CN104415097A

CN104415097A - 荷叶或莲子心中总生物碱的舌下给药制剂及用途

Info

Publication number: CN104415097A
Application number: CN201310369174.0A
Authority: CN
Inventors: 宋金春; 杨小青; 沈秉正; 彭燕
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-08-22
Filing date: 2013-08-22
Publication date: 2015-03-18

Abstract

<b/><b/>本发明属于中药学技术领域，本发明公开了含有从荷叶或莲子心中提取的生物碱的舌下制剂的制备方法和用途。本发明能所涉及的舌下制剂能使药物从舌下粘膜快速吸收，药物直接进入血液，避免了肝脏首过效应，服用方便，减少不良反应，提高疗效。

Description

荷叶或莲子心中总生物碱的舌下给药制剂及用途

技术领域

本发明属于中药学技术领域，涉及含有从荷叶或莲子心中提取的生物碱的舌下制剂的制备方法以及考察各种制剂的用途。

背景技术

荷叶为睡莲科植物Nelumbonucifera Gaertn的叶，主产于湖南、湖北、福建、江苏、浙江等地。荷叶中富含莲心碱、甲基莲心碱、异莲心碱、原荷叶碱和荷叶碱等多种生物碱，荷叶具有清热解暑、升发清阳、散瘀止血的功效。

莲子心为睡莲科植物Nelumbonucifera Gaertn.的成熟种子的干燥幼叶及胚根，具有清心安神、交通心肾、涉精止血之功效。莲子心含有生物碱、黄酮、谷甾醇、挥发油和微量元素等化学成分。其中生物碱包括莲心总生物碱及莲心碱、甲基莲心碱、异莲心碱、莲心季铵碱、荷叶碱、前荷叶碱等，是莲子心的主要药效成分。

荷叶或莲子心中的各生物碱均具有降血压、抗心律失常、抑制血小板聚集、抗氧化及清除活性自由基、抗心肌缺血、松弛平滑肌、强心、抗癌、对脑缺血损伤的保护、改善急性肺损伤及肺纤维化、中枢抑制、降血糖等作用药理作用，可作为抗心律失常药物在临床上快速起效，因此适宜制备成速效制剂（如舌下制剂、可供注射的制剂等）。

现阶段，临床上常用的抗心律失常药物常制备成口服制剂，一般而言口服制剂都是通过胃肠道粘膜吸收，对于在胃肠道中不稳定、有刺激性和首过效应明显的药物，不宜口服给药；而过去这些药物一般采用注射给药，长期用药会给患者造成很大的痛苦和不便。但是药物经部分粘膜吸收可以避免首过效应，提高生物利用度，可达到全身治疗的目的。因此，本发明提出了将荷叶或莲子心中的各生物碱制备成舌下给药制剂，通过舌下给药，以达到安全、有效的治疗目的。

根据人口腔粘膜各部部位解剖生理特征（见表1）比较可以发现，舌下和部分牙龈的粘膜比较薄，且舌下粘膜未角质化，同时，因为这些部位血流丰富，是方便给药的主要部位。

表1 人口腔粘膜各部部位解剖生理特征

名称	厚度/um	面积/cm²	角质化情况
				颊粘膜	500~600	50.2	未角质化
舌下粘膜	100~200	26.5	未角质化
				硬颚粘膜	250	20.1	角质化
牙龈粘膜	200	-	角质化
				口腔粘膜	-	170	-

荷叶或莲子心中的生物碱是一类水溶性差，但油水分配系数较高的亲脂性有机混合物。这类物质虽然在生理溶液中有着较低的溶解性，但在机体中具有较高的粘膜渗透作用。

药物经舌下粘膜吸收主要与药物的分子大小、脂溶性和离子化程度有关。舌下给药时，非离子型药物的油/水分配系数在40~2000之间吸收较好；油/水分配系数超过2000的药物，则脂溶性过高，在唾液中的溶出、释放及溶解均受限，影响吸收；油/水分配系数低于40的药物，跨粘膜的通透性差，影响吸收，药物为离子型，粘膜几乎不能吸收。荷叶或莲子心中各生物碱是一类脂溶性药物，油/水分配系数在245左右，能满足舌下粘膜吸收的条件。

