CN103159737A

CN103159737A - 一种埃索美拉唑钠化合物及药物组合物

Info

Publication number: CN103159737A
Application number: CN2013101279296A
Authority: CN
Inventors: 梁宏平; 闫晓晔
Original assignee: SICHUAN PROVINCE HUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN PROVINCE HUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-04-12
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2013-06-19
Anticipated expiration: 2033-04-12
Also published as: CN103159737B

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体地说，涉及一种埃索美拉唑钠化合物及药物组合物，所述的药物组合物为注射剂或口服制剂。所述的埃索美拉唑钠化合物的结构式如下式，该埃索美拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1。本发明所提供的埃索美拉唑钠化合物不仅具有较好的稳定性，而对幽门螺杆菌具有更强的抑菌效果；而采用本发明所提供的埃索美拉唑钠化合物制得的注射用埃索美拉唑钠冻干粉针剂具有较好的稳定性，与0.9%氯化钠注射液配伍后在4h内不溶性微粒变化较小。其肠溶制剂于光照、高温、高湿度条件放置十天后，无明显变化，耐酸力大于93%；在室温下长期放置三年后，无明显变化，耐酸力仍大于95%。

Description

一种埃索美拉唑钠化合物及药物组合物

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地说，涉及一种埃索美拉唑钠化合物及药物组合物。

背景技术

5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠的通用名为埃索美拉唑钠（Esomeprazole sodium），奥美拉唑钠的左旋异构体，是由瑞典阿斯利康公司研发的全球首个单一异构体质子泵抑制剂(PPI)，可通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。注射用埃索美拉唑钠于2005年3月31日经美国FDA批准，用于治疗短期胃食管反流疾病（GERD）的处方药。其化学结构式如下：

埃索美拉唑钠首先公开在WO94/027988中，从甲苯和2-丁酮混合物中先分离出纯的埃索美拉唑并向下连续反应制备得到。但是此方法的缺陷在于甲苯不是非常适合作为最后步骤的溶剂；WO01/014367描述了埃索美拉唑在四氢呋喃中制备钠盐的过程，但选用四氢呋喃具有和上述甲苯相似的缺陷；WO03/089408、WO04/052882和WO07/013743公开了从甲基异丁基酮制备埃索美拉唑钠，钠盐重结晶是通过乙腈获得，纯度达到99.8%，但右旋异构体杂质较大，不能得到药用上所需的高纯度单一异构体；WO06/001755描述了制备另一种新的多晶型物，但制备方法是选用纯水做溶剂培养单晶的方法，不适合工业化；US2007/0259921描述了通过甲醇钠在不同溶剂体系中与埃索美拉唑反应制备纯度较高的埃索美拉唑钠的方法，但此方法生成的埃索美拉唑钠的晶型如果变换溶剂体系精制的时候晶型易变，工业化生产重复性差，不能保证工业化生产样品的晶型一致性；WO10/003974介绍了新的高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法，但其制备的埃索美拉唑钠的新晶型粗品含有5～15%的甲醇，其为埃索美拉唑钠的甲醇化物，此时原料中的甲醇残留严重超标，之后对甲醇残留超标（10.0%）的原料药所用的干燥方法（此干燥方法：用水饱和的氮气在40℃下吹入产物至少6小时，并在35℃下进一步真空干燥10～16h，可将含有10.0%的甲醇残留降低至0.5%的甲醇残留）比较奇特，成品中的残留溶剂很难控制，并且这种干燥方式很难在工业化生产上实现。

由于埃索美拉唑钠可以有多种不同的晶态，如CN102746273A公开了一种埃索美拉唑钠多晶型物，CN102746272A也公开了一种埃索美拉唑钠多晶型物，CN102089296A公开了埃索美拉唑钠的晶型P和晶型Q，这些不同的晶态被称为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的埃索美拉唑钠化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。

