CN1594270A - 新的L－2－（α－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途 - Google Patents

新的L－2－（α－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的L－2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法，和以该化合物为活性成分的药物组合物，还涉及该化合物在制备预防和治疗心脑缺血性疾病、抗血栓及改善心脑循环障碍的药物中的应用。

Description

新的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
技术领域  本发明涉及新的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法，以及以该化合物为活性成分的药物组合物，还涉及该类化合物及组合物在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等方面的应用。
背景技术  急性缺血性脑卒中和冠心病以及心肌梗死，都是由于各种因素诱发血栓形成所导致的缺血性损伤的疾病，该类疾病给病人带来极大的痛苦甚至生命危险。目前，该类药物的研究一直是药物研究开发的热点和前沿。
3-烃基苯酞类化合物，多数有药理活性，其中DL-3-正丁基苯酞，中国专利ZL93117148.2公开了抗脑缺血的活性，并且国内已经作为一类新药上市，商品名“恩必普”，剂型为软胶囊。
L-3-正丁基苯酞，是3-正丁基苯酞的左旋光学异构体，中国专利ZL98125618.X公开其具有相对于DL-3-正丁基苯酞和D-3-正丁基苯酞更优异的抗血栓和抗血小板聚集活性。
由于DL-3-正丁基苯酞和L-3-正丁基苯酞都是不溶于水的粘稠液体，并不便于制药工业制成合适的制剂形式，如已上市的DL-3-正丁基苯酞，只是简单地做成软胶囊供口服使用。
中国专利CN1382682A，申请号01109795.7，首次公开了以DL-3-正丁基苯酞为先导物制备DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其用途，涉及一价金属离子、二价金属离子和有机碱基的盐，具体公开了钾、钠、钙、镁、锌、苯胺、苄胺、吗啉、二乙胺的盐。其说明书中公开了钾盐、钠盐、锂盐、钙盐、苄胺盐的制备，但没有公开锌盐、苯胺、吗啉、二乙胺盐的具体制备方法。其说明书中还公开了钾盐对局部脑缺血大鼠脑梗塞面积的影响，对大鼠血小板聚集的影响，以及大鼠离体心脏缺血-再灌注心率失常的保护作用，证明钾盐在上述实验中发挥了有益作用。其他盐类化合物则未进行药效实验证明其效果。
发明内容  本发明的发明人在研制新的心脑血管类药物时，研究大量2-取代苯甲酸盐的过程中，意外地发现L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，即2-(α-羟基戊基)苯甲酸的左旋光学单一异构体的盐，该类化合物与现有技术的DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐以及L-3-正丁基苯酞相比，出人意料地具有更加优异的心脑血管活性，并且有更好的物理和化学性能。
本发明的目的，就是提供一种新的，具有明显的抗脑缺血、抑制血栓形成，从而改善心脑循环、预防和治疗心脑缺血性疾病的一类新的化合物，该化合物具有良好的外观及物理形态，稳定性更加优异。
本发明的另一目的，是提供一种制备L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐的合成方法。
本发明的进一步的目的是为临床提供一种可有效预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓的一类药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物和组合物在制备预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓药物中的应用。
为了完成本发明的目的，本发明的发明人制备并研究了一大批2-烃基苯甲酸盐，包括中国专利CN1382682A已公开的盐，经过理化性质、药效、毒性研究，意外地发现具有下式结构的化合物，具有各方面优异的性能，现有技术中未见对该类化合物的报道。
其中，n＝1，2 M为一价金属离子如锂，钠，钾，或是二价金属离子如镁、钙、锌，或有机碱基，如苄胺、甲基苄胺、叔丁胺、N，N’-二苄基乙二胺。一价金属离子优选钾，二价金属离子优选钙，有机碱基优选N，N’-二苄基乙二胺。
本发明化合物可按如下方法制备：
M为有机碱基的制备方法：由L-正丁基苯酞(可按现有公知技术所述方法制备，例如中国专利申请99109673.8)碱性条件下水解，再酸化得到L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸，溶于低极性溶剂后与有机碱的溶液反应，搅拌数小时，成盐析出，抽滤，干燥，即得到白色固体状的本发明化合物中有机碱的盐。上述所用低极性溶剂包括苯类(如甲苯)、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，优选乙醚。
M为一价金属离子的制备方法：L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸溶于极性溶剂后与金属离子的碱反应成盐，然后搅拌下加入低极性溶剂，搅拌数小时，析出，抽滤，干燥，即得到白色固体状的本发明化合物中一价金属离子的的盐。上述所用极性溶剂包括C1-C4低级醇类优选甲醇，低极性溶剂包括苯类(如甲苯)、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，优选乙醚。
M为二价金属离子的制备方法：用已制备好的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸一价金属离子盐的溶液，与二价金属离子盐的溶液混合，进行盐交换反应，制得二价金属离子的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐。适合的溶剂包括常见的极性溶剂，如水和醇类，优选水和C1-C4低级醇类如甲醇、乙醇。
本发明人发现本发明的化合物尤其是优选的化合物具有如下优异的性能：
1、具有良好的物理形态，便于制药工业加工成合适的制剂形式。
2、只需简单的后处理即可达到药用纯度。
3、稳定性实验表明本发明的化合物非常稳定，与已公开的DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐相比，本发明的化合物更加稳定。