发明内容

本发明的目的在于：提供荷叶或莲子心中生物碱的舌下制剂的制备方法及用途；本发明针对现有技术，提供的舌下制剂可增加药物的稳定性，吸收快，避免肝脏首过效应，提高生物利用度；服用方便，适用人群广泛。

本发明所述的舌下制剂包括：舌下片、滴丸、微球、喷雾剂等可供舌下使用的制剂。

本发明的制备方法：（1）荷叶或莲子心中各生物碱的提取：取适量荷叶或莲子心粉用2~5倍的60%~80%的乙醇反复浸提3~5次，每次提取2~4h，并将每次的提取液合并，过滤，浓缩至无醇味，滤液调pH7~9,析出沉淀，得到生物总碱粗品；（2）荷叶或莲子心中总生物碱粗品的纯化：将上述粗提物采用大孔吸附树脂法纯化，第一次使用10%~40%的乙醇洗脱，除去洗脱液；第二次用50%~90%的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，干燥，得纯化提取物（质量分数为80%~95%）。

所述制剂的舌下片这样制备：分别将主药（荷叶或莲子心中的生物碱）、稀释剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂、抗氧剂、渗透促进剂粉碎、过筛处理；将上述预处理的主药与辅料混合均匀；将上述混合均匀的物料采用湿法制粒压片即得。

其中稀释剂可以为淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、糖醇类（甘露醇、山梨醇等），可以是其中的一种也可以是多种混合，主药与稀释剂的重量比为1.:0.5~5;润滑剂可以为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、富马酸硬脂酰钠，优选硬脂酸镁或滑石粉，主药与润滑剂的重量比为1:0.2~3；崩解剂可以为干淀粉、羧甲淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联羧甲纤维素钠（CCMC-Na）、交联聚维酮（PVPP）中的一种或多种混合。主药与崩解剂的重量比为1:0.5~5；矫味剂可以为薄荷醇、甜菊苷、甘草甜素、甜蜜素、索马甜、糖精中的一种或多种，主药与矫味剂的重量比为1:0~3；所述抗氧剂可以为亚硫酸钠、没食子酸丙酯、维生素E、茶多酚、甘草抗氧化物、硫代二丙酸双月桂酯等中的一种或多种，主药与抗氧化剂的重量比为1:0.5~5；所述渗透促进剂可以为吐温20、十二万基硫酸钠、泊洛沙姆F68、月桂酸、苯扎氯铵、牛黄胆酸钠、溶血卵磷脂、甘胆酸钠中的一种或多种，主药与渗透促进剂的重量比为1:0~3。

所述制剂的滴丸这样制备：将上述纯化提取物与PEG4000与PEG6000复合基质按1:1~1:9比例混合，将上述制得的的混合物在70~100?C的条件下搅拌，使其充分熔融混合；将取得的熔融混合物保持在40~90?C的条件下滴入0~10?C的冷凝液中冷却成滴丸,挑选出符合粒径要求的滴丸。

所述制剂的微球剂这样制备：为提高载药量采用“两步法”制备，称取羧甲基钠,用0.2~1.0mol·L- 1氢氧化钠溶液调至pH8.5~10.0,以此作为水相。另取蓖麻油10~30ml 加1~5ml 单油酸酯-80混匀,以此作为油相，将水相加至油相中并不断搅拌。在形成均匀的乳滴后加入交联剂对苯二甲酰氯的饱和氯仿溶液,继续搅拌1~3h。静置,离心,弃去上层油相,下层微球依次用含2~10%聚山梨酯-80，75~95%乙醇溶液各洗涤2~5次,最后冷冻干燥即得空白淀粉微球（DSMs）。称取0.1~1.0g空白的DSMs,置于100ml烧杯中，加入适量双蒸水，控制每毫升体积中含有10mg的空白DSMs，用超声波分散，然后加入一定体积的荷叶或莲子心生物碱（球药比10:1~20:1），25~40?C温育搅拌吸附3~5h，3000r·min^-1，离心10min，除去上层生物碱溶液，下层载有生物碱的DSMs减压干燥，即得。

