CN104415020A - 羟戊基苯甲酸盐注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种羟戊基苯甲酸盐注射剂，该注射剂包括活性成分及辅料，其中的活性成分包含2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐，辅料包含pH值调节剂，pH值调节剂用于调节2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐溶液pH值为：10.0～13.0。本发明注射制剂解决了现有技术注射剂产品出现杂质增加、变色、萎缩、复溶性差等问题，并且本发明注射剂具有符合临床安全性要求，溶血、剌激、过敏性试验证实了本品的安全性，人体完全可以耐受。

Description

羟戊基苯甲酸盐注射剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及2-（ɑ-羟基戊基）苯甲酸盐的注射剂及其制备方法。 

背景技术

脑卒中（中风）为脑血管阻塞或破裂引起脑部血流受阻所致病症，分缺血性脑卒中和出血性脑卒中。脑卒中不但以高发病率、高死亡率、高致残率危害人民健康，而且在存活下来的中风患者中，绝大多数都留有偏瘫、失语等后遗症，从而对社会及家庭造成极严重的负担。因此对脑卒中的防治为全社会所关注。 

2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐（简称羟戊基苯甲酸盐，式Ⅰ）系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的新药（中国专利ZL01109795.7），现药物及专利所有权已转让给云南昊邦制药有限公司。适用于急性缺血性脑卒中的治疗。 

（Ⅰ）2-（ɑ-羟基戊基）苯甲酸盐 

其中，M是一价金属离子，其为钾离子、钠离子或锂离子；或是二价金属离子，其为钙离子、镁离子或锌离子，其中n=1，或n=2。 

羟戊基苯甲酸盐在体内主要通过胃酸和血浆内生物酶转换成脑卒中新药3-正丁基苯酞（式Ⅱ）发挥药理作用。临床前药代动力学研究显示羟戊基苯甲酸盐无论静脉或口服在体内均能迅速和完全地转化为丁基苯酞。 

（Ⅱ）3-正丁基苯酞 

丁基苯酞为淡黄色油状物，而羟戊基苯甲酸盐为易溶于水的结晶固体。由于理化性质的改善，羟戊基苯甲酸盐克服了丁基苯酞存在的不足，扩大了适应症，提高了疗效，增加了治疗急性缺血性脑卒中药物的新品种。临床前药效学研究证实羟戊基苯甲酸盐为多靶点的抗急性缺血性脑卒中的神经保护剂，具有扩张血管，增加脑血流量，减少脑梗塞体积，抗血小板聚集、抗血栓形成，保护线粒体功能和抗凋亡的作用，从而在多个靶点改善神经功能。 

同时，由于理化性质的改善，羟戊基苯甲酸盐易于大量纯化生产，也为制备口服固体制剂和注射剂或冻干剂提供了便利。 

中国专利ZL01109795.7描述了2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐为用于预防和治疗心、脑缺血性疾病，心、脑动脉阻塞，改善心、脑微循环障碍等疾病的药物，其可以含有药学上可接授的常规药物载体，如：淀粉、蔗糖、碳酸钙、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物等，优选制成片剂、胶囊剂、注射液和冻干剂。各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。在实施实例中还描述了以2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐为活性成分，用适量氢氧化钠将pH值调至8.5～9.5，制成注射液或冻干剂。该专利实施例16制备的注射液产品出现杂质增加、变色、萎缩、复溶性差，实施例17其冻干粉针剂中没有赋型剂，冻干后外观均不成型。中国专利CN1594270A实施实例中描述了以左旋2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐为活性成分，用适量氢氧化钠将pH值调至7.5～9.5，添加氯化钠或甘露醇作为等渗调节剂或赋形剂。按照该实施例中的组方制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐冻干粉针剂，依然稳定性差，产品出现变色、萎缩，不能得到适合于注射用的药用制剂产品。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种羟戊基苯甲酸盐的注射剂，该注射剂稳定性好，安全可靠。 

本发明的另一目的在于提供一种羟戊基苯甲酸盐的注射剂的制备方法，本制备方法不需要特殊的设备，易于工业化生产。 

羟戊基苯甲酸盐注射剂制备时进行了大量的组方筛选，均出现杂质增加、变色、萎缩、复溶性差，始终难以解决该技术问题。根据常识，注射液的pH值不能超过人的生理耐受范围，一般pH值可在4～9，小量静脉注射液pH值可放宽至3～9.5。未受任何理论的指导，研究者意外地发现，采用pH值调节剂控制羟戊基苯甲酸盐溶液pH值范围10.5～13.0时，羟戊基苯甲酸盐的注射剂表现明显的稳定性，并且其溶血、剌激、过敏性试验均符合注射液的临床要求。 