4、动物急性毒性试验表明本发明的化合物与已公开的DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐相比，毒性更小。
5、在动物药效模型试验中，与已公开的DL-3-正丁基苯酞、DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及L-3-正丁基苯酞相比，本发明的化合物对大脑中动脉阻塞引起的脑组织损伤显示出更加优异的保护作用，表现在可使大脑中动脉血栓模型大鼠的神经症状明显改善，梗塞面积明显减少，并能明显抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成，说明本发明化合物可有效抑制血栓形成，对心脑缺血性疾病具有较好的预防和治疗作用。
6、在对大脑中动脉血栓模型大鼠神经症状及脑梗塞范围的影响试验中，与已公开的DL-3-正丁基苯酞、DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐相比，本发明的化合物具有更小的显著性疗效剂量，即在较低剂量下，即可表现出显著性的效果。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物为活性成份，以及含有一种或多种药学上可以接受的载体。
上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体(也称为辅料)，其中固体制剂常用的辅料包括填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯醇吡咯烷酮；湿润剂如乙醇、水；崩解剂如淀粉及其衍生物如羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)等以及泡腾崩解剂；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁；另外还可在组合物中加入其它辅助剂如香味剂、甜味剂等。液体制剂的辅料包括注射用水，以及pH调节剂如氢氧化钠，还有其他辅料如等渗调节剂等，本领域技术人员，可按照药学领域的液体制剂常规制备方法合理选择常用的辅料种类和用量，使最终产品符合常规静脉注射剂或静脉注射用冻干剂的要求。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备预防和治疗心脑缺血性疾病，抗血栓、改善心脑循环障碍等的药物。
本发明药物组合物的各种剂型可以由本领域技术人员，按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂，本发明化合物中水溶性的盐还可以由本领域技术人员，按照药学领域的静脉注射剂常规生产方法制成静脉注射剂、静脉注射冻干剂等。
具体实施方式  下面的实施例可帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1：L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸的制备
Figure A20041004826800071
在反应瓶中加入L-3-正丁基苯酞100g(0.53mol，[α]D 20＝-67.8°，c＝4.0，氯仿)、甲醇300ml，NaOH 40g和水50ml，回流8小时后，减压除去甲醇后再补加200ml水，冷却。搅拌下滴加浓度为2M的盐酸，调PH＝2～3。用乙醚萃取，萃取液用水洗，干燥，过滤，减压将乙醚抽干，得白色固体100g，收率为：91％。
实施例2：L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的制备
在反应瓶中加入NaOH 4.0g(0.1mol)、甲醇50ml，L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸21g(0.1mol)，室温搅拌2小时，分批加入1000ml乙醚，析出白色油状物，搅拌2小时后静置，倾出上层清液，油状物减压蒸干，得白色泡沫状L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐。
实施例2：L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐的制备
Figure A20041004826800073
(1)取21.5gKOH(0.38mol)溶于100ml甲醇中，然后分批加入100g(0.48mol)L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸，1小时加完；加毕，继续搅拌2小时，然后慢慢倒入4升乙醚溶液中，立即有白色固体析出，加毕，继续搅拌2小时，过滤，真空干燥得54g白色固体。收率57.8％。m.p.：151.5～152.5℃，旋光[α]D 20＝+15.66°(c＝1.0，甲醇)。
(2)按照(1)的操作，只将甲醇换成等体积乙醇，得白色粉末状固体50g，收率53.5％，m.p.：150.0～152.0℃。
(3)按照(1)的操作，将乙醚换成等体积的甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯，收率均有所下降。
红外吸收光谱：KBr，3205cm-1(γOH)，3060cm-1(γAr-H)，1603、1400cm-1(γCOO)
核磁共振氢谱：(600MHz，DMSO)δ(ppm)7.0530-7.6688(m，4H，Ar-H)，4.3159-4.3260(m，1H，-CH-)，1.6005-1.7528(dt，2H，-CH2-)，1.0629-1.3066(m，4H，-CH2-CH2-)，0.793-0.8172(t，3H，-CH3)
ESI-MS：Negative M/Z 207
Figure A20041004826800081
元素分析：C12H15KO3 FW246.35
    C     H
  理论值％     58.51     6.14
  实测值％     58.60     6.10
实施例4：L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钙盐的制备
取L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐100g(0.41mol)，溶于500ml水中，另取22gCaCl2(0.2mol)溶于300ml水中，放冷，然后将CaCl2水溶液在搅拌下慢慢滴入到L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐的水溶液中，1小时加完，加毕，继续搅拌2小时；过滤，抽干后，真空干燥得60g白色固体，收率68.2％，m.p.：236℃以上分解，旋光[α]D 20＝+49.5°(c＝1.0，DMSO)。
