되는 것을 제외하고 상기한 예 3에서 기술된 대로 제조된다. 1000mg 막 코팅 정제는 다음과 같은 조성을 가진다.
중심부
염산 메트폴민 1000 mg/정제
포비돈 K-90, 미국 약전 78.0 mg/정제
라우릴황산나트륨, 국민의약품집 51.69 mg/정제
스테아르산 마그네슘 , 국민의약품집 5.66 mg/정제
밀봉 코팅
오파드리 클리어 ( YS-1-7006) 47.05 mg/정제
막 코팅
셀룰로오즈 아세테이트, 398-10, 국민의약품집 15.77 mg/정제
트리아세틴, 미국 약전 0.92 mg/정제
폴리에틸렌 글리콜 400, 국민의약품집 1.85 mg/정제
총 중량 1201.0 mg/정제
II. 제 2 활성 약물
염산 피오글리타존의 순간형 방출량이 Ⅰ단계에서 제조된 1000 mg염산 메트폴민 밀봉 코팅 정제에 가해진다. 최종 산출 정제는 다음과 같은 조성이다:
염산 메트폴민 막 코팅 정제 1201.0 mg/정제
밀봉 코팅
오파드리 클리어(YS-1-7006) 16.0 mg/정제
피오글리타존 코팅
염산 피오글리타존 33.06 mg/정제
염화나트륨 4.27 mg/정제
오파드리 클리어(YS-1-7006) 3.0 mg/정제
색상 코팅
오파드리 II 화이트(Opardy II White) 20.27 mg/정제
광택 코팅
칸델릴라 왁스 분말 0.40 mg/정제
밀봉 코팅 용액은 에탄올 3.478 kg에 오파드리 클리어 0.174 kg을 확산시키고 15분 동안 그 확산액을 혼합하여 제조된다. 그 다음 1000 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제들의 약 13.174 kg 위에 그 확산액을 분무하여 제조하는데 이때 24” 오하라 랩코트 III 팬 코터를 사용한다. 밀봉 코팅은 다음과 같은 조건들 하에서 1000 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제들에 가해진다 :
분무 속도 10-30 ml/gun/min
배기 공기 온도 25-45℃
미립화 공기 압력 20-40 psi
팬 속도 6-12 rpms
패턴 공기 압력 20-40 psi
유입 공기 유속 250-450 CFM.
그 후, 피오글리타존 코팅은 밀봉 코팅된 1000 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제에 가해진다. 피오글리타존 코팅은 균질화기를 사용하여 에탄올 5.344 kg에 오파드리 클리어 0.036 kg, 염화나트륨 0.046 kg을 용해시켜서 제조한다. 일단 이 성분들이 용해되면, 염산 피오글리타존 0.359 kg은 용액속으로 확산되고 균질화된다. 균질화된 확산액은 그 다음 밀봉 코팅된 1000 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제들에 가해지는데, 이때 다음과 같은 조건들 하에서 24" 오하라 랩코트 III 팬 코터를 사용한다:
분무 속도 10-30 ml/gun/min
배기 공기 온도 25-45 ℃
미립화 공기 압력 20-40 psi
팬 속도 6-12 rpms
패턴 공기 압력 20-40 psi
유입 공기 유속 250-450 CFM.
일단 피오글리타존 코팅이 500 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제들에 적용되면, 심미적 또는 색상 코팅으로 오파드리 II 화이트가 피오글리타존 코팅 정제에 적용된다. 색상 코팅은 에탄올 4.407 kg에 오파드리 II 화이트 0.220 kg을 확산시켜 제조된다. 그 다음 오파드리 II 화이트 현탁액은 피오글리타존 코팅 정제에 적용되는데, 조건들은 상기에 기술된 밀봉 코팅 과정과 유사하며 24" 오하라 랩코트 III 팬 코터를 사용한다. 일단 색상 코팅이 적용되면, 정제들은 칸델릴라 왁스 가루 0.004 kg 을 사용하여 광택을 내게 된다.