因此特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，在药品生产过程中，找到稳定性强、利于长期贮存或者说在一定环境下保持其特定物理、化学性质稳定的多晶型具有重要意义。

埃索美拉唑钠具有吸湿性、含水量不稳定，易于降解的特点，获得一种稳定晶型的埃索美拉唑钠在医药工业生产领域显得尤为必要；同时如何将这一稳定晶型的埃索美拉唑钠应用在制备一种供注射用埃索美拉唑钠的药物上也显得特别关键。

CN102746273A和CN102746272A均公开了一种埃索美拉唑钠的多晶型物，这两种多晶型物虽然在一定程度上改善了其稳定性，然而这两种晶型物在光照和高湿条件下稳定性不太好。

为此，本发明提供一种新晶型埃索美拉唑钠化合物，该新晶型埃索美拉唑钠化合物具有与现有技术不同的晶体结构。

发明内容

本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑钠新晶型化合物，该化合物不仅具有较好的稳定性，而且对幽门螺杆菌具有更强的抑菌效果。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种埃索美拉唑钠化合物，其中，所述的埃索美拉唑钠化合物的结构式为：

所述的埃索美拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

同时，本发明还提供所述的埃索美拉唑钠化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）将丙二醇和N-甲基吡咯烷酮以3～5：1的体积比配制成混合溶剂；

2）取埃索美拉唑钠原料药，溶于步骤1）的丙二醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得埃索美拉唑钠溶液；

3）在温度3～8℃、搅拌速度1800～2200r/min的条件下，将步骤2）的埃索美拉唑钠溶液加入到乙酸乙酯中，混合，形成混悬液；

4）待混悬液陈化5～10min后，进行抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼，然后将滤饼于40～45℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的埃索美拉唑钠化合物。

本发明所提供的制备方法中，其中，步骤2）中所述的埃索美拉唑钠原料药的质量与混合溶剂的体积比为0.05～0.1g：1ml。

步骤3）中所述的乙酸乙酯与埃索美拉唑钠溶液的体积比为18～22：1。

本发明还进一步提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有本发明所述的埃索美拉唑钠化合物或本发明所述的埃索美拉唑钠化合物的药物组合物。

所述的药物组合物为注射剂或口服制剂。

所述的注射剂为冻干粉针剂，所述的口服制剂为肠溶胶囊、肠溶片或肠溶微丸。

所述的冻干粉针剂由埃索美拉唑钠、支撑剂、金属离子螯合剂和pH调节剂组成。

进一步的，所述的冻干粉针剂按重量计的组成为：

所述的支撑剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇或木糖醇；所述的金属离子螯合剂为依地酸钙钠或依地酸二钠；所述的pH调节剂为氢氧化钠或碳酸氢钠。

本发明所述的肠溶片或肠溶微丸由活性药物丸芯、隔离层和肠溶衣层组成。

所述的活性药物丸芯包括埃索美拉唑钠、崩解剂、填充剂、粘合剂、碱性化合物、表面活性剂等。

所述的崩解剂可选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；

所述的粘合剂为糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合；

所述的碱性化合物为磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠中的一种或几种组合；

所述的表面活性剂为吐温-80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的一种或两种组合；

所述的填充剂为糖粉、糊精、微晶纤维素、淀粉中的一种或两种组合。

所述的肠溶衣层包括肠溶材料、增塑剂等。

所述的肠溶材料为丙烯酸树脂水分散体、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种的组合；其中丙烯酸树脂优选L30D-55；

所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000中的一种或几种的组合，优选为柠檬酸三乙酯。

本发明的埃索美拉唑钠化合物制备成上述各种制剂时，其均为本领域的常规技术手段。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明所提供的埃索美拉唑钠化合物具有较好的稳定性；

