CN105343014A - 注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法，注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针包括以下组分：消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐5％～95％，针用辅料5％～95％，以上各组分以重量计。制备方法中采用可药用碱调节pH值至11.0～13.0的碱化制备工艺，解决了活性成分消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐在冻干剂在制备工艺中容易发生降解，稳定性差的问题，能够使注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针的主药稳定性明显增加，适用于该药冻干粉针的制备。

Description

注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法
本申请是申请日为2013年3月25日，申请号为：201310097200.9，发明名称为“注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法”的专利申请之分案申请。
技术领域
本发明涉及一种消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐是消旋丁基苯酞的药物前体，在体内能够快速的转化为消旋丁基苯酞而发挥药效。犬和大鼠静脉注射消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐后，其在体内能够快速、完全地转化为消旋丁基苯酞，血浆中消旋丁基苯酞暴露值与直接静注消旋丁基苯酞的暴露值比，分别为97.4(大鼠)和112.5％(犬)。说明消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐进入体内后，能够快速和完全地转化为消旋丁基苯酞，其药代动力学参数与直接静注消旋丁基苯酞的非常接近。此外，药效学研究表明，消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐具有与消旋丁基苯酞相似或更强的生物效应。
早在中国医学科学院药物研究所申请的专利CN01109795.7中就公开了消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途，并提到了关于消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，可以制成片剂、胶囊剂、针剂或冻干剂等，并在实施例中就公开了一种冻干剂的配方和制备方法，但未公开详细的制备方法。
由于消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐在中性和酸性水溶液中的稳定性较差，在常规的冻干剂制备工艺中，或应用专利CN01109795.7中公开的配方和制备方法，容易发生降解，稳定性差。因此，对于消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针的制备工艺进行了一系列的摸索。
发明内容
本发明为了解决活性成分消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐在常规冻干剂的制备工艺中容易发生降解，稳定性差的问题，提供了一种消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法。消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐为含有通式I的化合物，其中通式I为：n＝1或2，M是钾、钠、锂、钙、镁、锌离子或苯胺基、苄氨基、吗啉基和二乙胺基。
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法包括以下工艺步骤：
a)针剂可药用辅料溶液的制备：称取针剂可药用辅料，加70％～80％注射用水，搅拌使溶解，用可药用碱调节pH值至11.0～13.0；
b)称取规定的消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，溶解于上述针用辅料溶液中，混匀；
c)补充注射用水至规定体积，并用可药用碱调节pH值至11.0～13.0；
d)无菌过滤，灌装；
e)冻干。
注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针，包含以下组分：消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐5％～95％，针用辅料5％～95％，以上各组分以重量计。
针用辅料可选低分子右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉、氯化钠、肌醇、山梨醇、苯甲酸或纤维素类物质中的一种或多种。
制备方法中，调节pH值至11.0～13.0的可药用碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸氢二钠等，或以上两种或两种以上的混合物。
制备方法中，工艺步骤d)无菌过滤，灌装：按无菌操作法要求，终端过0.22μM的微孔滤膜，虑过除菌，灌装于经灭菌的安瓿瓶或西林瓶中。
制备方法中，工艺步骤e)冻干：将灌装后的药液，于-30℃～-50℃进行预冻，待药液温度达-30℃～-50℃范围内时，保温数小时；在升温至-35℃～0℃范围内，进行升华干燥，经一次或多次升温、保温过程，至0℃；再经一次或多次升温、保温过程到20℃～50℃，保温数小时，即可出箱，如用西林瓶分装进行冻干，可进行封口，包装，即得。
本发明的优点：与专利CN01109795.7公开的配方和制备方法相比较，在制备工艺中应用可药用碱调节灌装溶液的pH值至11.0～13.0，有效解决了消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针制剂在制备和存放过程中的稳定性问题。