本发明所述的羟戊基苯甲酸盐指2-（α-羟基戊基）苯甲酸的盐，具体包括钾盐、钠盐、锂盐或钙盐、镁盐、锌盐等形式，结构式如下所示，其中钾盐用于药用为最优。 

2-（ɑ-羟基戊基）苯甲酸盐 

其中，M是一价金属离子，其为钾离子、钠离子或锂离子；或是二价金属离子，其为钙离子、镁离子或锌离子，其中n=1，或n=2。 

本发明提供一种羟戊基苯甲酸盐的注射剂，该注射剂包括： 

a）、2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐； 

b）、pH值调节剂，pH值调节剂用量足以使注射剂pH值范围：10.0～13.0；和 

c）、水。 

所述2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐的用量为0.001%-20%；优选0.001%-10%，所述百分比是基于溶液的总重量计算。 

本发明提供一种羟戊基苯甲酸盐的注射剂，该注射剂包括0.001%-20%的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐，辅料及水，其中辅料包括pH值调节剂，pH值调节剂用量足以使注射剂pH值范围为：10.0～13.0，所述百分比是基于溶液的总重量计算。 

本发明提供一种羟戊基苯甲酸盐的注射剂，该注射剂由0.001%-20%的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐，辅料及水制成，其中辅料包括pH值调节剂，pH值调节剂用量足以使注射剂pH值范围为：10.0～13.0，所述百分比是基于溶液的总重量计算。 

其中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐为主药，该主药中可以仅为2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐一种，根据临床需要，主药中还可以加入其他一种或多种具有药理活性的单体化合物或其盐。 

更进一步，注射剂pH值范围：10.5～13.0。 

更进一步，注射剂pH值范围：11.0～12.5。 

所述的pH调节剂选自有机酸、无机酸、有机碱、无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种；其中，所述有机酸或无机酸为柠檬酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸中的一种或多种；所述有机碱或无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨、胺中的一种或多种；所述缓冲剂可以选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、乳酸钠、醋酸钠、碳酸钠、丙酸钠、苹果酸钠中的一种或多种，也可以通过共轭酸、碱的加入得到相应的缓冲剂。 

所述注射剂中还可以加入pH调节剂以外的其他一种或多种辅料，包括抑菌剂、止痛剂、调节粘度的添加剂、能修饰感观性质的添加剂或者渗透压调节剂中的一种或几种等，也包括《注射剂中应用的辅料》{袁松范，国外医药(合成药生化药制剂分册)1998.19（6）}一文中列举的除pH调节剂外的辅料。用量0.001％-10％（所述百分比是基于溶液的总重量计算）。 

本发明中的水作为溶剂，不归入本发明所述辅料之类，优选注射用水，其用量根据制备注射剂的体积计算，可以为适量，也可以在加入2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及辅料后，余量为水。 

所述抑菌剂可以选用比如对羟基苯甲酸酯类、酸类（如山梨酸）、阳 离子表面活性剂类（如苯扎溴铵等）、醇类（如三氯叔丁醇、丙二醇、乙醇等）中的一类或几类。 

所述止痛剂可以选用苯甲醇等。 

所述调节粘度的添加剂选自卵磷脂、磷脂、丙二醇、聚乙二醇、甘油、海藻酸、海藻酸钠中的一种或几种。 

所述能修饰感观性质的添加剂选自苹果酸、富马酸、甘油、香草醛、薄荷脑等中的一种或多种。 

所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐中的一种或几种。 

制备注射用溶液剂时可以不加渗透压调节剂，也可以根据渗透压的需要适量加入。 

一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐注射剂的制备方法，该方法包括： 

2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐在加入到水或溶解有辅料的水溶液中之前，用pH值调节剂调节水或水溶液的pH值范围为：10～13.0。 

进一步，2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐在加入到水或溶解有辅料的水溶液中之后，用pH值调节剂调节羟戊基苯甲酸盐溶液的pH值范围为：10～13.0。 