예 6
염산 메트폴민 1000 mg 와 피오글리타존 30mg를 함유한 제어형 방출 정제는 다음과 같이 제조된다:
I. 제 1 활성 약물
1000mg 막 코팅 정제는 혼합 컵 툴링이 정제화 과정에서 사용되는 것을 제외하고 상기 예시 3에서 기술된 대로 제조된다. 1000 mg 막 코팅 정제는 다음과 같은 조성을 가진다:
중심부
염산 메트폴민 1000 mg/정제
포비돈 K-90, 미국 약전 78.0 mg/정제
라우릴황산나트륨, 국민의약품집 51.69 mg/정제
스테아르산 마그네슘 , 국민의약품집 5.65 mg/정제
밀봉 코팅
오파드리 클리어 ( YS-1-7006) 47.05 mg/정제
막 코팅
셀룰로오즈 아세테이트, 398-10, 국민의약품집 15.77 mg/정제
트리아세틴, 미국 약전 0.92 mg/정제
폴리에틸렌 글리콜 400, 국민의약품집 1.85 mg/정제
총 중량 1201.0 mg/정제
II. 제 2 활성 약물
염산 피오글리타존의 순간형 방출량이 Ⅰ단계에서 제조된 1000mg염산 메트폴민 막 코팅 정제들에 가해진다. 최종 산출 정제는 다음과 같은 조성이다:
염산 메트폴민 막 코팅 정제 1201.0 mg/정제
밀봉 코팅
오파드리 클리어(YS-1-7006) 21.0 mg/정제
피오글리타존 코팅
염산 피오글리타존 33.06 mg/정제
염화나트륨 5.0 mg/정제
오파드리 클리어(YS-1-7006) 3.7 mg/정제
색상 코팅
오파드리 II 화이트(YS-22-7719) 21.54 mg/정제
광택 코팅
칸델릴라 왁스 분말 0.40 mg/정제
밀봉 코팅은 1000 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제에 가해진다. 밀봉 코팅 용액은 미국 약전 에 수록된 알코올 4.573 kg에 오파드리 클리어 0.229 kg을 확산시키고, 15분 동안 그 확산액을 혼합하여 제조된다. 그 확산액이 그 다음 1000 mg 염산 메트폴민 정제 중심부들의 약 13.08 kg 상에 분무되는데, 아래와 같은 조건들 하에서 정지된 층의 상부로부터 노즐 팁 셋 4+2로 조정된 24” 오하라 랩코트 III 팬 코터를 사용한다:
분무 속도 25 ± 10 ml/gun/min
배기 공기 온도 25℃ ± 5 ℃
미립화 공기 압력 10-40 psi
팬 속도 4-9 rpms
공급 공기 유속 200 ± 100 CFM
패턴 공기 압력 10-40 psi
밀봉 코팅 확산액은 코팅 과정 중에 소모가 다 될 때까지 연속적으로 교반된다. 그 다음 피오글리타존 코팅은 밀봉 코팅된 1000 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제들에 가해진다. 피오글리타존 코팅은 균질화기를 사용하여 미국 약전에 수록된 알코올 4.434 kg와 정제수 1.250 kg에(정제수에 대한 알코올의 비율은 대략 78:22)오파드리 클리어 0.040 kg를 천천히 용매 혼합액 속으로 확산시켜 제조한다. 일단 오파드리 클리어가 확산되면, 그것은 약 10분 동안 균질화된다. 일단 오파드리 클리어확산액이 균질화되면, 염화나트륨 0.054 kg을 그 확산액에 첨가하여 약 2분 동안 균질화 시킨다. 염화나트륨이 균질화된 후에 염산 피오글리타존 0.360 kg을 천천히 용매 혼합액에 확산시키고 약 10분 동안 균질화시킨다. 염산 피오글리타존이 균질화되면, 균질화기는 혼합 용기로부터 제거하고, 공기 혼합기(air mixer)를 대신 넣어 추가적으로 15분 동안 혼합한다. 염산 피오글리타존 현탁액은 밀봉 코팅된 1000 mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제 중심부들에 가해지는데, 이때 다음과 같은 조건들 하에서 정지된 층의 상부로부터 노즐 팁 셋 4±2 로 조정된 24” 오하라 랩코트 III 팬 코터를 사용한다:
분무 속도 25 ± 10 ml/gun/min
배기 공기 온도 25℃ ± 5℃
미립화 공기 압력 10-40 psi
팬 속도 4-9 rpms
패턴 공기 압력 10-40 psi
공급 공기 유속 200 ± 100 CFM.
