CN1149985C - 含s-(-)-n-炔丙基-1-氨基茚满的药物组合物 - Google Patents

含s-(-)-n-炔丙基-1-氨基茚满的药物组合物 Download PDF

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Abstract

用于治疗神经病或神经外伤或者改善患者记忆力的药物组合物，它包括作为活性成分的治疗有效量的S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药物上可接受的盐，以及药物活性载体。该药物组合物尤其适合于治疗神经病或神经外伤，包括由于局部缺血性损伤、中风、低氧或缺氧而引起的中枢神经系统损伤或外周神经系统损伤，神经变性病，帕金森病，早老性痴呆，神经中毒性损伤，头外伤性损伤，脊柱外伤性损伤或者其它任何形式的神经损伤。

Description

含S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满的药物组合物
                         技术领域
本发明涉及S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满及其药物上可接受的盐在治疗神经病或神经外伤以及改善患者记忆力方面的新治疗应用。
用于本文的术语“神经外伤”指由于局部缺血性损伤如中风、低氧或缺氧而引起的中枢神经系统损伤和/或外周神经系统损伤，神经变性病，帕金森病，早老性痴呆，神经中毒性损伤，头外伤性损伤，脊柱外伤性损伤或者其它任何形式的神经损伤。
                         背景技术
人们熟知R(-)司立吉林(也称为L-司立吉林)，N，α-二甲基-N-2-丙烯基苯乙胺)是B形式单胺氧化酶(下文称为＂MAO-B＂)的抑制剂。
PCT国际申请No.WO92/17169描述了R(-)司立吉林在保持神经生长功能、防止神经生长功能的丧失或恢复神经生长功能中的活性。该公开包括-系列据认为具有类似活性的司立吉林类衍生物，不过未给出支持该论点的数据。该系列衍生物中包括了AGN-1135，即外消旋的N-炔丙基-1-氨基茚满。
在后续的论文中，Tatton，W.G.等在神经科学杂志(J.Neuroscience)，13(9)，pp.4042-4053(1993)中报道了司立吉林的神经保护活性限于R(-)对映体。在增大轴突切开的未成熟大鼠面部单神经元的存活率方面S(-)对映体的活性小2000倍。此外，已证实神经保护活性只与具有MAO-B抑制活性的炔丙基衍生物的R-对映体有关。Davis等在神经化学杂志增刊(J.Neurochem.Supplement)1， 64：S60，(1995)(记录了由同一作者在美国神经化学协会于1995年3月5～9日在美国加利福尼亚的Santa Monica举办的第26届会议上报道的数据)公开了在各种神经保护活性模型中，属于MAO-B的选择性抑制剂的某些脂肪族N-甲基炔丙胺的R-对映体在拯救损伤的神经元方面比其相应的S-对映体更有效。
在司立吉林方面的研究工作进展导致相信神经保护活性不涉及MAO-B的抑制作用，因为据观测R(-)司立吉林的亚抑制量可防止神经细胞死亡(Tatton，运动病(Movement Disorders)， 8(1)：S20-S30，(1993))。据认为R(-)司立吉林可能依赖于与亚型MAO-B的相互作用，该亚型MAO-B对R(-)司立吉林极为敏感。
Yu等在神经科学杂志(J.Neurosci.)， 63，pp.1820-1827(1994)中估测了R(-)-和S(+)-司立吉林以及数种脂肪族炔丙胺衍生物在逆转通过施用N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄胺(DSP-4)诱导的啮齿动物中去甲肾上腺素耗竭方面的活性。测定的被描述成“神经保护活性”指示的终点是与未处理的对比物相比去甲肾上腺素的恢复百分数。在描述的结果中，R(-)司立吉林和数种更高程度N-脂族取代的炔丙胺表现为“神经保护活性”。S(+)司立吉林被描述成类似于已知的去甲肾上腺素摄取抑制剂地昔帕明的作用，它的“神经保护活性”远远低于R(-)司立吉林。总之，与R(-)司立吉林相比，S(+)司立吉林表现为更好的去甲肾上腺素摄取抑制剂，但在描述的“神经保护活性”测定中却差得多。
欧洲专利436,492公开了N-炔丙基-1-氨基茚满的R(+)对映体(下文称为“R(+)PAI”)作为MAO-B的选择性不可逆抑制剂。由于该专一活性，也已提议将R(+)PAI用于治疗帕金森病、记忆病、痴呆(尤其是早老性痴呆)、抑郁症以及活动过强儿童综合症。美国专利5,387,612、5,453,446和5,457,133涉及R(+)PAI以及治疗患帕金森病的患者的方法，该方法包括给患者施用R(+)PAI。在这些美国专利中，强调的是与其对映体相比R(+)PAI优良的MAO-B抑制活性，R(+)PAI的对映体即是N-炔丙基-1-氨基茚满的S(-)对映体(下文称为“S(-)PAI”)。在体外分析中发现，作为MAO-B的抑制剂，R(+)PAI的活性比S(-)PAI高将近7000倍。在这些分析中还发现，虽然R(+)PAI对MAO-B的选择性比对MAO-A(A形式单胺氧化酶)高29倍，但S(-)PAI对任一底物都未表现优先选择性。在短暂和长久的活体内施用中也观测到该效应。
