CN101385717B - 一种含活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了含活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法，其特征是由活性成分索法酮与载体材料以及增溶剂制成；所述的活性成分索法酮与载体材料、增溶剂的重量比为1∶1-20∶0.01-2。优选1∶1-10∶0.01-1。本发明所述的固体分散物，优先：载体材料为聚乙二醇1500，4000，6000；增溶剂为聚山梨酯20-85、泊洛沙姆188-407、甘油、精氨酸、三羟甲基氨基甲烷。本发明所述的固体分散物通过熔融法、包衣法、溶剂-熔融法方法制备。本发明不仅提高了溶出度，增加大鼠体内吸收，提高生物利用度，而且较好解决了产业化的规模问题。

Description

一种含活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法，更具体的说是提高胃粘膜保护剂索法酮溶出度的药物组合物及其制备工艺，从而提高其体内生物利用度的方法。

背景技术

索法酮[sofalcone]是一种胃粘膜保护剂类抗溃疡药，具有增加胃血流量，扩张胃粘膜血管，促进胃粘膜修复的作用，主要通过增强防御因子而对消化性溃疡发挥良好效果，总有效率可达80％左右。由于索法酮在水中几乎不溶，因而影响其在体内的吸收。为了提高索法酮在体内的生物利用度，日本专利(申请号JP2000239162和申请号JP2000086509)分别公开了两种解决办法。一种使将索法酮粉末与水溶性赋形剂及表面活性剂混合，利用球磨机使粒子微粉化(100微米以下)，配合使用高分子助溶剂二氧化硅使溶解性改善。另一种方法是将索法酮粉末与羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素混悬于溶剂，融和、溶解后，除去溶剂，在所得混合物中加入月桂硫酸钠及制剂辅料，制成含有索法酮的固体制剂，从而提高索法酮的生物利用度。但是此方法在工艺中使用了二氯甲烷与乙醇等有机溶剂，不但成本高，且操作复杂。为了解决上述问题，本发明人于2004年5月年申请了一种增加索法酮溶出度的制备方法，在水相中以胶体磨对原料进行处理，加入适当的赋形剂、增溶组份混合均匀，制得混合物，较好地解决了索法酮难溶于水带来的溶出差、生物利用度低的缺点，2007年5月获得授权。

由于水相中以胶体磨产业化中规模难以扩大，本发明提供了含活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法，不仅解决了溶出度增溶的问题，而且较好解决了产业化的规模问题。

发明内容

本发明的一个目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种稳定性好、生物利用度高及适合大规模生产的含活性成分索法酮的固体分散物。

本发明的另一个目的是提供一种含活性成分索法酮的固体分散物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供一种含活性成分索法酮的固体分散物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗胃肠道疾病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明所述的固体分散物具有以下特征：

一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征是包括活性成分索法酮与载体材料、增溶剂及其它的辅料。其特征在于所述的活性成分索法酮与载体材料、增溶剂的重量比为1∶1-20∶0.01-2。其特征在于所述的载体材料是聚维酮、聚乙二醇1500，4000，6000、卵磷脂、β-环糊精、α-环糊精、羟丙基β-环糊精及其衍生物、聚氧乙烯蓖麻油的一种或几种的组合物；所述的增溶剂是聚山梨酯20-85、泊洛沙姆188-407、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬蜡醇醚、甘油、精氨酸、三羟甲基氨基甲烷等一种或几种的组合物。

本发明所述的固体分散物，其特征在于所述的活性成分索法酮与载体材料、增溶剂的重量比优选1∶1-10∶0.01-1。载体材料优先聚乙二醇1500，4000，6000的一种或几种的组合物；增溶剂为聚山梨酯20-85、泊洛沙姆188-407、甘油、精氨酸、三羟甲基氨基甲烷的一种或几种的组合物。