（2）本发明所提供的埃索美拉唑钠化合物对幽门螺杆菌具有更强的抑菌效果；

（3）采用本发明所提供的埃索美拉唑钠化合物制得的注射用埃索美拉唑钠冻干粉针剂具有较好的稳定性，与0.9%氯化钠注射液配伍后在4h内不溶性微粒变化较小；

（4）采用本发明所提供的埃索美拉唑钠化合物制得的肠溶制剂具有较好的稳定性，于光照、高温、高湿度条件下放置十天后，微丸颜色均无变化，杂质无明显增加，小于1%，耐酸力大于93%以上；在室温条件下长期放置三年后，微丸颜色无变化，杂质无明显变化，小于1%，耐酸力仍大于95%。

附图说明

图1为本发明的埃索美拉唑钠的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

【实施例1】埃索美拉唑钠化合物的制备

1）将300ml丙二醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取20g埃索美拉唑钠原料药，溶于步骤1）的丙二醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得埃索美拉唑钠溶液；

3）在温度3℃、搅拌速度2200r/min的条件下，将步骤2）的埃索美拉唑钠溶液加入到乙酸乙酯中，混合，形成混悬液，其中所述的乙酸乙酯与埃索美拉唑钠溶液的体积比为18：1；

4）待混悬液陈化5min后，进行抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼，然后将滤饼于45℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的埃索美拉唑钠化合物。

对所得的埃索美拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

【实施例2】埃索美拉唑钠化合物的制备

1）将500ml丙二醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取60g埃索美拉唑钠原料药，溶于步骤1）的丙二醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得埃索美拉唑钠溶液；

3）在温度8℃、搅拌速度1800r/min的条件下，将步骤2）的埃索美拉唑钠溶液加入到乙酸乙酯中，混合，形成混悬液，其中所述的乙酸乙酯与埃索美拉唑钠溶液的体积比为22：1；

4）待混悬液陈化10min后，进行抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼，然后将滤饼于40℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的埃索美拉唑钠化合物。

对所得的埃索美拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图同实施例1。

【实施例3】埃索美拉唑钠化合物的制备

1）将400ml丙二醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取40g埃索美拉唑钠原料药，溶于步骤1）的丙二醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得埃索美拉唑钠溶液；

3）在温度5℃、搅拌速度2000r/min的条件下，将步骤2）的埃索美拉唑钠溶液加入到乙酸乙酯中，混合，形成混悬液，其中所述的乙酸乙酯与埃索美拉唑钠溶液的体积比为20：1；

4）待混悬液陈化8min后，进行抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼，然后将滤饼于42℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的埃索美拉唑钠化合物。

【实施例4】埃索美拉唑钠化合物的制备

1）将420ml丙二醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取36.4g埃索美拉唑钠原料药，溶于步骤1）的丙二醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得埃索美拉唑钠溶液；

3）在温度7℃、搅拌速度1900r/min的条件下，将步骤2）的埃索美拉唑钠溶液加入到乙酸乙酯中，混合，形成混悬液，其中所述的乙酸乙酯与埃索美拉唑钠溶液的体积比为19：1；

4）待混悬液陈化6min后，进行抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼，然后将滤饼于43℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的埃索美拉唑钠化合物。

【实施例5】埃索美拉唑钠化合物的制备

1）将380ml丙二醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取33.6g埃索美拉唑钠原料药，溶于步骤1）的丙二醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得埃索美拉唑钠溶液；

3）在温度7℃、搅拌速度2100r/min的条件下，将步骤2）的埃索美拉唑钠溶液加入到乙酸乙酯中，混合，形成混悬液，其中所述的乙酸乙酯与埃索美拉唑钠溶液的体积比为21：1；

4）待混悬液陈化5～10min后，进行抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼，然后将滤饼于44℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的埃索美拉唑钠化合物。

【实施例6】埃索美拉唑钠化合物的制备

1）将450ml丙二醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取38.5g埃索美拉唑钠原料药，溶于步骤1）的丙二醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得埃索美拉唑钠溶液；