所述制剂的喷雾剂这样制备：称取处方量的将主药（荷叶或莲子心中的生物碱）原料药和薄荷脑，加入处方量的增溶剂，摇匀，超声促进溶解，再加入处方量的乙醇超声或振荡至完全溶解，过滤，定容，摇匀，分装于3 mL 舌下喷雾瓶中，封口拧盖，置阴凉处避光保存。

与现有技术相比，本发明所制备的舌下片，口服吸收好，生物利用度高，特别适合中老年人患者服用；本发明提供的滴丸，荷叶或莲子心中各生物碱属于酚性生物碱，游离的酚羟基易于代谢失活，药物与基质熔融后，与空气接触面积小，从而减少药物氧化挥发，提高了药物的稳定性。荷叶或莲子心中各生物碱脂溶性高，水溶性差制备成固体分散体的滴丸形式舌下含服，可避免肝脏首过效应，提高其生物利用度。本发明采用生物粘附性微球包埋荷叶或莲子心中的生物碱，可以降低药物的毒、副作用，并能保护药物免受酶的攻击，所用的载体材料可以打开细胞间紧密连接，促进药物吸收。

现行中国药典2010年版对舌下片做出的规定：“主药和辅料应易溶于水”,舌下片需“按崩解测定法5分钟内溶化”，即在崩解仪中药片能够透过筛孔。本发明在研制舌下片的过程中发现，为满足药典体外“5分钟内溶化”规定，选择崩解用辅料，但由于崩解用辅料吸水膨胀，短时间内难以溶于水，因此本发明中舌下片在制备过程中选用水溶性辅料。其中包括山梨醇、甘露醇、蔗糖和乳糖等，或以上几种辅料的组合物，通过调节辅料的溶蚀快慢控制药物在合适舌下给药的时间范围内缓慢溶出。

本发明在研制滴丸的过程中，发现为了保证丸重差异合格，滴丸圆整成型，在实验过程中发现，料液温度在70?C以下，无法滴制成丸，料液温度在100?C以上，虽可以滴制成丸，但丸重差异不符合，所以选择70~100?C的条件下将莲心总碱与基质混合熔融，以达到满意的效果。所述制剂，水溶性固体基质可单独采用PEG4000，或者PEG6000，但是在实验过程中发现，单独使用PEG4000，药液粘稠度太大，滴丸在冷却液中移动速度太快，易发生粘连。若单独使用PEG6000，它与生物碱提取物混合熔融后粘稠度较大，滴制困难，滴丸外形圆整度不符合，容易拖尾。所以，选择二者按一定比例范围混合作为基质可克服以上缺点。为了改善舌下黏膜的通透性，加入了促透剂，其包括亲水性分子（乙醇、二甲基亚砜、二甲基亚酰胺）、PEG、氮酮（azone）和表面活性剂（月桂酸钠、胆盐、聚山梨酯等）。

本发明在研制微球的过程中，粒径是衡量微球质量的重要指标。本发明所制备的淀粉微球为保证在舌下无沙砾感，在纯化提取生物碱时严格筛选了药物的粒径，本发明要求药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的粒径为1~40μm的微小球状实体。

本发明在研制喷雾剂的过程中，溶剂A为增溶剂，可以为缓冲盐、吐温-80、环糊精等，本发明主要是通过调节pH值来增加药物的溶解性。舌下黏膜不易损伤，修复功能又强，pH值可在1~10。调节pH值常用的酸碱有：柠檬酸（pKa=3.13,4.46,6.40）,乳酸（pKa=3.13），醋酸（pKa=4.76）和磷酸盐（pKa=2.15，7.20,12.33）等。