本发明所述的固体分散物通过以下方法制备：

a、熔融法

取载体材料与索法酮、增溶剂混匀，80℃油浴加热至熔融，搅拌约1-2h，使其溶解或均匀分散，直接灌装于胶囊，或置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过筛。加入其它的辅料制成合适的剂型。

b、包衣法

将索法酮、载体材料、增溶剂溶于水或均匀混悬于水中，将该溶液均匀喷涂在糖丸及纤维素的丸芯上(16-30目)，将小丸装胶囊制得。

C、溶剂-熔融法

取索法酮、增溶剂先溶解或混悬于水中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中搅拌均匀，搅拌约1-2h，置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过筛。

上述制备方法，包括喷雾干燥法、流化床包衣或冷冻干燥法。

本发明所述的固体分散物的药物组合物及其制剂的制备：

由索法酮的固体分散物，加上其他其它辅料可以制成各种口服制剂，包括：片剂、分散片、口崩片、咀嚼片、胶囊、颗粒剂、干混悬剂等适应的剂型。所述的其它辅料有乳糖、蔗糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、阿司巴甜、甜菊糖、香精、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉等一种或几种的组合。

本发明所述的固体分散物或其制剂的性质测定方法包括：

(1)粉末X-衍射

仪器：日本理学D/max-2500衍射仪，

测定：取样品适量，采用Cu靶在40KV和100mA的条件下，记录索法酮原料和固体分散物实施例2的粉末X衍射图谱，结果见表1.

(2)溶解度测定

方法：精密称取索法酮原料约5.09mg置100ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀作为母液。分别精密量取母液0.05、0.1、0.15、0.2、0.5、1、1.5、2、2.5ml分置10ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀。照紫外分光光度法在353nm处测定吸光度值。以吸光度A与浓度C做线性回归方程。另取索法酮原料及固体分散物适量，加水制成饱和溶液，取一定的量加水稀释照紫外分光光度法在353nm处测定吸光度值，在上述的线性回归方程中计算其浓度，从而求出溶解度。结果见表2。

(3)溶出度测定方法

取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC，第二法)，以0.3％三羟甲基氨基甲烷溶液1000ml为溶剂，转速75转/分，于每杯中投1片或1粒或1袋，依法操作，经5分，10分，20分，30分，45分，60分，用0.8μm的滤膜滤过，取初滤液10ml，弃去5ml，取续滤液1ml于10ml量瓶中用0.3％三羟甲基氨基甲烷稀释至刻度，作为供试品溶液。另精密称取索法酮对照品适量，先加乙醇使之溶解，再加0.3％三羟甲基氨基甲烷溶液稀释制成10μg/ml溶液，作为对照品溶液。照紫外分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)在353nm处测定吸收值，按外标法计算每片溶出度，结果见表3。

附图说明

图1索法酮原料及固体分散物实施例2粉末X-衍射图比较

图2实施例1-1与实施例1-2索法酮片溶出度比较

图3索法酮固体分散物实施例2-6溶出度比较。

图4索法酮固体分散物实施例7-11溶出度比较。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1-1

索法酮                4.0g

乳糖                  10g

微晶纤维素            3.0g

交联聚维酮            2.0g

聚维酮                0.5g

10％的聚维酮(水配)    q.s

硬脂酸镁              q.s

二氧化硅              q.s

工艺：称取处方量的索法酮直接加入乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮，聚维酮的混合物中，用粘合剂10％的聚维酮(水配)过20目筛制软材，55℃鼓风烘箱干燥1h，加入硬脂酸镁，过20目筛整粒，测定水分及中间体含量后用异型冲压片。

实施例1-2

将索法酮粉末10g与50ml水混合制成混悬液，置于胶体磨中，研磨，蒸去水分，得索法酮细分(75μm)。再加入乳糖10g、微晶纤维素3g、交联聚维酮2.0g、聚维酮0.5g、混合均匀，过100目筛。用粘合剂10％的聚维酮(水配)过20目筛制软材，55℃鼓风烘箱干燥1h，加入硬脂酸镁、二氧化硅，过20目筛整粒，测定水分及中间体含量后用异型冲压片。