3）在温度6℃、搅拌速度1950r/min的条件下，将步骤2）的埃索美拉唑钠溶液加入到乙酸乙酯中，混合，形成混悬液，其中所述的乙酸乙酯与埃索美拉唑钠溶液的体积比为22：1；

4）待混悬液陈化9min后，进行抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼，然后将滤饼于41℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的埃索美拉唑钠化合物。

【制剂实施例1】埃索美拉唑钠冻干粉针剂

处方：

制备方法：

（1）在氮气保护下，向5℃的注射用水中加入甘露醇和依地酸钙钠，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在0～10℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后用0.5mol/l的氢氧化钠溶液调解pH值至11.5，加入0.05%（g/ml）的活性炭吸附15min，过滤除炭。

（2）过滤后迅速进行中间体检验，检验合格后立即进行灌装（每支1ml），送入冻干机进行冷冻干燥，预冻-40℃约4h，-40～-20℃低温真空干燥约20h，-20℃～0℃干燥约10h，0～25℃干燥约5h，冻干结束后将样品加塞，轧盖。

【制剂实施例2】埃索美拉唑钠冻干粉针剂

处方：

制备方法：

（1）在氮气保护下，向注射用水中加入甘露醇和依地酸钙钠，搅拌混合均匀后再加入主药埃索美拉唑钠轧盖，搅拌使其溶解并混合均匀后用1.0mol/l的碳酸钠溶液调解pH值至10.8，加入0.1%（g/ml）的活性炭吸附30min，过滤除炭。

（2）过滤后进行中间体检验，检验合格后进行灌装（每支1ml），送入冻干机进行冷冻干燥，预冻-40℃约5h，-40～0℃低温真空干燥约20h，20℃干燥约2h，冻干结束后将样品加塞。

【制剂实施例3】埃索美拉唑钠冻干粉针剂

处方：

制备方法：

（1）在氮气保护下，向10℃的注射用水中加入甘露醇和依地酸钙钠，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在10～15℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后用1.0mol/l的碳酸钠溶液调解pH值至11.2，加入0.05%（g/ml）的活性炭吸附20min，过滤除炭。

【制剂实施例4】埃索美拉唑钠冻干粉针剂

处方：

制备方法：

（1）在氮气保护下，向10℃的注射用水中加入甘露醇和依地酸钙钠，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在10～20℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后用0.5mol/l的氢氧化钠溶液调解pH值至11.4，加入0.1%（g/ml）的活性炭吸附15min，过滤除炭。

（2）过滤后迅速进行中间体检验，检验合格后立即进行灌装（每支2ml），送入冻干机进行冷冻干燥，预冻-40℃约4h，-40～-20℃低温真空干燥约20h，-20℃～0℃干燥约15h，0-25℃干燥约5h，冻干结束后将样品加塞，轧盖。_

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【制剂实施例5】埃索美拉唑钠肠溶片

片芯处方

隔离层配方

肠溶层配方

制备工艺：

埃索美拉唑钠与乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入氢氧化钠水溶液，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得；

将所压片剂，包隔离衣，增重5％，然后包肠溶衣，增重15％。

【制剂实施例6】埃索美拉唑钠肠溶胶囊

处方组成：

制备工艺：

（1）配制羟丙基-β-环糊精饱和水溶液后倒入高速乳匀搅拌机中，转速3000r/min，35-38℃搅拌15min，加入碳酸氢铵，搅拌溶解；

（2）将奥美拉唑用乙醇溶解后滴加到高速乳匀搅拌机中，转速3000r/min搅拌55min；

（3）将所得混合液用喷雾干燥法进行干燥，收集得奥美拉唑环糊精包合物，其中喷雾干燥参数为：进口温度40℃-45℃，喷雾速度5ml/min，喷雾压力为5bar；

（4）将奥美拉唑包合物和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯加入到50％乙醇溶液中，40～50℃下搅拌溶解，保持45～50℃减压旋转蒸发溶剂，获得固体分散体；