PCT国际申请公开No.WO95/11016进一步公开了R(+)PAI是有效的“神经保护剂”。该文中数据描述了它在防止NMDA诱导的大鼠小脑细胞中细胞死亡中的应用以及在压碎大鼠视神经后施用时它在减缓神经元变性中的应用。该公开中未启示有关R(+)PAI可能发挥其“神经保护”效应的机制。
MAO抑制剂作为神经元拯救剂在神经元存活危难的临床境况中的应用，可能包括由它们单独产生的或者在药物与药物间或药物与食物间相互作用后产生的潜在的心血管副作用而引起的严重缺点。由部分或全部抑制外周MAO-A引起的这些副作用，导致心血管系统中去甲肾上腺素浓度过量(例如参见Physician′s Desk Reference第48版，1994，MedicalEconomics Data，Montvale，NJ，“司立吉林”条目下)。选择性MAO-B抑制剂如R(-)司立吉林比专一性更低的药剂(如帕吉林或氯吉兰)更不易危及心血管系统，因此前者可能是更安全的药剂。然而，在体外条件下测定的这些药剂的MAO亚型选择性在活体内测定时倾向于急剧降低。所以，不同作者报道的MAO-A/MAO-B关于R(-)司立吉林的体外IC50值的比例为400、247、360和16(得自W.Paul和I.Szelenyi汇编于“单胺氧化酶-B的抑制剂”(“Inhibitors of Monoamine Oxidase-B”)，I.Szelenyi编辑，Birkhauser，Basel，p.353，1993)，启示安全因子约为100或更大。建议R(-)司立吉林用于人受治疗者的日剂量为10mg，认为可能危及心血管功能时的剂量是30～40mg(上文的Physician′s DeskReference)。这样，与体外实验体系中的约400相比，临床实践中的安全因子约为3～4。
因此，仍需要这种“神经保护剂”，即在有效的同时没有与迄今已知MAO-B抑制剂型神经保护剂相关的副作用。
                          发明内容
所以，本发明的目的在于提供治疗CNS病或PNS病、尤其是那些与神经外伤相关的病的方法和药物组合物，应用的药剂具有神经保护活性但不表现与已知MAO-B抑制剂相关的外周副作用。
本发明一方面提供了治疗患神经病或神经外伤的患者的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的(S)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药物上可接受的盐。
本发明尤其提供了治疗患有神经变性病、神经中毒性损伤、脑缺血或中风的患者的方法，该方法包括给患者施用一定量S(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药物上可接受的盐。
本发明还特别提供了治疗患有发作低氧或缺氧后的神经损伤、头外伤性损伤或脊柱外伤性损伤的患者的方法，该方法包括给患者施用一定量S(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药物上可接受的盐。
本发明进一步提供了预防患者神经死亡的方法，它包括给患者施用一定量S(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药物上可接受的盐。
本发明还提供了治疗患记忆病的患者的方法，它包括给患者施用一定量可有效地改善患者记忆力的S(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药物上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了用于治疗患者的神经病或神经外伤或者改善患者的记忆力的药物组合物，它包括治疗有效量的S(-)-N-炔丙基-a-氨基茚满或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体。
本发明的又一方面提供了用作药物以治疗患者的神经病或神经外伤或者改善患者记忆力的S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
本发明的又一方面提供了S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药物上可接受的盐作为活性成分在制备用于改善患者记忆力的药剂中的应用。
本发明的一个实施方案涉及S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药物上可接受的盐在生产用于治疗神经病或神经外伤或者用于改善患者记忆力的药剂中的应用，其中该药剂包括1mg～1000mg剂量的S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其盐。