实施例2

索法酮    4.0g

甘油      4.0g

聚乙二醇6000        20g

泊洛沙姆188         1.0g

聚氧乙烯月桂醇醚    1.0g

三羟甲基氨基甲烷    0.5g

水                  10g

工艺：取聚乙二醇6000与索法酮、泊洛沙姆188、三羟甲基氨基甲烷混匀，80℃油浴加热至熔融，再加入甘油、聚氧乙烯月桂醇醚、水搅拌约1-2h，使其溶解或半透明状，直接灌装于胶囊，检验、包装。

实施例3

索法酮              4.0g

甘油                1.0g

聚乙二醇6000        40g

聚山梨酯20          0.1g

泊洛沙姆188         0.2g

三羟甲基氨基甲烷    0.05g

水                  10g

工艺同实施例2

实施例4

索法酮              4.0g

甘油                2.0g

聚乙二醇6000        6g

聚山梨酯20          1.0g

三羟甲基氨基甲烷    1.0g

水                  10g

工艺同实施例2

实施例5

索法酮              4.0g

聚乙二醇6000        10g

聚乙二醇4000        10g

聚氧乙烯蓖麻油      4.0g

三羟甲基氨基甲烷    2.0g

工艺：取聚乙二醇4000、6000与索法酮、聚氧乙烯蓖麻油混匀，80℃油浴加热至熔融，再加入三羟甲基氨基甲烷搅拌约1-2h，使其溶解或半透明状，直接灌装于胶囊，检验、包装。

实施例6

索法酮              4.0g

甘油                2.0g

聚乙二醇4000        15g

聚氧乙烯蓖麻油      1.0g

聚山梨酯60          2g

聚氧乙烯硬蜡醇醚    0.5g

工艺：取聚乙二醇4000与索法酮、聚氧乙烯硬蜡醇醚混匀，80℃油浴加热至熔融，再加入甘油、聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯60搅拌约1-2h，使其溶解或半透明状，直接灌装于胶囊，检验、包装。

实施例7

索法酮             4.0g

聚氧乙烯月桂醇醚   2.0g

聚乙二醇6000       15g

聚乙二醇1500       5g

聚山梨酯80         2g

泊洛沙姆407        1g

水             5g

工艺：取聚乙二醇6000、1500与索法酮、泊洛沙姆407混合均匀，80℃油浴加热至熔融，再加入聚氧乙烯月桂醇醚、水搅拌约1-2h，使其溶解或半透明状，立即置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过80目筛，制成固体分散物。取固体分散物加入甘露醇10g、微晶纤维素3g、阿司巴甜0.8g，枸橼酸1.0g、聚维酮0.5g的混合物中，用粘合剂10％的聚维酮(水配)过20目筛制软材，55℃鼓风烘箱干燥1h，加入硬脂酸镁，过20目筛整粒，测定水分及中间体含量后用异型冲压片，制成咀嚼片。

实施例8

索法酮              4.0g

聚维酮K17           12.0g

三羟甲基氨基甲烷    1g

滑石粉              5g

水                  100g

工艺：将聚维酮、三羟甲基氨基甲烷加水搅拌使之完全溶解，在搅拌下分次加入主药搅拌均匀，使之成均匀的混悬液，备用。将空白微丸(16-20目)置于流化床中，开动仪器，使微九的温度控制在40-55℃，将以水配制成混悬液，喷涂于空白微九的外层制成均匀的含药微九，直至完全喷完。取出微丸干燥后，测定含量可以装入胶囊中或直接加以包装。