（5）将固体分散体干燥，100目过筛，然后与甘露醇和3％羟丙甲纤维素混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒50℃充分干燥；

（6）将干颗粒装入胶囊壳，得奥美拉唑肠溶胶囊。

【制剂实施例7】埃索美拉唑钠肠溶微丸

每100mg埃索美拉唑钠微丸组方：

活性丸芯：

隔离衣层：

玉米朊 10mg

滑石粉 3.5mg

50%乙醇适量

肠溶衣层：

制备方法：

（1）制备30%糖浆：将磷酸钠溶于少量纯化水中，然后加入糖粉按常规配制粘合剂，备用；

（2）将埃索美拉唑钠、淀粉、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合后粉碎，加入30%糖浆制粒，制得粒径为0.2～1.0mm微丸，干燥后成为埃索美拉唑钠活性丸芯；采用离心式包衣造粒机制备；

（3）将玉米朊、滑石粉用50%乙醇配成混悬液，再喷包于上述埃索美拉唑钠活性丸芯上，制得薄膜隔离包衣层；可采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机制备；

（4）先将聚丙烯酸树脂II号、滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯用纯化水配成肠溶包衣液，再喷包于已包隔离层的药丸上，干燥后制得埃索美拉唑钠肠溶微丸；可采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机制备。

【制剂实施例8】埃索美拉唑钠肠溶微丸片

由以下组分组成：（共制成1000粒）

a、药物活性丸芯

b、隔离层

c、肠溶衣层

d、肠溶微丸压片

制备方法：

（1）药物活性丸芯的制备：采用离心式包衣造粒机、挤出滚圆机制备，将埃索美拉唑钠、羧甲基淀粉钠、糖粉、碳酸氢钠、吐温-80、滑石粉粉碎混合均匀后，用30%糖浆制粒，制得药物丸芯；

（2）隔离层包衣：采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机、高效包衣机制备，将羟丙基甲基纤维素、钛白粉、滑石粉用纯化水配成混悬液，再喷包于活性丸芯上；

（3）包肠溶衣层：采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机、高效包衣机制备，将尤特奇L30D-55、滑石粉和柠檬酸三乙酯配成肠溶包衣液，喷包于已包隔离层的药丸上；

（4）压片：将肠溶微丸跟微晶纤维素、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，按规格剂量定片重，压片即得肠溶微丸片。

试验例1

稳定性

1、光照试验

将埃索美拉唑钠化合物（本发明实施例1制得）均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5、10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表1。

表1、埃索美拉唑钠化合物光照试验

注：温度变化22～26℃，相对湿度变化56～62%

2、高温试验

将埃索美拉唑钠化合物（本发明实施例1制得）放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5、10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2。

表2、埃索美拉唑钠化合物高温试验

3、高湿试验

将埃索美拉唑钠化合物（本发明实施例1制得）均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度为92.5±5%的恒温培养箱中，分别于5、10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。

表3、埃索美拉唑钠化合物高湿试验

4、加速试验

将埃索美拉唑钠化合物（本发明实施例1制得）用铝箔袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表4。

表4、埃索美拉唑钠化合物加速试验

从上述试验结果可以看出，本发明制得的埃索美拉唑钠化合物具有较好的稳定性。

对本发明其它实施例所制备的埃索美拉唑钠晶体化合物或也进行了上述试验例1-3，其获得的结果相似。

试验例2

该试验例参照“埃索美拉唑钠对幽门螺杆菌的体外抑菌效果观察”，研究了埃索美拉唑钠对幽门螺杆菌的抑制作用。

一、材料与方法

1、菌株来源：幽门螺杆菌NCTC11637，NCTC11639为国际标准株。

2、试剂仪器：试验药物（按照本发明实施例1的方法制备）；对照药物A（按照CN102746272A的实施例1的方法制得的埃索美拉唑钠）；对照药物B（按照CN102746273A的实施例1的方法制得的埃索美拉唑钠）；哥伦比亚琼脂，绵羊全血，螺旋涂布仪，混合气体培养箱。