注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针的质量检测方法：
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐含量测定方法：取本品1支，加流动相适量使溶解并用流动相稀释至100ml容量瓶中，滤过，即得供试品溶液；另精密称取主药对照品10mg于20ml容量瓶中，加流动相适量使溶解并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液各10μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
应用专利CN01109795.7中公开的配方和制备方法，将实施例17设为对照例，具体处方见表1。
制备方法：将主药溶于注射用水，用氢氧化钠水溶液调节pH8.5～9.5，过滤，冻干：将灌装后的药液，于-35℃进行预冻，待药液温度达-35℃时，维持4小时；在4小时升温至-30℃，维持20小时，真空度＜20Pa；再次在6小时升温到-10℃，维持3小时，2小时升温到0℃，2小时升温到30℃，维持数小时干燥，压塞，锁铝盖封口，包装，即得。
表1.对照例：500支(规格：100mg/支)
主药 50g
氢氧化钠 适量(调节pH9.5)
结果表明：采用专利CN01109795.7中公开的配方和制备方法，在西林瓶中冻干，于恒温(45℃)放置30天测定有关物质变化情况。结果经测定，消旋丁基苯酞的含量明显增加，在20％以上，而主药含量明显降低，其它杂质增加不明显。因此，专利CN01109795.7中公开的配方和制备方法不适合注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针的制备。
在处方筛选过程中发现：
主药在中性或酸性水溶液中的稳定性较差，主要表现为主药含量明显下降、环合降解产物消旋丁基苯酞明显增加，澄明度变差。而在pH值为11.0～13.0时，主药含量稳定，适用于冻干剂的制备。
取消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾约20mg，置50ml量瓶中，分别加pH值为4.0、6.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0和13.0的0.1M磷酸盐缓冲液，溶解，定容，密封，即得供试品溶液。于60℃恒温放置24h，取供试品溶液10μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图，考察不同时间峰面积的变化情况。以0小时测定主峰面积为100％，计算放置后各时间点的相对百分含量，结果见表2。
表2.在不同pH条件下消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾的相对含量考察结果(60℃，24h)
在制备工艺中采用碱化处理工艺：将原辅料碱化(pH11.0～13.0)后，再经灌装、冻干。能够使消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐的主药稳定性明显增加，从而解决了主药在冻干粉针制剂质量不稳定的问题。它具有成型性好、速溶、澄明、稳定，储运和使用方便等特点。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1.
处方组成(1000支，25mg/支)
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠25g
氯化钠15g
无水磷酸氢二钠3g
制备方法：将辅料溶于注射用水，溶解后用氢氧化钠水溶液调节pH值至12.0；将主药加入上述pH值为12.0的辅料溶液溶解，加注射用水，并用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至12.0，终体积1000mL；过0.22μm微孔滤膜除菌；灌装，1ml/支；半压丁基胶塞，置冻干机中进行冻干：将灌装后的药液，于-35℃进行预冻，待药液温度达-35℃时，维持4小时；在4小时升温至-30℃，维持20小时，真空度＜20Pa；再次在6小时升温到-10℃，维持3小时，2小时升温到0℃，2小时升温到30℃，维持数小时干燥，并控制水分含量＜2％，压塞，锁铝盖封口，包装，即得。
实施例2.
处方组成(1000支，25mg/支)
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠25g
氯化钠90g
无水磷酸氢二钠5g
制备方法：同实施例1。
实施例3.
处方组成(1000支，25mg/支)
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾25g
氯化钠90g
无水磷酸氢二钠6g
制备方法：同实施例1。
实施例4.
处方组成(1000支，25mg/支)
制备方法：同实施例1。
实施例5.考察上述实施例冻干品常温保存12个月后的外观和复溶性
将上述实施例冻干品常温(25±2℃)保存12个月后，观察外观和加水5mL的复溶性，结果见表3.
表3注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针的外观和复溶性
检查项目 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
外观 不饱满 饱满、结实 饱满、结实 饱满、结实
复溶性(5) 轻摇即溶 轻摇即溶 轻摇即溶 轻摇即溶
检查项目实施例1实施例2实施例3实施例4外观不饱满饱满、结实饱满、结实饱满、结实复溶性(5)轻摇即溶轻摇即溶轻摇即溶轻摇即溶
实施例6.考察上述实施例的主药质量稳定性
将上述实施例冻干品常温(25±2℃)进行长期稳定性考察，主要指标及结果见表4。
表4注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针实施例稳定性考察结果。