实施例9

索法酮              4.0g

羟丙基β-环糊精     10.0g

聚氧乙烯鲸蜡醇醚    1.0g

滑石粉              5.0g

二氧化硅            q.s

水               100g

工艺：将羟丙基β-环糊精、聚氧乙烯鲸蜡醇醚加水搅拌使之完全溶解，在搅拌下分次加入主药、滑石粉搅拌均匀，使之成均匀的混悬液，备用。将空白微丸(20-25目)置于流化床中，开动仪器，使微九的温度控制在40-55℃，将以水配制成混悬液，喷涂于空白微丸的外层制成均匀的含药微九，直至完全喷完。取出微丸干燥后，测定含量可以装入胶囊中或直接加以包装。

实施例10

索法酮        4.0g

泊洛沙姆407   2.0g

聚乙二醇6000  10g

大豆磷脂      10g

聚山梨酯80    2g

精氨酸        1g

水            10g

工艺：取聚乙二醇6000、大豆磷脂、聚山梨酯80混合均匀，80℃油浴加热至熔融(I)；另取索法酮、泊洛沙姆407、三羟甲基氨基甲烷加水搅拌约1h，使其成均匀的混悬液(II)；将II加入到I中，搅拌约1-2h，立即置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过80目筛，制成固体分散物。取固体分散物加入乳糖10g、甘露醇25g、羧甲基纤维素钠1.0g，羟丙甲纤维素0.5g，甜菊糖0.5g、橙味香精0.5g的混合物中，用粘合剂2％的羟丙甲纤维素(水配)过12目筛制软材，55℃鼓风烘箱干燥1h-2h，过16目筛整粒，测定水分及中间体含量后用铝塑袋包装，制成颗粒剂。

实施例11

索法酮    2.0g

聚维酮    2.0g

聚乙二醇4000      15g

聚氧乙烯蓖麻油    10g

聚氧乙烯鲸蜡醇醚  2g

三羟甲基氨基甲烷  1g

水                5g

工艺：取聚乙二醇4000、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯鲸蜡醇醚混合均匀，80℃油浴加热至熔融(I)；另取索法酮、聚维酮、三羟甲基氨基甲烷加水搅拌约1h，使其成均匀的溶液(II)；将II加入到I中，搅拌约1-2h，立即置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过80目筛，制成固体分散物。取固体分散物加入乳糖20g、甘露醇20g、羧甲基纤维素钠1.5g，羟丙甲纤维素0.5g，阿司巴甜1.0g、柠檬香精1.0g的混合物中，用粘合剂2％的羟丙甲纤维素(水配)过24目筛制软材，55℃鼓风烘箱干燥1h-2h，过20目筛整粒，测定水分及中间体含量后用铝塑袋包装，制成干混悬剂。

本发明的固体分散物或其制剂的性质的测定结果如下：

(1)粉末X-衍射

结果表明，索法酮原料和实施例2的图谱中，对应二面角的吸收位置和强度不同，表明二者晶型不一致。

表1原料和和实施例2的粉末X-ray衍射结果

(2)溶解度

表2索法酮原料和固体分散物的溶解度测定结果

(3)溶出度测定结果

表3各实施例全溶出曲线的比较(n＝3)

结论：以本发明制得的索法酮固体分散物的溶出度高于实施例1-1的方法，与实施例1-2的方法制得的索法酮片剂相当。以实施例2与实施例5做大鼠的药代动力学试验，结果表明大鼠体内吸收大于原料本身，说明生物利用度有很大的提高。

尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。

Claims (11)

1.一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征在于按照下述的原料处方制备而成：

2.一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征在于按照下述的原料处方制备而成：

3.一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征在于按照下述的原料处方制备而成：

4.一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征在于按照下述的原料处方制备而成：

5.一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征在于按照下述的原料处方制备而成：

6.一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征在于按照下述的原料处方制备而成：

7.一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征在于按照下述的原料处方制备而成：

8.一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征在于按照下述的原料处方制备而成：

9.一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征在于按照下述的原料处方制备而成：

10.一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征在于按照下述的原料处方制备而成：

11.根据权利要求1所述的一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征在于，所述的索法酮粉末X-衍射特征如下：

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