具体实施

例1：成型工艺

（一）舌下片成型工艺

荷叶或莲子心中各生物碱的提取：取适量荷叶或莲子心粉用3倍的75%的乙醇反复浸提3次，每次提取3h，并将每次的提取液合并，过滤，浓缩至无醇味，滤液调pH7.5,析出沉淀，得到生物总碱粗品；（2）荷叶或莲子心中总生物碱粗品的纯化：将上述粗提物采用大孔吸附树脂法纯化，第一次使用15%的乙醇洗脱，除去洗脱液；第二次用75%的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，干燥，得纯化提取物（每100mg粗粉中含总生物碱75mg)。按下述处方加入相应辅料，混匀后，干法压片，分别制备得荷叶或莲子心生物碱舌下片1000片。

荷叶，莲子心中各生物碱的舌下片配方如下：

配方	1	2	3
				主药（总生物碱）	1g	5g	10g
稀释剂（淀粉）	0.8g	5g	12g
				崩解剂（羧甲基淀粉钠）	0.8g	5g	15g
矫味剂（甜菊苷）	1g	10g	30g
				抗氧剂（亚硫酸钠）	1g	5g	8g
渗透促进剂（吐温20）	0.5g	3g	7g
				润滑剂（硬脂酸镁）	0.5g	2.5g	5g
刺激感强度	+	-	-
				溶出度（%）	78.9	90.52	93.5

（注：以“+”来表示有刺激感，“-”表示无刺激感，三种配方的溶出度均在70%以上，符合要求）

(二)滴丸成型工艺

1荷叶，莲子心中各生物碱的滴丸制剂制备方法如下：

荷叶或莲子心中各生物碱的提取：取适量荷叶或莲子心粉用3倍的75%的乙醇反复浸提3次，每次提取3h，并将每次的提取液合并，过滤，浓缩至无醇味，滤液调pH7.5,析出沉淀，得到生物总碱粗品；（2）荷叶或莲子心中总生物碱粗品的纯化：将上述粗提物采用大孔吸附树脂法纯化，第一次使用15%的乙醇洗脱，除去洗脱液；第二次用75%的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，干燥，得纯化提取物（每100mg粗粉中含总生物碱75mg)。

取上述干燥至恒重的莲子心总生物碱1g，75%PEG4000复合基质5g，在水浴中加热至85?C并搅拌，使莲子心总生物碱和PEG熔融充分混合；将上述的莲子心总生物碱和PEG混合物保持在75?C，利用丸滴法滴入5?C的二甲基硅油中，冷凝成滴丸。滴丸用滤纸擦干冷却剂，放入干燥器中干燥24h，再包衣后即得滴丸样品。每丸重约40mg，每丸含药量约为5mg。

2荷叶，莲子心中各生物碱的滴丸制剂制备方法如下：

取上述干燥至恒重的荷叶或莲子心中总生物碱2g,75%PEG4000复合基质10g，在水浴中加热至90?C并搅拌，使莲子心总生物碱和PEG熔融充分混合；将上述的莲子心总生物碱和PEG混合物保持在80?C，利用丸滴法滴入10?C的二甲基硅油中，冷凝成滴丸。滴丸用滤纸擦干冷却剂，放入干燥器中干燥24h再包衣后即得滴丸样品。每丸重约40mg，每丸含药量约为10mg。

（三）微球成型工艺研究

1 称取羟丙基甲基纤维素0.5g,用3mlpH7.4磷酸盐缓冲液溶解,用0.5mol·L^- 1氢氧化钠溶液调至pH9.0,以此作为水相。另取大豆油30ml以此作为油相。在电动搅拌下将水相滴加至油相中。在形成均匀的乳滴后加入交联剂苯乙烯的饱和氯仿溶液,继续搅拌3h。静置,离心,弃去上层油相,下层微球依次用含7%聚山梨酯-80的93%乙醇溶液，95%乙醇各洗涤三次,最后冷冻干燥即得空白淀粉微球（DSMs）。称取1.0g空白的DSMs,置于100ml烧杯中，加入适量双蒸水，控制每毫升体积中含有20mg的空白DSMs，用超声波分散，然后加入一定体积的荷叶或莲子心生物碱（球药比10:1），37?C温育搅拌吸附5h，3000r·min^-1，离心10min，除去上层生物碱溶液，下层载有生物碱的DSMs减压干燥，即得淀粉微球，测得其平均粒径为27.81nm。

