CN104177610A - 一种非线性的聚合物及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有金属离子结构的新非线性的化合物，以及这种新非线性化合物的制备方法和用途。本发明利用具有分支结构的化合物构架了非线性的新化合物，并用该新结构在湿疹动物模型中实验，该新化合物在治疗湿疹疾病上产生了极佳的治疗效果。
Description
技术领域
本发明公开了一种含有金属离子结构的非线性聚合物以及该聚合物的制备方法和用途。
背景技术
湿疹有耳湿疹、手足湿疹、乳房湿疹、肛门外生殖器湿疹、小腿湿疹等。湿疹可发生在任何部位，但以外露部位及屈侧为多见；皮疹往往对称性分布。湿疹有很多种分类，比较常见的分类是按皮损表现特点分为急性、亚急性和慢性湿疹三种。其中急性湿疹为多数粟粒大红色丘疹、丘疱疹或水疱，尚有明显点状或小片状糜烂，渗液，结痂。损害境界不清。合并感染时可出现脓疱、脓性渗出及痂屑等；亚急性湿疹常因急性期损害处理不当迁延而来，皮损以红色丘疹、斑丘疹或结痂为主，兼有少数丘疱疹或水疱及糜烂渗液；慢性湿疹多有急性、亚急性湿疹反复不愈转化而来，皮损为暗红或棕红色斑或斑丘疹，常融合增厚呈苔藓样变，表面有血痂等，周围散在少数丘疹、斑丘疹等。临床上用糖皮质激素、氧化锌、糠酸莫米松等软膏剂治疗，但是治疗效果有限，有效率不高。本发明人意外地发现一种化合物在制备治疗湿疹的药物上有意想不到的效果，目前对于这一类聚合物治疗湿疹尚无报道。
发明内容
本发明的内容如下：
本发明公开了下式所示的新聚合物结构，其结构如下：
其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000，m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数。
该化合物的制备方法，其特征在于：
1）含有氨三乙酸-赖氨酸的结构A与化合物B在碳酸氢钠溶液中反应得到化合物C；
2）化合物C与化合物D搅拌反应后得到化合物E；
3）化合物E与含聚乙二醇的化合物F在溶剂中反应得产物G，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000；
4）化合物G与Ni离子化合物反应得化合物H；
化合物A；
化合物B；
化合物C；
化合物D；
化合物E；
化合物F；
化合物G；
终产物H。
其中所述化学反应步骤选用溶剂选自：乙酸、甲酸、苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N, N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。化合物可以制备成适于肌肉，静脉或是局部给药的制剂。所述制剂，其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述局部为皮肤给药或其他方式给药。所述化合物及其可药用盐在制备治疗湿疹的药物中的用途。
本发明的制备方法具体如下：
将化合物A（商购）10mg-10g与化合物B （商购）0.01g-5g至于溶剂中0.1-96小时，在50度-100度加热1-48小时后冷却，调节PH至2-5，减压浓缩后，在乙醇中洗涤，干燥后得化合物C，化合物D（商购）与C在磷酸盐中搅拌1-10小时，减压浓缩得化合物E，化合物E与商购的含有聚乙二醇和羧基的化合物F反应得化合物G，化合物G与1-5mol的NiCl2反应1-48小时得最终产物化合物H。冻干即得终产物的冻干制剂。
反应路线为：
化合物A
+
化合物B
生成
化合物C；
化合物C
+
化合物D
生成
化合物E；
化合物E
+
化合物F
生成
化合物G；
化合物G
+
Ni离子
生成
终产物H。
在本专利制备的终产物制成的制剂在治疗湿疹疾病的比较中，本专利新化合物的药物治疗效果非常好，由本专利的制成的制剂治疗湿疹疾病效果非常好。
附图说明：
图1 实施例1的制备产物的核磁共振图谱。
具体实施方式
下面具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不仅局限以下实施例。
制备实施例如下：
实施例1
将化合物A（商购）500mg溶于6ml水中，与600mg碳酸氢钠以及500mg化合物B（商购）至于同一烧杯中15小时，加热70度后冷却，乙酸调节溶液PH至3，减压浓缩后，在乙醇中洗涤，结晶得化合物C，过滤乙醇再洗涤后干燥，400mg化合物D（商购）溶解在PH7.5的磷酸缓冲液中，并与化合物C搅拌2小时，减压浓缩，乙醇洗涤，过滤再洗涤，正空干燥得化合物E，化合物E与商购的含有聚乙二醇和羧基的化合物F，在甲醇溶液中搅拌6小时，反应得化合物G，化合物G与2Mol的NiCl2反应得最终产物化合物H。
实施例2
将化合物A（商购）1000mg溶于6ml水中，与900mg碳酸氢钠以及1200mg化合物B（商购）至于同一烧杯中24小时，加热75度后冷却，乙酸调节溶液PH至3.3，减压浓缩后，在乙醇中洗涤，结晶得化合物C，过滤乙醇再洗涤后干燥，800mg化合物D（商购）溶解在PH7.5的磷酸缓冲液中，并与化合物C搅拌2小时，减压浓缩，乙醇洗涤，过滤再洗涤，正空干燥得化合物E，化合物E与商购的含有聚乙二醇和羧基的化合物F，在甲醇溶液中搅拌8小时，反应得化合物G，化合物G与3Mol的NiCl2反应得最终产物化合物H。