红外吸收光谱：KBr，3305cm-1(γOH)，3064cm-1(γAr-H)，1604，1412cm-1(γCOO)
核磁共振氢谱：(600MHz，DMSO)δ(ppm)7.1284-7.7728(m，4H，Ar-H)，4.4784(t，1H，-CH-)，1.6385-1.6955(m，2H，-CH2-)，1.1218-1.3227(m，4H，-CH2CH2-)，0.7795-0.8036(t，3H，-CH3)
ESI-MS：Negative M/Z 207
Figure A20041004826800091
元素分析：C24H30CaO6 FW454.57
    C     H
  理论值％     63.41     6.65
  实测值％     63.50     6.61
实施例5：L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐的制备
Figure A20041004826800092
取L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸100g(0.48mol)溶于500ml无水乙醚中，另取N，N’-二苄基乙二胺43g(0.19mol)溶于500ml无水乙醚中，然后将胺的乙醚液在搅拌下慢慢加入酸的乙醚液中，生成白色沉淀，加毕继续搅拌2小时，过滤，乙醚(200ml×3)洗涤，真空干燥，得白色固体68g，收率54.5％。m.p.：80.5～82.0℃，旋光[α]D 20＝-5.83°(c＝1.0，甲醇)。
红外吸收光谱：KBr，3410cm-1(γNH)，3317cm-1(γOH)，3030、3060cm-1(γAr-H)，1603、1392cm-1(γCOO)。
核磁共振氢谱：(600MHz，CD3Cl)δ(ppm)7.2516-7.9151(m，18H)，4.6634-4.6871(t，2H，两个-CH-)3.8889-3.9332(t，4H，两个Ar-CH2)，3.0159-3.0319(t，4H，N-CH2CH2-N)，1.8322-2.0543(m，4H，两个-CH2-)，1.3070-1.44569(m，8H，两个-CH2CH2-)，0.8551-0.9335(m，6H，两个-CH3)
ESI-MS：Negative M/Z 207
Figure A20041004826800101
Positive M/Z 241
元素分析：C40H52N2O6 FW656.86
    C     H     N
  理论值％     73.14     7.98     4.26
  实测值％     73.09     8.03     4.22
实施例6：L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸叔丁胺盐的制备
Figure A20041004826800103
将L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸20g(0.096mol)溶于50ml无水乙醚中，另取7g(0.096mol)新蒸的叔丁胺溶于50ml无水乙醚中，然后将叔丁胺溶液在搅拌下慢慢加入到酸的乙醚溶液中，立即有针状晶体出现，加毕，继续搅拌1小时，过滤，乙醚洗涤，真空干燥得20g白色针状晶体，收率74％，m.p.：125.5-127.0℃，旋光[α]D 20＝+15.3°(c＝1.0，甲醇)。
元素分析：C16H27NO3 FW281.40
    C     H     N
  理论值％     68.29     9.67     4.98
  实测值％     68.33     9.65     4.95
实施例7：L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸苄胺盐的制备
Figure A20041004826800111
将L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸25g(0.120mol)溶于700ml乙醚中，加入苄胺12.8g(0.120mol)，室温搅拌10分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时。抽滤，滤饼用乙醚洗，抽干，干燥得35g白色固体，收率：93％，m.p.：98.0-99.0℃，旋光[α]D 20＝+11.0°(c＝1.0，甲醇)。
元素分析：C19H25NO3 FW315.42
    C     H     N
  理论值％     72.35     7.99     4.44
  实测值％     72.40     7.95     4.50
实施例8：L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸锌盐的制备
在烧杯中加入47.5g(0.193mol)L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐和95ml水，搅拌下全溶。将13.2g ZnCl2(0.096mol)溶于125ml水中，冷却至室温，分批加入到搅拌着的钾盐水溶液中，立即析出白色粘稠固体，室温搅拌2小时抽滤，抽滤困难，滤饼白色粘稠固体，真空干燥后为白色胶状固体。
实施例9：L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸镁盐的制备
Figure A20041004826800121
在烧杯中加入47.5g(0.193mol)L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐和95ml水，室温搅拌下全溶。将11.5g MgSO4(0.096mol)溶于125ml水中，冷却至室温，分批加入到搅拌着的钾盐水溶液中，析出白色粘稠固体，搅拌2小时抽滤，滤饼为白色粘稠固体，真空干燥后为白色泡沫状固体。
实施例10：L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸锂的制备
在反应瓶中加入LiOH 2.0g(0.085mol)、甲醇50ml、2-(α-羟基戊基)苯甲酸21g(0.1mol)，室温搅拌1小时，分批加入1000ml乙醚，析出大量白色粘稠物，搅拌2小时后过滤抽干，将粘稠物用乙醚洗涤，抽滤，滤饼放到真空干燥器中干燥，得白色泡沫状固体。
小结：钠盐、锂盐、镁盐、锌盐均为泡沫状或胶状固体，无明显的熔点，它们都不符合制药工业的要求。钾盐、钙盐、苄胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、叔丁胺盐有良好的外观物理形态和固定的熔点。
实施例11：水溶液稳定性
将各化合物溶于水中，制成0.2mg/ml的溶液，测定一定时间后分解产物的量，结果见表一。
表一水溶液稳定性比较
Figure A20041004826800131