2 称取羧甲基钠0.3g,用4ml pH7.4磷酸盐缓冲液溶解,用0.5mol·L^- 1氢氧化钠溶液调至pH9.7,以此作为水相。另取蓖麻油30ml 混匀,以此作为油相。在电动搅拌下将水相滴加至油相中,不断在光学显微镜下观察乳滴的形态。在形成均匀的乳滴后加入交联剂对苯二甲酰氯的饱和氯仿溶液,继续搅拌2h。静置,离心,弃去上层油相,下层微球依次用含5%聚山梨酯80的95%乙醇溶液,95%乙醇各洗涤三次,最后冷冻干燥即得空白淀粉微球（DSMs）。称取0.5g空白的DSMs,置于100ml烧杯中，加入适量双蒸水，控制没毫升体积中含有10mg的空白DSMs，用超声波分散，然后加入一定体积的荷叶和/或莲子心生物碱（球药比10:1），37?C温育搅拌吸附5h，3000r·min-1，离心10min，除去上层生物碱溶液，下层载有生物碱的DSMs减压干燥，即得淀粉微球，测得平均粒径为27.69nm。

按上述处方和制备方法制得的产品均符合中国药典对舌下制剂的质量要求。

（四）荷叶，莲子心中各生物碱的喷雾剂成型工艺

将主药（荷叶或莲子心中的生物碱）的提取：取适量莲子心粉用2~5倍的60%~80%的乙醇反复浸提3~5次，每次提取2~4h，并将每次的提取液合并，过滤，浓缩至无醇味，滤液调pH7~9,析出沉淀，得到甲基莲心碱粗品；（2）甲基莲心碱粗品的纯化：将上述粗提物采用大孔吸附树脂法纯化，第一次使用10%~40%的乙醇洗脱，除去洗脱液；第二次用50%~90%的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，干燥，得纯化提取物（质量分数为20%~50%）。

按下述取处方量（见表3）的将主药（荷叶或莲子心中的生物碱）原料药和薄荷脑，加入处方量的溶剂 A，摇匀，超声促进溶解，再加入处方量的乙醇超声或振荡至完全溶解，过滤，定容，摇匀，分装于 3 mL 舌下喷雾瓶中，封口拧盖，置阴凉处避光保存。

表3将主药（荷叶或莲子心中的生物碱）喷雾剂的配方

本发明制备的将主药（荷叶或莲子心中的生物碱）喷雾剂处方设计合理，且制备工艺简便，能确保产品质量。给药装置先进，定量精确，重现性好，容器密闭，为改剂型的成功开发提供了保障。

按上述处方和制备方法制得的将主药（荷叶或莲子心中的生物碱）控释药物均符合中国药典对舌下或含服给药的质量要求。

Claims

1.一种含有从荷叶或莲子心中提取的生物碱的舌下制剂，其特征在于该舌下制剂含有从荷叶或莲子心中提取的生物碱以及制备舌下制剂所需的辅料。

2.权利要求1中所述的荷叶或莲子心中生物碱包括莲心碱、甲基莲心碱、异莲心碱、莲心季铵碱、荷叶碱、前荷叶碱等。

3.权利要求1所述的舌下制剂是指能直接通过舌下粘膜、毛细血管吸收入血，完成吸收过程的各种药物剂型，包括舌下片、滴丸剂、微球制剂、喷雾剂等。

4.权利要求1所述的舌下制剂的用法包括舌下含服、舌下喷雾等。

5.权利要求1所述辅料主要包括以下的一种或几种：稀释剂、润滑剂、矫味剂、抗氧剂、渗透促进剂、基质、交联剂等。

6.权利要求1所述的舌下制剂在预防或治疗疾病中的应用，主要用途包括降血压、抗心律失常、抑制血小板聚集、抗氧化及清除活性自由基、抗心肌缺血、松弛平滑肌、强心、抗癌、对脑缺血损伤的保护、改善急性肺损伤及肺纤维化、中枢抑制、降血糖等。