S(-)-炔丙基-1-氨基茚满可按美国专利5,457,133中所述方法制备，而组合物则可按与该专利中所述那些类似的方法制备。
在本发明的实施中，优选应用S(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满的药物上可接受的盐。合适的药物上可接受的盐包括但不限于甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐和硫酸盐。优选的是S(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐和硫酸盐。最优选该药物上可接受的盐是甲磺酸盐。
要制备S(-)PAI的药物上可接受的酸加合盐，可通过常规方法在合适的溶剂存在下使该游离碱与所需酸反应。同样，可用已知方法将酸加合盐转变成该游离碱形式。
如前所述，在本发明的一个方面中提供了药物组合物，它包括治疗有效量的S(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体。S(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药物上可接受的盐的“治疗有效量”可按本领域技术人员熟知的方法测定。这些组合物可制备成经口、非肠道、经直肠或经皮施用的药剂。
上述组合物中的活性剂即S(-)PAI的优选剂量在下列范围内。就经口的或栓剂制剂来说，可每天服用0.1～100mg/剂量单位，优选地每天服用1～10mg/剂量单位。就注射制剂来说，可每天服用0.1～100mg/ml/剂量单位，优选地每天服用1～10mg/ml/剂量单位。
这些组合物可单独用于治疗前面列举的疾病，或者作为常规治疗的辅助物。
合适的口服制剂形式包括片剂、压制的或包衣的丸剂、锭剂、囊剂、硬质或软质明胶胶囊、舌下含片、糖浆以及悬浮剂。
在一个实施方案中，药物上可接受的载体是固体，该药物组合物是片剂。活性成分的治疗有效量可以是约0.1mg～约100mg，优选约1mg～约10mg。
在另一实施方案中，药物上可接受的载体是液体，该药物组合物是可注射的溶液。活性成分的治疗有效量可以是约0.1mg/ml～约100mg/ml，优选是约1mg/ml～约10mg/ml。在一个实施方案中，该剂量形式是浸剂。
在又一实施方案中，载体是凝胶，该药物组合物是栓剂。
至于非肠道施用，本发明提供了包括该活性成分的水溶液或非水溶液或乳液的安瓿或管形瓶。至于经直肠施用，提供了具有亲水性或疏水性赋形剂的栓剂。至于作为软膏剂以及穿皮给药法的局部施药，提供了该领域已知的合适的给药系统。
                 具体实施方式
本发明将在下述非限制性实施例中得以更详细地阐述。
实施例
化学实施例
实施例1
二-(S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满)D-酒石酸盐
a)外消旋的N-炔丙基-1-氨基茚满
在室温下20分钟内往外消旋的1-氨基茚满(64g)、15％氢氧化钠水溶液(141g)、水(107mL)和甲苯(192mL)的混合物中加入苯磺酸炔丙酯(94.3g)。将所得混合物加热至45℃达4小时，此时确证pH＞12(如果需要的话添加45％氢氧化钠)，进行相分离。往有机相中加入水(64mL)，用33％硫酸水溶液将pH调至2。分离水相，用水稀释后与甲苯混合。用25％氢氧化钠水溶液将pH调至6，再进行相分离。再次用甲苯萃取水相，保证pH＝6。真空浓缩合并的有机层得51g黄色油状粗外消旋的N-炔丙基-1-氨基茚满。
b)二-(S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满)D-酒石酸盐
在回流下，往粗外消旋的N-炔丙基-1-氨基茚满(46.5g)于异丙醇(157mL)的溶液中加入D-酒石酸(15.3g)于水(28mL)中的溶液。回流1小时后缓慢地将该混合物冷却至室温，用吸滤法分离所得沉淀并用异丙醇洗涤。将粗二-(S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满)D-酒石酸盐从含15％水的1L异丙醇中重结晶而得26.5克标题化合物：m.p.175～177℃，[α]D-34.3°(1.5，H2O)；关于C28H32O6N2的分析计算值：C，68.26；H，6.56；N，5.69；实测：C，68.76；H，6.57；N，5.61。
实施例2
S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐
将得自实施例1的二-(S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满)D-酒石酸盐(15g)以及甲磺酸(6g)于异丙醇(150mL)中的溶液加热回流30分钟。让该反应混合物冷却至室温，通过吸滤法分离所得沉淀而得标题化合物(11.1g)，m.p.157℃，[α]D-22°。关于C13H17NSO3的分析计算值：C，58.43；H，6.37；N，5.24；S，11.98；实测：C，58.70；H，6.39；N，5.20；S，11.82。