效果实验如下：
将实施例1-2制备的样品与其他各种药物的效果实验相比较。具体为：
第一组为实施例1样品组；
第二组为实施例2样品组；
第三组为聚乙二醇组；
第四组为Ni离子组；
第五组为阳性药糠酸莫米松组；
效果实施例：
药物对湿疹的治疗作用
1、 抑制肿胀作用：大鼠70只，随机分为7组，每组10只，随机分成7组，正常组、模型组、糠酸莫米松组、聚乙二醇组、Ni离子组和药物实施例组，实验当日用液体容积法，用自制的容积测定装置测定各组大鼠的右后足的体积，然后给各组涂抹药物（药物实施例组的涂药量为25ul，聚乙二醇组（分子量为8000）、Ni离子组（2摩尔的NiCl2溶液）、糠酸莫米松组的涂药量为30mg/只），其中正常组和模型组涂抹蒸馏水，1小时后，各组（除正常组）的右后足皮下注射10%的蛋清（每只注射0.05ml）。而后用容积法测定1小时，2小时，4小时，6小时的右后足体积，右后足的体积变化值和初始体机值得比较即为肿胀率，比较各组的用药后的肿胀率，评价药物实施例的作用效果。
表1 肿胀率试验结果（n=10）
| 组别 | 4小时肿胀率(%) | 6小时肿胀率(%) |
| 正常组 | 0.0±1.9** | 0.0±2.4** |
| 模型组 | 54.0±12.3 | 53.2±16.4* |
| 糠酸莫米松组 | 49.2±10.3 | 43.1±16.7 |
| 聚乙二醇组 | 53.5±5.5 | 56.4±2.3 |
| 金属离子组 | 51.5±4.1 | 56.2±1.9 |
| 实施例1 | 21.3±10.9** | 17.7±11.0** |
| 实施例2 | 22.9±8.6** | 16.3±11.4** |
与模型组比较*P<0.05**P<0.01
2、 止痒作用：豚鼠随机分成7组，正常组、模型组、糠酸莫米松组和药物实施例组，每组10 只。实验前24小时将各组豚鼠左足背部去毛，面积约1cm2，并进行第1 次涂药，药物实施例组的涂药量为25ul，聚乙二醇组、Ni离子组、糠酸莫米松组的涂药量为30mg/只每天涂抹两次。用粗砂纸擦伤左后足背去毛处，涂药1次然后每隔1小时后再次涂药，给药后3小时，在豚鼠创面处涂抹0.01%磷酸组胺0.05mL/只，观察5min，此后每隔5min 依次用0.02% ，0.03% ，0.04%的速度递增给药磷酸组胺的浓度， 每次均为50ul/只，直到出现豚鼠回头舔左后足，累加所给磷酸组胺总量为致痒阈，记录并比较各组动物致痒阈。
表2 药物对磷酸组胺所致豚鼠皮肤瘙痒的影响（n=10）
| 组别 | 致痒阈（磷酸组胺总量mg） |
| 正常组 | 530.6±28.0** |
| 模型组 | 110.2±29.6 |
| 糠酸莫米松组 | 208.1±49.3* |
| 聚乙二醇组 | 111.0±33.3 |
| 金属离子组 | 120.3±34.2 |
| 实施例1 | 412.0±36.2** |
| 实施例2 | 406.3±33.0** |
与模型组比较*P<0.05**P<0.01。
Claims (9)
1.如下式所示的新化合物结构，其结构如下：
。
2.权利要求1的聚合物，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000，m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数。
3.如权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于：
1）含有氨三乙酸-赖氨酸的结构A与化合物B在碳酸氢钠溶液中反应得到化合物C；
2）化合物C与化合物D搅拌反应后得到化合物E；
3）化合物E与含聚乙二醇的化合物F在溶剂中反应得产物G，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000；
4）化合物G与Ni离子化合物反应得化合物H；
化合物A；
化合物B；
化合物C；
化合物D；
化合物E；
化合物F；
化合物G；
终产物H。
4.权利要求3的方法，其中所述化学步骤选用溶剂选自：乙酸、甲酸、苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N, N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.权利要求1的化合物可以制备成适于肌肉，静脉或是局部给药的制剂。
6.权利要求5的所述制剂，其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。
7.权利要求5所述局部给药，为针对皮肤直接给药的各种制剂。
8.权利要求1的化合物，所述化合物及其可药用盐在制备治疗湿疹的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，所述湿疹的治疗含有对急性、亚急性和慢性湿疹的治疗。
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