일단 피오글리타존 코팅이 밀봉 코팅된 1000mg 염산 메트폴민 막 코팅 정제들에 적용되면, 심미적 목적의 코팅으로 오파드리 II 화이트가 피오글리타존 코팅 정제에 적용된다. 심미적 목적의 코팅제는 미국 약전에 수록된 알코올 4.691 kg에 오파드리 II 화이트(Y-22-7719) 0.235 kg을 확산시키고 약 1 시간동안 확산액을 혼합하여 제조한다. 그 다음 오파드리 II 화이트 현탁액이 피오글리타존 코팅 정제들 상에 적용해지는데 아래와 같은 조건들 하에서 정지된 층의 상부로부터 노즐 팁 셋2 로 조정된 24” 오하라 랩코트 III 팬 코터를 사용한다
*분무 속도 25 ± 10 ml/gun/min
배기 공기 온도 25℃ ± 5 ℃
미립화 공기 압력 10-40 psi
팬 속도 4-9 rpms
공급 공기 유속 200 ± 100 CFM
패턴 공기 압력 10-40 psi.
색상 코팅 확산액은 그 확산액이 코팅 과정 중에 다 소모될 때까지 연속적으로 교반된다.
일단 심미적 코팅 현탁액이 다 소모되면, 그 정제들은 약 5분 동안 코팅 팬에서 건조되며 팬 속도는 약 2-8 rpm 이고 배기 온도는 25±5 ℃이다. 일단 정제들이 건조되고 나면, 공기 배기는 멈추어지고, 팬 속도는 약 3-4 rpm으로 조정되며, 60 메쉬 체를 통과한 칸델리아 왁스 가루 0.004 kg이 그 정제들에 살포된다. 그 정제들을 약 5분 동안 왁스 속에서 회전시키고(roll) 난 후, 공기 배기를 시작하고 정제들은 추가적으로 약 10분 동안 회전된다.
최종 산출된 광택을 낸 정제는 속도 100 rpm, pH 2.0 염산 - pH 0.3M 염화칼륨 완충용액에서 미국 약전 장치 타입 1(USP apparatus type 1)에서 실험할 때 다음과 같은 염산 피오글리타존 용해 분포를 보였다.
시간 방출된 피오글리타존 백분율
10분 42%
20분 79%
30분 95%
45분 102%
또한 최종 산출된 정제는, 고성능 액체크로마토그래피에 의해서 시험되었을 때, 다음의 피오글리타존 관련 화합물들을 함유하였고, 그 시험에서 YMC- ODS-AQ, 5㎛, 120Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액: 아세토니트릴: 빙초산(25: 25: 1) 이동상, 약 40㎕의 주입 부피, 0.7mL/min의 유속, 25 ℃의 컬럼 온도 그리고 자외선검출기를 위한 269 nm의 파장을 사용하였다.
이름 상대적 지연 시간 양(%)
RS-1 0.7 N.D*.
피오글리타존 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.04
RS-4 1.2 0.03
RS-5 2.8 0.04
*N.D. = 추적되지 않음
RS-1은 (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시 벤질]-5-하이드록시-2,4- 티아졸리디네디온이다.
RS-2는 (z)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리디네디온이다.
RS-3은 (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-2,4-티아졸리디네디온이다.
RS-4는 (+/-)-에틸-2-카르바모일티오-3-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-]프로피오네이트이다.
RS-5는 에틸-3-p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-프로피오네이이다.
최종 산출의 광택을 낸 정제는 100 cc의 HDPE 병에 포장되었고, 그 병은 하나의(1) 2g SORB-IT 건조제 캐니스터(desiccant canister)를 함유하고 있고 3개월 동안 40℃의 온도와 75% 의 상대 습도의 월등한 안정성의 조건을 가지고 있었다. 저장된 후, 최종 산출의 광택을 낸 정제는 시험되어 다음의 염산 피오글리타존의 분석표를 나타내었고, 그 시험은 속도 100 rpm, pH 2.0 염산 - pH 0.3M 염화칼륨 완충용액에서 미국 약전 장치 타입 1(USP apparatus type1)에서 행해졌다:
시간 % 방출된 피오글리타존
10 분 38%
20 분 73%
30 분 92%
45 분 101%
또한 그 저장된 최종 산출의 광택을 낸 정제는, 고성능 액체크로마토그래피에 의해서 시험되었을 때, 다음의 피오글리타존 관련 화합물들을 함유하였고, 그 시험에서 YMC- ODS-AQ, 5㎛, 120Å, 4.6 x 250 mm 컬럼, 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액: 아세토니트릴: 빙초산(25: 25: 1) 이동상, 약 40㎕의 주입 부피, 0.7mL/min의 유속, 25 ℃의 컬럼 온도 그리고 자외선검출기를 위한 269 nm의 파장을 사용하였다.
이름 상대적 지연 시간 양(%)
*RS-1 0.7 N.D*.