实施例3
S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐
往氢氧化钠(4.8g)的水(80mL)溶液中加入得自实施例1的二-(S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满)D-酒石酸盐以及甲苯(80mL)。搅拌30分钟后，用吸滤法通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层，用水洗涤。真空浓缩有机相，用异丙醇稀释后再浓缩。将残余物溶于异丙醇(125mL)，用甲磺酸(11.5g)处理。将所得混合物加热回流30分钟，过滤(硅藻土)后使之冷却至室温。通过过滤收集所得沉淀，用异丙醇洗涤得物理和化学性质与实施例2的产物相同的标题化合物。
实施例4
S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐
重复实施例1a的方法，只是应用美国专利申请系列No.08/372,064(1995年1月12日递交)(公开号WO96/xxxxx)的实施例76～80制备的S-(-)-1-氨基茚满代替外消旋的1-氨基茚满。将所得黄色油状物(30克)溶于180mL异丙醇，添加17.7克甲磺酸，将所得混合物加热至回流后让其冷却。过滤分离沉淀，从含有活性炭的异丙醇中重结晶得与实施例2的化合物具有相同物理和化学性质的标题化合物。
实施例5
S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸化物
将12.4g S-(-)-1-氨基茚满和12.9g碳酸钾加入95mL乙腈。将所得悬浮液加热至60°，滴加5.6g炔丙基氯。在60℃下搅拌该混合物达16小时，然后真空蒸馏除去大部分挥发物。将残余物分配于10％氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间。干燥有机相，在真空下除去溶剂。用急骤层析法在硅胶上纯化残余物，用40％乙酸乙酯/60％己烷洗脱。合并含标题化合物的游离碱的各级分，用乙醚替换溶剂。用气态HCl处理该醚溶液，通过吸滤分离所得沉淀，从异丙醇中重结晶得6.8g标题化合物。该产物的[α]D为-30.3°(2％乙醇)，m.p.183～5℃。
生物学实施例
实施例1
S(-)PAI甲磺酸盐缺乏活体内抑制MAO的活性
通过腹膜内注射(ip)或经口管饲法(po)用PAI的对映体之一或外消旋形式的PAI处理重250±20g的大鼠(雄性Sprague-Dawley衍生的)，分别在1h或2h后将其断头。对于物质的每个剂量值应用三个级别的组，应用描述于美国专利5,387,612的实施例19中的通用技术测定脑和肝中的MAO活性。运用Follin-Lowry法测定各培养物中蛋白质的量，以每mg蛋白质每小时培养时间代谢的底物nmol数计算酶活性。用PAI的对映体或外消旋形式的PAI处理过的动物组织中MAO的活性以施用赋形剂(经口施用时是水，ip注射时是0.9％盐水)的对比组动物中酶活性的百分数表示。
结果
应用的剂量值均未产生任何明显的行为变化。从抑制曲线计算产生50％抑制MAO-A和MAO-B时的剂量(IC50)，并示于表1。这些数据反映了与R(+)PAI甲磺酸盐对MAO-B抑制的选择性相比，S(-)PAI甲磺酸盐抑制MAO-A和MAO-B的极低活性。
表1
腹膜内注射(ip)或经口施用(po)后，S(-)PAI甲磺酸盐或R(+)PAI甲磺酸盐在大鼠脑和肝脏中抑制MAO-A和MAO-B的IC-50值(mg/kg)。
 MAO-A MAO-B
 S(-)PAI甲磺酸盐 R(+)PAI甲磺酸盐 S(-)PAI甲磺酸盐 R(+)PAI甲磺酸盐
ip脑 ＞10 1.2 ＞10 0.07
ip肝脏 ＞10 5 ＞10 0.06
po脑 ＞10 ＞5 ＞10 0.17
po肝脏 ＞10 ＞5 ＞10 0.05
实施例2
S(-)PAI在低压低氧模型中的神经保护效果
应用的模型类似于M.Nakanishi等在生命科学(Life Sci.)13：467～476(1973)中；以及Y.Oshiro等在医学化学杂志(J.Med.Chem.)34：2014～2023(1991)中描述的模型。在常压下将各重20～25g的一组4只ICR雄性小鼠置于2.5L玻璃盒(A)中。通过阀将A盒与初始压力的12L盒(B)连接。通过开始时关闭的阀将A盒与12L盒(B)连接。抽空B盒中的空气至压力为100mmHg。迅速开启两盒之间的阀，此时A盒中的压力在14秒内降至200mmHg。测得A盒中小鼠在接触低压最久达15分钟的存活时间。以与注射盐水的或注射赋形剂的组相比、药物处理组的存活时间百分数计算药物预处理对存活率的影响。在每次实验前和实验后检测两次对比组，对比组包括12～16只小鼠，每组4只。每个实验组总是包括4只小鼠以保障所有实验中恒定的残余氧体积。对比组小鼠的生存时间范围是108～180秒。共应用8只小鼠、每组4只以重复测定试验药物各剂量的效果。所有药物都在低氧一小时前腹膜内施用。正参比药物是40mg/kg剂量下的戊巴比妥钠，或是10mg/kg剂量下的地西泮，在低氧0.5小时前给药。结果示于表2。