*：实施例中所用DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐均按照CN1382682A的方法制备，下同。
分解产物的测定采用HPLC方法，按照中国药典2000版二部附录VD试验，C18柱，流动相乙腈∶0.02M磷酸二氢钠＝40∶60，检测波长220nm，流速1ml/min。
从结果可以看出，L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐，其水溶液稳定性好于DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐。
实施例12：湿稳定性
将L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸的钾盐、钙盐、N，N’-二苄基乙二胺盐和DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐，按照中国药典2000版二部附录XIX C“药物稳定性指导原则”项下“高湿度试验方法”所述方法试验，时间为10天。纯度的测定采用HPLC方法，按照中国药典2000版二部附录VD试验，C18柱，流动相乙腈∶0.02M磷酸二氢钠＝40∶60，检测波长220nm，流速1ml/min。
实验结果表明，L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸的钾盐、钙盐及DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐在湿度条件下均有不同程度吸湿，其中DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐吸湿后分解严重，L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐吸湿后分解程度要小的多，两种钙盐吸湿较小且稳定。L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐基本不吸湿而且稳定。
实施例13：光照稳定性
按照中国药典2000版二部附录XIX C“药物稳定性指导原则”项下“光照稳定性试验方法”所述方法试验，时间为10天，纯度的测定采用HPLC方法，按照中国药典2000版二部附录VD试验，C18柱，流动相乙腈∶0.02M磷酸二氢钠＝40∶60，检测波长220nm，流速1ml/min。结果表明本发明的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾、钙以及N，N’-二苄基乙二胺盐均未检出分解产物，说明对光照稳定性很好。
实施例14：热稳定性
按照中国药典2000版二部附录XIX C“药物稳定性指导原则”项下“热稳定性试验方法”所述方法试验，温度为60℃，时间为10天，纯度的测定采用HPLC方法，按照中国药典2000版二部附录VD试验，C18柱，流动相乙腈∶0.02M磷酸二氢钠＝40∶60，检测波长220nm，流速1ml/min。结果表明本发明的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾、钙均未检出分解产物，说明对热稳定性很好，N，N’-二苄基乙二胺盐略有分解。
实施例15：片剂
成分 数量(mg/片)
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐 100
淀粉 50
微晶纤维素 35
硬脂酸镁 2
羧甲基纤维素钠 5
制备方法：按配比将活性成分、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混匀，用水润湿，制颗粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀后将混合物压片即得本品片剂。
实施例16：胶囊剂
成分 数量(mg/胶囊)
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐 100
淀粉 50
羧甲基纤维素钠 3
交连PVP 1
硬脂酸镁 1.5
制备方法：按配比将活性成分和辅料混匀，湿法制颗粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀后将混合物按定量装入胃溶性硬胶囊中，即得本品胶囊剂。
实施例17：颗粒剂
成分 数量(mg/包)
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐 100
淀粉 1000
糊精 150
糖粉 150
制备方法：按配比将活性成分和辅料混匀后湿法制粒，干燥，整粒分级，分剂量包装，即得本品颗粒剂。
实施例18：静脉注射剂
成分 数量
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐 100mg/瓶
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
氯化钠 适量
制备方法：将水溶性L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐溶于适量的注射用水中，加适量氢氧化钠，将pH调至9.0(范围可以在7.5～9.5之间)，根据需要添加适量氯化钠，在无菌条件下装入瓶中，灭菌，即得本品静脉注射液。
实施例19：静脉注射冻干剂
成分 数量
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐 100mg/瓶
氢氧化钠 适量
甘露醇 适量
制备方法：将水溶性L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐溶于适量的注射用水中，加适量氢氧化钠，将pH调至9.0(范围可以在7.5～9.5之间)，根据需要添加适量甘露醇，过滤，装瓶冻干，即得本品静脉注射冻干剂。使用时用0.9％生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释后进行静脉注射或静脉点滴。
实施例20：急性毒性试验
本实施例选用：
一、动物
ICR小鼠，雌雄各半，体重18～20g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。合格证号为：SCXK(京)2002-0003。
二、受试药
L-3-正丁基苯酞、L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐、N，N’-二苄基乙二胺盐，DL-3-正丁基苯酞、DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐，由北京天衡药物研究院提供，试验前用食用色拉油混悬，配制成不同浓度。
三、试验方法