Claims (10)

1.注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针，其特征在于，消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐为含有通式I的化合物，其中通式I中：n＝1或2，M是钾、钠、锂、钙、镁、锌离子或苯胺基、苄氨基、吗啉基和二乙胺基；
所述冻干粉针包含消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐5％～95％，针用辅料5％～95％，以上各组分以重量计；所述针用辅料选自低分子右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉、氯化钠、肌醇、山梨醇、苯甲酸或纤维素类物质中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针，其特征在于，所述的消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐为消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾或消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针，其特征在于，所述的针用辅料为可溶性淀粉和/或氯化钠。
4.根据权利要求2所述的注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针，其特征在于，以1000支，25mg/支计，处方组成如下：
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾25g
氯化钠90g
无水磷酸氢二钠6g。
5.根据权利要求2所述的注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针，其特征在于，以1000支，25mg/支计，处方组成如下：
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾25g
可溶性淀粉3g
氯化钠60g
无水磷酸氢二钠6g。
6.根据权利要求4或5所述的注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针，其特征在于，由如下方法制得：将辅料溶于注射用水，溶解后用氢氧化钠水溶液调节pH值至12.0；将主药加入上述pH值为12.0的辅料溶液溶解，加注射用水，并用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至12.0，终体积1000mL；过0.22μm微孔滤膜除菌；灌装，1ml/支；半压丁基胶塞，置冻干机中进行冻干：将灌装后的药液，于-35℃进行预冻，待药液温度达-35℃时，维持4小时；在4小时升温至-30℃，维持20小时，真空度＜20Pa；再次在6小时升温到-10℃，维持3小时，2小时升温到0℃，2小时升温到30℃，维持数小时干燥，并控制水分含量＜2％，压塞，锁铝盖封口，包装，即得。
7.权利要求1-5任一项所述冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括以下工艺步骤：
a)针剂可药用辅料溶液的制备：称取针剂可药用辅料，加70％～80％注射用水，搅拌使溶解，用可药用碱调节pH值至11.0～13.0；
b)称取规定的消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，溶解于上述针用辅料溶液中，混匀；
c)补充注射用水至规定体积，并用可药用碱调节pH值至11.0～13.0；
d)无菌过滤，灌装；
e)冻干。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，制备方法中调节pH值至11.0～13.0的可药用碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸氢二钠，或以上两种或两种以上的混合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，制备方法中调节pH值至11.0～13.0的可药用碱为磷酸氢二钠或氢氧化钠。
10.根据权利要求7-9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤e)所述的冻干具体为：将灌装后的药液，于-30℃～-50℃进行预冻，待药液温度达-30℃～-50℃范围内时，保温数小时；在升温至-35℃～0℃范围内，进行升华干燥，经一次或多次升温、保温过程，至0℃；再经一次或多次升温、保温过程到20℃～50℃，保温数小时，即可出箱，如用西林瓶分装进行冻干，可进行封口，包装，即得。
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Applicant before: Shijiazhuang crystal Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

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Address after: 550000 the two phase of innovation and entrepreneurship Park, Guizhou University of Finance and economics, University City, Guizhou

Applicant after: Guizhou Gui Anxinqu Xie Shengyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 050000 Hebei province Shijiazhuang City Tianshan Street high tech Zone lijingwan District 2-2104

Applicant before: SHIJIAZHUANG YANGXING TECHNOLOGY Co.,Ltd.

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Patentee after: Guizhou Xieshengyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 550000 Gui'an New Area University City, Guizhou Province, Second Phase of Innovation and Entrepreneurship Park of Guizhou University of Finance and Economics

Patentee before: Guizhou Gui Anxinqu Xie Shengyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

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Address after: No.819-8, 8 / F, Guoyao building, No.2 Longsheng street, Tanghuai Park, Taiyuan City, Shanxi Province

Patentee after: Shanxi Shouzhi Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 550000 Guiyang Gui'an New District University Town Guizhou Medical University Bo'an Zhongchuang Space D11 Office

Patentee before: Guizhou Xieshengyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

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Address after: 550000 Guiyang Gui'an New District University Town Guizhou Medical University Bo'an Zhongchuang Space D11 Office

Patentee after: Guizhou Xieshengyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: No. 819-8, 8 / F, Guoyao building, No. 2, Longsheng street, Tanghuai Park, Taiyuan comprehensive reform demonstration zone, 030000 (settled in niuyun maker)

Patentee before: Shanxi Shouzhi Biotechnology Co.,Ltd.

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Address after: 211000 room 1367, No. 69, Feitian Avenue, Jiangning Airport Economic Development Zone, Nanjing, Jiangsu (Jiangning Development Zone)

Patentee after: Nanjing xieshengyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 550000 Guiyang Gui'an New District University Town Guizhou Medical University Bo'an Zhongchuang Space D11 Office

Patentee before: Guizhou Xieshengyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

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Address after: Room 101-34, Building 2, No. 15, Yinxing Road, Suxitong Science and Technology Industrial Park, Nantong City, Jiangsu Province 226311

Patentee after: Nantong Xie Sheng Yuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 211000 room 1367, No. 69, Feitian Avenue, Jiangning Airport Economic Development Zone, Nanjing, Jiangsu (Jiangning Development Zone)

Patentee before: Nanjing xieshengyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

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