피오글리타존 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.05
RS-4 1.2 0.02
RS-5 2.8 0.04
한편 본 발명의 바람직한 그리고 선택적인 실시예들이 본 발명을 개시하기 위한 목적들을 위하여 주장되었지만, 이 기술에 통상의 지식을 가진 사람들은 본 실시예들에 대한 변경을 할 수도 있을 것이다. 따라서, 첨부된 청구항들은 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어나지 않는 본 발명의 모든 실시예들과 그들의 변경들을 포함하는 것으로 간주된다.

Claims (20)

  1. 제 1 및 제 2 활성 약물을 갖는 약제학적 제형으로,
    (a) (i) 폴리비닐 피롤리돈, 제3 인산나트륨, 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 염산 메트폴민으로 이루어지는 1종만의 활성 약물을 함유하는 중심부(core); 및 (ii) 상기 중심부를 둘러싸고, 셀룰로오즈 아세테이트, 트리아세틴 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 부형제를 함유하는 지연형 방출 코팅(sustained release coating)을 포함하는 제어방출 중심부(controlled release core);
    (b) 약제학적 활성성분을 함유하지 않고, 물에서 신속히 확산 또는 용해되며, 상기 지연형 방출 코팅을 둘러싸는 제 1 밀봉 코팅; 및
    (c) 상기 제 1 밀봉 코팅을 둘러싸며, 염산 피오글리타존, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 폴리소르베이트 80 및 염화나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 부형제를 함유하는 순간 방출 피오글리타존 층을 포함하고,
    상기 순간 방출 피오글리타존 층은 계면활성제를 함유하지 않으며, 미국 약전(United States Pharmacopeia; USP) 26에 따라서, 회전속도 100rpm, 온도 37℃에서 상기 미국 약전 26에 규정된 장치 1 및 pH 2.0의 0.3M KCl-HCl 완충액 900㎖를 이용하여 시험한 경우, 상기 염산 피오글리타존의 적어도 90 중량%가 30분 이내에 상기 제형으로부터 방출되고, 또한 40℃ 및 상대습도 75%에서 3개월간 보관한 후에 고속 액체 크로마토그래피로 측정한 때에 제형에 함유된 총 피오글리타존 관련 화합물 또는 불순물이 0.6 중량% 이하이며, 또한, 최종 제형에 함유된 각각의 피오글리타존 관련 화합물 또는 불순물은 0.25 중량% 이하이고,
    상기 피오글리타존 관련 화합물은;
    (i) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-5-하이드록시-2,4-티아졸리디네디온;
    (ii) (z)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iv) (+/-)-에틸-2-카르바모일티오-3-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-]프로피오네이트; 및
    (v) 에틸-3-p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 제형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 미국 약전 26에 따라서, 회전속도 100rpm, 온도 37℃에서 장치 1 및 pH 2.0의 0.3 M KCl-HCl 완충액 900㎖을 이용하여 시험한 경우, 상기 염산 피오글리타존의 100 중량%가 45분 이내에 상기 제형으로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 총 피오글리타존 관련 화합물 또는 불순물은 0.5 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 최종 제형에서의 개개의 피오글리타존 관련 화합물 또는 불순물은 각각 0.20 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 최종 제형에서의 개개의 피오글리타존 관련 화합물 또는 불순물은 각각 0.10 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 제어방출 중심부가 정제(tablet)인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 중심부는 겔 형성 고분자 또는 발포 고분자를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 염산 메트폴민의 제어방출은 8-12시간의 최고 혈중농도(Tmax)를 제공하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 염산 피오글리타존의 방출은 1-12시간의 최고 혈중 농도(Tmax)를 제공하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 염산 피오글리타존의 방출은 1-4시간의 최고 혈중 농도(Tmax)를 제공하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  12. 약제학적 제형으로,
    (A) i) 폴리비닐 피롤리돈, 제3 인산나트륨, 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 염산 메트폴민으로 이루어지는 1종만의 활성 약물을 함유하는 중심부; 및
    ii) 상기 중심부를 둘러싸고, 셀룰로오즈 아세테이트, 트리아세틴 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 부형제를 함유하는 지연형 방출 코팅을 포함하는 제어방출 정제로, 상기 제어방출 정제는 USP 타입 2 장치를 이용하여 회전속도 75rpm, 유사 장액(simulated intestinal fluid)(pH 7.5) 900㎖, 및 온도 37℃의 조건에서 시험한 경우, 다음과 같은 용해 분포, 즉:
    2시간 후에 0 내지 25 중량%의 염산 메트폴민이 방출되고;
    4시간 후에 10 내지 45 중량%의 염산 메트폴민이 방출되고;
    8시간 후에 30 내지 90 중량%의 염산 메트폴민이 방출되고;
    12시간 후에 50 중량% 이상의 염산 메트폴민이 방출되고;
    16시간 후에 60 중량% 이상의 염산 메트폴민이 방출되고; 및
    20시간 후에 70 중량% 이상의 염산 메트폴민이 방출되는 형태의 염산 메트폴민 용해 분포를 보이는 제어방출 정제;
    (B) 약제학적 활성성분을 함유하지 않고, 물에서 신속히 확산 또는 용해되며, 상기 지연형 방출 코팅을 둘러싸는 제 1 밀봉 코팅; 및
    (C) 상기 제 1 밀봉 코팅을 둘러싸며, 염산 피오글리타존, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 폴리소르베이트 80 및 염화나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 부형제를 함유하는 순간 방출 염산 피오글리타존 층으로, 상기 순간 방출 염산 피오글리타존 층은 계면활성제를 함유하지 않으며, 미국 약전(United States Pharmacopeia; USP) 26에 따라서, 회전속도 100rpm, 온도 37℃에서 상기 미국 약전 26에 규정된 장치 1 및 pH 2.0의 0.3M KCl-HCl 완충액 900㎖를 이용하여 시험한 경우, 상기 염산 피오글리타존의 적어도 90 중량%가 30분 이내에 상기 제형으로부터 방출되는 순간 방출 염산 피오글리타존 층으로, 상기 약제학적 제형에서의
    (i) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-5-하이드록시-2,4-티아졸리디네디온;
    (ii) (z)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iv) (+/-)-에틸-2-카르바모일티오-3-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-]프로피오네이트; 및
    (v) 에틸-3-p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-프로피오네이트의 합계 함유량은 0.25 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 제형.
  13. 제 12항에 있어서,
    미국 약전(USP) 26에 따라서, 회전속도 100rpm, 온도 37℃서 상기 미국 약전 26에 규정된 장치 1 및 pH 2.0의 0.3M KCl-HCl 완충액 900㎖를 이용하여 시험한 경우, 상기 염산 피오글리타존의 95 중량% 이상이 30분 이내에 상기 제형으로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  14. 제 12항에 있어서,
    미국 약전(USP) 26에 따라서, 회전속도 100rpm, 온도 37℃서 상기 미국 약전 26에 규정된 장치 1 및 pH 2.0의 0.3M KCl-HCl 완충액 900㎖를 이용하여 시험한 경우, 상기 염산 피오글리타존의 100 중량%가 30분 이내에 상기 제형으로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  15. 제 12항에 있어서,
    상기 정제의 중심부는 겔 형성 고분자 또는 발포 고분자를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  16. 제 12항에 있어서,
    상기 정제의 중심부는 USP 타입 2 장치를 이용하여 회전속도 75rpm, 유사 장액(pH 7.5) 900㎖, 및 온도 37℃의 조건에서 시험한 경우, 다음과 같은 용해 분포, 즉:
    2시간 후에 0 내지 15 중량%의 염산 메트폴민이 방출되고;
    4시간 후에 20 내지 40 중량%의 염산 메트폴민이 방출되고;
    8시간 후에 45 내지 90 중량%의 염산 메트폴민이 방출되고;
    12시간 후에 60 중량% 이상의 염산 메트폴민이 방출되고;
    16시간 후에 70 중량% 이상의 염산 메트폴민이 방출되고; 및
    20시간 후에 80 중량% 이상의 염산 메트폴민이 방출되는 형태의 염산 메트폴민 용해 분포를 보이는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  17. 제 12항에 있어서,
    다음 화합물의 합계 함유량이 0.2 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형:
    (i) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-5-하이드록시-2,4-티아졸리디네디온;
    (ii) (z)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iv) (+/-)-에틸-2-카르바모일티오-3-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-]프로피오네이트; 및
    (v) 에틸-3-p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-프로피오네이트.
  18. 제 12항에 있어서,
    다음 화합물의 합계 함유량이 0.1 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형:
    (i) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-5-하이드록시-2,4-티아졸리디네디온;
    (ii) (z)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iv) (+/-)-에틸-2-카르바모일티오-3-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-]프로피오네이트; 및
    (v) 에틸-3-p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-프로피오네이트.