取ICR小鼠，按体重和性别随机分组，每组10只，雌雄各半，根据预试验结果，按组间距1∶0.8设计各组剂量。经口灌胃，给药容量为0.2ml/10g体重，试验前禁食不禁水12小时，给药后常规饲养，连续观察7天，记录动物毒性反应和死亡情况，死亡组进行尸检，肉眼观察病理变化，用Bliss法计算LD50值及95％可信限。
四、试验结果
结果显示，L-3-正丁基苯酞的急性毒性弱于DL-3-正丁基苯酞，L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐的急性毒性均分别弱于DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐和钙盐，见表二。
                                   表二急性毒性试验结果
             化合物名称                         LD50值(g/kg)   95％可信限(g/kg)
L-3-正丁基苯酞                                      2.4264       2.2237～2.6476
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐                         2.8561       2.3522～3.4681
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钙盐                         2.3427       2.1241～2.5839
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐        2.5560       2.2645～2.8849
DL-3-正丁基苯酞                                     2.1387       1.9082～2.3971
DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐                        1.2840       1.1873～1.3886
DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钙盐                        1.4311       1.2788～1.6015
实施例21：对大脑中动脉血栓模型(Middle Cerebral Artery Thrombosis，MCAT)大鼠神经症状及脑梗塞范围的影响
本实施例选用：
一、动物
SD大鼠，雌雄兼用，体重190～250g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证号为：SCXK(京)2002-0003。
二、药物与试剂
受试药：L-3-正丁基苯酞、L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐、N，N’-二苄基乙二胺盐，DL-3-正丁基苯酞、DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐，由北京天衡药物研究院提供，试验前用食用色拉油混悬，配制成不同浓度。
试剂：FeCl3·6H2O(A.R.)，北京化工厂生产，用1mol/L盐酸配制；红四氮唑(TTC)，(C.P.)，批号：030227，北京化学试剂公司提供。
三、仪器
XTT实体显微镜：北京电光科学仪器厂生产；恒温水浴振荡器SHZ-22型：江苏大仓医疗器械厂生产；电子分析天平：AEG-220型，日本岛津产。
四、试验方法及结果
(一)对MCAT大鼠神经症状的影响
1、分组及给药：将实验动物随机分成以下各组，即假手术组，MCAT模型组，L-3-正丁基苯酞、L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐、N，N’-二苄基乙二胺盐，DL-3-正丁基苯酞、DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐各50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg组。造模前预防给药，每天灌胃给药1次，连续给药3天，第4天造模，造模后即刻灌胃给予一天剂量。造模后12小时再灌胃给予一天剂量，对照组给予等量溶媒。
2、实施造模手术：大鼠腹腔注射12％水合氯醛溶液(350mg/kg)麻醉。参照Tamura等的方法(Tamura A，Graham DI，McCulluoch J et al.Focal Cerebral ischemia in the rat.1.Descriptionof technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion.J CerebBlood Flow Metab，1981，1：53)并加以改进，将大鼠右侧卧位固定，在眼外眦和外耳道连线中点作一弧形切口，长约1.5cm，夹断颞肌并切去，暴露颞骨，用牙科钻在颧骨与颞鳞骨接合处向口侧1mm处作一直径为2.5mm的骨窗，清理残渣，暴露大脑中动脉(位于嗅束及大脑下静脉之间)。将吸有50％氯化铁溶液(1mol/L盐酸)10μl的小片定量滤纸敷在此段大脑中动脉上，约30min待血管颜色变黑后取下滤纸，用生理盐水冲洗局部组织，逐层缝合，回笼饲养。
3、行为检测：参照Bederson等的方法(Bederson JB，Pitts LH，Tsuii M et al.Rat middlecerebral artery occlusion：evaluation of the mode and development of a neurologicexamination.Stroke，1986，17：472)并加以改进，在术后不同时间点(6h，24h)对动物进行行为评分。(1)提鼠尾离开地面约一尺，观察前肢屈曲情况。如双前肢对称伸向地面，记为0分；如手术对侧前肢出现肩屈曲、肘屈曲、肩内旋或既有腕肘的屈曲又有内旋者，记为1分。(2)将动物置于平滑地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力记为0分；如向手术对侧推动时阻力下降者，记为1分。(3)将动物两前肢置一金属网上，观察两前肢的肌张力。双侧肌张力对等且有力者为0分；手术对侧前肢肌张力下降记为1分。(4)提鼠尾离开地面约一尺，动物有不停地向手术对侧旋转者，记为1分，否则记为0分。根据以上标准评分，满分为4分，分数越高，动物的行为障碍越严重。
4、结果分析：对行为检测评分值进行组间比较，t检验。结果见表三。
                              表三各化合物对MCAT大鼠神经症状的影响