进一步，该方法包括如下步骤： 

a）、将辅料用一定量的水溶解，用pH值调节剂控制pH值为：11～13.0，得溶液A； 

b）、羟戊基苯甲酸盐加入至溶液A后调节该药液pH值范围为：11～13.0； 

c）、经常规工艺制成注射剂； 

所述步骤c），药液经灭菌或除菌过滤后，分装于注射剂瓶中，封口，制备得到小容量注射剂或输液。 

更进一步，加入pH值调节剂控制pH值范围：11～12.5。 

所述的pH调节剂选自有机酸、无机酸、有机碱、无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种；其中，所述有机酸或无机酸为柠檬酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨 酸中的一种或多种；所述有机碱或无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨、胺中的一种或多种；所述缓冲剂可以选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、乳酸钠、醋酸钠、碳酸钠、丙酸钠、苹果酸钠中的一种或多种，也可以通过共轭酸、碱的加入得到相应的缓冲剂。 

所述步骤a）中，辅料可以仅为pH值调节剂或者包含pH调节剂以外的其他一种或多种辅料，包括抑菌剂、止痛剂、调节粘度的添加剂、能修饰感观性质的添加剂或者渗透压调节剂中的一种或几种等，也包括《注射剂中应用的辅料》{袁松范，国外医药(合成药生化药制剂分册)1998.19（6）}一文中列举的除pH调节剂外的辅料。用量0.001％-10％（所述百分比是基于溶液的总重量计算）。该步骤中的水作为溶剂，不归入本发明所述辅料之类。 

所述抑菌剂可以选用比如对羟基苯甲酸酯类、酸类（如山梨酸）、阳离子表面活性剂类（如苯扎溴铵等）、醇类（如三氯叔丁醇、丙二醇、乙醇等）中的一类或几类。 

所述止痛剂可以选用苯甲醇等。 

所述调节粘度的添加剂选自卵磷脂、磷脂、丙二醇、聚乙二醇、甘油、海藻酸、海藻酸钠中的一种或几种。 

所述能修饰感观性质的添加剂选自苹果酸、富马酸、甘油、香草醛、薄荷脑等中的一种或多种。 

所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐中的一种或几种。 

制备注射用溶液剂时可以不加渗透压调节剂，也可以根据渗透压的需要适量加入。 

所述的羟戊基苯甲酸盐指2-（α-羟基戊基）苯甲酸的盐，具体包括钾盐、钠盐、锂盐或钙盐、镁盐、锌盐等形式，其中钾盐用于药用为最优。 

本发明采用的技术方案中，pH调节剂的使用目的在于达到所需要的pH值范围，其用量无特殊的限制。 

根据本发明，所述含羟戊基苯甲酸盐的注射用的制剂形式包括小容量注射剂、输液、冻干粉针剂等合适的剂型。 

采用本发明的技术方案制备的含羟戊基苯甲酸盐的供注射用的药物组合物及其制剂杂质含量低、药液澄清度好、稳定性好。本发明注射制剂解决了现有技术注射剂产品出现杂质增加、变色、萎缩、复溶性差等问题，并且本发明注射剂具有符合临床安全性要求，溶血、剌激、过敏性试验证实了本品的安全性，人体完全可以耐受。此外，本发明组合物的制备方法操作简便，工艺简单，易于工业化生产。 

实验例1辅料筛选 

为了得到稳定注射剂配方，本发明选择不同的辅料进行实验。 

表1辅料考察配方 

药物组合物配制：按各处方制备10ml的量，分别取羟戊基苯甲酸盐、赋型剂与缓冲盐，加一定量的水溶解，用相应的pH调节剂调节pH值至9.5，加水定容至全量，摇匀，药液分装于注射剂瓶中，封口。 

稳定性考察：上述药物组合物于60℃恒温放置。分别于第0、2、4、8、10小时取样测定，考察溶液pH值、羟戊基苯甲酸盐降解情况。 

溶液pH值测定：取待测溶液依中国药典2010年版二部附录ⅥpH法测定。 

主要杂质正丁基苯酞含量：取待测溶液适量，加流动相制成1ml中含羟戊基苯甲酸盐0.5mg的溶液，作为供试品溶液，依高效液相色谱法（中国药典2010年版附录ⅤD）按以下色谱条件测定，按面积归一法计算主要杂质正丁基苯酞的含量。 