  19. 제 1 및 제 2 활성 약물을 갖는 약제학적 제형으로,
    (a) (i) 폴리비닐 피롤리돈, 제3 인산나트륨, 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 염산 메트폴민으로 이루어지는 1종만의 활성 약물을 함유하는 중심부(core); 및 (ii) 상기 중심부를 둘러싸고, 셀룰로오즈 아세테이트, 트리아세틴 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 부형제를 함유하는 지연형 방출 코팅(sustained release coating)을 포함하는 제어방출 중심부(controlled release core); 및
    (b) 상기 제어방출 중심부의 지연형 방출 코팅을 둘러싸며, 염산 피오글리타존, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 폴리소르베이트 80 및 염화나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 부형제를 함유하는 순간 방출 피오글리타존 층을 포함하고,
    상기 순간 방출 피오글리타존 층은 계면활성제를 함유하지 않으며, 미국 약전(United States Pharmacopeia; USP) 26에 따라서, 회전속도 100rpm, 온도 37℃에서 상기 미국 약전 26에 규정된 장치 1 및 pH 2.0의 0.3M KCl-HCl 완충액 900㎖를 이용하여 시험한 경우, 상기 염산 피오글리타존의 적어도 90 중량%가 30분 이내에 상기 제형으로부터 방출되고, 또한 40℃ 및 상대습도 75%에서 3개월간 보관한 후에 고속 액체 크로마토그래피로 측정한 때에 제형에 함유된 총 피오글리타존 관련 화합물 또는 불순물이 0.6 중량% 이하이며, 또한, 최종 제형에 함유된 각각의 피오글리타존 관련 화합물 또는 불순물은 0.25 중량% 이하이고,
    상기 피오글리타존 관련 화합물은;
    (i) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-5-하이드록시-2,4-티아졸리디네디온;
    (ii) (z)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iv) (+/-)-에틸-2-카르바모일티오-3-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-]프로피오네이트; 및
    (v) 에틸-3-p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 제형.
  20. 약제학적 제형으로,
    (A) i) 폴리비닐 피롤리돈, 제3 인산나트륨, 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 염산 메트폴민으로 이루어지는 1종만의 활성 약물을 함유하는 중심부; 및
    ii) 상기 중심부를 둘러싸고, 셀룰로오즈 아세테이트, 트리아세틴 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 부형제를 함유하는 지연형 방출 코팅을 포함하는 제어방출 정제로, 상기 제어방출 정제는 USP 타입 2 장치를 이용하여 회전속도 75rpm, 유사 장액(simulated intestinal fluid)(pH 7.5) 900㎖, 및 온도 37℃의 조건에서 시험한 경우, 다음과 같은 용해 분포, 즉:
    2시간 후에 0 내지 25 중량%의 염산 메트폴민이 방출되고;
    4시간 후에 10 내지 45 중량%의 염산 메트폴민이 방출되고;
    8시간 후에 30 내지 90 중량%의 염산 메트폴민이 방출되고;
    12시간 후에 50 중량% 이상의 염산 메트폴민이 방출되고;
    16시간 후에 60 중량% 이상의 염산 메트폴민이 방출되고; 및
    20시간 후에 70 중량% 이상의 염산 메트폴민이 방출되는 형태의 염산 메트폴민 용해 분포를 보이는 제어방출 정제; 및
    (B) 상기 정제의 지연형 방출 코팅을 둘러싸며, 염산 피오글리타존, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 폴리소르베이트 80 및 염화나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 부형제를 함유하는 순간 방출 염산 피오글리타존 층으로, 상기 순간 방출 염산 피오글리타존 층은 계면활성제를 함유하지 않으며, 미국 약전(United States Pharmacopeia; USP) 26에 따라서, 회전속도 100rpm, 온도 37℃에서 상기 미국 약전 26에 규정된 장치 1 및 pH 2.0의 0.3M KCl-HCl 완충액 900㎖를 이용하여 시험한 경우, 상기 염산 피오글리타존의 적어도 90 중량%가 30분 이내에 상기 제형으로부터 방출되는 순간 방출 염산 피오글리타존 층으로, 상기 약제학적 제형에서의
    (i) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-5-하이드록시-2,4-티아졸리디네디온;
    (ii) (z)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-2,4-티아졸리디네디온;
    (iv) (+/-)-에틸-2-카르바모일티오-3-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-]프로피오네이트; 및
    (v) 에틸-3-p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐-프로피오네이트의 합계 함유량은 0.25 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 제형.
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