组别     剂量(mg/kg) 例数                  分值   24小时抑制作用百分比(％)
         6h         24h
  模型组     -     12   3.58±0.51   3.75±0.45     -
  假手术组     -     10   0.00±0.00***   0.00±0.00***     -
  L-3-正丁基苯酞     200     10   3.40±0.70   2.90±0.57*     22.67
    100     9   3.56±0.53   3.11±0.78*     17.07
    50     9   3.33±0.50   3.22±0.67*     14.13
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐     200     10   3.30±0.82   2.50±0.53***     33.33
    100     10   3.30±0.67   2.70±0.67***     28.00
    50     10   3.20±0.42   3.00±0.47**     20.00
  L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钙盐     200     10   3.10±0.74   2.60±0.52***     30.67
    100     10   3.30±0.67   3.00±0.82*     20.00
    50     10   3.40±0.70   3.30±0.48*     12.00
  L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐     200     10   3.20±0.63   2.70±0.48***     28.00
    100     10   3.50±0.53   3.00±0.82*     20.00
    50     10   3.20±0.63   3.20±0.63*     14.67
  DL-3-正丁基苯酞     200     10   3.20±0.63   3.00±0.47**     20.00
    100     9   3.44±0.53   3.22±0.44*     14.13
    50     10   3.40±0.52   3.30±0.67     12.00
DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐     200     10   3.40±0.70   2.80±0.92**     25.33
    100     10   3.20±0.63   3.00±0.67**     20.00
    50     10   3.50±0.53   3.40±0.52     9.33
  DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钙盐     200     10   3.40±0.70   2.90±0.74**     22.67
    100     10   3.40±0.52   3.10±0.57**     17.33
    50     10   3.50±0.53   3.50±0.53     6.67
注：与模型组比较，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
结果显示，假手术组未见行为异常改变，模型组大鼠在术后6h、24h均出现偏瘫样症状，主要表现为手术对侧前肢内收，肩内旋，前肢肌张力降低，肩抗力下降。与模型组相比，化合物L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐和N，N’-二苄基乙二胺盐50～200mg/kg组大鼠在术后24h的神经症状均显著改善(P＜0.05，P＜0.01或P＜0.001)，并有明显的量效关系。其中L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐对MCAT大鼠神经症状的改善作用强于N，N’-二苄基乙二胺盐和钙盐。此外，从24小时抑制作用百分比的数值来看，相同剂量下，L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐对MCAT大鼠神经症状的改善作用均分别强于DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐和钙盐。L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐，与DL-3-正丁基苯酞及L-3-正丁基苯酞相比，对MCAT大鼠神经症状的改善作用更强。
结果提示，L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐系列化合物对缺血性脑损伤引起的肢体张力改变有明显的改善作用，与已公开的DL-3-正丁基苯酞及DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐相比，本发明的化合物具有更小的显著性疗效剂量，即在较低剂量(50mg/kg)下，本发明的化合物即可表现出显著性效果。
(二)对MCAT大鼠脑梗塞范围的影响
动物经末次行为评分后，断头取脑。去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩余部份在4℃以下冠状切成5片。迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC1.5ml，1MK2HPO40.1ml)，37℃避光温孵30分钟，再取出，置于10％甲醛液中避光保存。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占总脑重量的百分比作为脑梗塞范围。对结果进行组间比较，t检验，结果见表四。
                  表四各化合物对MCAT大鼠脑梗塞范围的影响
组别   剂量(g/kg) 例数     梗塞组织重量占总脑重量的百分比(％)     作用抑制百分比(％)
  模型组     -     12     7.26±1.95     -
  假手术组     -     10     0.00±0.00***     -
  L-3-正丁基苯酞     200     10     5.25±1.18*     27.69
    100     9     5.17±2.43*     28.79