表2药物处理对200mmHg下的小鼠相对存活时间的影响，以相应对比组的百分数表示
药剂 i.p剂量mg/kg 相对于对比组的％保护±SD
盐水/赋形剂 0.5ml 100
地西泮 10 430±59，p＜0.001
5 249166，p＜0.05
戊巴比妥 40 446±10.5，p＜0.001
20 325±166，p＜0.002
R(-)司立吉林 100 102±75，(ns)
50 79±23，(ns)
10 97±70，(ns)
R(-)PAI甲磺酸盐 100 358±179，p＜0.001
50 410±151，p＜0.001
10 116±47，(ns)
S(-)PAI甲磺酸盐 100 390±197，p＜0.002
50 406±247，p＜0.01
10 84±47(ns)
实施例3
不存在和存在PAI对映体时中脑动脉闭塞(MCA-O)后雄性Wistar大鼠 的运动活性和脑梗塞尺寸。
应用Tamura等描述的方法的变更形式(Tamura A，Graham D，McCulloch J，Teasdale GH(1981)脑血流和代谢杂志(J.Cereb.BloodFlow and Metab.)1：53～60)。用3ml/kg剂量下的Equitesine溶液腹膜内施药麻醉各重300～400g的雄性Wistar大鼠(Olac England-Jerusalem)。Equitesine包括13.5ml硫喷妥钠溶液(60mg/ml)、3.5g水合氯醛、1.75g MgSO4、33mL丙二醇、8.3mL绝对乙醇，用蒸馏水配成83mL。
应用SMZ-2B 102型高倍放大操作显微镜(Nikon，Japan)进行外科手术。为了暴露左边中脑动脉，切开颞肌。并切除下颌骨的喙状突起梢尖，用细修骨钳取出。用牙钻在中央壁和颞下窝顶盖之间的接合处进行颅骨切除术。
用27号针小心地挑开硬膜。通过微型二极凝固(microbipolarcoagulation)在低功率设定下永久闭合MCA，始于鼻皮层的皮层支与旁侧纹状动脉之间的嗅束中央2～3mm。凝固后，用微型剪刀剪断MCA并分开以保障完全闭合。接着缝合颞肌，覆盖颅骨切除部位。用连续的3-0丝缝线缝合皮肤。对于平行组大鼠进行假颅骨切除手术，但未烧灼MCA。在任一组的整个手术操作期间(20～25min)通过体温调节器(Kyoristsu，Japan)将体温维持在37～38°，该体温调节器由与直肠热敏电阻连接的自调节式加热垫构成。在手术24小时和48小时之后记录神经学得分以估测药物处理的大鼠相对于它们的未处理对比组的损伤严重性。48小时时，用Equitesine麻醉动物，通过2，3，5-氯三苯四唑(TTC)染色法显现损伤的严重性。测定局部缺血后引起损伤的脑组织体积。
按下列方案以0.3～0.4mL蒸馏水中的i.p.注射液形式施药：
手术前30分钟内3mg/kg；闭合后60分钟为2mg/kg；手术后20～24小时内3mg/kg。
通过永久闭合引起局部缺血48小时后，运用TTC染色法如下所述进行梗塞体积的形态测定。恰在使用前配制1％TTC的盐水溶液并用铝箔包裹以防曝光。将MCA-O大鼠深度麻醉，用带有延长管和20mL注射器的23号蝶式针经胸廓切开术插入心室。切开右心房让盐水流出。输入50i.u.肝素盐水溶液直至灌注液不含血。用装有30ml TTC的注射器替换盐水注射器，以5ml/分的速度将TTC注入左心室。两种灌注液都在37.5℃下施用。摘除脑，浸入盛于密闭玻璃管形瓶中的20ml 1％TTC中。将这些管形瓶放入37℃下的水浴中达2小时。倾析TTC溶液，将脑摘除，擦干后放入10％缓冲福尔马林溶液达3天。从脑基质获得六片各2mm厚，离额极3、5、7、9、11和13mm处的冠状切片(HarvardApparatus，South Natick，MA)。用视频成象分析仪从冠状切片的两面测定梗塞面积并以mm2表示。通过测出所有六片切片中局部缺血面积的总和而计算以mm3表示的梗塞区体积。梗塞体积示于下表4。
神经学得分
神经学得分包括对给定大鼠中的比运动活性行为规定的系列等级进行总和。等级从0(完全正常的大鼠)至13(完全无活动能力的大鼠)。认为大多数参数是0(正常的)，或是1(无活动能力的)；其它的则被分级。本研究中应用如下试验。
一般观察试验：活动减退；镇静状态；竖毛。
运动反射：提起大鼠尾巴使大鼠离地面约15cm。正常大鼠采取的姿势是，它们向地面伸出两只前肢，往两边呈梯形伸开后肢。当MCAO严重时，引起对侧肢一致弯曲。
运动能力：该项测试看当使大鼠通过腋窝悬在棒上时，用对侧肢抓住直径为1cm的棒达5～15秒的能力。
运动协调：正常大鼠能沿适度倾斜放置的5cm宽的梁上下行走。如果在梁任一方向不能行走，表明一定的运动失调，缺乏平衡能力以及肢衰弱。
步态：在窄梁上有意移位时恢复正常的后对侧肢或前对侧肢位置的能力。
平衡：抓住2cm宽的窄梁并保持平衡的能力。