高效液相色谱法色谱条件： 

仪器：Agilent1100及色谱工作站 

色谱柱：Kromasil C184.6×200mm，5μm 

流动相：甲醇：水（含0.2%四丁基氢氧化铵和0.3%三乙胺，磷酸调pH值至8）（59：41） 

检测波长：230nm 

柱温：室温 

流速：1ml/min 

进样体积：10μL 

本发明所述实验和实施例中所采用的药品或试剂均可自市场购得。 

结果见表2。 

表2羟戊基苯甲酸盐辅料相容性考察结果 

实验表明，羟戊基苯甲酸钾与用于注射用制剂的常规辅料相容性较差，经过大量筛选，均未找到合适的辅料组方。 

实验例2 

本发明考察了羟戊基苯甲酸盐在pH值4.0～7.5溶液中的稳定性情况，方法如下： 

取羟戊基苯甲酸钾适量，分别以pH值为4.0～7.5之间的缓冲液溶解，定容。于60℃恒温放置，每间隔2h取待测溶液适量，加流动相制成1ml中含羟戊基苯甲酸钾0.5mg的溶液，作为供试品溶液，按实验例1项下的色谱条件测定。取供试品溶液进样10μL，记录色谱图，面积归一法计算正丁基苯酞的含量，考察不同pH条件下主要杂质的变化趋势。 

结果见表3。 

表3pH4.0～7.5条件下羟戊基苯甲酸钾稳定性考察结果 

以上结果表明，在pH值4～7.5范围内本品不稳定。 

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。但是，下列实施例仅仅是为了示例性地描述本发明的技术方案，并不旨在对本发明的保护范围进行任何限制。 

实施例1 

以下实施例中“全量”是指最终制备注射剂体积的量，原料涉及“mg/ml”单位的含义是以“全量”的体积来计算原料的重量，如制备最终注射剂体积为1000ml，甘露醇250mg/ml即指甘露醇作为原料的量为250mg。 

1、注射液配方 

按表4组方制备羟戊基苯甲酸钾注射液，考察不同pH值对注射液稳定性的影响。 

表4注射液配方 

2、制备工艺： 

按处方量称取相应的辅料，加占全量80%的注射用水，搅拌使溶解，调节溶液pH值至所示范围，将处方量羟戊基苯甲酸钾加至上述辅料溶液中，搅拌使溶解，混匀；注射用水加至全量，再用20%的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至所示范围；溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤；分装于注射剂瓶中，封口，制备得到小容量注射剂。 

3、质量检查： 

组方1～8制得羟戊基苯甲酸钾注射液各100支，通过60℃高温加速试验对其稳定性进行考察，结果见表5。 

表5组方1-8稳定性考察结果 

实施例2 

按表6组方制备羟戊基苯甲酸钾注射液，考察不同pH值对注射液稳定性的影响。 

表6注射液配方 

表中“mg/ml”的体积是指最终制备注射剂体积的量，如制备1000ml注射剂，甘露醇250mg/ml即指甘露醇作为原料的量为250mg。 

制备工艺： 

按上表6组方量称取相应的辅料，加占全量（指最终制备注射剂的体积）80%的注射用水，搅拌使溶解，调节溶液pH值至所示范围，将处方量羟戊基苯甲酸钾加至上述辅料溶液中，搅拌使溶解，混匀；注射用 水加至全量，再用20%的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至所示范围；溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于注射剂瓶中，封口，制备得到小容量注射剂或输液。 

质量检查： 

组方9-14按制备工艺制得羟戊基苯甲酸钾注射液，经60℃高温加速试验10天，结果见表7。结果表明药液澄清度良好、无可见异物、有关物质检查等均符合要求，产品稳定。 

表7组方9-14制得羟戊基苯甲酸钾注射液60℃10天稳定性结果 

实施例3羟戊基苯甲酸钾注射液剌激性试验 

1、实验材料 

药品名称：羟戊基苯甲酸钾注射液，制备方法：羟戊基苯甲酸钾500mg/ml、磷酸氢二钠50mg/ml、氢氧化钠调pH值至12.0；按上述组方量称取相应的辅料，加占全量80%的注射用水，搅拌使溶解，调节溶液pH值至12.0，将处方量羟戊基苯甲酸钾加至上述辅料溶液中，搅拌使溶解，混匀；注射用水加至全量，再用20%的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至12.0；溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于注射剂瓶中，封口，制备得到小容量注射剂、输液。 