    50     9     5.75±0.98*     20.80
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐     200     10     4.41±2.05**     39.26
    100     10     4.72±1.22**     34.99
    50     10     5.56±0.6*     23.42
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钙盐     200     10     4.98±2.12*     31.40
    100     10     5.09±1.13**     29.89
    50     10     5.63±1.04*     22.45
  L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐     200     10     4.59±1.70**     36.78
    100     10     4.97±0.98**     31.54
    50     10     5.36±1.79*     26.17
  DL-3-正丁基苯酞     200     10     5.33±1.87*     26.58
    100     9     5.38±1.19*     25.90
    50     10     5.84±1.77     19.56
  DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐     200     10     5.04±2.17*     30.58
    100     10     5.42±2.02*     25.34
    50     10     5.84±1.39     19.56
  DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钙盐     200     10     5.11±2.05*     29.61
    100     10     5.25±1.52     27.69
    50     10     5.80±1.45     20.11
注：与模型组比较，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
结果显示，术后24h除假手术组无梗塞灶外，模型组和给药组大鼠均有不同程度的梗塞灶。与模型组相比，化合物L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐和N，N’-二苄基乙二胺盐50～200mg/kg组大鼠脑梗塞程度均明显改善(P＜0.05或P＜0.01)，并有明显的量效关系。其中，L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐对MCAT大鼠脑梗塞的改善作用强于N，N’-二苄基乙二胺盐和钙盐。此外，从作用抑制百分比的数值来看，相同剂量下，L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐对MCAT大鼠脑组织梗塞的改善作用均分别强于DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐和钙盐；L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐和N，N’-二苄基乙二胺盐，与DL-3-正丁基苯酞及L-3-正丁基苯酞相比，对MCAT大鼠脑组织梗塞的改善作用更强。
结果提示，L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐系列化合物对缺血性脑损伤引起的脑组织梗塞有明显改善作用，与已公开的DL-3-正丁基苯酞及DL-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐相比，本发明的化合物具有更小的显著性疗效剂量，即在较低剂量(50mg/kg)下，本发明的化合物即可表现出显著性效果。
实施例22：对大鼠动—静脉旁路血栓形成的影响
本实施例选用：
一、动物
SD大鼠，雌雄兼用，体重220～260g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证号：SCXK(京)2002-0003。
二、药物与试剂
受试药：L-3-正丁基苯酞、L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐、N，N’-二苄基乙二胺盐，由北京天衡药物研究院提供，试验前用食用色拉油混悬，配制成不同浓度。
天保宁：批号：031002，浙江康恩贝制药股份有限公司生产。
三、仪器
AEG-220型电子分析天平，日本岛津仪器公司产品；Df-206型鼓风干燥箱，北京西城医疗器械厂产品。
四、试验方法与结果
试验方法参考陈奇主编，《中药药理研究方法学》，人民卫生出版社，1993.9，第1版，510
1、分组与给药
将大鼠随机分成以下各组，即血栓模型组，L-3-正丁基苯酞、L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐、N，N’-二苄基乙二胺盐50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg组，天保宁24mg/kg组。每天灌胃给药1次，连续给药3天，血栓模型组给予等量溶媒。末次给药后即进行手术。
2、造模方法
将大鼠腹腔注射10％水合氯醛0.35ml/100g麻醉，仰卧位固定，手术，分离右颈总动脉和左颈外静脉。在10cm长的聚乙烯管中段放入一根事先称重的长8cm的0号手术线，以生理盐水溶液充满，两端联结长约3cm充满生理盐水的插管。该管的一端插入左颈外静脉后，另一端插入右颈总动脉。血液从右侧颈总动脉流至聚乙烯管内，再返流入左颈外静脉，构成环路血流。10min后中断血流，迅速取出血栓称重，该重量减去丝线重、纸重即血栓湿重；放入烘箱中60℃干燥24h，取出血栓称重，该重量减去丝线重、纸重即血栓干重。各组间采用t-检验进行比较。按下列公式计算抑制率：
3、试验结果
结果见表五。
                           表五各化合物对大鼠动—静脉环路血栓的抑制作用( X±SD)
组别   剂量(mg/kg) 例数       血栓湿重(mg)   抑制率(％)      血栓干重(mg)   抑制率(％)
血栓模型组     -     12     239.9±35.5     -     52.5±9.5     -