运动活力：在自动活动笼中总体运动达15分钟的一段时间。
规定上述各参数的等级示于表3
表3.对10种姿势和运动参数的每种规定的神经学得分
参数 得分
a.在笼中的活动状态 正常＝0 活性减退＝1
b.镇静状态 无＝0 显著＝1
c.竖毛 无＝0 显著＝1
d.提起尾巴时对侧前肢向地面伸出 良好＝0 弯曲的肢＝1
e.提起尾巴时对侧后肢伸开(梯形姿势) 良好＝0 弯曲的肢＝1
f.靠腋窝悬挂时用对侧肢抓住棒达5～15秒 良好＝0 差＝1
g.在5cm宽的梁上行走 良好＝0 差＝1
h.有意移位时对侧后肢和/或前肢恢复原来位置的能力 良好＝0 差＝1(单肢)2(双肢)
i.抓住2cm宽的梁并保持平衡 良好＝0 差＝1
j.与对比组相比的运动活力(在活动笼中15分钟) 对比组的0～25％＝3对比组的26～50％＝2对比组的51～75％＝1对比组的76～100％＝0
k.斜靠对侧边的趋向 1
l.拉尾巴时对侧环状运动 1
m.自发对侧环状运动 1
结果
如表4中所示，S(-)PAI处理的大鼠的神经学严重性得分(NSS)和梗塞体积都明显低于盐水处理的大鼠。
表4.大鼠中脑动脉永久闭塞后大鼠的神经学严重度得分±SEM以及脑梗塞尺寸±SEM。
参数 S(-)PAI处理过 盐水处理过 p值
大鼠数量 24 24
24小时后的平均NSS±SEM 6.5±0.48 7.2±0.36  0.0543
48小时后的平均NSS±SEM 5.0±0.41 6.6±0.44  0.0114
平均梗塞尺寸±SEM(mm3) 200±13 240±11.2  0.0259
盐水处理48小时NSS的改善百分数 24
在类似操作条件下，用R(+)PAI处理导致神经学得分严重度改善约20％。因此，相应的N-炔丙基-1-氨基茚满的R对映体和S对映体二者几乎同等地赋予该特定神经元损伤模型中的神经保护作用。
实施例4
S(-)-PAI不影响利血平引起的大鼠上睑下垂
利血平引起的上睑下垂及其反向试验。利血平引起儿茶酚胺贮量、尤其去甲肾上腺素的减少。活动物中的该效应在其它情况下，在上睑下垂方面被证实。能防止或抑制利血平引起的上脸下垂作用的药物或者直接作为去肾上腺素能的激动剂起作用，或者间接地通过减少或防止代谢性消除内源性去甲肾上腺素而起作用。MAO抑制剂属于后一种类型。
用盐水、R(-)司立吉林或S(-)PAI对大鼠进行腹膜内预先给药，再在2小时后腹膜内注射利血平5mg/kg。将上睑下垂程度按0～4级记分，其中4表示眼睛完全睁开，而0表示眼睛完全闭上。示于表5的数据与S(-)PAI不引起内源性去甲肾上腺素浓度增大这一假设相符。
表5.用或未用MAO抑制剂进行预先给药、利血平引起的上睑下垂(5mg/kg i.p.)平均得分。在施用利血平2小时后的得分。
药剂 剂量(mg/kg) (n) 平均得分
盐水 12 0.86
R(-)司立吉林 5 3 1.3
10 6 3.16
S(-)PAI 5 6 1.8
10 6 2.5
20 6 1.5
实施例5
在麻醉的猫中静脉内S(-)PAI不影响加压响应
用i.v.戊巴比妥(hembutal)25mg/kg麻醉猫。如果需要的话，另外注射戊巴比妥5mg/kg保持麻醉。在股动脉上插管并连接到Statham压力传感器上，用于在Grass multichannel Polygraph上记录血压。在股静脉上插管供i.v.注射药物。结果示于表6，它表明通过以递增剂量形式静脉内S(-)PAI给药至高达1mg/kg的累积剂量以及在注射后长达45～60分钟之久既未影响平均动脉血压(MABP)也未影响心搏率(HR)。
表6.静脉内注射S(-)PAI 45～60分钟后戊巴比妥麻醉的猫平均动脉血压和心搏率的变化
剂量 MABP的变化(mmHg) HR的变化(次/分钟)
0.01 4 -8
0.03 7 -12
0.01 -5 -10
0.03 5 8
0.1 -12 0
1.0 2 -5
实施例6
S(-)PAI不影响猫对儿茶酚胺的加压响应
MAO抑制剂通常增强对儿茶酚胺的加压响应，因为它们封阻儿茶酚胺经酶MAO、尤其亚型A的代谢消除。用S(-)PAI按实施例5中所述处理过的猫进一步接受如下各种加压剂的处理：苯福林、酪胺和去甲肾上腺素。在各情况中，用S(-)PAI在1mg/kg i.v.下预处理后未明显增强加压响应。结果给出于表7中。
表7.用S(-)PAI进行预处理(1mg/kg的i.v.注射)之前和之后，麻醉的猫对静脉内儿茶酚胺的加压响应
药剂&剂量(μg/kg) S(-)PAI前的Δ平均动脉压力(mmHg) S(-)PAI后的Δ平均动脉压力(mmHg)
去甲肾上腺素0.02 8 12
            0.05 23 32
            0.10 31 23
            0.20 46 46
苯福林      0.20 9 2
            0.50 17 17
1.0 21 17
            2.0 40 42
酪胺        2.0 11 3
            5.0 19 9
            10.0 26 28
            20.0 42 39