3、平板掺入试验：1）平皿制备：制备含埃索美拉唑钠浓度为0.225μg/ml-225μg/ml的系列血平板（含7%绵羊全血）；2）涂菌：PBS稀释Hp（幽门螺杆菌）至菌液浓度约为10⁷cfu/ml，使用螺旋涂布仪涂菌，每药每种菌每个浓度各涂两块平板（每平板50μl菌液），置于混合气体（N₂85%，CO₂10%，O₂5%）中37℃培养72小时后观察结果；3）以上实验过程重复三次。

二、结果

实验结果见表5和表6：

表5、药物对NCTC11637的抑菌效果（μg/ml）

抑菌药物	MIC₉₉	MIC₈₀
			试验药物	2.25	0.225
对照药物A	22.5	2.25
			对照药物B	22.5	/

表6、药物对NCTC11639的抑菌效果（μg/ml）

可见，本发明所制备的埃索美拉唑钠晶体化合物对幽门螺杆菌具有更强的抑菌效果。

对本发明其它实施例所制备的埃索美拉唑钠晶体化合物或也进行了上述试验例，其获得的结果相似。

试验例3

该试验例考察了本发明的埃索美拉唑钠冻干粉针剂与现有技术的埃索美拉唑钠冻干粉针剂在0.9%氯化钠注射液中不溶性微粒的变化。

1、试验样品及试剂、实验条件

样品：①对照药A：参照本发明实施例1的处方和工艺制得的注射用埃索美拉唑钠，所不同的是所用的埃索美拉唑钠为按照CN102746272A的实施例1的方法制得的埃索美拉唑钠）；

②对照药B：按照CN102357082A的实施例2制得的埃索美拉唑钠冻干粉针剂；

②试验药A：本发明实施例1制得的埃索美拉唑钠冻干粉针剂；

③试验药B：本发明实施例2制得的埃索美拉唑钠冻干粉针剂；

配伍注射液：0.9%氯化钠注射液；

供试品溶液：取上述三种注射用埃索美拉唑钠样品，用上述配伍注射液分别制成1g/250ml的溶液一瓶。

实验条件：在室温条件（20℃）日光下进行。

考察项目：与输液配伍后第0、1、2、3、4小时的不溶性微粒。

2、方法及结果

按照上述方法配制供试品溶液，按照《中国药典》2010版附录IX C对放置0～4h后的各溶液进行不溶性微粒测定，结果见表7。

表7、注射用埃索美拉唑钠与0.9%氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果

从上述结果可以看出，两种对照药与0.9%氯化钠注射液配伍后不溶性微粒变化比较大，不溶性微粒不符合《中国药典》2010版规定，而本发明的试验药A和试验药B与0.9%氯化钠注射液配伍后放置4h后不溶性微粒均能完全符合《中国药典》2010版的规定。