天保宁组     24     10     162.5±46.9***     32.26     36.2±10.5**     31.05
L-3-正丁基苯酞     200     10     167.5±34.5***     30.18     37.6±10.2**     28.38
    100     10     182.5±51.4**     23.93     41.3±12.5*     21.33
    50     10     193.0±53.0*     19.55     44.4±8.3*     15.43
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐     200     10     152.6±31.7***     36.39     31.9±8.4***     39.24
    100     10     170.8±44.0***     28.80     39.3±11.3**     25.14
    50     10     184.7±42.4**     23.01     40.4±10.1**     23.05
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钙盐     200     10     167.2±36.9***     30.30     35.2±15.1**     32.95
    100     10     181.1±39.3**     24.51     39.7±8.8**     24.38
    50     10     197.9±49.8*     17.51     43.8±8.9*     16.57
L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐     200     10     161.4±59.8**     32.72     34.9±13.7**     33.52
    100     10     176.0±33.2***     26.64     38.6±8.2**     26.48
50 10 196.3±50.3* 18.17 41.2±15.1* 21.52
注：与血栓模型组相比，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
结果显示，L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐和N，N’-二苄基乙二胺盐在50～200mg/g剂量范围内均有抑制血栓形成的作用。与血栓模型组相比，各组大鼠的血栓湿重和干重均显著减少(P＜0.05，P＜0.01或P＜0.001)。
结果提示，上述L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐、钙盐和N，N’-二苄基乙二胺盐对大脑中动脉血栓模型大鼠神经症状及脑梗塞范围的明显改善作用可能与其对血栓形成的抑制作用有关。

Claims (10)

1、L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，其结构通式如下：
其中，n＝1或2M为一价金属离子、二价金属离子、或是有机碱基。
2、如权利要求1中所述的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，其特征是M为一价金属离子锂、钠、钾，或二价金属离子镁、钙、锌，或有机碱基苄胺、叔丁胺、N，N’-二苄基乙二胺。
3、如权利要求1中所述的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，其特征是M为钾、钙、N，N’-二苄基乙二胺。
4、权利要求1的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐的制备方法，其中M为有机碱基，其方法包括：
L-正丁基苯酞在碱性条件下水解，再酸化得到L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸，溶于低极性溶剂后与有机碱的溶液反应，成盐析出，抽滤，淋洗，抽干，干燥，即得到本发明化合物中有机碱的盐。上述所用低极性溶剂包括苯类、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯。
5、权利要求1的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐的制备方法，其中M为一价金属离子，其方法包括：
L-正丁基苯酞在碱性条件下水解，再酸化得到L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸，与溶于强极性溶剂的金属离子的碱反应成盐，然后搅拌下加入低极性溶剂，搅拌数小时，析出，抽滤，用溶剂淋洗，抽干，干燥，即得到本发明化合物中一价金属离子的盐。上述所用强极性溶剂包括C1-C4低级醇类，低极性溶剂包括苯类、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯。
6、权利要求4、5中所述的制备方法，其特征是低极性溶剂为乙醚，强极性溶剂为甲醇。
7、权利要求1的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐的制备方法，其中M为二价金属离子，其特征是，用已制备好的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸一价金属离子盐的溶液，与二价金属离子盐的溶液混合，进行盐交换反应，制得二价金属离子的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐。
8、权利要求1中所述的L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐在制备用于治疗和预防心、脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓的药物中的应用。
9、一种用于治疗和预防心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓的药物组合物，其特征是含有治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
10、如权利要求9中所述的的药物组合物，其特征是可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、静脉注射剂和静脉注射冻干剂。
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