实施例7
短暂的经口施用后S(-)PAI对清醒大鼠没有心血管影响
在用三溴乙醇(averteen)轻度麻醉下将长期留置导管植入尾动脉。植入24小时后使动物复原并接受测试。将导管连接到Statham压力传感器上，用Grass multichannel Polygraph记录血压。在此期间，将大鼠保持在笼中以便将已知可影响血压的操纵和过度的处理减至最低程度。
应用了两种大鼠品种：WKY大鼠和相配的SHR(自发高血压大鼠)大鼠。WKY大鼠得自本地品种，每只重约250g。在这些大鼠中，处于休息状态时的平均动脉血压(MAP)和心搏率(HR)最大波动值分别为8mmHg和49次/分。
SHR大鼠购自英国的Charles River饲养场。使这些动物适应新环境并从旅途疲劳中恢复后，在3个月大小时应用它们，以便与其WKY对照动物相配。SHR高血压是从1个月大小至3个月大小逐渐形成的。在此阶段，血压已升到高于正常血压值。
以10ml/kg的量施用S(-)PAI。然后在45～60分钟期间监测血压和心搏率。结果给出于表8中，表明短暂的经口施用S(-)PAI对任一品种大鼠的任一个参数都无影响。
表8.经口施用45～60分钟后S(-)PAI对清醒的大鼠心血管的影响。
大鼠品种   剂量 MBAP的变化(mmHg)   HR的变化(次/分)
  WKY     1   -9     70
  -24     -130
    2   -6     -20
   9     70
    5    0     0
   0     0
    10    0     0
    20    0     0
  -12     0
    SHR     1   -16     -30
    2   -12     0
    5   13     0
  -6     -40
    10   4     0
实施例8
在2mg/kg/天的剂量下长期经口施用后S(-)PAI对SHR大鼠收缩期血压 缺乏影响
应用3个月大小的自发高血压大鼠。对每只大鼠施用日剂量为2mg/kg于自来水(10ml/kg)中的S(-)PAI。对比组接受等量自来水。处理持续14天。在此期间，应用尾-套法(tail-cuff procedure)在第0、4、7和11天监测收缩期血压。在第14天，应用实施例7中所述的留置导管法测定收缩期血压。结果给出于表9和10中。用S(-)PAI在2mg/kg/天的剂量下长久经口处理对个体中的和个体间的收缩期血压图和心搏率图无影响。
表9.对SHR大鼠用尾-套法在2周期间测定的S(-)PAI(2mg/kg p.o.)对收缩期血压和心搏率的影响。
处理的天数 平均收缩期血压的变化(mmHg)   心搏率的变化(次/分)
  自来水     0 169.55±7.73 374.09±37.17
    4 177.82±9.08 403±23.3
    7 177.67±10.21 392.67±24.66
    11 178±8.65 371.25±27.22
S(-)PAI     0 166.88±6.11 404.13±32.86
    4 168.5±12.8 394.5±37.43
    7 172.13±14.62 394.38±24.47
    11 167.43±14.23 408±40.04
表10.通过植入的导管直接测定的2周长久经口用S(-)PAI处理对SHR大鼠的心血管效应
平均动脉血压 收缩期血压 心搏率
自来水 107.65±9.59 138.37±13.41  404.55±49.82
S(-)PAI 107.88±5.35 140.79±6.55  366.11±34.99
实施例9
在2mg/kg/天的剂量下长久经口服药后S(-)PAI对SHR大鼠的体重缺乏 影响。
另外还监测如上实施例8中所用大鼠的增重/失重作为食物消耗率的另一标志。MAO抑制剂通常使可抑制食欲的中枢儿茶酚胺升高。用S(-)PAI在2mg/kg/天的剂量下长久处理在14天的处理期间对体重没影响。结果给出于表11中。
表11.用S(-)PAI经口长久处理2周后对SHR大鼠体重的影响。
    天     重量(g)
    自来水     0 317±32.64
    7 302.22±35.17
    14 312.89
  S(-)PAI     0 294.13±32.06
    7 292.25±28.47
    14 307.33±24.13
总结
实施例4～9表明S(-)PAI对数种MAO介导的效应影响极小或无影响。
实施例10
封闭性头损伤(CHI)后S(-）PAI对小鼠的效果
用于封闭性头损伤的操作如Shohami等关于大鼠所述的(神经外伤杂志(J.Neurotrauma)(1993) 10(2)109-119)那样，按所述作更改。
动物：应用重量为34-40g的雄性Sabra小鼠(Hebrew University品种)。将它们每笼10只成组地关在笼中，处于12hr：12hr亮：暗循环中。随意供给食物和水。