实验动物：日本大耳白兔，雄性12只，2.5kg左右。 

2、实验方法 

根据注射给药部位刺激性试验应与临床给药浓度相同的原则，羟戊基苯甲酸钾临床静脉滴注用药浓度为1mg·ml^-1或2mg·ml^-1，故本次实验设置羟戊基苯甲酸钾浓度为1mg·ml^-1、2mg·ml^-1。 

12只家兔随机分成两组，每组6只。本实验采用同体左右侧自身对照方法，均左侧注射受试药物、右侧注射生理盐水。 

给药途径：耳缘静脉及股四头肌注射给药。 

给药体积：静脉注射0.8ml·kg^-1，肌肉注射0.2ml·kg^-1。 

给药时间：每日1次（上午8:30～10:00）。 

给药期限：连续给药7天。 

供试品配制：取羟戊基苯甲酸钾注射液1支，加适量生理盐水稀释至所需浓度，摇匀使用，临用现配。药液pH值：药液pH值约12.0，加生理盐水稀释后药液pH值10～11。 

3、结果判断与评价 

3.1血管刺激性试验 

血管刺激结果评价按表8和表9进行。 

表8血管刺激反应肉眼观察分级标准 

表9血管刺激反应病理组织学标准 

3.2肌肉刺激性试验 

肌肉刺激结果按表10进行分级，反应级之和小于10，则认为供试品为肌肉刺激试验符合规定，在同组各股四头肌反应级的最高值与最低值之差大于2时，应另取家兔重新试验。 

表10肌肉刺激反应分级标准 

4、结果与讨论 

4.1动物一般情况 

试验过程中，羟戊基苯甲酸钾2mg·kg^-1组1只动物在实验第8天出现腹泻后死亡，该动物在实验第1～7天中一般状态正常、体重有所增长，死亡前无明显异常症状；其余11只动物未见明显异常表现。 

根据本试验中各动物的一般情况表现，并结合已有的羟戊基苯甲酸钾毒性试验资料，综合分析，可以确认本试验中死亡的动物非药物毒性所致。 

4.2局部刺激反应肉眼观察结果 

在试验过程中肉眼观察，注射羟戊基苯甲酸钾1mg·ml^-1的6只动物和2mg·ml^-1的6只动物左侧耳缘静脉血管未见充血、水肿、溃疡和出血等局部刺激性改变，各动物注射生理盐水的对照侧右侧耳缘静脉血管也未见异常改变。 

注射羟戊基苯甲酸钾1mg·ml^-1的6只动物和2mg·ml^-1的6只动物左股四头肌局部无充血、坏死及硬变等改变，各动物注射生理盐水的对照侧右股四头肌也未见异常改变。 

4.3病理检查结果 

羟戊基苯甲酸钾1mg·kg^-1组和2mg·kg^-1组各动物给药侧及对照侧的肌肉刺激反应评分均为1分，反应级之和均为6，最高值与最低值之差为0。 

根据以上病理检查结果，可以认为与对照组比较羟戊基苯甲酸钾给药组对血管和肌肉无刺激作用。 

5、结论 

在本实验条件下，家兔静脉注射或肌肉注射浓度分别为1mg·ml^-1和2mg·ml^-1的羟戊基苯甲酸钾时，羟戊基苯甲酸钾侧局部血管和肌肉未见明显刺激反应。这一结果说明，羟戊基苯甲酸钾在浓度为1mg·ml^-1和2mg·ml^-1时静脉注射或肌肉注射对注射局部无刺激作用。 

实施例4 

本发明考察了羟戊基苯甲酸盐在pH值8.0～9.5溶液中的稳定性情况，方法如下： 

取羟戊基苯甲酸钾适量，分别以pH值为8.0～9.5之间的缓冲液溶解，定容。于60℃恒温放置，每间隔2h取待测溶液适量，加流动相制成1ml中含羟戊基苯甲酸钾0.5mg的溶液，作为供试品溶液，按实验例1项下的色谱条件测定。取供试品溶液进样10μL，记录色谱图，面积归一法计算正丁基苯酞的含量，考察不同pH条件下主要杂质的变化趋势。 