对本发明其它实施例所制备的埃索美拉唑钠冻干粉针剂也进行了上述试验例，其获得的结果相似。

试验例4

该试验例对本发明所制得的埃索美拉唑钠肠溶制剂的稳定性进行了考察。

试验药品1：本发明制剂实施例5制得的埃索美拉唑钠肠溶片；

试验药品2：本发明制剂制剂实施例6制得的埃索美拉唑钠肠溶胶囊；

试验药品3：本发明制剂实施例7制得的埃索美拉唑钠肠溶微丸；

试验药品4：本发明制剂实施例8制得的埃索美拉唑钠肠溶微丸片；

对照药品1：按照CN103006610A的实施例1制得的埃索美拉唑钠肠溶片；

对照药品2：本发明制剂制剂实施例6制得的埃索美拉唑钠肠溶胶囊，所不同的是所用的埃索美拉唑钠为为按照CN102746272A的实施例1的方法制得的埃索美拉唑钠；

对照药品3：本发明制剂实施例7制得的埃索美拉唑钠肠溶微丸，所不同的是所用的埃索美拉唑钠为为按照CN102746272A的实施例1的方法制得的埃索美拉唑钠；

对照药品4：本发明制剂实施例8制得的埃索美拉唑钠肠溶微丸片，所不同的是所用的埃索美拉唑钠为为按照CN102746272A的实施例1的方法制得的埃索美拉唑钠。

一、加速试验

将上述试验药品和对照药品，分别置于敞口的玻璃器皿中；于光照（4500±500Lx）、40℃、RH92%条件下放置十天，考察0天、10天的微丸颜色、杂质、含量等指标，其稳定性结果如下：

结果显示：按本发明制备的埃索美拉唑钠肠溶制剂于光照、高温、高湿度条件下放置十天后，微丸颜色均无变化，杂质无明显增加，小于1%，耐酸力大于93%以上；而现有技术的埃索美拉唑钠用相同的处方和制备方法制得的埃索美拉唑钠肠溶制剂放置于光照、高温、高湿度十天后，微丸颜色有明显变化，杂质增加明显，耐酸力也明显下降，有的已小于80%。

二、长期留样试验

对上述试验药品和对照药品模拟上市包装，置于室温条件下放置留样室3年，考察微丸颜色、杂质、含量等指标，其稳定性结果如下：

结果显示：按本发明制备的埃索美拉唑钠肠溶制剂，在室温条件下长期放置三年后，微丸颜色无变化，杂质无明显变化，小于1%，耐酸力仍大于95%；而现有技术的埃索美拉唑钠用相同的处方和制备方法制得的埃索美拉唑钠肠溶制剂，在室温条件下长期放置三年后，微丸颜色有变化，杂质有明显增加，耐酸力明显降低，有的小于85%。

Claims

1.一种埃索美拉唑钠化合物，其特征在于，所述的埃索美拉唑钠化合物的结构式为：

2.一种权利要求1所述的埃索美拉唑钠化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的埃索美拉唑钠化合物的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的埃索美拉唑钠原料药的质量与混合溶剂的体积比为0.05～0.1g：1ml。

4.根据权利要求2所述的埃索美拉唑钠化合物的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述的乙酸乙酯与埃索美拉唑钠溶液的体积比为18～22：1。

5.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的埃索美拉唑钠化合物或权利要求2-4任意一项所述的埃索美拉唑钠化合物的药物组合物。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为注射剂或口服制剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的注射剂为冻干粉针剂，所述的口服制剂为肠溶胶囊、肠溶片或肠溶微丸。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的冻干粉针剂由埃索美拉唑钠、支撑剂、金属离子螯合剂和pH调节剂组成；所述的肠溶片或肠溶微丸由活性药物丸芯、隔离层和肠溶衣层组成。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的冻干粉针剂按重量计的组成为：

所述的活性药物丸芯包括埃索美拉唑钠、崩解剂、填充剂、粘合剂、碱性化合物或表面活性剂；

所述的肠溶衣层包括肠溶材料或增塑剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的支撑剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇或木糖醇；所述的金属离子螯合剂为依地酸钙钠或依地酸二钠；所述的pH调节剂为氢氧化钠或碳酸氢钠；

所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；

所述的粘合剂为糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合；

所述的碱性化合物为磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠或磷酸二氢钠中的一种或几种组合；

所述的表面活性剂为吐温-80、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆中的一种或两种组合；

所述的填充剂为糖粉、糊精、微晶纤维素或淀粉中的一种或两种组合。

所述的肠溶材料为丙烯酸树脂水分散体、邻苯二甲酸乙酸纤维素或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种的组合；

所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯或聚乙二醇6000中的一种或几种的组合。