在麻醉下引起外伤。纵向剪开覆盖颅骨的头皮，于是头皮收缩暴露出颅骨。在撞击装置(impact apparatus)的下平面上手工固定小鼠的头。从3cm的距离处通过电子装置对左半球，中冠面中线外侧1～2mm处传给333g的重量。在CHI 15分钟后皮下注射一次S-PAI(1mg/kg)。
运动功能的估测
在封闭性头损伤(CHI)后的不同时间应用下表12中所示的神经学严重度得分(NSS*)估测受损伤小鼠的运动功能和反射作用，该神经学严重度得分是从对大鼠所述的方式变更来的。对于缺乏测试的反射或者不能完成表中概括的工作记1分。在CHI后1小时能达到的最高分是25分，在更迟的时间达到的最高分则是21分。在1hr和在其它任何时间的NSS差异反映了自发恢复情况，以ΔNSS表示。1hr时分数为15～19表示严重损伤，11～14表示适度损伤，小于10则表示轻度损伤。
*本实施例中估测的NSS，在估测的参数和记分系统两方面都不同于
实施例3中的NSS。
表12.封闭性头损伤后小鼠的神经学严重度得分
参数 CHI后1小时的分数 其它任何时间的分数
放在圈中央时不能离开圈子(直径30cm)达30分钟达60分钟达60分钟以上 111 1
丧失正位反射达10秒达20秒达30秒以上 111 1
偏瘫-小鼠不能抗强制的位置变化   1   1
提起尾巴时后肢弯曲   1   1
放在地面上时不能直行   1   1
反射耳廓反射角膜反射惊吓反射 111 111
临床评分等级丧失搜寻行为虚脱 11 11
丧失反射能力左前肢右前肢左后肢右后肢 1111 1111
功能测试不能在(0.5cm宽的)梁上保持平衡20秒40秒＞60秒 111 111
不能在圆棒(直径0.5cm)上保持平衡10秒 1 1
不能在梁上行走3cm宽2cm宽1cm宽 111 111
最高分   25   21
参考记忆的估测：
Morris水迷宫试验(Morris Water Maze Test)：水迷宫由环形铝池构成，该池直径为1m，深60cm，盛水深度为17.5cm。隐蔽的目标平台是倒扣在池中固定位置处位于水面1cm以下的玻璃容器(直径15cm X高16.5cm)。将水温保持在24℃，该池始终放在室内同一位置以提供相同的迷宫外记号。在CHI前，每天对小鼠进行3次试验，接连试验5天以建立基准行为-测定从相同起始位置发现该平台的潜伏时间。在CHI之后24hr开始每天再测试小鼠，每天试验3次，总计2周。
结果
运动功能的估测
表13.在封闭性头损伤之后小鼠的神经学严重度得分的变化
药物/剂量 N ΔNSS，CHI 24hr之后 ΔNSS，CHI 7天之后 ΔNSS，CHI 14天之后
盐水，1ml/kg 51 4.75±0.17 5.83±0.36 5.96±0.4
S(-)PAI，1mg/kg 16 5.06±0.25 7.19±0.28 7.88±0.36
参考记忆的估测
图1示出在CHI之后用S(-)PAI处理的小鼠与盐水处理的对照小鼠相比潜伏时间的减小。这表明就在CHI之后小鼠忘记了目标的位置。与盐水处理的小鼠相比，用S(-)PAI处理后的小鼠记忆力增强了。

Claims (9)

1.S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药物上可接受的盐在生产用于治疗神经病或神经外伤或者用于改善患者记忆力的药剂中的应用。
2.权利要求1的应用，其中该药剂适合经口、经直肠、静脉内、经皮或非肠道施用。
3.权利要求1的应用，其中该药剂的一个剂量单位包括：
(a)一种药物上可接受的固体载体和0.1mg-100mg的S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满；或
(b)一种药物上可接受的液体载体和0.1mg/ml-100mg/ml的S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
4.权利要求3的应用，其中(a)中S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满的量为1mg-10mg，(b)中S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满的量为1mg/ml-10mg/ml。
5.权利要求1的应用，其中使用S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐酸化物、甲磺酸盐、乙磺酸盐或硫酸盐。
6.权利要求1的应用，其中该药剂用于治疗中枢神经系统或外周神经系统中的神经病或神经外伤，所述神经病或神经外伤由局部缺血性损伤、中风、低氧、缺氧、头外伤性损伤或脊柱外伤性损伤引起。
7.权利要求1的应用，其中该药剂包括1mg～1000mg剂量的S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其盐。
8.权利要求1的应用，其中该药剂用于预防患者神经死亡。
9.权利要求1的应用，其中该药剂用于治疗患记忆病的患者。
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