结果见表11。 

表11pH8.0～9.5条件下羟戊基苯甲酸钾稳定性考察结果 

表11可见，羟戊基苯甲酸钾在pH8.0～9.5的水溶液中的稳定性较酸性条件稍好，但是在pH值9.0～9.5之间未见明显的差异，仍无法找到合适的pH值以保证获得稳定的羟戊基苯甲酸盐注射液或冻干粉针。 

实施例5 

本发明考察了溶液pH值9.6～13.0碱性溶液对羟戊基苯甲酸盐中主要杂质的控制情况，方法如下： 

取羟戊基苯甲酸钾适量，分别以pH值为9.6～13.0之间的缓冲液溶解，定容。于60℃恒温放置，每间隔2h取待测溶液适量，加流动相制成1ml中含羟戊基苯甲酸钾0.5mg的溶液，作为供试品溶液，按实验例1项下的色谱条件测定。取供试品溶液进样10μL，记录色谱图，面积归一法计算正丁基 苯酞的含量，考察碱性条件下主要杂质的控制情况。 

结果见表12。 

表12pH9.6～13条件下羟戊基苯甲酸钾稳定性考察结果 

由上表可见，在pH值为9.6～13.0的溶液中羟戊基苯甲酸钾的降解速度较慢，特别是溶液pH值在10.0以上，主要降解杂质正丁基苯酞可以控制在较低的水平。 

取羟戊基苯甲酸钠盐同上法考察，得到相同的稳定性结果。 

实施例6 

1、注射液配方 

按表13组方制备羟戊基苯甲酸钾注射液，考察不同pH值对注射液稳定性的影响。 

表13注射液配方 

2、制备工艺： 

按处方量称取相应的辅料，加占全量80%的注射用水，搅拌使溶解，调节溶液pH值至所示范围，将处方量羟戊基苯甲酸钾加至上述辅料溶液中，搅拌使溶解，混匀；注射用水加至全量，再用20%的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至所示范围；溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤；按1ml/瓶灌装，半压丁基胶塞，置冻干机中冷冻干燥；压塞，锁铝盖，即得注射用羟戊基苯甲酸盐冻干制剂。 

3、质量检查： 

组方15-22制得注射用羟戊基苯甲酸钾各100支，通过60℃高温加速试验对其稳定性进行考察，结果见表16。 

表14组方15-22稳定性考察结果 

Claims (10)

1.一种羟戊基苯甲酸盐的注射剂，该注射剂包括：

a）、2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐；

b）、辅料包括pH值调节剂，pH值调节剂用量足以使注射剂pH值保持为：10.0～13.0；和

c）、水。

2.如权利要求1所述的注射剂，其中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐的盐选自钾盐、钠盐、锂盐或钙盐、镁盐、锌盐中的任意一种。

3.如权利要求1所述的注射剂，其中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐注射剂pH值为：10.5～13.0。

4.如权利要求3所述的注射剂，其中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐注射剂pH值为：11.0～12.5。

5.如权利要求4所述的注射剂，其中，pH调节剂选自酸、碱、和/或缓冲剂中的一种或多种；其中酸为有机酸或无机酸，碱为有机碱或无机碱。

6.如权利要求5所述的注射剂，其中，酸选自柠檬酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸中的一种或多种；其中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨、胺中的一种或多种；所述缓冲剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、乳酸钠、醋酸钠、碳酸钠、丙酸钠、苹果酸钠中的一种或多种。

7.如权利要求2所述的注射剂，其中，辅料包括pH调节剂以外的一种或多种辅料，用量0.001％-10％，所述百分比是基于溶液的总重量计算。

8.如权利要求1-7中任一所述注射剂的制备方法，该方法包括：

2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐在加入到水或溶解有辅料的水溶液中之前，用pH值调节剂调节水或水溶液的pH值范围为：10.0～13.0。

9.如权利要求8所述的制备方法，2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐在加入到水或溶解有辅料的水溶液中之后，用pH值调节剂调节羟戊基苯甲酸盐溶液的pH值范围为：10.0～13.0。

10.如权利要求8或9所述的方法，该方法包括：

a）、将辅料用水溶解，用pH值调节剂控制pH值为：11.0～13.0，得溶液A；

b）、将羟戊基苯甲酸盐加入至溶液A后调节该药液pH值范围为：11.0～13.0；以及

c）、经常规工艺制成注射剂。